專利名稱:用azd2171和5-fu和/或cpt-11進行的組合治療的制作方法
技術領域:
本發(fā)明涉及在任選正在用電離輻射治療的溫血動物例如人類中產生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的方法,特別是用于治療癌癥、尤其涉及實性腫瘤的癌癥的方法,其包括如下中的一種與5-FU組合給予AZD2171、與CPT-11組合給予AZD2171、與5-FU和CPT-11組合給予AZD2171;涉及包括AZD2171和5-FU、AZD2171和CPT-11、以及AZD2171和5-FU與CPT-11中的一種的藥物組合物;涉及用于對人類或動物體治療的治療方法的組合產品,包括AZD2171和5-FU、AZD2171和CPT-11、以及AZD2171和5-FU與CPT-11中的一種;涉及試劑盒,包括AZD2171和5-FU、AZD2171和CPT-11、以及AZD2171和5-FU與CPT-11中的一種;涉及AZD2171和5-FU、AZD2171和CPT-11、以及AZD2171和5-FU與CPT-11中的一種在制備用于在任選正在用電離輻射治療的溫血動物例如人類中產生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的藥物中的用途。
正常的血管生成在各種過程中起重要作用,包括胚胎發(fā)育、創(chuàng)傷愈合與雌性生殖功能的若干組成部分。不合需要的或病理學的血管生成與疾病狀態(tài)有關,包括糖尿病性視網膜病、牛皮癬、癌癥、類風濕性關節(jié)炎、粉瘤、卡波西氏肉瘤和血管瘤(Fan等人,1995,TrendsPharmacol.Sci.1657-66;Folkman,1995,Nature Medicine 127-31)。據認為血管通透性的變化在正常的和病理學的生理學過程中起一定作用(Cullinan-Bove等人,1993,Endocrinology 133829-837;Senger等人,1993,Cancer and Metastasis Reviews,12303-324)。已經確定了若干多肽,其具有體外內皮細胞增長促進活性,包括酸性和堿性成纖維細胞生長因子(aFGF & bFGF)和血管內皮生長因子(VEGF)。根據其受體的限制性表達,與FGFs的活性相反,VEGF的生長因子活性對于內皮細胞具有相對的特定性。最近的證據表示,VEGF是正常和病理學血管生成(Jakeman等人,1993,Endocrinology,133848-859;Kolch等人,1995,Breast Cancer Research andTreatment,36139-155)和血管通透性(Connolly等人,1989,J.Biol.Chem.26420017-20024)的重要激活劑。通過用抗體隔離VEGF而產生對VEGF活動的拮抗作用,可以導致腫瘤增長的抑制(Kim等人,1993,Nature 362841-844)。
受體酪氨酸激酶(RTKs)在穿過細胞質膜的生化信號的傳遞中很重要。這些跨膜分子特有地由一種通過質膜中的片段與胞內酪氨酸激酶結構域相連接的細胞外配體-結合結構域構成。配體與受體的結合,導致受體相關的酪氨酸激酶的刺激作用,其在受體及其它胞內分子上引起酪氨酸殘基的磷酸化。酪氨酸磷酸化的這些變化引發(fā)了可以導致各種細胞反應的信號級聯。迄今為止,已經確定了至少十九個由氨基酸序列同源性定義的不同的RTK亞族。目前這些亞族中的一個由類fms酪氨酸激酶受體Flt-1(還稱為VEGFR-1)、含有激酶嵌入結構域的受體KDR(還稱為VEGFR-2或Flk-1)和另一種類fms酪氨酸激酶受體Flt-4所組成。這些相關的RTKs、Flt-1和KDR中的兩種已經顯示了具有高親合性地與VEGF結合(De Vries等人,1992,Science255989-991;Terman等人,1992,Biochem.Biophys.Res.Comm.1992,1871579-1586)。VEGF與在異源細胞中表達的這些受體的結合,與細胞蛋白質的酪氨酸磷酸化狀態(tài)和鈣通量的變化有關。
VEGF是刺激血管發(fā)生和血管生成的關鍵。這種細胞因子通過引起內皮細胞增殖、蛋白酶表達和遷移、和隨后的細胞組構而誘導血管萌發(fā)顯型,形成毛細管(Keck,P.J.,Hauser,S.D.,Krivi,G.,Sanzo,K.,Warren,T.,Feder,J.,和Connolly,D.T.,Science(WashingtonDC),2461309-1312,1989;Lamoreaux,W.J.,Fitzgerald,M.E.,Reiner,A.,Hasty,K.A.,和Charles,S.T.,Microvasc.Res.,5529-42,1998;Pepper,M.S.,Montesano,R.,Mandroita,S.J.,Orci,L.和Vassalli,J.D.,Enzyme Protein,49138-162,1996.)。此外,VEGF誘導顯著的血管通透性(Dvorak,H.F.,Detmar,M.,Claffey,K.P.,Nagy,J.A.,van de Water,L.,和Senger,D.R.,(Int.Arch.AllergyImmunol.,107233-235,1995;Bates,D.O.,Heald,R.I.,Curry,F.E.和Williams,B.J.Physiol.(Lond.),533263-272,2001),促進過度滲透、發(fā)育未全的血管網狀物的形成,這是病理學血管生成的特征。
已經表明,KDR的獨自活化足以促進對于VEGF的所有主要的表型反應,包括內皮細胞增殖、遷移和存活和血管通透性的誘導(Meyer,M.,Clauss,M.,Lepple-Wienhues,A.,Waltenberger,J.,Augustin,H.G.,Ziche,M.,Lanz,C.,Butther,M.,Rziha,H-J.,和Dehio,C.,EMBO J.,18363-374,1999;Zeng,H.,Sanyal,S.和Mukhopadhyay,D.,J.Biol. Chem.,27632714-32719,2001;Gille,H.,Kowalski,J.,Li,B.,LeCouter,J.,Moffat,B,Zioncheck,T.F.,Pelletier,N.和Ferrara,N.,J.Biol.Chem.,2763222-3230,2001)。
喹唑啉衍生物,其是VEGF受體酪氨酸激酶的抑制劑,描述在國際專利申請出版物WO 00/47212中。AZD2171描述在WO 00/47212中,并且是其中的實施例240。AZD2171是4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-(吡咯烷-1-基)丙氧基)喹唑啉 AZD2171AZD2171在體外(a)酶和(b)HUVEC試驗中顯示了出色的活性,這些描述在WO 00/47212(80-83頁)中。在酶活性測定中,AZD2171抑制分離的KDR(VEGFR-2)和Flt-1(VEGFR-1)酪氨酸激酶活性的IC50值,分別是<2nM和5±2nM。AZD2171有效地抑制VEGF-刺激的內皮細胞增殖(在HUVEC試驗中,IC50值0.4±0.2nM),但在>1250倍大的濃度下沒有可觀地抑制基礎內皮細胞增殖(IC50值>500nM)。在WO 00/47212(83頁)中描述的體內實性腫瘤模型中,Calu-6腫瘤異種移植物的生長,是每日一次分別用1.5、3和6mg/kg/天AZD2171口服治療28天之后,49%**、69%***和91%***得以抑制的(P**<0.01,P***<0.0001;單尾t試驗)。在每日口服一次之后,在大量模型中,AZD2171已經顯示了其具有廣譜抗腫瘤活性。
國際專利申請PCT/GB2004/005359描述了AZD2171馬來酸鹽,并說明AZD2171馬來酸鹽可以用作單獨的治療,或可以與一或多種其它物質和/或治療一起使用。所給予的其它物質包括5-氟尿嘧啶、伊立替康。
在WO 00/47212中,說明本發(fā)明的化合物“可以用作單獨治療或可以包括除了本發(fā)明化合物之外的一或多種其它物質和/或治療。這種聯合治療可以通過同時、順序或分開給予療法的獨立組分來實現”。
然后WO 00/47212接著描述了這種聯合治療的例子,包括手術、放射療法和各種型式的化療劑,化療劑包括5-氟尿嘧啶(5-FU)和伊立替康(CPT-11)。
在WO 00/47212中沒有描述所建議的AZD2171和CPT-11和/或5-FU的特定聯用。
在WO 00/47212中沒有說明使用任一項本發(fā)明化合物與其它治療將產生令人吃驚的有益效果。
出乎意料地和令人吃驚地,我們現在已經發(fā)現,與具體選擇的組合治療組合使用的具體化合物AZD2171,即與5-FU、CPT-11和5-FU與CPT-11中的一種組合使用,可以比單獨使用AZD2171、5-FU、CPT-11、和5-FU與CPT-11中的任何一種產生顯著好的抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果。按照本發(fā)明的一個方面,與5-FU、CPT-11、和5-FU與CPT-11中的一種組合使用AZD2171,可以比單獨使用AZD2171、5-FU、CPT-11、和5-FU與CPT-11中的任何一種產生顯著好的抗癌癥效果。按照本發(fā)明的一個方面,與5-FU、CPT-11、和5-FU與CPT-11中的一種組合使用AZD2171,可以在實性腫瘤上比單獨使用AZD2171、5-FU、CPT-11、和5-FU與CPT-11中的任何一種產生顯著好的效果。按照本發(fā)明的一個方面,與5-FU、CPT-11、和5-FU與CPT-11中的一種組合使用AZD2171,可以在結腸直腸癌癥中比單獨使用AZD2171、5-FU、CPT-11、和5-FU與CPT-11中的任何一種產生顯著好的效果。
本發(fā)明治療方法的抗癌癥效果包括但不局限于,抗腫瘤效果、響應速率、至疾病進展的時間和存活率。本發(fā)明治療方法的抗腫瘤效果包括但不局限于抑制腫瘤生長,延遲腫瘤生長,腫瘤的消落,腫瘤的縮小,停止治療后至腫瘤再生長的增加時間和疾病發(fā)展的緩慢程度??梢灶A期當向需要對有或者沒有實性腫瘤的癌癥治療的溫血動物例如人類給予本發(fā)明的治療方法時,所述治療方法會產生可通過例如一或多種以下參數來測定的效果抗腫瘤效果的程度、響應速率、至疾病進展的時間和存活率??拱┌Y效果包括預防性治療以及已存在疾病的治療。
