專(zhuān)利名稱(chēng)：Iap-抑制劑和紫杉烷7的組合的制作方法
IAP-抑制劑和紫杉烷7的組合
本發(fā)明涉及包括抑制Smac蛋白與細(xì)胞凋亡蛋白抑制劑(IAP)結(jié)合的化 合物和紫杉烷的藥物組合，以及這類(lèi)組合產(chǎn)品在例如增殖性疾病如腫瘤、 骨髓瘤和白血病治療中的用途。
盡管增殖性疾病患者有眾多的治療選擇，但仍然需要有效和安全的分 子靶向的抗增殖藥物。將這類(lèi)探索性的試劑與現(xiàn)有治療相組合，有時(shí)導(dǎo)致 協(xié)同的相互作用和比單獨(dú)施用的各試劑更強(qiáng)的療效。
發(fā)明概述
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，包括至少一種抑制Smac蛋白與IAP結(jié)合的化合物和紫杉 烷的組合產(chǎn)品，例如本文所定義的組合產(chǎn)品，具有對(duì)于增殖性疾病如腫瘤、 骨髓瘤和白血病的治療作用。
發(fā)明詳述
本發(fā)明涉及藥物組合產(chǎn)品，其包括
(a) 紫杉烷；和
(b) 抑制IAP的抑制天冬氨酸特異性半胱氨酸蛋白酶(caspase)-9活 性的化合物(IAP抑制劑)，以及任選地
(c) 至少一種藥學(xué)上可接受的載體，用于同時(shí)、分開(kāi)或先后施用， 特別是用于增殖性疾病、尤其是實(shí)體瘤疾病的治療；包含這類(lèi)組合產(chǎn)
品的藥物組合物；所述組合產(chǎn)品在制備治療增殖性疾病的藥物中的用途； 包含所述組合產(chǎn)品作為組合制劑，用于同時(shí)、分開(kāi)或連續(xù)施用的商品包裝 或產(chǎn)品；以及治療溫血?jiǎng)游铩⑻貏e是人的方法。當(dāng)化合物(a)和(b)聯(lián)合施用 時(shí)，出現(xiàn)了大于二者相加的效應(yīng)。
紫杉烷是微管靶向性試劑，其與孩t管蛋白相結(jié)合，并通過(guò)干擾有絲分
裂紡錘體的功能阻斷細(xì)胞分裂。紫杉烷代表了用于轉(zhuǎn)移性的乳腺癌、肺癌、 卵巢癌和消化道癌的一線療法，并且常用于乳腺癌的輔助設(shè)置中。
紫杉烷包括紫杉醇，其商品名為T(mén)AXOL，以及多烯紫杉醇，其商品 名為T(mén)AXOTERE。其他的紫杉烷包括長(zhǎng)春瑞濱和埃坡霉素類(lèi)，例如埃坡 霉素B和帕妥匹隆(patupilone)。
抑制Smac蛋白與IAP結(jié)合的化合物包括式(I)的化合物或其藥學(xué)上的 可接受鹽
R,為H、 d-C4烷基、d-C4鏈烯基、d-C4炔基或C3-do環(huán)烷基，其
為未取代的或取代的；
R2為H、 d-Cj烷基、d-Cj鏈烯基、CrC4炔基或C3-do環(huán)烷基，其
為未取代的或取代的；
R3為H、 -CF3、 -C2FS、 d-C4烷基、C廣C4鏈烯基、d-C4炔基、-CH2-Z， 其中Z為H、國(guó)OH、 F、 Cl、 CH3 -CF3 -CH2C1、 -CH2F或-CH20H,
或
R2和R3與氮一起構(gòu)成het環(huán)；
R4為d-Q6直鏈或支鏈的烷基、d-Cw鏈烯基、CrC16炔基或-C3-do 環(huán)烷基、-(CHO^Zp -(CH2)0_6芳基和-(CH2)o—6het，其中烷基、環(huán)烷基和 苯基為未取代或取代的，
Zi為-N(Rs)-C(O)-d-d。烷基、-l^R+CXOMCH^wCVC 環(huán)烷基、 -N(R8)-C(0)-(CH2)。_6苯基、-N(R8)-C(OHCH2)i6het、 -C(O)-N(R9)(R10)、 國(guó)C(O)-O-d-do烷基、國(guó)C(0)國(guó)0-(CH2)L6C3-C7環(huán)烷基、-C(0)-0-(CH2)o_6苯 基、陽(yáng)C(0)-0-(CH2)^het、 -O-C(O)d陽(yáng)do烷基、-0-C(0)-(CH2)16C3-C7環(huán)
其中'.
其中 烷基、-0-<:(0)畫(huà)(<:112)0-6苯基、-O-QOHCH^whet,其中烷基、環(huán)烷基和 苯基為未取代或取代的；且
het為含有選自N、 0和S的l-4個(gè)雜原子的5至7元雜環(huán)，或包括至 少一個(gè)含有選自N、 O和S的l、 2或3個(gè)雜原子的5至7元雜環(huán)的8到 12元稠環(huán)系統(tǒng)，所述的雜環(huán)或稠環(huán)系統(tǒng)在碳原子或氮原子上為未取代或取 代的，
其中
Rs為H、 -CH3、 -CF3、 -CH2OH或隱CH2C1;
R9和Rn)各自獨(dú)立地為H、 d-d烷基、CVC7環(huán)烷基、-(CHdwCrC 環(huán)烷基、-(<:112)()-6苯基，其中烷基、環(huán)烷基和苯基為未取代或取代的，或 R9和Rie與氮一起構(gòu)成het;
Rs為H、 C廣do烷基、芳基、苯基、OC7環(huán)烷基、(CH2)16C3C7環(huán) 烷基、-d-do烷基芳基、-(CH2)。_6CrC7環(huán)烷基-(CH2)。_6苯基、 -(CH2)。.4CH-((CH2)L4苯基)2、 -( 12)。.6 1(苯基)2、-茚滿(mǎn)基、-C(O)畫(huà)d-d。
坑基、-<:(0)-(<:112)1.6(:3-<:7畫(huà)環(huán)坑基、-c(o)-(ch2)0_6笨基、-(ch2)0—6c(o)-
苯基、-(CH2)0—6het、 -QOHCH^het,或
Rs為氨基酸殘基，其中烷基、環(huán)烷基、苯基和芳基取代基為未取代或 取代的；且
U為式(II)所示
<formula>complex formula see original document page 12</formula>
其中
n為0-5;
X為-CH或N;
Ra和Rb獨(dú)立地為O、 S或N原子或QrC8烷基，其中烷基鏈中的一 個(gè)或多個(gè)碳原子可被選自O(shè)、 S或N的雜原子替換，并且所述的烷基可以 是未取代或取代的； Rd選自
(a) -Re - Q - (Rf)p(Rg)q;或
(b) Ar廣D-Ar2， 其中
p和q獨(dú)立的為0或l;
Re為d-C8烷基或亞烷基，以及
Re可以為取代或未取代的；
Q為N、 O、 S、 S(0)或S(0)2;
和Ar2為取代或未取代的芳基或het;
Rf和Rg各自獨(dú)立地為H、 -C廣do烷基、C廣do烷基芳基、-OH、 -O畫(huà)CrQo烷基、-(CH2)。_6C3-C7環(huán)烷基、-0-(CH2)。.6芳基、苯基、芳基、 苯基-苯基、-(CH2)L6het 、 -(HCH^whet 、 -ORu 、 -C(O)-Rn 、 -C(0)-N(R )(R12)、-翠u)(Ru) 、 -S-Ru 、國(guó)S(O)-Ru 、 -S(0)2-R 、 -S(0)2-NRuRu、 -NRn-S(0)rR12、 S-CrC1()烷基、芳基國(guó)C廣Q烷基、 het-CrCr烷基，其中烷基、環(huán)烷基、het和芳基為取代或未取代的， -S02-CrC2烷基、-802-<:1-(:2烷基苯基、-0-CrC4烷基或
Rg和Rf構(gòu)成選自het或芳基的環(huán)；
D為-CO-、 -C(0)-d-C7亞烷基或亞芳基、-CF2-、 -O-、 -S(O)"其中 r為0-2， 1，3-二氧戊環(huán)或d-C7烷基-OH，其中烷基、亞烷基或亞芳基可
以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素、oh、 -0《1-(:6烷基、-8-<:1-<:6烷基或
-CF3取代，或
D為-N(Rh)，其中Rh為H、 d-C7烷基(取代或未取代的)、芳基、 -0(d-C7環(huán)烷基)(取代或未取代的)、C(O)-d-do烷基、C(O)-Q-do烷基 -芳基、C-O畫(huà)ddo烷基、CO-C0-C10烷基陽(yáng)芳基或S02-C廣do-烷基、 SO;r(C。-do-烷基芳基)；
Rc為H，或者
Rc和Rd可以一起構(gòu)成環(huán)烷基或het,其中如果Rd和Rc構(gòu)成環(huán)烷基或het，則Rs在C或N原子處與所構(gòu)成的環(huán)相連；
R6、 R7、 R、和R、各自獨(dú)立地為H、 -d-d。烷基、-C廣do烷氧基、 芳基-d-do烷氧基、-OH、 -0-CrC1()烷基、-(CH2)。.6C3-C7環(huán)烷基、 -O-(CH2)0.6芳基、苯基、-(CH2)L6het、 -(MCH^whd -OR 、 -C(O)-R"、 -C(O)畫(huà)翠u)(Ru) 、 -N(R )(R12) 、 -S-R 、 -S(O)-Ru 、 -S(0)2-Ru 、 -S(0)2-NRuRi2、 -NRirS(0)2-R12，其中烷基、環(huán)烷基和芳基為未取代或取 代的；且
R6、 R7、 R，6和R，7可以聯(lián)合構(gòu)成環(huán)系統(tǒng)； 其中
Rn和Ri2獨(dú)立地為H、 烷基、-(CH2)。.6C3-C7環(huán)烷基、
-(CH2)。.6(CH)(m(芳基)m、 -C(O)-C廣do烷基、-CXOXCH^^QrC 環(huán)烷基、 -C(O)-O-(CH2)0.6芳基、國(guó)C(0)-(CH2V60-芴基、-C(O)-NH-(CH2)0.6芳基、 -C(0)-(CH2)o_6芳基、-CXOHCBy^het 、 -C(S)-CVd()烷基、 -C(S)-(CH2)L6C3-C7環(huán)烷基、-C(S)-O-(CH2)0.6芳基、-(:(8)-(012)0_60-芴基、 -C(S)-NH-(CH2V6芳基、-(:(8)-((:112)0.6芳基、-CXSHCH^^het,其中烷基、 環(huán)烷基和芳基為未取代或取代的；或者
Rii和Ri2是幫助該分子通過(guò)細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)的取代基，或
Rii和Ri2與氮原子一起構(gòu)成het，
其中
Ru和R12的烷基取代基可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自CrC10 烷基、卣素、OH、 -0-<:1-<:6烷基、-S-C1-C6烷基或-CF3的取代基所取代； Rn和R12的,皮取代的環(huán)烷基取代基是被一個(gè)或多個(gè)選自CVdo鏈烯
烴、d-C6烷基、卣素、oh、 -0-<:1-(:6烷基、-s-c1-c6烷基或-CF3的取代
基取代；以及
Rn和R12的4皮取代的苯基或芳基是被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、 d-C4烷基、d-C4烷氧基、硝基、-CN、 -o-c(o)-crc4烷基和-C(0)-0-C廣C4 芳基的取代基取代。