按照本發(fā)明,提供了一種在溫血動物例如人類中用于產生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的方法,其包括在給予有效量的下列中的一種以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學可接受的鹽a)5-FU;b)CPT-11;和c)5-FU與CPT-11。
按照本發(fā)明,提供了一種在溫血動物例如人類中用于產生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的方法,其包括在給予有效量的下列中的一種以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學可接受的鹽,AZD2171馬來酸鹽除外a)5-FU;b)CPT-11;和c)5-FU與CPT-11。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了一種在溫血動物例如人類中治療癌癥的方法,其包括在給予有效量的下列中的一種以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學可接受的鹽5-FU;CPT-11;和5-FU與CPT-11。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了一種在溫血動物例如人類中治療癌癥的方法,其包括在給予有效量的下列中的一種以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學可接受的鹽,AZD2171馬來酸鹽除外5-FU;CPT-11;和5-FU與CPT-11。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了一種在溫血動物例如人類中治療涉及實性腫瘤的癌癥的方法,其包括在給予有效量的下列中的一種以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學可接受的鹽5-FU;CPT-11;和5-FU與CPT-11。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了一種在溫血動物例如人類中治療涉及實性腫瘤的癌癥的方法,其包括在給予有效量的下列中的一種以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學可接受的鹽,AZD2171馬來酸鹽除外5-FU;CPT-11;和5-FU與CPT-11。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了在溫血動物例如人類中治療結腸直腸癌癥的方法,其包括在給予有效量的下列中的一種以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學可接受的鹽5-FU;CPT-11;和5-FU與CPT-11。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了在溫血動物例如人類中治療結腸直腸癌癥的方法,其包括在給予有效量的下列中的一種以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學可接受的鹽,AZD2171馬來酸鹽除外5-FU;CPT-11;和5-FU與CPT-11。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了在溫血動物例如人類中產生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的方法,其包括在給予有效量的下列中的一種以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學可接受的鹽5-FU;CPT-11;和5-FU與CPT-11;其中AZD2171、5-FU和CPT-11每個可以任選地與藥學可接受的賦形劑或載體一起給予。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了在溫血動物例如人類中產生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的方法,其包括在給予有效量的下列中的一種以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學可接受的鹽,AZD2171馬來酸鹽除外5-FU;CPT-11;和5-FU與CPT-11;其中AZD2171、5-FU和CPT-11每個可以任選地與藥學可接受的賦形劑或載體一起給予。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了一種在溫血動物例如人類中治療癌癥的方法,其包括在給予有效量的下列中的一種以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學可接受的鹽5-FU;CPT-11;和5-FU與CPT-11;其中AZD2171、5-FU和CPT-11每個可以任選地與藥學可接受的賦形劑或載體一起給予。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了一種在溫血動物例如人類中治療癌癥的方法,其包括在給予有效量的下列中的一種以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學可接受的鹽,AZD2171馬來酸鹽除外5-FU;CPT-11;和5-FU與CPT-11;其中AZD2171、5-FU和CPT-11每個可以任選地與藥學可接受的賦形劑或載體一起給予。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了一種在溫血動物例如人類中治療涉及實性腫瘤的癌癥的方法,其包括在給予有效量的下列中的一種以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學可接受的鹽5-FU;CPT-11;和5-FU與CPT-11;其中AZD2171、5-FU和CPT-11每個可以任選地與藥學可接受的賦形劑或載體一起給予。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了一種在溫血動物例如人類中治療涉及實性腫瘤的癌癥的方法,其包括在給予有效量的下列中的一種以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學可接受的鹽,AZD2171馬來酸鹽除外5-FU;CPT-11;和5-FU與CPT-11;其中AZD2171、5-FU和CPT-11每個可以任選地與藥學可接受的賦形劑或載體一起給予。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了在溫血動物例如人類中治療結腸直腸癌癥的方法,其包括在給予有效量的下列中的一種以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學可接受的鹽5-FU;CPT-11;和5-FU與CPT-11;其中AZD2171、5-FU和CPT-11每個可以任選地與藥學可接受的賦形劑或載體一起給予。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了在溫血動物例如人類中治療結腸直腸癌癥的方法,其包括在給予有效量的下列中的一種以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學可接受的鹽,AZD2171馬來酸鹽除外5-FU;CPT-11;和5-FU與CPT-11;其中AZD2171、5-FU和CPT-11每個可以任選地與藥學可接受的賦形劑或載體一起給予。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了一種藥物組合物,其包括AZD2171或其藥學可接受的鹽以及5-FU,與藥學可接受的賦形劑或載體結合。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了一種藥物組合物,其包括AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽和5-FU,與藥學可接受的賦形劑或載體結合。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了一種藥物組合物,其包括AZD2171或其藥學可接受的鹽以及CPT-11,與藥學可接受的賦形劑或載體結合。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了一種藥物組合物,其包括AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽和CPT-11,與藥學可接受的賦形劑或載體結合。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了一種藥物組合物,其包括AZD2171或其藥學可接受的鹽以及5-FU與CPT-11,與藥學可接受的賦形劑或載體結合。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了一種藥物組合物,其包括AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽和5-FU與CPT-11,與藥學可接受的賦形劑或載體結合。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了一種用于對人類或動物體治療的治療方法的組合產品,其包括AZD2171或其藥學可接受的鹽以及5-FU。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了一種用于治療人類或動物體的治療方法的組合產品,其包括AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽以及5-FU。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了一種用于治療人類或動物體的治療方法的組合產品,其包括AZD2171或其藥學可接受的鹽以及CPT-11。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了一種用于治療人類或動物體的治療方法的組合產品,其包括AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽以及CPT-11。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了一種用于治療人類或動物體的治療方法的組合產品,其包括AZD2171或其藥學可接受的鹽以及5-FU與CPT-11。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了一種用于治療人類或動物體的治療方法的組合產品,其包括AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽以及5-FU與CPT-11。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了一種試劑盒,其包括AZD2171或其藥學可接受的鹽以及5-FU。
按照本發(fā)明的進一步方面除外提供了一種試劑盒,其包括AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽以及5-FU。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了一種試劑盒,其包括AZD2171或其藥學可接受的鹽以及CPT-11。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了一種試劑盒,其包括AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽以及CPT-11。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了一種試劑盒,其包括AZD2171或其藥學可接受的鹽以及5-FU與CPT-11。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了一種試劑盒,其包括AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽以及5-FU與CPT-11。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了一種試劑盒,包括a)AZD2171或其藥學可接受的鹽,在第一單位劑型中;b)5-FU,在第二單位劑型中;和c)用于容納所述第一和第二劑型的容器。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了一種試劑盒,包括a)AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽,在第一單位劑型中;b)5-FU,在第二單位劑型中;和c)用于容納所述第一和第二劑型的容器。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了一種試劑盒,包括a)AZD2171或其藥學可接受的鹽,在第一單位劑型中;b)CPT-11,在第二單位劑型中;和c)用于容納所述第一和第二劑型的容器。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了一種試劑盒,包括a)AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽,在第一單位劑型中;b)CPT-11,在第二單位劑型中;和c)用于容納所述第一和第二劑型的容器。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了一種試劑盒,包括a)AZD2171或其藥學可接受的鹽,在第一單位劑型中;b)5-FU,在第二單位劑型中;c)CPT-11,在第三單位劑型中;和d)用于容納所述第一、第二和第三劑型的容器。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了一種試劑盒,包括a)AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽,在第一單位劑型中;b)5-FU,在第二單位劑型中;c)CPT-11,在第三單位劑型中;和d)用于容納所述第一、第二和第三劑型的容器。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了一種試劑盒,包括a)AZD2171或其藥學可接受的鹽,以及藥學可接受的賦形劑或載體,在第一單位劑型中;b)5-FU以及藥學可接受的賦形劑或載體,在第二單位劑型中;和c)用于容納所述第一和第二劑型的容器。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了一種試劑盒,包括a)AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽,以及藥學可接受的賦形劑或載體,在第一單位劑型中;b)5-FU以及藥學可接受的賦形劑或載體,在第二單位劑型中;和c)用于容納所述第一和第二劑型的容器。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了一種試劑盒,包括a)AZD2171或其藥學可接受的鹽,以及藥學可接受的賦形劑或載體,在第一單位劑型中;b)CPT-11,以及藥學可接受的賦形劑或載體,在第二單位劑型中;和c)用于容納所述第一和第二劑型的容器。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了一種試劑盒,包括a)AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽,以及藥學可接受的賦形劑或載體,在第一單位劑型中;b)CPT-11,以及藥學可接受的賦形劑或載體,在第二單位劑型中;和c)用于容納所述第一和第二劑型的容器。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了一種試劑盒,包括a)AZD2171或其藥學可接受的鹽,以及藥學可接受的賦形劑或載體,在第一單位劑型中;b)5-FU以及藥學可接受的賦形劑或載體,在第二單位劑型中;
c)CPT-11以及藥學可接受的賦形劑或載體,在第三單位劑型中;和d)用于容納所述第一、第二和第三劑型的容器。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了一種試劑盒,包括a)AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽,以及藥學可接受的賦形劑或載體,在第一單位劑型中;b)5-FU以及藥學可接受的賦形劑或載體,在第二單位劑型中;c)CPT-11以及藥學可接受的賦形劑或載體,在第三單位劑型中;和d)用于容納所述第一、第二和第三劑型的容器。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了AZD2171或其藥學可接受的鹽和下列中的一種a)5-FU;b)CPT-11;和c)5-FU與CPT-11在制備用于在溫血動物例如人類中產生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的藥物中的用途。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽和下列中的一種a)5-FU;b)CPT-11;和c)5-FU與CPT-11在制備用于溫血動物例如人類中產生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的藥物中的用途。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了AZD2171或其藥學可接受的鹽和下列中的一種a)5-FU;b)CPT-11;和c)5-FU與CPT-11在制備用于溫血動物例如人類中產生抗癌癥效果的藥物中的用途。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽和下列中的一種
a)5-FU;b)CPT-11;和c)5-FU與CPT-11在制備用于溫血動物例如人類中產生抗癌癥效果的藥物中的用途。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了AZD2171或其藥學可接受的鹽和下列中的一種a)5-FU;b)CPT-11;和c)5-FU與CPT-11在制備用于溫血動物例如人類中產生抗腫瘤效果的藥物中的用途。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽和下列中的一種a)5-FU;b)CPT-11;和c)5-FU與CPT-11在制備用于溫血動物例如人類中產生抗腫瘤效果的藥物中的用途。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了AZD2171或其藥學可接受的鹽和下列中的一種a)5-FU;b)CPT-11;和c)5-FU與CPT-11在制備用于溫血動物例如人類中產生抗癌癥效果的藥物中的用途,其中癌癥是結腸直腸癌癥。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽和下列中的一種a)5-FU;b)CPT-11;和c)5-FU與CPT-11在制備用于溫血動物例如人類中產生抗癌癥效果的藥物中的用途,其中癌癥是結腸直腸癌癥。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了治療學的組合治療,包括給予需要這種治療的溫血動物例如人類有效量的AZD2171或其藥學可接受的鹽、以及任選的藥學可接受的賦形劑或載體,和給予有效量的5-FU、以及任選的藥學可接受的賦形劑或載體,其中AZD2171和5-FU可以同時、順序或分開給予,以任何順序。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了治療學的組合治療,包括給予需要這種治療的溫血動物例如人類有效量的AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽、以及任選的藥學可接受的賦形劑或載體,和給予有效量的5-FU、以及任選的藥學可接受的賦形劑或載體,其中AZD2171和5-FU可以同時、順序或分開給予,以任何順序。