除非有其他說(shuō)明，上下文中使用的通用術(shù)語(yǔ)在本文內(nèi)容的背景內(nèi)優(yōu)選具有以下的含義
"芳基"為具有6-14個(gè)碳原子的芳香基團(tuán)，其可以是稠合或非稠合的， 并且其是未取代的或被1個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選1或2個(gè)取代基取代，其中所述 取代基如下所述。優(yōu)選的"芳基"為苯基、萘基或茚滿(mǎn)基。
"Het"是指雜芳基和雜環(huán)，以及包含芳香和非芳香雜環(huán)的稠環(huán)。"Het" 為含有1-4個(gè)選自N、 0和S的雜原子的5至7元雜環(huán)，或包括至少一個(gè) 含有選自N、 O和S的l、 2或3個(gè)雜原子的5至7元雜環(huán)的8到12元稠 環(huán)系統(tǒng)。合適的het取代基包括未取代或取代的吡咯烷基、四氫^^喃基、 四氫硫代呋喃基、哌t基、哌嗪基、四氫吡喃基、嗎琳基、1，3-二氮雜環(huán)庚 烷、1，4-二氮雜環(huán)庚烷、1，4-氧雜氮雜環(huán)庚烷、1，4-氧雜硫雜環(huán)庚烷、呋喃 基、噢哈基、吡咯、吡唑、三唑、1，2，3-三唑、四唑基、？悉二唑、嚷哈、咪 唑、吡咯烷、吡咯酮、漆唑、t懲峻、吡咬、嗜咬、異5惡哇基、吡-秦、會(huì)啉、 異喹啉、吡吱并吡，秦、吡唑并吡咬、呋喃并吡啶、吲哚、苯并呋喃、苯并 硫代呋喃、苯并吲哚、苯并嗜、唑、吡咯并會(huì)啉等。所述het取代基為未取 代的或在碳原子上被卣素，尤其是氟或氯；羥基；d-C4烷基例如甲基和 乙基；Q-C4烷氧基，尤其是曱氧基和乙氧基；硝基；-0-C(0)-CrC4烷基 或-C(0)-0-d-C4烷基所取代；或在氮原子上被d-C4烷基，尤其是甲基或
乙基；-0-<:(0)-<:1-<:4烷基或-(:(0)-0-(:1-(:4烷基，例如甲酯基或乙酯基所 取代。
當(dāng)2個(gè)取代基與其通常結(jié)合的氮形成het時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解，所得到的雜
環(huán)為含氮的環(huán)，例如氮雜環(huán)丙烷、氮雜環(huán)丁烷、吡咯、哌啶、哌嗪、嗎啉、
吡咯、吡峻、塞峻、巧悉峻、吡咬、嘧咬、異巧悉峻基等。
鹵素為氟、氯、溴或碘，尤其是氟和氯。
除非另有說(shuō)明，"烷基"包括直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和支鏈戊基、正己基 和支鏈己基等。
"環(huán)烷基，，表示具有3-8個(gè)環(huán)碳原子的C3-d。環(huán)烷基，可以是例如環(huán) 丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基。優(yōu)選的環(huán)烷基為環(huán)庚基。所述環(huán)烷基可以是未取代的或被任何下述取代基取代，優(yōu)選卣素、羥 基或d-C4烷基例如曱基。
氨基酸殘基包括標(biāo)準(zhǔn)的氨基酸殘基，例如丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、 天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、組氨酸、異 亮氨酸、亮氨酸、賴(lài)氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨 酸、色氨酸、酪氨酸和纈氨酸的殘基。氨基酸殘基同樣包括非常見(jiàn)側(cè)鏈和 經(jīng)修飾的氨基酸。非常見(jiàn)和經(jīng)修飾的氨基酸對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是已
知的[參見(jiàn)命J:ft口 Fields, Tiam和Barany， Synthetic Peptides A Users Guide, University of Wisconsin Biochemistry Center,第3章，(1992)，包括氨基酸 如4-羥基脯氨酸、5-鞋基賴(lài)氨酸、鎖鏈素、P-丙氨酸、ct-、 Y-和(3-氨基丁酸、 高半胱氨酸、高絲氨酸、瓜氨酸、鳥(niǎo)氨酸、2-或3-氨基脂肪酸、6-氨基己 酸、2-或3-氨基異丁酸、2，3-二氨基丙酸、二苯基丙氨酸、羥脯氨酸等。 如果氨基酸殘基的側(cè)鏈含有可衍生的基團(tuán)，例如COOH、 -OH或氨基，所 述側(cè)鏈可以通過(guò)與該衍生基團(tuán)反應(yīng)的取代基衍生化。例如，酸性氨基酸如 天冬氨酸和谷氨酸、或具有羥基取代側(cè)鏈的氨基酸如絲氨酸或蘇氨酸可以
被衍生化形成酯，或氨基側(cè)鏈可以形成酰胺或烷基氨基衍生物。特別的是， 所述衍生物可以是有助于通過(guò)細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)的取代基。此外氨基酸殘基中的 任何羧酸基團(tuán)例如a-羧基，可以通過(guò)上述的方式衍生為酯或酰胺。
有助于分子穿過(guò)細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)的取代基對(duì)于藥物化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員是 已知的。參見(jiàn)例如Gangewar等人，Dn/gi^ 7Vw/"y，一Vo1. 2， 148-155 (1997) 頁(yè)；和Bundgaard與Moss， i^"r附fl/ M， Vol. 7， 885頁(yè)(1990)。通常這類(lèi)取 代基為親脂取代基。這些親脂取代基包括飽和的、單不飽和的、多不飽和 的CVC3o烷基，包括被亞甲基中斷的多烯、苯基、被l個(gè)或2個(gè)d-Cs烷 基取代的苯基、Cs-C9環(huán)烷基、被l個(gè)或2個(gè)d-C8烷基取代的C5-Q環(huán)烷 基、-&-苯基、苯環(huán)上被l個(gè)或2個(gè)CrCs烷基取代的-Xr苯基、XrCs-Cg 環(huán)烷基、被1個(gè)或2個(gè)d-Cs烷基取代的X廣Cs-C9環(huán)烷基，其中XI為d-C24 烷基，其為飽和、單不飽和或多不飽和的并且可以是直鏈或支鏈。
未取代是指氫是唯一的取代基。
任何上文定義的芳基、het、烷基、環(huán)烷基或雜環(huán)基團(tuán)可以是未取代的 或獨(dú)立地被最多4個(gè)、優(yōu)選l、 2或3個(gè)選自下述的取代基所取代卣素， 如氯或溴；羥基；低級(jí)烷基，如d-C3低級(jí)烷基；被本文定義的任何取代 基所取代的低級(jí)烷基；低級(jí)鏈烯基；低級(jí)炔基；低級(jí)烷酰基；烷氧基，例 如甲氧基；芳基例如苯基或千基；取代的芳基，如氟代苯基或曱氧基苯基； 氨基；單或二取代的氨基；氨基低級(jí)烷基，例如二甲基氨基；乙酰氨基； 氨基低級(jí)坑氧基，例如乙氧基氨基；硝基；氰基；氰基低級(jí)烷基；羧基； 酯化的羧基，例如低級(jí)烷氧基羰基，如甲氧基羰基、正丙氧基羰基或異丙 氧基羰基；烷?；槐綍貂；?；氨基甲?；?；N-單或N，N-二取代氨基甲酰 基；氨基曱酸酯；烷基氨基甲酸酯；脒基；胍基；尿素；脲基；巰基；磺 基；低級(jí)烷硫基；磺酰氨基；磺酰胺；苯磺酰胺；磺酸酯；低級(jí)烷硫基例 如甲硫基；磺酰氨基；被取代的或未取代的磺酰胺，例如苯磺酰胺；取代 或未取代的磺酸酯，例如氯代苯磺酸酯；低級(jí)烷基亞磺?；?；苯基亞磺酰 基；苯基-低級(jí)烷基亞磺酰基；烷基苯基亞磺酰基；低級(jí)烷基磺?；?；M ?；?；苯基-低級(jí)烷基磺?；煌榛交酋；回沾图?jí)烷硫基；卣代低 級(jí)烷基磺酰基，例如尤其是三氟曱磺?；混Ⅴ；?-P(=0)(OH)2);羥基-低級(jí)烷氧基磷酰基或二低級(jí)烷氧基磷?；?；被取代的脲，例如3-三氟甲基-苯基脲；氨基曱酸烷基酯或氨基曱酸酯，例如乙基-7V-苯基-氨基甲酸酯或 -NR4R5，其中
Rt和Rs可以相同或不同，獨(dú)立地為H;低級(jí)烷基，例如甲基、乙基 或丙基，或
R4和Rs與N原子一起構(gòu)成含有1-4個(gè)氮原子、氧原子或硫原子的3 至8元雜環(huán)，例如哌，秦基、吡噪基、低級(jí)烷基-哌嗪基、吡咬基、吲味基、 噻吩基、噻唑基、n-曱基派，秦基、苯并噻吩基、吡咯烷基、哌啶子基或咪 唑基，其中所述雜環(huán)可以被本文所定義的任何取代基所取代。
上述提到的烷基、環(huán)烷基、芳基或雜環(huán)基團(tuán)可以?xún)?yōu)選地被鹵素、羰基、 硫醇、S(O)、 S(02)、 -OH、 -SH、 -OCH3、 -SCH3、 -CN、 -SCN或硝基取 代。在化合物、鹽、藥用制劑、疾病等使用復(fù)數(shù)形式時(shí)，還意欲包括單個(gè) 的化合物和鹽等。
對(duì)于本領(lǐng)域:R術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見(jiàn)，本發(fā)明的化合物可以以鹽的形式 存在，特別是酸加成鹽或堿加成鹽。當(dāng)化合物可以以鹽形式存在時(shí)，這類(lèi) 鹽形式包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。盡管任何鹽形式都可以用于化學(xué)操作如 純化步驟中，但只有藥學(xué)上可接受的鹽才用于藥物產(chǎn)品。
在適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，藥學(xué)上可接受的鹽包括藥學(xué)上可接受的堿加成鹽和酸
加成鹽，例如，金屬鹽如堿金屬和堿土金屬鹽；銨鹽；有機(jī)胺加成鹽；氨 基酸加成鹽以及磺酸鹽類(lèi)。酸加成鹽包括無(wú)機(jī)酸加成鹽，例如鹽酸鹽、硫 酸鹽和磷酸鹽；以及有機(jī)酸加成鹽，例如烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、乙酸 鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽和乳酸鹽。金屬鹽的例子 是堿金屬鹽如鋰鹽、鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽如鎂鹽和鈣鹽；鋁鹽和鋅鹽。 銨鹽的例子是銨鹽和四甲基銨鹽。有機(jī)胺加成鹽的例子是嗎啉和哌啶的鹽。 氨基酸加成鹽的例子是甘氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸和賴(lài)氨酸的鹽?；撬猁} 類(lèi)包括甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽和苯磺酸鹽。