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了治療學的組合治療,包括給予需要這種治療的溫血動物例如人類有效量的AZD2171或其藥學可接受的鹽、以及任選的藥學可接受的賦形劑或載體,和給予有效量的CPT-11、以及任選的藥學可接受的賦形劑或載體,其中AZD2171和CPT-11可以同時、順序或分開給予,以任何順序。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了治療學的組合治療,包括給予需要這種治療的溫血動物例如人類有效量的AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽、以及任選的藥學可接受的賦形劑或載體,和給予有效量的CPT-11、以及任選的藥學可接受的賦形劑或載體,其中AZD2171和CPT-11可以同時、順序或分開給予,以任何順序。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了治療學的組合治療,包括給予需要這種治療的溫血動物例如人類有效量的AZD2171或其藥學可接受的鹽、以及任選的藥學可接受的賦形劑或載體,和給予有效量的5-FU、以及任選的藥學可接受的賦形劑或載體,和給予有效量的CPT-11、以及任選的藥學可接受的賦形劑或載體,其中AZD2171、5-FU與CPT-11可以同時、順序或分開給予,以任何順序。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了治療學的組合治療,包括給予需要這種治療的溫血動物例如人類有效量的AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽、以及任選的藥學可接受的賦形劑或載體,和給予有效量的5-FU、以及任選的藥學可接受的賦形劑或載體,和給予有效量的CPT-11、以及任選的藥學可接受的賦形劑或載體,其中AZD2171、5-FU與CPT-11可以同時、順序或分開給予,以任何順序。
本文定義的本發(fā)明的組合治療可以通過同時、順序或分開給予所述治療的獨立部分來實現。如本文所定義的組合治療,可以作為單獨治療來施行,或除了本發(fā)明的組合治療之外,還可以包括手術或放射療法,或給予額外的化療劑。手術可以包括部分或完全切除腫瘤的步驟,在給予本文描述的利用AZD2171的組合治療之前、期間或之后來進行。
與本發(fā)明的組合治療一起任選使用的其它化療劑包括描述在WO00/47212中的那些,本文中將其引入作為參考。這種化學治療可以包括5種主要的治療劑類型(i)包括血管靶向藥劑的其它抗血管生成藥劑;(ii)細胞生長抑制劑;(iii)生物反應調節(jié)物(例如干擾素);(iv)抗體(例如依決洛單抗);和(v)在醫(yī)學腫瘤學中使用的抗增殖/抗腫瘤藥和其組合;其它類型作用物是(vi)反義療法;(vii)基因治療方法;和(ix)免疫療法。
與本發(fā)明的組合治療一起使用的化療劑的具體例子是雷替曲塞(raltitrexed),鬼臼亞乙苷,長春瑞賓,太平洋紫杉醇,多西他賽,順鉑,奧沙利鉑,吉西他濱;這種組合尤其可用于下列部位癌癥的治療肺,頭和頸部,結腸,腦,甲狀腺,直腸,食道,胃,宮頸,卵巢,皮膚,乳房,膀胱和胰腺。
AZD2171、5-FU與電離輻射,或AZD2171、CPT-11與電離輻射,或AZD2171、5-FU、CPT-11與電離輻射的多重組合給予,可以比單獨使用AZD2171、5-FU、CPT-11和電離輻射中的任一項產生更大的效果,例如抗腫瘤效果。AZD2171、5-FU與電離輻射,或AZD2171、CPT-11與電離輻射,或AZD2171、5-FU、CPT-11與電離輻射的多重組合給予,可以產生效果,例如抗腫瘤效果,這種效果大于AZD2171與5-FU聯用所得到的效果,大于AZD2171與CPT-11聯用所得到的效果,大于AZD2171、5-FU與CPT-11聯用所得到的效果。AZD2171、5-FU與電離輻射,或AZD2171、CPT-11與電離輻射,或AZD2171、5-FU、CPT-11與電離輻射的多重組合給予,可以產生效果,例如抗腫瘤效果,這種效果大于AZD2171與電離輻射聯用所得到的效果,大于5-FU與電離輻射聯用所得到的效果,大于CPT-11與電離輻射聯用所得到的效果,大于5-FU、CPT-11與電離輻射聯用所得到的效果。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了在溫血動物例如人類中產生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的方法,其包括在給予有效量的5-FU以前、之后或同時和在給予有效量的電離輻射以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學可接受的鹽。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了在溫血動物例如人類中產生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的方法,其包括在給予有效量的5-FU以前、之后或同時和在給予有效量的電離輻射以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了在溫血動物例如人類中產生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的方法,其包括在給予有效量的CPT-11以前、之后或同時和在給予有效量的電離輻射以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學可接受的鹽。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了在溫血動物例如人類中產生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的方法,其包括在給予有效量的CPT-11以前、之后或同時和在給予有效量的電離輻射以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了在溫血動物例如人類中產生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的方法,其包括在給予有效量的5-FU以前、之后或同時,在給予有效量的CPT-11以前、之后或同時,和在給予有效量的電離輻射以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學可接受的鹽。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了在溫血動物例如人類中產生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的方法,其包括在給予有效量的5-FU以前、之后或同時,在給予有效量的CPT-11以前、之后或同時,和在給予有效量的電離輻射以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽。
按照本發(fā)明,提供了在溫血動物例如人類中治療癌癥的方法,其包括在給予有效量的5-FU以前、之后或同時和在給予有效量的電離輻射以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學可接受的鹽。
按照本發(fā)明,提供了在溫血動物例如人類中治療癌癥的方法,其包括在給予有效量的5-FU以前、之后或同時和在給予有效量的電離輻射以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽。
按照本發(fā)明,提供了在溫血動物例如人類中治療癌癥的方法,其包括在給予有效量的CPT-11以前、之后或同時和在給予有效量的電離輻射以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學可接受的鹽。
按照本發(fā)明,提供了在溫血動物例如人類中治療癌癥的方法,其包括在給予有效量的CPT-11以前、之后或同時和在給予有效量的電離輻射以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽。
按照本發(fā)明,提供了在溫血動物例如人類中治療癌癥的方法,其包括在給予有效量的5-FU以前、之后或同時,在給予有效量的CPT-11以前、之后或同時,和在給予有效量的電離輻射以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學可接受的鹽。
按照本發(fā)明,提供了在溫血動物例如人類中治療癌癥的方法,其包括在給予有效量的5-FU以前、之后或同時,在給予有效量的CPT-11以前、之后或同時,和在給予有效量的電離輻射以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽。
按照本發(fā)明,提供了在溫血動物例如人類中治療涉及實性腫瘤的癌癥的方法,其包括在給予有效量的5-FU以前、之后或同時和在給予有效量的電離輻射以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學可接受的鹽。
按照本發(fā)明,提供了在溫血動物例如人類中治療涉及實性腫瘤的癌癥的方法,其包括在給予有效量的5-FU以前、之后或同時和在給予有效量的電離輻射以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽。
按照本發(fā)明,提供了在溫血動物例如人類中治療涉及實性腫瘤的癌癥的方法,其包括在給予有效量的CPT-11以前、之后或同時和在給予有效量的電離輻射以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學可接受的鹽。
按照本發(fā)明,提供了在溫血動物例如人類中治療涉及實性腫瘤的癌癥的方法,其包括在給予有效量的CPT-11以前、之后或同時和在給予有效量的電離輻射以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽。
按照本發(fā)明,提供了在溫血動物例如人類中治療涉及實性腫瘤的癌癥的方法,其包括在給予有效量的5-FU以前、之后或同時,在給予有效量的CPT-11以前、之后或同時,和在給予有效量的電離輻射以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學可接受的鹽。