考慮到游離形式的化合物和其鹽形式之間的密切關(guān)系，所述鹽形式包 括那些可以在例如化合物、互變異構(gòu)體或互變異構(gòu)體混合物及其鹽的純化 或鑒別中用作中間體的鹽類(lèi)，如果沒(méi)有特別說(shuō)明，在適宜的和有利的情況 下，任何上下文中所述的化合物、特別是式(I)的化合物應(yīng)當(dāng)理解為還涉及 這些化合物、特別是式(I)化合物相應(yīng)的互變異構(gòu)體、其互變異構(gòu)體的混合 物或任:何它們的鹽。
任何不對(duì)稱(chēng)碳原子可以以(及)-、(5)-或(及，5>構(gòu)型存在，優(yōu)選為(及)-或(5)-構(gòu)型。如果可能的話(huà)，環(huán)上具有飽和鍵的原子的取代基可以為順(-Z-)或反 (-E-)式。因此，化合物可以以異構(gòu)體混合物形式存在，或優(yōu)選為純的異構(gòu) 體形式，優(yōu)選為對(duì)映異構(gòu)體-純的非對(duì)映異構(gòu)體或純對(duì)映異構(gòu)體。
在式(I)范圍內(nèi)的化合物及其制備方法公開(kāi)于2005年10月20日出版的 WO 05/097791,其整體引入本申請(qǐng)作為參考。在式(I)范圍內(nèi)的優(yōu)選化合物 為式(III)的iV-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3^吡啶-1-基-
乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺:<formula>formula see original document page 19</formula>
其他抑制Smac蛋白與IAP結(jié)合的化合物包括式(IV)的化合物:<formula>formula see original document page 19</formula>
R2為H、 d-C4烷基，其為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自囟素、-OH、 -SH、 -OCH3、 -SCH3、 -CN、 -SCN和硝基的取代基所取代；
R3為H、 -CF3、 -C2F5、 -CH2-Z，其中Z為H、 -OH、 F、 Cl、 -CH3、 ■CF3、 -CH2C1、 -CH2F或-CH20H，或
R2和R3與氮一起構(gòu)成C3-C6雜脂肪環(huán)；
R4為CrC16直鏈烷基、C3-C1()支鏈烷基、-(CH2)。.6C3-C7環(huán)烷基、 -(CH2)L6Zp -(CH2)G.6苯基和-(CH2V6het，其中烷基、環(huán)烷基和苯基取代 基為未取代或取代的，
為-N(R9)曙C(0)-d-do烷基、國(guó)N(R9)-C(0)-(CH2)L6C3-C7環(huán)烷基、 -N(R9)-C(OHCH2)o_6苯基、-l^R+QOHCH^shet, -C(O)-N(Rkj)(Ru)、 -C(O)-O畫(huà)d-do烷基、-CXOhO^CH^wCVC^i^:^!^ -C(O)-O-(CH2)0.6苯
其中 Ri為H;
其中 基、-C(0)-0-(CH2)16het、 -O畫(huà)C(O)-C廣do烷基、-0-C(0)-(CH2)16C3-C7 環(huán)烷基、-0-<:(0)-(012)0_6苯基、-O-CXOHCHO^het,其中所述烷基、環(huán)
烷基和苯基取代基為未取代或取代的，
其中
R9為H、 -CH3、 -CF3、 CH2OH或CH2C1;
Rw和Rn各自獨(dú)立的為H、 d-C4烷基、CVC7環(huán)烷基、-(CH^^CVCV 環(huán)烷基、-(0!12)。_6苯基，其中所述烷基、環(huán)烷基和苯基取代基為未取代或 取代的，或
R10和Ru與氮一起構(gòu)成het;
het為含有選自N、 O和S的l、 2或3個(gè)雜原子的5-至7-元雜環(huán)或包 括至少一個(gè)含有選自N、 O和S的l、 2或3個(gè)雜原子的5至7元雜環(huán)的8 或12元稠環(huán)系統(tǒng)，其中所述雜環(huán)或稠環(huán)系統(tǒng)為未取代的或在碳原子上凈皮囟 素、羥基、d-C4烷基、d-Ct烷氧基、硝基、-O-QCO-d-Ct烷基或 -C(0)-0-d-C4烷基取代，或在氮原子上被d-C4烷基、-O-CXO^d-Ct烷 基或-C(0)-0-CVC4烷基取代；
X為CH或N;
Rs為H、 c廣do烷基、<:3-<:7環(huán)烷基、-(012)1_6(:3-<:7環(huán)烷基、-c廣do 烷基-芳基、-(<:112)()-6(:3-<:7環(huán)烷基-(012)()-6苯基、-(CEywCH-acH""苯 基)2、 -( 12)().6(:11(苯基)2、 -c(o)-c廣do烷基、-c(OHCH2)L6C3國(guó)C7環(huán)烷基、
-C(0)-(CH2V6苯基、畫(huà)(CH2)^het、 -CXOHCH^^het,或
Rs為氨基酸殘基，其中烷基、環(huán)烷基、苯基和芳基取代基為未取代或 取代的；
R6為H、甲基、乙基、-CF3、 -CH2OH或誦CH2C1，或 Rs和R6與氮原子一起構(gòu)成het;
R7和Rs相對(duì)于環(huán)上l位的?；〈鶠轫樖?，其各自獨(dú)立地選自H、 -d畫(huà)do烷基、-OH、 -O-d-do烷基、-(CH2)0.6C3-C7環(huán)烷基、-O-(CH2)0_6 芳基、苯基、-(CH^^heL -CKCHO^he" -N(R12)(R13)、 -S-R12、 -S(0)-R12、 -S(0)2-R12，-S(0)2-NR12R13，其中所述烷基、環(huán)烷基和芳基取代基為未取代 或取代的， 其中
Ri2和Ri3獨(dú)立地為H、 CrC1()烷基、-(CH2)。_6C3-C7環(huán)烷基、 -( 12)。.6(<:11)()-1(芳基)1-2、誦C(O)-d-Cu)烷基、國(guó)c(0)誦(CH2V6CrC7環(huán)烷基、
-c(o)畫(huà)o陽(yáng)(ch2)0.6芳基、-<:(0)-(<:112)0_60畫(huà)芴基、-c(o)-nh-(ch2)。_6芳基、
-C(O)-(CH2)0_6芳基、-QOHCH^^het,其中所述烷基、環(huán)烷基和芳基取 代基為未取代或取代的；或是有助于分子通過(guò)細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)的取代基，或
Ri2和Ri3與氮一起構(gòu)成het;且
芳基為未取代或取代的苯基或萘基；
n為0、 1或2;
被取代的烷基取代基是被一個(gè)或多個(gè)選自雙鍵、離素、OH、 -O-d-Q
烷基、-8-<:1-<:6烷基和《卩3的取代基所取代；
被取代的環(huán)烷基取代基是被一個(gè)或多個(gè)選自雙鍵、d-C6烷基、鹵素、
oh、 -0-<:1-<:6烷基、-s-c1-c6烷基和-cf3的取代基所取代；且
被取代的苯基或芳基是被一個(gè)或多個(gè)選自囟素、羥基、d-C4烷基、
c廣C4烷氧基、硝基、-cn、 -0-(:(0)-(:1-<:4烷基和-€:(0)-0-<:1-<:4烷基的取 代基所取代。
未取代是指氫為唯一的取代基。
囟素為氟、氯、溴或碘，尤其是氟和氯。
除非另有說(shuō)明，烷基取代基包括直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、 正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和支鏈戊基、正己基 和支鏈己基等。
環(huán)烷基取代基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。
在式(VIII)范圍內(nèi)的化合物及其制備方法公開(kāi)于WO 04/005284,其整 體引入本申請(qǐng)作為參考。
在任何引用上面給出的專(zhuān)利申請(qǐng)的情況下，關(guān)于化合物的主題整體引 入本申請(qǐng)作為參考。同樣也包括其中公開(kāi)的它們的藥學(xué)上可接受的鹽、相 應(yīng)的外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體，以及(如果存在
的話(huà))上述公開(kāi)化合物的相應(yīng)晶態(tài)修飾產(chǎn)物，例如溶劑化物、7K合物和多晶 形物。在本發(fā)明的組合產(chǎn)品中用作活性成分的化合物可以分別按照所引用 文件中描述的方法進(jìn)行制備和給藥。在本發(fā)明范圍內(nèi)的還有超過(guò)上述的2 種單獨(dú)活性成分的組合，即，本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物組合產(chǎn)品可以包括三種 或更多的活性成分。
根據(jù)本發(fā)明的特別發(fā)現(xiàn)，提供了
1. 藥物組合產(chǎn)品，包括
a) 抑制Smac蛋白與IAP結(jié)合的式(I)或式(IV)的化合物；以及
b) 至少一種紫杉烷。
2. 在有需要的患者中治療或預(yù)防增殖性疾病的方法，包括向所述患者 例如同時(shí)或先后地聯(lián)合給予治療有效量的抑制Smac蛋白和IAP結(jié)合的式 (I)或(VIII)的化合物和紫杉烷。增殖性疾病的例子包括如腫瘤、白血病和
3. 如上述1)中定義的藥物組合產(chǎn)品，其用于如上述2)中定義的方法。
4. 如上迷1)中定義的藥物組合產(chǎn)品，用于制備在上述2)中定義的方 法中使用的藥物。
本發(fā)明的組合產(chǎn)品在上文所述方法中的用途可以在依照下述方法的動(dòng) 物和臨床試驗(yàn)中證明。
現(xiàn)在令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，抑制Smac蛋白與IAP結(jié)合的化合物和紫杉烷 的組合產(chǎn)品具有治療性質(zhì)，這使得其在增殖性疾病的治療中特別有用。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療增殖性疾病的方法，該方法 包括向需要該治療的哺乳動(dòng)物施用治療有效量的抑制Smac蛋白和IAP結(jié) 合的化合物與紫杉烷或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥的組合產(chǎn)品。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，抑制Smac蛋白和IAP結(jié)合的化合物選自上述 的式(I)或(IV)的化合物。
優(yōu)選的，本發(fā)明提供了治療患有增殖性疾病的哺乳動(dòng)物、尤其是人類(lèi) 的方法，該方法包括向需要該治療的哺乳動(dòng)物施用抑制量的抑制Smac蛋 白和IAP結(jié)合的化合物與紫杉烷或其藥學(xué)上的可接受鹽的組合產(chǎn)品。
在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)"治療，，包括預(yù)防性的治療以及治愈性的或疾病抑 制性的治療，包括治療具有罹患疾病風(fēng)險(xiǎn)的或懷疑已經(jīng)罹患該疾病的患者 以及確診的患者。該術(shù)語(yǔ)還包括對(duì)所述疾病延遲逸艮的治療。
術(shù)語(yǔ)"治愈性的"在本文中表示在治療包括增殖性疾病在內(nèi)的正在發(fā) 作的疾病中有效。
術(shù)語(yǔ)"預(yù)防性的"表示預(yù)防包括增殖性疾病在內(nèi)的疾病的發(fā)作或復(fù)發(fā)。 術(shù)語(yǔ)"延遲進(jìn)展，，在本文中表示向處于所治療疾病的前期或早期的患 者施用活性化合物，其中所述患者例如4皮診斷為預(yù)先形成了相應(yīng)疾病，或 所述患者例如處于內(nèi)科治療期間或處于意外事故所致的狀態(tài)下，在該狀態(tài) 下可能發(fā)展成相應(yīng)疾病。
這種不可預(yù)知范圍的特點(diǎn)表明，使用抑制Smac蛋白與IAP結(jié)合的化 合物和紫杉烷的組合產(chǎn)品，對(duì)于制備治療增殖性疾病的藥物具有特別的意 義。
為了證明抑制Smac蛋白與IAP結(jié)合的化合物和紫杉烷的組合產(chǎn)品特 別適用于治療增殖性疾病，并且具有良好的治療限和其他優(yōu)點(diǎn)，可以按本 領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行臨床試驗(yàn)。
A. 聯(lián)合治療 一種組合產(chǎn)品，包括
(a) 紫杉烷；以及
(b) IAP抑制劑，其中活性成分以游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽的形 式存在；以及任選地至少一種藥學(xué)上可接受的載體，
在下文中稱(chēng)為本發(fā)明組合產(chǎn)品。
合適的臨床研究是，例如在增殖性疾病患者中的開(kāi)放標(biāo)簽、按比例增 加劑量的研究。這類(lèi)研究證明了特別是本發(fā)明組合產(chǎn)品的協(xié)同效應(yīng)?？梢?直接從本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的所述研究的結(jié)果中確定有益的效應(yīng)。這類(lèi)研 究特別適用于比較使用活性成分的單一治療和本發(fā)明組合產(chǎn)品的療效，優(yōu) 選的劑量為 將藥物(a)按比例增加，直至最大耐受劑量；并且
將藥物(b)按固定劑量給藥。
或者，將成分(a)按固定劑量給藥，而按比例增加成分(b)的劑量。每名 患者每天或間斷性地接受成分(a)。該研究中的療效可以通過(guò)每6周一次的 癥狀得分評(píng)估，在例如12、 18或24周后確定。
與只應(yīng)用本發(fā)明組合產(chǎn)品中所用的 一種藥物活性成分的單一治療相 比，本發(fā)明組合產(chǎn)品的給藥不僅導(dǎo)致有益的效果，例如減輕、延遲或抑制 所述癥狀的協(xié)同療效，還導(dǎo)致更令人驚訝的有益效果，例如副作用更少、 生活質(zhì)量提高或發(fā)病率下降等。
另一種益處是可以使用更低劑量的本發(fā)明組合產(chǎn)品的活性成分，例如 所需劑量不僅通常更小，而且施用頻率更低，它可以減少副作用的發(fā)生或 降低副作用的嚴(yán)重程度，這與所治療患者的需求相符。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"聯(lián)合給藥"或"組合給藥"等是指包括向單個(gè)患者 施用所選擇的治療劑，并且意圖包括其中藥物不需要通過(guò)同 一途徑給藥或 同時(shí)給藥的治療方案。
本發(fā)明的目的之一是提供藥物組合物，其包含針對(duì)或預(yù)防增殖性疾病 治療有效的一定量的本發(fā)明組合產(chǎn)品。在所述組合物中，藥物(a)和(b)可以 以單個(gè)組合的單位劑型或以2個(gè)單獨(dú)的單位劑型同時(shí)、先后或分開(kāi)施用。 所述單位劑型也可為固定組合。
按照本發(fā)明，用于單獨(dú)給藥的藥物(a)和(b)或用于以固定組合給藥的藥 物組合物，即包含至少2種組合成分(a)和(b)的單一制劑組合物，可以通過(guò) 本身已知的方法制備，它是適于向哺乳動(dòng)物(溫血?jiǎng)游?包括人類(lèi)進(jìn)行胃 腸內(nèi)如口服或直腸方式或胃腸外給藥的組合物，該組合物包括治療有效量 的至少一種如上所述單獨(dú)的藥物活性的組合成分，或者與一種或多種特別 適于胃腸內(nèi)或胃腸外施用的藥學(xué)上可接受載體或稀釋劑組合的藥物活性的 組合成分。
合適的藥物組合物包括例如從約0.1%至約99.9%、優(yōu)選從約1%至約 60%的活性成分。用于胃腸內(nèi)和胃腸外給藥的聯(lián)合治療的藥物制劑是，例 如以單位劑量的形式如糖衣片劑、片劑、膠嚢劑或栓劑或安瓿劑的制劑。 如果沒(méi)有另外說(shuō)明，通過(guò)本身已知的方法包括常規(guī)的混合、制粒、包糖衣、 溶解或凍干的過(guò)程來(lái)制備這些制劑。應(yīng)當(dāng)理解，每種劑型中單個(gè)劑量所包 含的組合成分的單位含量本身并不需要達(dá)到有效量，因?yàn)橥ㄟ^(guò)施用多個(gè)劑 量單位可以達(dá)到所需的有效量。
特別的，治療有效量的本發(fā)明組合產(chǎn)品的各組合成分可以同時(shí)、先后 或以任何順序給藥，所述組分可以分開(kāi)或按固定組合進(jìn)行給藥。例如，本
發(fā)明所述的預(yù)防或治療增殖性疾病的方法可以包括
(i) 施用游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的第一藥物(a);以及
(ii) 施用游離形式或藥學(xué)上可接受的鹽形式的藥物(b)， 這類(lèi)施用是按照共同的治療有效量、優(yōu)選協(xié)同的有效量，例如每天或
間斷性地以對(duì)應(yīng)于本文所述量的劑量進(jìn)行同時(shí)、先后或以任何順序給藥。 本發(fā)明組合產(chǎn)品的各組分在治療期間可以在不同時(shí)間下單獨(dú)給藥或以多次 劑量或單次劑量的組合形式同時(shí)給藥。而且，術(shù)語(yǔ)"給藥"同樣包括在體 內(nèi)可以轉(zhuǎn)化為所迷組分的組分前藥的給藥。因此本發(fā)明應(yīng)當(dāng)理解為包括所 有這類(lèi)同時(shí)或交替治療的給藥方案，應(yīng)當(dāng)相應(yīng)地解釋術(shù)語(yǔ)"給藥"。
本文所用的術(shù)語(yǔ)"組合制劑"定義了特別是"包括幾部分的藥盒"， 其含義為如上所定義的組合成分(a)和(b)可以獨(dú)立地給藥或通過(guò)采用其中 組合成分(a)和(b)的量有區(qū)別的不同固定組合進(jìn)行給藥，即，同時(shí)或在不同 時(shí)間點(diǎn)給藥。所述藥盒的各部分可以例如同時(shí)或按時(shí)間錯(cuò)開(kāi)給藥，即，在 不同的時(shí)間點(diǎn)并按照相同或不同的時(shí)間間隔進(jìn)行給藥。在組合制劑中施用 的成分(a)和成分(b)的總量比例可以變化，例如，以應(yīng)付所治療患者的亞群 體或單個(gè)患者的需要。
本發(fā)明組合產(chǎn)品中所用各組分的有效劑量可以根據(jù)所使用的特定化合 物或藥物組合物、給藥模式、所治療的病癥、所治療病癥的嚴(yán)重程度而變 化。因此，本發(fā)明組合產(chǎn)品的給藥方案根據(jù)包括給藥途徑和患者的腎功能 與肝功能等在內(nèi)的多種因素進(jìn)行選擇。臨床醫(yī)生或內(nèi)科普通技術(shù)人員可以 容易地確定和給出減輕、抑制或阻止病癥進(jìn)展所需的單個(gè)活性成分的有效 量。使活性成分達(dá)到有效濃度的范圍而不產(chǎn)生毒性的最佳精確度需要基于 活性成分的靶點(diǎn)利用度的動(dòng)力學(xué)的給藥方案。
當(dāng)然，藥物(a)或(b)的日劑量根據(jù)多種因素例如所選擇的化合物、特定 的治療病癥以及所期望的效果而有所不同。但是一般來(lái)說(shuō)，作為單次劑量 或分份劑量給藥時(shí)，藥物(a)按日劑量約0.03-5mg/kg/天、特別是0.1-5mg/kg/ 天、例如0.1-2.5mg/kg/天給藥，可以獲得滿(mǎn)意的結(jié)果。藥物(a)和(b)可通過(guò) 任何常規(guī)途徑進(jìn)行給藥，特別是胃腸內(nèi)如口服給藥，例如以片劑、膠嚢劑、 飲液的形式；或胃腸外給藥，例如以注射液或混懸液的形式。適合于口服 給藥的單位劑量形式包含約0.02-50mg、通常為0.1-30mg的活性成分，例 如藥物(a)或(b)，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
成分(b)可以以日劑量為0.5-1000mg對(duì)人給藥。用于口服的合適單位 劑量包括約0.1-500 mg活性成分以及一種或多種藥學(xué)上可接受的稀釋劑或 栽體。
本發(fā)明的藥物組合產(chǎn)品的施用不僅能夠?qū)е掠幸娴男Ч鐓f(xié)同療效， 例如抑制造血干細(xì)胞的不受控的增殖，或減緩白血病如慢性髓樣白血病 (CML)、急性淋巴性白血病(ALL)或急性髓樣白血病(AML)的進(jìn)展或腫瘤 的生長(zhǎng)，還能產(chǎn)生其他令人驚訝的有益效果，例如與本發(fā)明組合產(chǎn)品中采 用的只有一種藥物活性成分的單一治療相比，副作用更少、生活質(zhì)量提高 或發(fā)病率下降。
另一種益處是可以使用更低劑量的本發(fā)明組合產(chǎn)品的活性成分，例如 所需劑量不僅通常更小，而且施用頻率更低，或者可以用于減少副作用的 發(fā)生。這與所治療患者的希望和需求相符。
抑制Smac蛋白與IAP結(jié)合的化合物和紫杉烷的組合產(chǎn)品可以獨(dú)立地 或與一種或多種藥學(xué)上可接受的栽體以及任選的一種或多種常規(guī)藥物輔劑 組合，并以例如片劑、膠嚢劑、飲液的形式等通過(guò)胃腸內(nèi)如口服給藥，或 以例如無(wú)菌注射液或混懸液的形式通過(guò)胃腸外如腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥。胃 腸外和胃腸內(nèi)的組合物可通過(guò)常規(guī)方法制備。