按照本發(fā)明,提供了在溫血動物例如人類中治療涉及實性腫瘤的癌癥的方法,其包括在給予有效量的5-FU以前、之后或同時,在給予有效量的CPT-11以前、之后或同時,和在給予有效量的電離輻射以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽。
尤其是,涉及實性腫瘤的癌癥是結腸直腸癌癥。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了在溫血動物例如人類中產生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的方法,其包括在給予有效量的5-FU以前、之后或同時和在給予有效量的電離輻射以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學可接受的鹽,其中AZD2171和5-FU可以每個任選地與藥學可接受的賦形劑或載體一起給予。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了在溫血動物例如人類中產生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的方法,其包括在給予有效量的5-FU以前、之后或同時和在給予有效量的電離輻射以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽,其中AZD2171和5-FU可以每個任選地與藥學可接受的賦形劑或載體一起給予。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了在溫血動物例如人類中產生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的方法,其包括在給予有效量的CPT-11以前、之后或同時和在給予有效量的電離輻射以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學可接受的鹽,其中AZD2171和CPT-11可以每個任選地與藥學可接受的賦形劑或載體一起給予。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了在溫血動物例如人類中產生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的方法,其包括在給予有效量的CPT-11以前、之后或同時和在給予有效量的電離輻射以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽,其中AZD2171和CPT-11可以每個任選地與藥學可接受的賦形劑或載體一起給予。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了在溫血動物例如人類中產生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的方法,其包括在給予有效量的5-FU以前、之后或同時,在給予有效量的CPT-11以前、之后或同時,和在給予有效量的電離輻射以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學可接受的鹽,其中AZD2171、5-FU和CPT-11可以每個任選地與藥學可接受的賦形劑或載體一起給予。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了在溫血動物例如人類中產生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的方法,其包括在給予有效量的5-FU以前、之后或同時,在給予有效量的CPT-11以前、之后或同時和在給予有效量的電離輻射以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽,其中AZD2171、5-FU和CPT-11可以每個任選地與藥學可接受的賦形劑或載體一起給予。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了在溫血動物例如人類中治療癌癥的方法,其包括在給予有效量的5-FU以前、之后或同時,和在給予有效量的電離輻射以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學可接受的鹽,其中AZD2171和5-FU每個可以任選地與藥學可接受的賦形劑或載體一起給予。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了在溫血動物例如人類中治療癌癥的方法,其包括在給予有效量的5-FU以前、之后或同時和在給予有效量的電離輻射以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽,其中AZD2171和5-FU每個可以任選地與藥學可接受的賦形劑或載體一起給予。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了在溫血動物例如人類中治療癌癥的方法,其包括在給予有效量的CPT-11以前、之后或同時和在給予有效量的電離輻射以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學可接受的鹽,其中AZD2171和CPT-11每個可以任選地與藥學可接受的賦形劑或載體一起給予。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了在溫血動物例如人類中治療癌癥的方法,其包括在給予有效量的CPT-11以前、之后或同時和在給予有效量的電離輻射以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽,其中AZD2171和CPT-11每個可以任選地與藥學可接受的賦形劑或載體一起給予。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了在溫血動物例如人類中治療癌癥的方法,其包括在給予有效量的5-FU以前、之后或同時,在給予有效量的CPT-11以前、之后或同時,和在給予有效量的電離輻射以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學可接受的鹽,其中AZD2171、5-FU和CPT-11每個可以任選地與藥學可接受的賦形劑或載體一起給予。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了在溫血動物例如人類中治療癌癥的方法,其包括在給予有效量的5-FU以前、之后或同時,在給予有效量的CPT-11以前、之后或同時,和在給予有效量的電離輻射以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽,其中AZD2171、5-FU和CPT-11每個可以任選地與藥學可接受的賦形劑或載體一起給予。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了在溫血動物例如人類中治療涉及實性腫瘤的癌癥的方法,其包括在給予有效量的5-FU以前、之后或同時和在給予有效量的電離輻射以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學可接受的鹽,其中AZD2171和5-FU每個可以任選地與藥學可接受的賦形劑或載體一起給予。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了在溫血動物例如人類中治療涉及實性腫瘤的癌癥的方法,其包括在給予有效量的5-FU以前、之后或同時和在給予有效量的電離輻射以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽,其中AZD2171和5-FU每個可以任選地與藥學可接受的賦形劑或載體一起給予。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了在溫血動物例如人類中治療涉及實性腫瘤的癌癥的方法,其包括在給予有效量的CPT-11以前、之后或同時和在給予有效量的電離輻射以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學可接受的鹽,其中AZD2171和CPT-11每個可以任選地與藥學可接受的賦形劑或載體一起給予。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了在溫血動物例如人類中治療涉及實性腫瘤的癌癥的方法,其包括在給予有效量的CPT-11以前、之后或同時和在給予有效量的電離輻射以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽,其中AZD2171和CPT-11每個可以任選地與藥學可接受的賦形劑或載體一起給予。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了在溫血動物例如人類中治療涉及實性腫瘤的癌癥的方法,其包括在給予有效量的5-FU以前、之后或同時,在給予有效量的CPT-11以前、之后或同時和在給予有效量的電離輻射以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或其藥學可接受的鹽,其中AZD2171、5-FU和CPT-11每個可以任選地與藥學可接受的賦形劑或載體一起給予。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了在溫血動物例如人類中治療涉及實性腫瘤的癌癥的方法,其包括在給予有效量的5-FU以前、之后或同時,在給予有效量的CPT-11以前、之后或同時和在給予有效量的電離輻射以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽,其中AZD2171、5-FU和CPT-11每個可以任選地與藥學可接受的賦形劑或載體一起給予。