抑制Smac蛋白與IAP結(jié)合的化合物和紫杉烷的組合產(chǎn)品在所迷病癥 中可單獨(dú)使用或與至少一種其他藥物活性化合物聯(lián)用。這些活性化合物可 以組合在同一藥物制劑中，或者采取組合制劑"包括幾部分的藥盒"的形
式，可以獨(dú)立地給藥或通過(guò)采用其中組合成分(a)和(b)的量有區(qū)別的不同固 定組合進(jìn)行給藥，即，同時(shí)或在不同時(shí)間點(diǎn)給藥。所述藥盒的各部分可以 例如同時(shí)或按時(shí)間錯(cuò)開(kāi)給藥，后者是指所述藥盒的任何部分在不同的時(shí)間 點(diǎn)并按照相同或不同的時(shí)間間隔進(jìn)行給藥。可用于與抑制Smac蛋白與IAP 結(jié)合的化合物和紫杉烷的組合產(chǎn)品進(jìn)行組合的化合物非限制性的例子包括 細(xì)胞毒的化療藥物，例如胞嘧啶阿糖核苷、柔紅霉素、多柔比星、環(huán)磷酰 胺、VP-16或伊馬替尼等。而且，抑制Smac蛋白與IAP結(jié)合的化合物和 紫杉烷的組合產(chǎn)品可以與其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑或其他癌基因靶向的藥物相 組合，預(yù)期獲得顯著的協(xié)同效應(yīng)。
本發(fā)明組合產(chǎn)品可以為組合制劑或藥物組合物。
而且，本發(fā)明涉及治療具有增殖性疾病的溫血?jiǎng)游锏姆椒ǎ龇椒?包括向該動(dòng)物施用能有效治療該增殖性疾病的一定量的本發(fā)明組合產(chǎn)品。
此外，本發(fā)明涉及本發(fā)明組合產(chǎn)品在治療增殖性疾病和制備治療增殖 性疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了 一種商品包裝，其包括作為活性成分的本發(fā)明組 合產(chǎn)品，以及用于治療增殖性疾病或延遲其進(jìn)展的同時(shí)、分開(kāi)或先后給藥 的說(shuō)明書(shū)。
代表本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案的組合產(chǎn)品包括
化合物I和紫杉醇；
化合物IV和紫杉醇；
化合物I和多西紫杉醇；以及
化合物IV和多西紫杉醇。 在其他方面，本發(fā)明提供了
組合產(chǎn)品，其包括
(a)本發(fā)明組合產(chǎn)品，其中活性成分在各種情況下以游離形式或 藥學(xué)上可接受的鹽形式或其任何水合物的形式存在；以及任選的
(b)至少一種藥學(xué)上可接受的載體，用于同時(shí)、分開(kāi)或先后施
用；
藥物組合物，其包括
(a) 對(duì)增殖性疾病治療有效的一定量的本發(fā)明組合產(chǎn)品；以及
(b) 至少一種藥學(xué)上可接受的載體；
本發(fā)明組合產(chǎn)品在治療增殖性疾病中的應(yīng)用；
本發(fā)明組合產(chǎn)品在制備治療增殖性疾病的藥物中的應(yīng)用；
本發(fā)明組合產(chǎn)品的應(yīng)用，其中抑制Smac蛋白與IAP結(jié)合的化合 物為式(I)的化合物；以及
本發(fā)明組合產(chǎn)品的應(yīng)用，其中抑制Smac蛋白與IAP結(jié)合的化合 物為式(IV)的化合物。
具體而言，本發(fā)明涉及組合產(chǎn)品，其包括
(a) 紫杉烷，以及
(b) 抑制Smac蛋白與IAP結(jié)合的化合物。 此外，本發(fā)明特別涉及組合制劑，其包括
(a) —種或多種單位劑量形式的紫杉烷，以及
(b) —種或多種單位劑量形式的抑制Smac蛋白與IAP結(jié)合的化合物。
而且，本發(fā)明特別涉及組合產(chǎn)品在制備治療增殖性疾病的藥物中的應(yīng) 用，該組合產(chǎn)品包括
(a) 紫杉烷，以及
(b) 抑制Smac蛋白與IAP結(jié)合的化合物。 B. 所治療的疾病
術(shù)語(yǔ)"增殖性疾病"包括但不限于腫瘤、銀屑病、再狹窄、硬皮病 (sclerodermitis)和纖維化。
術(shù)語(yǔ)骨髓惡性腫瘤特別是指白血病，特別是那些表達(dá)Bcr-Abl、 c-Kit 或HDAC的疾病(或那些依賴(lài)Bcr-Abl、 c-Kit或HDAC的疾病)，包括但 不限于CML和ALL,特別是費(fèi)城染色體陽(yáng)性的急性淋巴性白血病 (Ph+ALL)以及抗伊馬替尼的白血病。特別優(yōu)選的是本發(fā)明組合產(chǎn)品在白血 病例如CML、 ALL或AML中的應(yīng)用。最優(yōu)選的是用于抗伊馬替尼(商品 名為Gleevec)的疾病。
術(shù)語(yǔ)"實(shí)體瘤疾病"特別是指卵巢癌、乳腺癌、結(jié)腸癌和一般的胃腸 道癌、子宮頸癌、肺癌，例如小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，頭頸癌、膀胱 癌、前列腺癌或卡波西氏肉瘤。
因此，抑制所述蛋白激酶的活性、特別是上下文中所述的酪氨酸蛋白 激酶活性的本發(fā)明組合產(chǎn)品可以用于治療蛋白激酶依賴(lài)的疾病。蛋白激酶 依賴(lài)的疾病特別是增殖性疾病，優(yōu)選良性的或特別是惡性的腫瘤，例如腎、 腦、肝、腎上腺、膀胱、乳腺、胃部(尤其是胃腫瘤)、卵巢、結(jié)腸、直腸、 前列腺、胰腺、肺(尤其是SCLC)、陰道或甲狀腺的腫瘤、肉瘤、多發(fā)性骨 髓瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和多種頭頸部的腫瘤以及白血??；尤其是結(jié)腸癌或結(jié) 直腸癌，或頭頸部的腫瘤、表皮增殖過(guò)度尤其是4艮屑病、前列腺增生、瘤 形成，特別是上皮性的瘤形成，優(yōu)選乳癌或白血病。它們能夠?qū)е履[瘤退 化，防止腫瘤轉(zhuǎn)移形成以及轉(zhuǎn)移灶(微轉(zhuǎn)移灶)生長(zhǎng)。此外，它們可以用 于表皮增殖過(guò)度，例如4艮屑?。磺傲邢僭錾?；和治療瘤形成、特別是上皮 特征的瘤形成，例如乳癌。還能夠使用本發(fā)明的組合產(chǎn)品治療一些免疫系 統(tǒng)疾病，或特別是涉及酪氨酸蛋白激酶的免疫疾病；此外，本發(fā)明的組合 產(chǎn)品還可以用于治療中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其中信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)涉及至少一 種酪氨酸蛋白激酶、尤其選自特別提及的那些蛋白激酶。
在CML中，造血干細(xì)胞(HSC)的相互平衡的染色體易位產(chǎn)生Bcr-Abl 雜交基因。后者編碼癌基因Bcr-Abl的融合蛋白。而Abl編碼緊密調(diào)控的 蛋白酪氨酸激酶，其在調(diào)控細(xì)胞增殖、粘附和凋亡中起基礎(chǔ)的作用，Bcr-Abl 融合基因編碼組成性激活的激酶，其轉(zhuǎn)化HSC產(chǎn)生表現(xiàn)為失調(diào)的克隆增殖 的表型，降低粘附骨髓間質(zhì)的能力和減少響應(yīng)于突變刺激的細(xì)胞凋亡，這 使之能夠累積更多的惡性轉(zhuǎn)化。生成的粒細(xì)胞不能發(fā)育成成熟的淋巴細(xì)胞 并釋放到循環(huán)中，導(dǎo)致成熟細(xì)胞減少，增加對(duì)感染的敏感性。Bcr-Abl的 ATP-竟?fàn)幮砸种苿┍幻枋鰹樽柚辜っ傅挠薪z分裂激活和抗細(xì)胞凋亡途徑 (例如P-3激酶和STAT5)，導(dǎo)致Bcr-Abl表型的細(xì)胞死亡，從而提供了 對(duì)CML的有效治療。因此，本發(fā)明的組合產(chǎn)品特別適合于治療與過(guò)表達(dá) 相關(guān)的疾病，尤其是白血病如CML或ALL。
從本發(fā)明更廣泛的意義上說(shuō)，增殖性疾病包括過(guò)度增殖病癥，例如白 血病、增生、纖維化(尤其是肺纖維化，也包括其他類(lèi)型的纖維化，例如 腎纖維化)、血管發(fā)生、銀屑病、動(dòng)脈粥樣硬化；以及血管平滑肌增生， 例如狹窄或血管成形術(shù)后的再狹窄。另一方面，本發(fā)明的組合產(chǎn)品可以用 于治療關(guān)節(jié)炎。
本發(fā)明的組合產(chǎn)品也可以用于治療或預(yù)防纖維發(fā)生病癥，例如硬皮癥 (系統(tǒng)性硬化癥)；與蛋白積聚和淀粉樣蛋白形成有關(guān)的疾病，例如亨廷 頓氏病；抑制丙肝病毒復(fù)制并治療丙肝病毒；治療與病毒感染有關(guān)的腫瘤， 例如人乳頭瘤狀病毒；以及抑制依賴(lài)熱休克蛋白的病毒。
本發(fā)明組合產(chǎn)品首先抑制血管生長(zhǎng)，因而對(duì)許多與血管發(fā)生失調(diào)有關(guān) 的疾病是有效的，特別是由眼部新生血管形成引起的疾病，尤其是視網(wǎng)膜 病變，例如糖尿病視網(wǎng)膜病變或年齡相關(guān)的黃斑變性；銀屑病；成血管細(xì) 胞瘤例如血管瘤；腎小球膜細(xì)胞增殖病變，例如慢性或急性腎病，例如糖 尿病腎?。粣盒阅I硬化癥、血栓性孩bfe管病綜合征或移植排斥；或者尤其 是炎性腎病，例如腎小球腎炎，如系膜增殖性腎小球腎炎；溶血性尿毒癥； 糖尿病腎??；高血壓腎硬化；粥樣斑；動(dòng)脈再狹窄；自身免疫疾?。惶悄???；子宮內(nèi)膜異位癥；久喘；和尤其是腫瘤病(實(shí)體瘤，還有白血病和其 他血液學(xué)惡性胂瘤)，例如尤其是乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌(尤其是小細(xì)胞 肺癌)、前列腺癌或卡波西肉瘤。本發(fā)明的組合產(chǎn)品抑制腫瘤的生長(zhǎng)，特 別適合預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移傳播和微小轉(zhuǎn)移灶的生長(zhǎng)。
本發(fā)明的組合產(chǎn)品可以特別是用于治療
(i)乳腺腫瘤；表皮樣瘤例如表皮樣頭和/或頸部腫瘤或口腔腫瘤；肺 腫瘤如小細(xì)胞或非小細(xì)胞肺腫瘤；胃腸道肺瘤如結(jié)直腸腫瘤；或生殖泌尿 道腫瘤如前列腺腫瘤，特別是激素抗拒的前列腺腫瘤；
(ii) 抗拒其他化療藥物治療的增殖性疾??；或
(iii) 由于多藥抗藥性而抗拒其他化療藥物治療的腫瘤。
實(shí)施例1
多西紫杉醇與式(III)化合物的組合在卵巢癌細(xì)胞系SKOV3中導(dǎo)致了 顯著的體外協(xié)同作用。