尤其是,所述溫血動物例如人類患有結腸直腸癌癥。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了AZD2171或其藥學可接受的鹽與5-FU在制備用于在正在用電離輻射治療的溫血動物例如人類中產生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的藥物中的用途。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽與5-FU在制備用于在正在用電離輻射治療的溫血動物例如人類中產生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的藥物中的用途。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了AZD2171或其藥學可接受的鹽與CPT-11在制備用于在正在用電離輻射治療的溫血動物例如人類中產生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的藥物中的用途。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽與CPT-11在制備用于在正在用電離輻射治療的溫血動物例如人類中產生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的藥物中的用途。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了AZD2171或其藥學可接受的鹽和5-FU與CPT-11在制備用于在正在用電離輻射治療的溫血動物例如人類中產生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的藥物中的用途。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽和5-FU與CPT-11在制備用于在正在用電離輻射治療的溫血動物例如人類中產生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的藥物中的用途。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了AZD2171或其藥學可接受的鹽與5-FU在制備用于在正在用電離輻射治療的溫血動物例如人類中產生抗癌癥效果的藥物中的用途。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽與5-FU在制備用于在正在用電離輻射治療的溫血動物例如人類中產生抗癌癥效果的藥物中的用途。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了AZD2171或其藥學可接受的鹽與CPT-11在制備用于在正在用電離輻射治療的溫血動物例如人類中產生抗癌癥效果的藥物中的用途。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽與CPT-11在制備用于在正在用電離輻射治療的溫血動物例如人類中產生抗癌癥效果的藥物中的用途。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了AZD2171或其藥學可接受的鹽和5-FU與CPT-11在制備用于在正在用電離輻射治療的溫血動物例如人類中產生抗癌癥效果的藥物中的用途。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽和5-FU與CPT-11在制備用于在正在用電離輻射治療的溫血動物例如人類中產生抗癌癥效果的藥物中的用途。
尤其是,所述溫血動物例如人類患有結腸直腸癌癥。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了AZD2171或其藥學可接受的鹽與5-FU在制備用于在正在用電離輻射治療的溫血動物例如人類中產生抗腫瘤效果的藥物中的用途。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽與5-FU在制備用于在正在用電離輻射治療的溫血動物例如人類中產生抗腫瘤效果的藥物中的用途。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了AZD2171或其藥學可接受的鹽與CPT-11在制備用于在正在用電離輻射治療的溫血動物例如人類中產生抗腫瘤效果的藥物中的用途。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽與CPT-11在制備用于在正在用電離輻射治療的溫血動物例如人類中產生抗腫瘤效果的藥物中的用途。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了AZD2171或其藥學可接受的鹽和5-FU與CPT-11在制備用于在正在用電離輻射治療的溫血動物例如人類中產生抗腫瘤效果的藥物中的用途。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽和5-FU與CPT-11在制備用于在正在用電離輻射治療的溫血動物例如人類中產生抗腫瘤效果的藥物中的用途。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了治療學的組合治療,包括給予需要這種治療的溫血動物例如人類有效量的AZD2171或其藥學可接受的鹽、以及任選的藥學可接受的賦形劑或載體,和給予有效量的5-FU、以及任選的藥學可接受的賦形劑或載體,和給予有效量的電離輻射,其中AZD2171、5-FU與電離輻射可以同時、順序或分開給予,以任何順序。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了治療學的組合治療,包括給予需要這種治療的溫血動物例如人類有效量的AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽、以及任選的藥學可接受的賦形劑或載體,和給予有效量的5-FU、以及任選的藥學可接受的賦形劑或載體,和給予有效量的電離輻射,其中AZD2171、5-FU與電離輻射可以同時、順序或分開給予,以任何順序。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了治療學的組合治療,包括給予需要這種治療的溫血動物例如人類有效量的AZD2171或其藥學可接受的鹽、以及任選的藥學可接受的賦形劑或載體,和給予有效量的CPT-11、以及任選的藥學可接受的賦形劑或載體,和給予有效量的電離輻射,其中AZD2171、CPT-11與電離輻射可以同時、順序或分開給予,以任何順序。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了治療學的組合治療,包括給予需要這種治療的溫血動物例如人類有效量的AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽、以及任選的藥學可接受的賦形劑或載體,和給予有效量的CPT-11、以及任選的藥學可接受的賦形劑或載體,和給予有效量的電離輻射,其中AZD2171、CPT-11與電離輻射可以同時、順序或分開給予,以任何順序。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了治療學的組合治療,包括給予需要這種治療的溫血動物例如人類有效量的AZD2171或其藥學可接受的鹽、以及任選的藥學可接受的賦形劑或載體,和給予有效量的5-FU、以及任選的藥學可接受的賦形劑或載體,和給予有效量的CPT-11、以及任選的藥學可接受的賦形劑或載體,和給予有效量的電離輻射,其中AZD2171、5-FU、CPT-11與電離輻射可以同時、順序或分開給予,以任何順序。
按照本發(fā)明的進一步方面,提供了治療學的組合治療,包括給予需要這種治療的溫血動物例如人類有效量的AZD2171或除AZD2171馬來酸鹽以外的其藥學可接受的鹽、以及任選的藥學可接受的賦形劑或載體,和給予有效量的5-FU、以及任選的藥學可接受的賦形劑或載體,和給予有效量的CPT-11、以及任選的藥學可接受的賦形劑或載體,和給予有效量的電離輻射,其中AZD2171、5-FU、CPT-11與電離輻射可以同時、順序或分開給予,以任何順序。
正在用電離輻射治療的溫血動物例如人類是指在給予藥物或組合治療以前、之后或同時用電離輻射治療的溫血動物例如人類,所述藥物或組合治療包括AZD2171和下列中的一種5-FU;CPT-11;和5-FU與CPT-11。例如,可以在給予藥物或組合治療的一周以前至一周之后的期間之內,給予溫血動物例如人類所述電離輻射,所述藥物或組合治療包括AZD2171和下列中的一種5-FU;CPT-11;和5-FU與CPT-11。這是指AZD2171、5-FU、CPT-11和電離輻射可以以任何順序分開或順序給予,或可以同時給予。溫血動物可以同時感受AZD2171、5-FU、CPT-11和輻射的每個的效果。
按照本發(fā)明的一個方面,在給予AZD2171和下列中一種之中的一項以前給予電離輻射5-FU;CPT-11;和5-FU與CPT-11,或在給予AZD2171和下列中的一種之中的一項之后給予電離輻射5-FU;CPT-11;和5-FU與CPT-11。
按照本發(fā)明的一個方面,在給予AZD2171和下列中一種之中的任一項以前給予電離輻射5-FU;CPT-11;和5-FU與CPT-11,或在給予全部AZD2171和下列中的一種之后給予電離輻射5-FU;CPT-11;和5-FU與CPT-11。
按照本發(fā)明的一個方面,在已經用電離輻射治療溫血動物之后,給予該溫血動物AZD2171。
關于如上所述的本發(fā)明的組合治療,即AZD2171(任選地與電離輻射組合)與下列中的一種組合5-FU;CPT-11;和5-FU與CPT-11,如本文所定義,對它們的抗血管生成和/或血管通透性效果感興趣。血管生成和/或增加的血管通透性存在于許多疾病狀態(tài)中,包括癌癥(包括白血病,多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤),糖尿病,牛皮癬,類風濕性關節(jié)炎,卡波西氏肉瘤,血管瘤,急性和慢性的腎病,粉瘤,動脈再狹窄,自身免疫疾病,急性炎癥,淋巴水腫,過多的瘢痕形成和粘著物,子宮內膜異位,功能性子宮出血和帶有視網膜脈管增殖的眼睛疾病(包括年齡相關的黃斑變性)。本發(fā)明的組合治療在預防和治療疾病例如癌癥和卡波西氏肉瘤中尤其有效。
本發(fā)明的組合治療可以用來治療癌癥,尤其是涉及實性腫瘤的癌癥。尤其是,本發(fā)明的組合治療可以有利地減緩原發(fā)性和復發(fā)性的實性腫瘤的生長,例如結腸、腦、甲狀腺、乳房、前列腺、肺和皮膚腫瘤。更尤其是,本發(fā)明的這種組合治療可以抑制與VEGF相關的任何形式的癌癥,包括白血病,多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤,以及例如,抑制那些與VEGF有關的原發(fā)性和復發(fā)性的實性腫瘤,特別是那些生長和蔓延顯著取決于VEGF的腫瘤,包括例如,結腸、腦、甲狀腺、乳房、前列腺、肺、外陰和皮膚的某些腫瘤。