圖1說(shuō)明了單獨(dú)施用式(III)化合物(最底部的一行)、 單獨(dú)施用多西紫杉醇(最左邊的一列)以及兩種試劑在一定劑量范圍之內(nèi) 組合的抗增殖活性。
圖2為在70%生長(zhǎng)抑制下相應(yīng)的等效線圖解。
實(shí)施例2
在同位的乳腺癌模型MDA-MB-231中，紫杉醇與式(III)化合物的組合 與各成分單獨(dú)施用相比具有更好的抗腫瘤活性。已建立的腫瘤采用圖2中 所示的給藥方案治療2周。
實(shí)施例3
圖4表明通過(guò)與式(III)化合物的組合，泰素(Taxol)的抗增殖活性在黑 素瘤細(xì)胞系A(chǔ)375中顯著升高。上部的曲線顯示了在為期三天的增殖試驗(yàn) 中對(duì)A375單獨(dú)施用泰素的劑量效應(yīng)。底部的兩條曲線顯示了在6pM或 12|LiM的式(III)化合物存在下泰素的劑量效應(yīng)。
式(III)化合物在A375中沒(méi)有單獨(dú)活性(數(shù)據(jù)未顯示)。
實(shí)施例4
IAP抑制劑化合物如LBW242在有限數(shù)量的肺瘤細(xì)胞系中顯示出了體 外的單獨(dú)藥物活性。為了測(cè)定是否有大量的細(xì)胞系對(duì)于IAP抑制劑與泰素 的組合有響應(yīng)，在LBW242存在或不存在下，用10-12種腫瘤細(xì)胞系進(jìn)行 了泰素的劑量效應(yīng)評(píng)價(jià)，這些細(xì)胞系代表下述癌癥肺癌、卵巢癌、黑素 瘤、胰腺癌。用于指定組合活性的標(biāo)準(zhǔn)(相加作用或協(xié)同作用)是泰素和
LBW242的組合相對(duì)于單獨(dú)施用泰素的IC50最少有五倍的效能改變。對(duì) LBW242單一療法有響應(yīng)的腫瘤細(xì)胞系，例如MDA231和SKOV3也表現(xiàn) 出對(duì)與泰素的組合的響應(yīng)。在所有檢測(cè)的癌癥類(lèi)型中，確認(rèn)了其中IAP抑
制劑化合物沒(méi)有單獨(dú)治療活性但仍然增強(qiáng)對(duì)于泰素的響應(yīng)的腫瘤細(xì)胞系。 因此，對(duì)LBW242與細(xì)胞毒藥物的組合敏感的腫瘤細(xì)胞系的范圍比響應(yīng)單 一藥物的范圍更大。
LBW242、 LCJ917、 LCP656和LCL161是對(duì)XIAP和CIAP1的BIR3 結(jié)構(gòu)域具有nM親和性的Smac模擬小分子。由于凋亡蛋白抑制劑(IAP) 被認(rèn)為防止肺瘤細(xì)胞的凋亡，預(yù)期這類(lèi)藥物將增加腫瘤細(xì)胞對(duì)于凋亡刺激 的敏感性。有趣的是，這類(lèi)藥物單獨(dú)施用時(shí)僅對(duì)于很小范圍內(nèi)的腫瘤細(xì)胞 系具有抗增殖/細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)活性，其原因還不清楚。為了確定是否有更廣 語(yǔ)的腫瘤細(xì)胞系響應(yīng)這類(lèi)藥物與細(xì)胞毒藥物泰素的組合，我們選取了代表 多種人類(lèi)癌癥的許多腫瘤細(xì)胞系來(lái)進(jìn)行體外組合分析。
材料和方法
MTS試劑(弁G1111;普洛麥格公司(Promega))的PBS溶液，pH6-6.5。 吩溱甲硫酸鹽(PMS) (#P-5812;西格瑪公司(Sigma))。 96孔組織培養(yǎng)板 (#3585;康寧-考斯塔公司(Corning Costar))。 RPMI 1640細(xì)胞培養(yǎng)基 (#22400-071;英杰公司(Invitrogen))。青霉素/鏈霉素(#15140-122;英杰公 司)。胎牛血清(#10082-139;英杰公司)。(注意RPMI 1640 + 10% FBS + 青霉素/鏈霉素為"RPMI/10% FBS完全培養(yǎng)基")。0.25。/。胰蛋白酶-EDTA (#25200-056;英杰公司)。將IAP抑制劑化合物L(fēng)BW242、 LCJ917、 LCP656 和LCL161溶于DMSO中，濃度為10mM，并在-20。C下儲(chǔ)存。肺瘤細(xì)胞 系購(gòu)于ATCC。
MTS試驗(yàn)
在72小時(shí)內(nèi)分析細(xì)胞增殖/細(xì)胞死亡。3-(4，5-二甲基瘞哇-2-基)-5-(3-羧甲氧基苯基)-2-(4-硫苯基)-2H-四唑錯(cuò)的內(nèi)鹽(MTS)試驗(yàn)。將腫瘤細(xì)胞系 以接近匯合的密度接種于96孔板中，并使之附著12-16小時(shí)。按照以下方 案加入化合物i.單獨(dú)加入化療劑或細(xì)胞毒化合物(Ctx)，采用從高劑量到 低劑量的8-點(diǎn)/10-倍效價(jià)方案，重復(fù)三份。ii.單獨(dú)加入IAP抑制劑 (NVP-LBW242)，采用單一固定劑量(通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的單一 MTS試驗(yàn)確定劑量)， 重復(fù)三份。iii.將Ctx藥物(8-點(diǎn)/10-倍方案)和LBW242 (單一固定劑量)同 時(shí)加入，重復(fù)三份。所有試劑添加完畢后，細(xì)胞再培養(yǎng)72小時(shí)，然后采用 MTS方式進(jìn)4于測(cè)定 前l(fā)天
1. 將細(xì)胞接種到RPMI/10。/。FBS完全培養(yǎng)基中。在適宜情況下對(duì)每個(gè) 細(xì)胞系建立零時(shí)(T.O)板和試驗(yàn)(EXP)板，每個(gè)板子均含有單獨(dú)的培養(yǎng)基 (CM)孑L(空白孔)(200jd/孔)。
2. 額外的"空白"板含有空白孑L:中間的24個(gè)孔包括12個(gè)含有l(wèi)OOfil CM/孔的孔以及12個(gè)含有l(wèi)lOjd CM/孔的孔。周?chē)目锥己?00jU CM/ 孔。
3. 在37。C/5%C02下用胰蛋白酶處理細(xì)胞最多5分鐘，用CM猝滅 胰蛋白酶，隨后將細(xì)胞以90jd/孔在96孔板上鋪板。各細(xì)胞系按照適宜的 密度接種細(xì)胞(適宜的細(xì)胞密度可以產(chǎn)生最佳的細(xì)胞生長(zhǎng)，其反映在T.O OD4卯值上為0.3-0.8)。向T.O板的6個(gè)空白孔中加入90pl CM，所有周?chē)?的孔中加入200nlCM。在Exp板的所有外圍孔中加入200nlCM。培養(yǎng)板 在37X:/ 5%C02條件下培養(yǎng)24 (T.O板)至96小時(shí)(EXP板)。
第0天
1. 向T.0板中加入MTS/PMS試劑。各試劑充分混合(每個(gè)96孔板中 有2ml的333ng/ml MTS試劑，其中每2ml的MTS試劑有l(wèi)OOpl的500nM PMS)，用量為20nl/孔。向各孔加入20jil混合物，在37'C/5%C02下孵育 2小時(shí)。用SoftMax Pro軟件在Molecular Devices (Sunnyvale, CA)分光光 度計(jì)上讀取OD4卯nm下的值。將各細(xì)胞系T.O孔(每細(xì)胞系6個(gè)孔)的 OD490nm讀數(shù)的平均值減去空白孔的平均OD490值來(lái)計(jì)算各個(gè)細(xì)胞系的 T.0值。
2. 按圖5所示的方案用合適的化合物向EXP板給藥，重復(fù)三份。板 子在37°C/5%C02下孵育72小時(shí)。 第3天
1.向EXP板中加入MTS/PMS試劑。各試劑充分混合(每個(gè)96孔板 中有2ml的333ng/ml MTS試劑，其中每2ml的MTS試劑有l(wèi)OO^il的500nM PMS),用量為20fil/孔。向各孔加入20jil混合物，在37X:/5。/。C02下孵育 2小時(shí)。用SoftMax Pro軟件在Molecular Devices分光光度計(jì)上讀取 OD490nm下的值。采用下述方法得到MTS數(shù)據(jù)
計(jì)算。/。CG，計(jì)算方法是首先將3份重復(fù)(扣除空白培養(yǎng)基的值)計(jì)算平 均值
如果處理的OD值> T.O的OD值，則％CG =
lOOx [(處理的OD值-T.O的OD值)/ (未處理的72小時(shí)后的OD 值一 T.O的OD值)
如果處理的OD值< T.O的OD值，則％ CG = lOOx [(處理的OD值—T.O的OD值)/ T.O的OD值
IAP抑制劑的劑量水平選擇
在化合物作為單一藥物施用顯示無(wú)效果(IC50〉10nM)的情況下，在細(xì) 胞系中按單一固定劑量10jiM(最早的測(cè)定中為12jiM)使用IAP抑制劑。
在化合物作為單一藥物施用具有中等活性(IC50為l-10fiM)的情況下， 在細(xì)胞系中按能產(chǎn)生70-80。/?？刂萍?xì)胞生長(zhǎng)率(。/。CG)的單一固定劑量使用 IAP抑制劑(IC20 - IC30劑量之間)。
在大多數(shù)情況下，具體細(xì)胞系中的固定劑量根據(jù)MTS試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)數(shù) 據(jù)確定。
組合活性的標(biāo)準(zhǔn)
假如在類(lèi)似情況下LBW242自身不導(dǎo)致〈70。/。CG(IC30)，則與單獨(dú)施 用泰素相比IC50值具有^ 5倍效能變化的組合被視為有組合活性的組合。
協(xié)同作用的真實(shí)評(píng)估需要對(duì)組合成分固定比例的滴定以及組合指標(biāo)的 確定。上述標(biāo)準(zhǔn)在協(xié)同作用和相加作用方面沒(méi)有形式的區(qū)別。
卵巢肺瘤細(xì)月包系
圖5: OVCAR-4中泰素+ 100 nM N-(l-環(huán)己基-2-(2-[4-(4-氟-苯甲酰 基)-噻唑-2-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺的組合
圖6: OVCAR-4中泰素+ 1 nM N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氬 -吡咯并[2，3-c吡咬-l-基)-乙基-2-曱基氨基-丙酰胺的組合
圖7: TOV21G中泰素+ 10 pMN-l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫 -吡咯并2，3《吡咬-1-基)-乙基1-2-曱基氨基-丙酰胺的組合
圖8: SKOV-3中泰素+ 80 nM N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并 [2,3-c
吡啶-1-基)-乙基卜2-甲 基氨基-丙 酰胺 的 組合
黑素瘤癌細(xì)胞系
圖9: SKMEL-2中泰素+ 10 pM N-(l-環(huán)己基-2-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-瘞唑-2-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的組合
圖10: SKMEL誦2中泰素+ 10 pM N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基誦 八氫-吡咯并2，3^吡啶-1-基)-乙基-2-曱基氨基-丙酰胺的組合
圖11: MEWO中泰素+10^1]\1]\-[1-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫 -吡咯并[2，3<1吡咬-1-基)-乙基卜2-曱基氨基-丙酰胺的組合
圖12: A375中泰素+ 10 jiM N-(l-環(huán)己基-2-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-噻 唑-2-基1-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的組合
圖13: A375中泰素+ 1 jiM N-[l-環(huán)己基-2-(2-口-[(4-氟-苯基)-甲基-氨 基-吡咬-4-基}-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基-2-曱基氨基-丙酰胺的組合
圖14: A375中泰素+ 6 nM N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡 咯并[2，3-cl吡咬-l-基)-乙基I-2-甲基氨基-丙酰胺的組合
圖15: A375中泰素+ 10 N-(l-環(huán)己基-2-{2-5-(4-氟-苯曱?；?-吡 啶-3-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基絲-丙酰胺的組合
圖16: A375中泰素 + 10 jiM N (l畫(huà)環(huán)己基畫(huà)2-{2 [4陽(yáng)(4-氟-苯甲?；?畫(huà) 噻唑-2-基-吡咯烷-l-基}-2-氧代- 乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的組合
圖17: A375中泰素+ 1 jiM N-[l-環(huán)己基-2-(2-{2-[(4-氟-苯基)-甲基-氨 基]-吡啶-4-基}-吡咯烷-1-基)-2-氧代-乙基-2-甲基氨基-丙酰胺的組合
圖18: A375中泰素+ 10 jiM N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并 [2，3-c吡吱-l-基)-乙基-2-甲基氨基-丙酰胺的組合
圖19: A375中泰素+ 10 pM N-(l-環(huán)己基-2-(2-[5-(4-氟-苯氧基)-吡咬 -3-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺的組合
肺腫瘤細(xì)胞系
圖20: NCI-H2030中泰素+ 10 fiM N-(l-環(huán)己基-2-口-[4-(4-氟-苯甲酰 基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-曱基氨基-丙酰胺的組合
圖21: NCI-H23中泰素+ 2 jiM N-(l-環(huán)己基-2-{2-[4-(4-氟-苯甲?；?-噻唑-2-基-吡咯烷-l-基}-2-氧代-乙 基)-2-甲 基氨基-丙 酰胺 的 組合
圖22: SK-LU-1中泰素+ 0.5 nM N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八 氬-吡咯并[2，3-c吡咬-l-基)-乙基-2-曱基氨基-丙酰胺的組合
圖23: NCI-H441中泰素+ 7 jiM N-(l-環(huán)己基-2-{2-[4-(4-氟-苯甲酰基)隱 噻唑-2-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的組合
圖24: NCI-H441中泰素+ N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡 咯并[2，3-c吡吱-l-基)-乙基-2-甲基氨基-丙酰胺的組合
圖25: A-427中泰素+ 4 N-(l-環(huán)己基-2-(2-[4-(4-氟-苯曱?；?-噻 唑-2-基-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的組合
圖26: A-427中泰素+ 10 fiM N-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并2，3-cl吡啶-l-基)-乙基-2-甲基氨基-丙酰胺的組合
權(quán)利要求
1.一種藥物組合產(chǎn)品，該組合產(chǎn)品包括(a)抑制Smac蛋白與細(xì)胞凋亡蛋白抑制劑(IAP)結(jié)合的式(I)化合物或其藥學(xué)上的可接受鹽其中R1為H、C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、C1-C4炔基或C3-C10環(huán)烷基，其為未取代的或取代的；R2為H、C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、C1-C4炔基或C3-C10環(huán)烷基，其為未取代的或取代的；R3為H、-CF3、-C2F5、C1-C4烷基、C1-C4鏈烯基、C1-C4炔基、-CH2-Z，其中Z為H、-OH、F、Cl、-CH3、-CF3、-CH2Cl、-CH2F或-CH2OH，或R2和R3與氮一起構(gòu)成het環(huán)；R4為C1-C16直鏈或支鏈的烷基、C1-C16鏈烯基、C1-C16炔基或-C3-C10環(huán)烷基、-(CH2)1-6Z1、-(CH2)0-6芳基和-(CH2)0-6het，其中烷基、環(huán)烷基和苯基為未取代或取代的，其中Z1為-N(R8)-C(O)-C1-C10烷基、-N(R8)-C(O)-(CH2)1-6C3-C7環(huán)烷基、-N(R8)-C(O)-(CH2)0-6苯基、-N(R8)-C(O)-(CH2)1-6het、-C(O)-N(R9)(R10)、-C(O)-O-C1-C10烷基、-C(O)-O-(CH2)1-6C3-C7環(huán)烷基、-C(O)-O-(CH2)0-6苯基、-C(O)-O-(CH2)1-6het、-O-C(O)C1-C10烷基、-O-C(O)-(CH2)1-6C3-C7環(huán)烷基、-O-C(O)-(CH2)0-6苯基、-O-C(O)-(CH2)1-6het，其中烷基、環(huán)烷基和苯基為未取代或取代的；且het為含有選自N、O和S的1-4個(gè)雜原子的5至7元雜環(huán)，或包括至少一個(gè)含有選自N、O和S的1、2或3個(gè)雜原子的5至7元雜環(huán)的8到12元稠環(huán)系統(tǒng)，所述的雜環(huán)或稠環(huán)系統(tǒng)在碳原子或氮原子上為未取代或取代的，其中R8為H、-CH3、-CF3、-CH2OH或-CH2Cl；R9和R10各自獨(dú)立地為H、C1-C4烷基、C3-C7環(huán)烷基、-(CH2)1-6C3-C7環(huán)烷基、-(CH2)0-6苯基，其中烷基、環(huán)烷基和苯基為未取代或取代的，或R9和R10與氮一起構(gòu)成het；R5為H、C1-C10烷基、芳基、苯基、C3-C7環(huán)烷基、-(CH2)1-6C3-C7環(huán)烷基、-C1-C10烷基芳基、-(CH2)0-6C3-C7環(huán)烷基-(CH2)0-6苯基、-(CH2)0-4CH-((CH2)1-4苯基)2、-(CH2)0-6CH(苯基)2、-茚滿(mǎn)基、-C(O)-C1-C10烷基、-C(O)-(CH2)1-6C3-C7-環(huán)烷基、-C(O)-(CH2)0-6苯基、-(CH2)0-6C(O)-苯基、-(CH2)0-6het、-C(O)-(CH2)1-6het，或R5為氨基酸殘基，其中烷基、環(huán)烷基、苯基和芳基取代基為未取代或取代的；且U為式(II)所示其中n為0-5；X為-CH或N；Ra和Rb獨(dú)立地為O、S或N原子或C0-C8烷基，其中烷基鏈中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被選自O(shè)、S或N的雜原子替換，并且所述的烷基可以是未取代或取代的；Rd選自(a)-Re-Q-(Rf)p(Rg)q；或(b)Ar1-D-Ar2，其中p和q獨(dú)立地為0或1；Re為C1-C8烷基或亞烷基，以及Re可以為未取代或取代的；Q為N、O、S、S(O)或S(O)2；Ar1和Ar2為取代或未取代的芳基或het；Rf和Rg各自獨(dú)立地為H、-C1-C10烷基、C1-C10烷基芳基、-OH、-O-C1-C10烷基、-(CH2)0-6C3-C7環(huán)烷基、-O-(CH2)0-6芳基、苯基、芳基、苯基-苯基、-(CH2)1-6het、-O-(CH2)1-6het、-OR11、-C(O)-R11、-C(O)-N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-S-R11、-S(O)-R11、-S(O)2-R11、-S(O)2-NR11R12、-NR11-S(O)2-R12、S-C1-C10烷基、芳基-C1-C4烷基、het-C1-C4-烷基，其中烷基、環(huán)烷基、het和芳基為未取代或取代的，-SO2-C1-C2烷基、-SO2-C1-C2烷基苯基、-O-C1-C4烷基或Rg和Rf構(gòu)成選自het或芳基的環(huán)；D為-CO-、-C(O)-C1-C7亞烷基或亞芳基、-CF2-、-O-、-S(O)r，其中r為0-2，1，3-二氧戊環(huán)或C1-C7烷基-OH，其中烷基、亞烷基或亞芳基可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)鹵素、OH、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基或-CF3取代，或D為-N(Rh)，其中Rh為H、C1-C7烷基(未取代或取代的)、芳基、-O(C1-C7環(huán)烷基)(未取代或取代的)、C(O)-C1-C10烷基、C(O)-C0-C10烷基-芳基、C-O-C1-C10烷基、C-O-C0-C10烷基-芳基或SO2-C1-C10-烷基、SO2-(C0-C10-烷基芳基)；Rc為H，或Rc和Rd可以一起構(gòu)成環(huán)烷基或het，其中如果Rd和Rc構(gòu)成環(huán)烷基