按照本發(fā)明的一個方面,本發(fā)明的這種組合治療可以有利地減緩結腸直腸癌癥中的原發(fā)性和繼發(fā)性(復發(fā)性)腫瘤的生長。
在本發(fā)明的另一個方面,AZD2171(任選與電離輻射組合)與下列中的一種5-FU;CPT-11;和5-FU與CPT-11,可以抑制那些與VEGF有關的原發(fā)性和復發(fā)性的實性腫瘤的生長,特別是那些生長和蔓延顯著取決于VEGF的腫瘤。
按照本發(fā)明的另一個方面,本發(fā)明治療方法的效果至少相當于單獨使用的每個所述治療部分的效果的加和,即單獨使用的每個AZD2171、5-FU、CPT-11和電離輻射的效果的加和。
按照本發(fā)明的另一個方面,本發(fā)明治療方法的效果大于單獨使用的每個所述治療部分的效果的加和,即單獨使用的每個AZD2171、5-FU、CPT-11和電離輻射的效果的加和。
按照本發(fā)明的另一個方面,本發(fā)明治療方法的效果是協(xié)同效果。
按照本發(fā)明,如果治療效果較好,將組合治療定義為提供協(xié)同作用,該效果通過例如以常規(guī)劑量給予組合治療中的一種或其它組分所能達到的響應程度、響應速率、至疾病進展的時間或生存期間來測定。例如,如果治療效果優(yōu)于單獨使用AZD2171、5-FU、CPT-11、5-FU與CPT-11、或電離輻射所能達到的效果,組合治療的效果是協(xié)同效果。進一步,如果在對于單獨使用AZD2171、5-FU、CPT-11、5-FU與CPT-11、或電離輻射沒有響應(或響應不充分)的患者組中獲得有益的效果,組合治療的效果是協(xié)同效果。另外,如果一種組分以其常規(guī)劑量給藥且其它組分以減少的劑量給藥,且通過例如響應程度、響應速率、至疾病進展的時間或生存期間測定的治療效果,相當于以組合治療組分的常規(guī)量給藥所能達到的效果,則將組合治療效果定義為提供協(xié)同效應。特別地,如果可以減少AZD2171、5-FU、CPT-11、5-FU與CPT-11、或電離輻射的常規(guī)劑量而對響應程度、響應速率、至疾病進展的時間和存活數據中的一種或多種沒有損害,特別是對于響應的長短沒有損害,但卻具有比使用每個組份的常規(guī)劑量時出現較少和/或較小的討厭的副作用,則認為存在協(xié)同作用。
本文中描述的組合物可以以適合于口服給予的形式,例如片劑或膠囊,適合于鼻部給予或吸入給予的形式,例如粉末或溶液,適合于腸胃外注射(包括靜脈內、皮下、肌肉內、血管內或輸液)的形式,例如無菌溶液、懸浮液或乳濁液,適合于局部給予的形式,例如油膏或乳膏劑,適合于直腸給予的形式,例如栓劑,或給藥途徑可以是通過直接注射到腫瘤中的形式,或通過區(qū)域遞送或通過局部遞送。在本發(fā)明的其它實施方案中,組合治療中的AZD2171可以通過內窺鏡、氣管內、病灶內、經皮膚、靜脈內、皮下、腹膜內或腫瘤內遞送。優(yōu)選口服給予AZD2171。通常本文中描述的組合物可以使用常規(guī)的賦形劑、以常規(guī)的方式來制備。有利地,本發(fā)明的組合物以單位劑型存在。
通常以每平方米的動物體面積1-50mg范圍內的單位劑量給予溫血動物AZD2171,例如在人類中大約0.03-1.5mg/kg。單位劑量可在例如0.01-1.5mg/kg、優(yōu)選0.03-0.5mg/kg的范圍,并且這通常是治療有效劑量。單位劑型例如片劑或膠囊通常含有例如1-50mg的活性組分。優(yōu)選使用0.03-0.5mg/kg范圍內的日劑量。
CPT-11亦稱為伊立替康。CPT-11可以按照任何已知的給藥途徑和劑量給予。例如CPT-11可以以每3周、以350mg/m2的劑量、以靜脈內輸液的方式、用30至90分鐘給藥。
CPT-11是喜樹堿(camptothecin)的半合成衍生物,并且體內代謝為活性代謝物SN-38。
5-FU是5-氟尿嘧啶。5-FU可以按照任何已知的給藥途徑和劑量給予。例如,可以將5-FU稀釋在500ml的5%葡萄糖溶液中,或稀釋在500ml的0.9%氯化鈉溶液中,每日以15mg/kg靜脈內輸液的方式給予以40滴每分鐘的速率,用4小時;或用30至60分鐘輸液;或每日連續(xù)輸液24小時。5-FU的推薦日劑量不超過1g。5-FU通常以這些方法中的一種每日進行給予,直至已經給予12-15g,并且這構成了5-FU的一個療程。通常辦法是在5-FU的療程之間保留4至6周。或者,5-FU可以通過靜脈注射,以12mg/kg在三個連續(xù)日給藥,而后在第5、7和9天,即在之后的三個間隔日給藥6mg/kg,而后通過靜脈注射一周一次給予5-15mg/kg的維持劑量?;蛘?-FU可以在整個患者治療時期內通過靜脈注射以15mg/kg的劑量一周給予一次。5-FU還可以動脈內給藥,以局部灌注的方式、以5-7.5mg/kg24小時連續(xù)輸液。5-FU還可以口服給藥,以15mg/kg的劑量,一周一次;或以15mg/kg的劑量,連續(xù)六天,而后15mg/kg,一周一次。
5-FU通常與甲酰四氫葉酸一起給予。為了避免疑問,本發(fā)明的組合治療包括使用伴有或不伴有甲酰四氫葉酸給藥的5-FU。
甲酰四氫葉酸可以按照任何已知的給藥途徑和劑量給予。例如可以口服給予甲酰四氫葉酸。當與5-FU組合使用時,以甲酰四氫葉酸鈣的形式方便地給予甲酰四氫葉酸,并靜脈內給予。例如,可以以200mg/m2的劑量、通過緩慢的靜脈注射給予甲酰四氫葉酸鈣,而后立刻以370mg/m2的初劑量、通過靜脈注射給予5-FU。注射甲酰四氫葉酸不應該比3-5分鐘更快,這是由于溶液的鈣含量。每日重復這種治療,連續(xù)5日。在21-28天的無治療間隔期間之后,可以進行隨后的療程。
或者可以使用下面的方案每周給予甲酰四氫葉酸500mg/m2,2小時輸液,持續(xù)6周,這6周期間的中途,以iv推注劑(bolus)的方式給予500mg/m2的5-FU。
或者可以使用下面的方案iv給予甲酰四氫葉酸200mg/m2,輸液2小時,而后5-FU 400mg/m2iv推注,而后iv給予600mg/m2的5-FU,輸液22小時,重復2個連續(xù)日。每2周重復該循環(huán)。
或者,可以以卡培他濱(XelodaTM)、替加氟或TS-1的形式給予5-FU??ㄅ嗨麨I是相對非細胞毒性的氟嘧啶氨基甲酸酯,其作為口服給予的5-FU前體物發(fā)揮功能??梢园凑杖魏我阎膭┝拷o予卡培他濱。例如,可以口服給予1250mg/m2的劑量,每天兩次,(相當于2500mg/m2的日劑量),持續(xù)14天,而后休息7天。
本發(fā)明的組合治療包括,在以任何形式給予時(包括系統(tǒng)地或在腫瘤內轉變?yōu)?-FU的前體藥物和前體物形式),在通過任何途徑給予時,在與或不與甲酰四氫葉酸一起給予時,使用5-FU。
本發(fā)明的組合治療包括,在以任何形式給予時(包括系統(tǒng)地或在腫瘤內轉變?yōu)镾N-38的前體藥物和前體物形式,并且包括脂質體制劑),在通過任何途徑給予時,使用CPT-11或SN-38。
放射療法可以按照已知的臨床放射療法中的實踐來實施。電離輻射的劑量是在臨床放射療法中使用的已知劑量。所使用的放射治療包括例如使用γ-射線,X-射線,和/或直接給予放射性同位素的輻射。DNA損傷因素的其它形式也包括在本發(fā)明中,例如微波和紫外線照射。例如X-射線可以以1.8-2.0Gy的日劑量給予,一周5天,保持5-6星期。通常分次劑量的總和在45-60Gy范圍內。單一較大的劑量,例如5-10Gy,可以作為放射療法的一個療程的一部分來給予??梢栽谑中g中給予單一劑量??梢允褂酶叻执?Hyperfractionated)放射療法,由此小劑量的X-射線可以在一段時期內有規(guī)則地給予,例如在若干天內每小時給予0.1Gy。放射性同位素的劑量范圍可在很大程度上改變,取決于同位素的半衰期、發(fā)出輻射的強度和類型,并取決于細胞的吸收量。
治療或預防性治療具體疾病狀態(tài)所需要的各個療法的劑量大小,必要地根據所治療的宿主、給藥途徑和所治療疾病的嚴重度來改變。相應地,可以通過治療任何具體患者的醫(yī)師來確定最佳劑量。例如,為了減少毒性,減少以上所述的聯合治療組分的劑量可能是必要或所希望的。
本發(fā)明的組合治療包括AZD2171與5-FU;AZD2171與CPT-11;AZD2171、5-FU與CPT-11;AZD2171、5-FU與電離輻射;AZD2171、CPT-11與電離輻射;AZD2171、5-FU、CPT-11與電離輻射。其中的作用物可以以任何順序分開或順序給予,或可以同時給予。
本發(fā)明包括5-FU或CPT-11或5-FU和CPT-11與AZD2171或與AZD2171的鹽的組合。具體的鹽是AZD2171馬來酸鹽。
尤其是,本發(fā)明涉及5-FU、CPT-11、以及5-FU和CPT-11與AZD2171游離堿形式的組合。
用于藥物組合物的AZD2171的鹽,是藥學可接受的鹽,但其它鹽可能在AZD2171和其藥學可接受的鹽的制備中是有用的。藥學可接受的鹽可以例如包括酸加成鹽。這種酸加成鹽包括例如與可提供藥學可接受的陰離子的無機或有機酸成的鹽,例如與鹵化氫或與硫酸或磷酸、或與三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸成的鹽。此外,藥學可接受的鹽可以與能夠提供藥學可接受的陽離子的無機或有機堿形成。這種與無機或有機堿成的鹽包括例如堿金屬鹽,例如鈉或鉀鹽,和堿土金屬鹽例如鈣或鎂鹽。
AZD2171可以按照WO 00/47212中描述的方法、尤其是在WO00/47212的實施例240中描述的方法來合成。
AZD2171馬來酸鹽可以按照國際專利申請PCT/GB2004/005359中描述的方法合成。
下面的試驗可以用來說明與5-FU和CPT-11組合的AZD2171的活性在裸鼠中的人類LS-174T結腸腫瘤異種移植物將107個LS-174T腫瘤細胞皮下注射(s.c.)到無胸腺(nu/nu基因型,Swiss)小鼠的脅腹。當腫瘤達到100至200mm3的體積(移植之后10天)時,將小鼠隨機分組(每組15只),并開始治療。
(a)5-FU+AZD2171□使對照組(第1組)每日接受口服(p.o.)給予AZD2171賦形劑,進行14個連續(xù)日(第0-13天)。