或het，則R5在C或N原子處與所構(gòu)成的環(huán)相連；R6、R7、R’6和R’7各自獨(dú)立地為H、-C1-C10烷基、-C1-C10烷氧基、芳基-C1-C10烷氧基、-OH、-O-C1-C10烷基、-(CH2)0-6C3-C7環(huán)烷基、-O-(CH2)0-6芳基、苯基、-(CH2)1-6het、-O-(CH2)1-6het、-OR11、-C(O)-R11、-C(O)-N(R11)(R12)、-N(R11)(R12)、-S-R11、-S(O)-R11、-S(O)2-R11、-S(O)2-NR11R12、-NR11-S(O)2-R12，其中烷基、環(huán)烷基和芳基為未取代或取代的；且R6、R7、R’6和R’7可以聯(lián)合構(gòu)成環(huán)系統(tǒng)；其中R11和R12獨(dú)立地為H、C1-C10烷基、-(CH2)0-6C3-C7環(huán)烷基、-(CH2)0-6(CH)0-1(芳基)1-2、-C(O)-C1-C10烷基、-C(O)-(CH2)1-6C3-C7環(huán)烷基、-C(O)-O-(CH2)0-6芳基、-C(O)-(CH2)0-6O-芴基、-C(O)-NH-(CH2)0-6芳基、-C(O)-(CH2)0-6芳基、-C(O)-(CH2)1-6het、-C(S)-C1-C10烷基、-C(S)-(CH2)1-6C3-C7環(huán)烷基、-C(S)-O-(CH2)0-6芳基、-C(S)-(CH2)0-6O-芴基、-C(S)-NH-(CH2)0-6芳基、-C(S)-(CH2)0-6芳基、-C(S)-(CH2)1-6het，其中烷基、環(huán)烷基和芳基為未取代或取代的；或者R11和R12是幫助該分子通過(guò)細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)的取代基，或R11和R12與氮原子一起構(gòu)成het，其中R11和R12的烷基取代基可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自C1-C10烷基、鹵素、OH、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基或-CF3的取代基所取代；R11和R12的被取代的環(huán)烷基取代基是被一個(gè)或多個(gè)選自C1-C10鏈烯烴、C1-C6烷基、鹵素、OH、-O-C1-C6烷基、-S-C1-C6烷基或-CF3的取代基取代；以及R11和R12的被取代的苯基或芳基是被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、-CN、-O-C(O)-C1-C4烷基和-C(O)-O-C1-C4芳基的取代基取代；或式(IV)其中R1為H；R2為H、C1-C4烷基，其為未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、-OH、-SH、-OCH3、-SCH3、-CN、-SCN和硝基的取代基所取代；R3為H、-CF3、-C2F5、-CH2-Z，其中Z為H、-OH、F、Cl、-CH3、-CF3、-CH2Cl、-CH2F或-CH2OH，或R2和R3與氮一起構(gòu)成C3-C6雜脂肪環(huán)；R4為C1-C16直鏈烷基、C3-C10支鏈烷基、-(CH2)0-6C3-C7環(huán)烷基、-(CH2)1-6Z1、-(CH2)0-6苯基和-(CH2)0-6het，其中烷基、環(huán)烷基和苯基取代基為未取代或取代的，其中Z1為-N(R9)-C(O)-C1-C10烷基、-N(R9)-C(O)-(CH2)1-6C3-C7環(huán)烷基、-N(R9)-C(O)-(CH2)0-6苯基、-N(R9)-C(O)-(CH2)1-6het、-C(O)-N(R10)(R11)、-C(O)-O-C1-C10烷基、-C(O)-O-(CH2)1-6C3-C7環(huán)烷基、-C(O)-O-(CH2)0-6苯基、-C(O)-O-(CH2)1-6het、-O-C(O)-C1-C10烷基、-O-C(O)-(CH2)1-6C3-C7環(huán)烷基、-O-C(O)-(CH2)0-6苯基、-O-C(O)-(CH2)1-6het，其中所述烷基、環(huán)烷基和苯基取代基為未取代或取代的，其中R9為H、-CH3、-CF3、-CH2OH或CH2Cl；R10和R11各自獨(dú)立的為H、C1-C4烷基、C3-C7環(huán)烷基、-(CH2)1-6C3-C7環(huán)烷基、-(CH2)0-6苯基，其中所述烷基、環(huán)烷基和苯基取代基為未取代或取代的，或R10和R11與氮一起構(gòu)成het；het為含有選自N、O和S的1、2或3個(gè)雜原子的5-至7-元雜環(huán)或包括至少一個(gè)含有選自N、O和S的1、2或3個(gè)雜原子的5至7元雜環(huán)的8或12元稠環(huán)系統(tǒng)，其中所述雜環(huán)或稠環(huán)系統(tǒng)為未取代的或在碳原子上被鹵素、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基、-O-C(O)-C1-C4烷基或-C(O)-O-C1-C4烷基取代，或在氮原子上被C1-C4烷基、-O-C(O)-C1-C4烷基或-C(O)-O-C1-C4烷基取代；X為CH或N；R5為H、C1-C10烷基、C3-C7環(huán)烷基、-(CH2)1-6C3-C7環(huán)烷基、-C1-C10烷基-芳基、-(CH2)0-6C3-C7環(huán)烷基-(CH2)0-6苯基、-(CH2)0-4CH-((CH2)1-4苯基)2、-(CH2)0-6CH(苯基)2、-C(O)-C1-C10烷基、-C(O)-(CH2)1-6C3-C7環(huán)烷基、-C(O)-(CH2)0-6苯基、-(CH2)1-6het、-C(O)-(CH2)1-6het，或R5為氨基酸殘基，其中烷基、環(huán)烷基、苯基和芳基取代基為未取代或取代的；R6為H、甲基、乙基、-CF3、-CH2OH或-CH2Cl，或R5和R6與氮原子一起構(gòu)成het；R7和R8相對(duì)于環(huán)上1位的?；〈鶠轫樖剑⒏髯元?dú)立地選自H、-C1-C10烷基、-OH、-O-C1-C10烷基、-(CH2)0-6C3-C7環(huán)烷基、-O-(CH2)0-6芳基、苯基、-(CH2)1-6het、-O-(CH2)1-6het、-N(R12)(R13)、-S-R12、-S(O)-R12、-S(O)2-R12，-S(O)2-NR12R13，其中所述烷基、環(huán)烷基和芳基取代基為未取代或取代的，其中R12和R13獨(dú)立地為H、C1-C10烷基、-(CH2)0-6C3-C7環(huán)烷基、-(CH2)0-6(CH)0-1(芳基)1-2、-C(O)-C1-C10烷基、-C(O)-(CH2)1-6C3-C7環(huán)烷基、-C(O)-O-(CH2)0-6芳基、-C(O)-(CH2)0-6O-芴基、-C(O)-NH-(CH2)0-6芳基、-C(O)-(CH2)0-6芳基、-C(O)-(CH2)1-6het，其中所述烷基、環(huán)烷基和芳基取代基為未取代或取代的；或是有助于分子通過(guò)細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)的取代基，或R12和R13與氮一起構(gòu)成het；且芳基為未取代或取代的苯基或萘基；n為0、1或2；以及(b)至少一種紫杉烷。
2. 在有需要的患者中治療或預(yù)防增殖性疾病的方法，該方法包括向所 述患者聯(lián)合施用治療有效量的至少一種紫杉烷以及如權(quán)利要求1所述的抑 制Smac蛋白和IAP結(jié)合的式(I)或(IV)化合物。
3. 用于如權(quán)利要求2所述方法的如權(quán)利要求1所述的藥物組合產(chǎn)品。
4. 用于制備用于如權(quán)利要求2所述方法的藥物的如權(quán)利要求1所述的 藥物組合產(chǎn)品。
5. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合產(chǎn)品，其中藥物a)為式(III)所示的 7V-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡咯并[2，3<1吡啶-1-基-乙基)-2-甲基 氨基-丙酰胺
6. 如權(quán)利要求l所述的藥物組合產(chǎn)品，其中藥物b)選自紫杉醇、多西 紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱和埃坡霉素類(lèi)或它們的組合。
7. —種治療增殖性疾病的方法，該方法包括施用紫杉烷和抑制Smac 蛋白與IAP結(jié)合的式(I)或(IV)的化合物的組合產(chǎn)品。
8. —種治療增殖性疾病的方法，該方法包括施用紫杉烷和選自式(III) 的7V-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氬-吡咯并[2，3^]吡啶-1-基-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的組合產(chǎn)品。
9. 一種治療增殖性疾病的方法，該方法包括施用紫杉烷和抑制Smac 蛋白與IAP結(jié)合的式(I)或(IV)化合物的組合產(chǎn)品，其中所述紫杉烷選自紫 杉醇和多西紫杉醇以及它們的組合。
10. —種治療選自乳腺、卵巢和肺肺瘤的增殖性疾病的方法，該方法 包括施用紫杉烷和抑制Smac蛋白與凋亡蛋白抑制劑(IAP)結(jié)合的式(I)或 (IV)化合物的組合產(chǎn)品。
11. 一種治療選自乳腺、卵巢和肺腫瘤的增殖性疾病的方法，該方法 包括施用紫杉烷和選自式(III)的iV-[l-環(huán)己基-2-氧代-2-(6-苯乙基-八氫-吡 咯并[2，3-c吡咬-l-基-乙基)-2-曱基^J^-丙酰胺的化合物及其藥學(xué)上可接受 鹽的組合產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明提供了藥物組合產(chǎn)品，其包括a)抑制Smac蛋白與IAP結(jié)合的化合物；和b)紫杉烷，并提供了使用上述組合產(chǎn)品治療或預(yù)防增殖性疾病的方法。
文檔編號(hào)A61K31/337GK101340947SQ200680048209
公開(kāi)日2009年1月7日 申請(qǐng)日期2006年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月20日
發(fā)明者C·S·斯特勞布, L·扎維, M·A·德蘭, M·R·詹森, Y·王 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司