□對于第2組,治療由如下組成每日以3mg/kg/給藥的劑量p.o.單獨給予AZD2171,進行14個連續(xù)日(第0-13天)。以懸浮液的形式在1%聚山梨酯80中制備AZD2171(即1%(v/v)的聚氧化乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯的去離子水溶液)。
□對于第3組,治療由如下組成每日以1.5mg/kg/給藥的劑量p.o.單獨給予AZD2171,進行14個連續(xù)日(第0-13天)。以懸浮液的形式在1%聚山梨酯80中制備AZD2171(即1%(v/v)的聚氧化乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯的去離子水溶液)。
□第4組每日以3mg/kg/給藥的劑量接受p.o.給予AZD2171,進行14個連續(xù)日(第0-13天),并在第0和7天共接受兩次i.v.注射50mg/kg/給藥的5-FU。
□第5組每日以1.5mg/kg/給藥的劑量接受p.o.給予AZD2171,進行14個連續(xù)日(第0-13天),并在第0和7天共接受兩次i.v.注射50mg/kg/給藥的5-FU。
□第6組在第0和7天共接受兩次i.v.注射50mg/kg/給藥的5-FU。AZD2171的給藥體積是10.0ml/kg(對于一個20g小鼠為200μl)。5-FU的注射體積是10.0ml/kg(對于一個20g小鼠為200μl)。在動物接受AZD2171和5-FU兩者的那些天中,在口服給藥AZD2171之后2小時給予5-FU。
每周至少兩次通過雙邊游標卡尺測量來評價腫瘤體積(mm3),采用穿過腫瘤的最長直徑作為長度,相應的垂線作為寬度,使用式(π/6)×(長度×寬度)×(長度×寬度)的平方根來計算。通過比較對照和治療組之間腫瘤體積的差異,評價從治療開始時的生長抑制。另外,通過將接受5-FU外加AZD2171的動物組中的腫瘤生長與只接受單一藥劑治療的動物組中的腫瘤生長進行比較,評價組合治療的效果。
AZD2171和5-FU的組合研究數據示于
圖1和2中,其中AZD2171以3或1.5mg/kg的劑量給藥。使用單尾的兩個樣品的t-試驗來評價統(tǒng)計顯著性。
5-FU與3mg/kg劑量的AZD2171的組合,比單獨的5-FU或單獨的AZD2171產生顯著更大的抑制腫瘤生長的效果(圖1)。當AZD2171的劑量減少到1.5mg/kg時,通過AZD2171和5-FU兩個藥劑的組合所產生的腫瘤生長抑制,仍大于任何一個單獨藥劑所產生的腫瘤生長抑制(圖2)。
(b)CPT-11+AZD2171□使對照組(第1組)每日接受口服(p.o.)給予AZD2171賦形劑,進行14個連續(xù)日(第0-13天)。
□對于第2組,治療由如下組成每日以3mg/kg/給藥的劑量p.o.單獨給予AZD2171,進行14個連續(xù)日(第0-13天)。以懸浮液的形式在1%聚山梨酯80中制備AZD2171(即1%(v/v)的聚氧化乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯的去離子水溶液)。
□對于第3組,治療由如下組成每日以1.5mg/kg/給藥的劑量p.o.單獨給予AZD2171,進行14個連續(xù)日(第0-13天)。以懸浮液的形式在1%聚山梨酯80中制備AZD2171(即1%(v/v)的聚氧化乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯的去離子水溶液)。
□第4組每日以3mg/kg/給藥的劑量接受p.o.給予AZD2171,進行14個連續(xù)日(第0-13天),并在第0和7天共接受兩次i.v.注射25mg/kg/注射的CPT-11。
□第5組每日以1.5mg/kg/給藥的劑量接受p.o.給予AZD2171,進行14個連續(xù)日(第0-13天),并在第0和7天共接受兩次i.v.注射25mg/kg/注射的CPT-11。
□第6組在第0和7天共接受兩次i.v.注射25mg/kg/注射的CPT-11。AZD2171的給藥體積是10.0ml/kg(對于一個20g小鼠為200μl)。CPT-11的注射體積是10.0ml/kg(對于一個20g小鼠為200μl)。在動物接受AZD2171和CPT-11兩者的那些天中,在口服給藥AZD2171之后2小時給予CPT-11。
每周至少兩次通過雙邊游標卡尺測量來評價腫瘤體積(mm3),采用穿過腫瘤的最長直徑作為長度,相應的垂線作為寬度,使用式(π/6)×(長度×寬度)×(長度×寬度)的平方根來計算。通過比較對照和治療組之間腫瘤體積的差異,評價從治療開始時的生長抑制。另外,通過將接受CPT-11外加AZD2171的動物組中的腫瘤生長與只接受單一藥劑治療的動物組中的腫瘤生長進行比較,評價組合治療的效果。
AZD2171和CPT-11的組合研究數據示于圖3和4中,其中AZD2171以3或1.5mg/kg的劑量給藥。
使用單尾的兩個樣品的t-試驗來評價統(tǒng)計顯著性。
CPT-11與3mg/kg或1.5mg/kg劑量的AZD2171的組合,比單獨的CPT-11或單獨的AZD2171產生顯著更大的抑制腫瘤生長的效果(圖3和4)。
在這種動物模型中,可以使用類似的實驗來考察AZD2171、5-FU與CPT-11的組合。
在這種動物模型中,可以使用類似的實驗來考察AZD2171、5-FU、CPT-11與電離輻射的組合。
權利要求
1.AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽以外的藥學可接受的鹽和下列中的一種a)5-FU;b)CPT-11;和c)5-FU與CPT-11在制備用于在溫血動物例如人類中產生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的藥物中的用途。
2.AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽以外的藥學可接受的鹽和下列中的一種a)5-FU;b)CPT-11;和c)5-FU與CPT-11在制備用于在溫血動物例如人類中產生抗癌癥效果的藥物中的用途。
3.AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽以外的藥學可接受的鹽和下列中的一種a)5-FU;b)CPT-11;和c)5-FU與CPT-11在制備用于在溫血動物例如人類中產生抗腫瘤效果的藥物中的用途。
4.AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽以外的藥學可接受的鹽與5-FU在制備用于在正在用電離輻射治療的溫血動物例如人類中產生抗癌癥效果的藥物中的用途。
5.AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽以外的藥學可接受的鹽與CPT-11在制備用于在正在用電離輻射治療的溫血動物例如人類中產生抗癌癥效果的藥物中的用途。
6.AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽以外的藥學可接受的鹽和5-FU與CPT-11在制備用于在正在用電離輻射治療的溫血動物例如人類中產生抗癌癥效果的藥物中的用途。
7.按照權利要求2、4、5和6的任一項的用途,其中癌癥是結腸直腸癌癥。
8.按照權利要求1-7的任一項的用途,其中AZD2171是游離堿的形式。
9.一種藥物組合物,其包括AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽以外的藥學可接受的鹽和5-FU,與藥學可接受的賦形劑或載體結合。
10.一種藥物組合物,其包括AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽以外的藥學可接受的鹽和CPT-11,與藥學可接受的賦形劑或載體結合。
11.一種藥物組合物,其包括AZD2171或其藥學可接受的鹽和5-FU與CPT-11,與藥學可接受的賦形劑或載體結合。
12.一種試劑盒,其包括AZD2171或其藥學可接受的鹽以及5-FU。
13.一種試劑盒,其包括AZD2171或其藥學可接受的鹽以及CPT-11。
14.一種試劑盒,其包括AZD2171或其藥學可接受的鹽以及5-FU和CPT-11。
15.在溫血動物例如人類中治療癌癥的方法,其包括在給予有效量的下列中的一種以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽以外的藥學可接受的鹽a)5-FU;b)CPT-11;和c)5-FU與CPT-11。
16.在溫血動物例如人類中治療癌癥的方法,其包括在給予有效量的下列中的一種以前、之后或同時a)5-FU;b)CPT-11;和c)5-FU與CPT-11;和在給予有效量的電離輻射以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171或其除AZD2171馬來酸鹽以外的藥學可接受的鹽。
17.按照權利要求15或權利要求16的方法,其中AZD2171是游離堿的形式。
18.在溫血動物例如人類中治療癌癥的方法,其包括在給予有效量的5-FU與CPT-11以前、之后或同時,給予所述動物有效量的AZD2171馬來酸鹽。
19.AZD2171馬來酸鹽和5-FU與CPT-11在制備用于在溫血動物例如人類中產生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及在任選正在用電離輻射治療的溫血動物例如人類中產生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的方法,特別是用于治療癌癥、尤其涉及實性腫瘤的癌癥的方法,其包括AZD2171與5-FU、CPT-11或5-FU與CPT-11的組合給予;涉及包括AZD2171與5-FU、CPT-11或5-FU和CPT-11的藥物組合物;涉及一種用于治療人類或動物體的治療方法的組合產品,包括AZD2171與5-FU、CPT-11或5-FU和CPT-11;涉及包括AZD2171與5-FU、CPT-11或5-FU和CPT-11的試劑盒;涉及AZD2171與5-FU、CPT-11或5-FU和CPT-11在制備用于在任選正在用電離輻射治療的溫血動物例如人類中產生抗血管生成效果和/或血管通透性降低效果的藥物中的用途。
文檔編號A61K31/4965GK1964742SQ200580009218
公開日2007年5月16日 申請日期2005年3月22日 優(yōu)先權日2004年3月23日
發(fā)明者S·R·韋格 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司