專利名稱：利用紫杉烷和刺猬抑制劑的納米顆粒組合物的聯(lián)合治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療增生性疾病的方法和組合物，包括施用紫杉烷，尤其是紫杉烷的納米顆粒組合物，以及涉及用于治療增生性疾病的另外的治療劑。背景2005年，在美國(guó)將會(huì)診斷到約140萬(wàn)新的癌癥病例，并且超過(guò)550，000人將會(huì)死于該疾病。美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)癌事實(shí)和數(shù)據(jù)2005。Atlanta 美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)，2005 (American Cancer Society, Inc. Cancer Facts and Figures 2005. Atlanta :American Cancer Society, he.，2005)。癌癥是全世界死亡的主要原因。癌癥是在美國(guó)中死亡的第二主要原因。被診斷患有癌癥的所有人中約64%在診斷后將存活5年。如由美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)癌事實(shí)和數(shù)據(jù) 2010。Atlanta, Ga 美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)，2010 (American Cancer Society :Cancer Facts and Figures 2010. Atlanta, Ga =American Cancer Society，2010)報(bào)道的，通過(guò) 2010 年 40，000 例或以上的年發(fā)生率估計(jì)所定義的，最常見(jiàn)的癌癥類型是膀胱癌、肺癌、乳癌、黑素瘤、結(jié)直腸癌、非霍奇金淋巴瘤、子宮內(nèi)膜癌、胰腺癌、腎(腎細(xì)胞)癌、前列腺癌、白血病和甲狀腺癌。盡管在化學(xué)治療領(lǐng)域有顯著的進(jìn)步，但許多最普遍的癌癥形式仍然抵抗化學(xué)治療干預(yù)。在所有癌癥當(dāng)中，胰腺癌作為美國(guó)死亡的主要原因居于第四位。據(jù)估計(jì)，在美國(guó)僅在2009年，約42，470個(gè)個(gè)體將被診斷患有胰腺癌。因?yàn)樗ǔＴ谕砥诒辉\斷，所以與其它類型的癌癥相比存活率很低。被診斷患有胰腺癌的個(gè)體中只有5%以下的個(gè)體在診斷后5 年仍然活著。完全消除該疾病的可能性非常小。盡管在開(kāi)發(fā)胰腺癌療法中所做的努力，但總體胰腺癌發(fā)生率和死亡率在過(guò)去的三十年中變化很小。紫杉烷(如，紫杉醇和多西紫杉醇)已經(jīng)在很多癌癥中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤和抗癌效應(yīng)。例如，紫杉醇(paclitxel)通過(guò)干擾微管破裂的正常功能而發(fā)揮作用。紫杉醇與微管蛋白的β亞單位——微管構(gòu)件結(jié)合，導(dǎo)致微管結(jié)構(gòu)超穩(wěn)定。產(chǎn)生的紫杉醇/微管結(jié)構(gòu)不能解開(kāi)，從而阻礙有絲分裂并抑制血管發(fā)生。然而，紫杉烷的水溶性差，這給開(kāi)發(fā)有效的基于紫杉烷的癌癥療法提出了重大挑戰(zhàn)。此外，不同的紫杉烷制劑與聯(lián)合治療中的其它治療劑之間的相互作用仍待研究。基于白蛋白的納米顆粒組合物已經(jīng)作為藥物遞送系統(tǒng)被開(kāi)發(fā)，用于遞送基本上不溶于水的藥物如，紫杉烷。參見(jiàn)，例如，美國(guó)專利號(hào)5，916，596 ；6, 506,405 ；6，749，868和 6，537,579以及美國(guó)專利公布號(hào)2005/0004002和2007/00擬838。基于白蛋白的納米顆粒技術(shù)利用蛋白質(zhì)——白蛋白的天然特性來(lái)運(yùn)輸和遞送基本上不溶于水的藥物到疾病部位。 這些納米顆粒容易參與到身體自身的運(yùn)輸過(guò)程中，并能夠利用腫瘤對(duì)白蛋白的吸引，使包封在納米顆粒中的較高濃度的活性藥物能夠遞送到目標(biāo)部位。另外，基于白蛋白的納米顆粒技術(shù)提供了通過(guò)在施用過(guò)程中避免對(duì)毒性化學(xué)物質(zhì)如，溶劑的需要來(lái)提高藥物溶解性的能力，因而通過(guò)消除與溶劑相關(guān)的副作用而潛在地提高安全性。需要對(duì)癌癥如，胰腺癌更有效的治療。本文所參考的所有公布物、專利、專利申請(qǐng)和公布的專利申請(qǐng)的公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用其整體被并入本文。發(fā)明概述本發(fā)明提供治療增生性疾病，如癌的方法。本發(fā)明提供治療增生性疾病(如，癌) 的聯(lián)合治療方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆粒——含有紫杉烷和載體蛋白 (如，白蛋白)——的組合物，和b)有效量的刺猬抑制劑(hedgehog inhibitor)。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane ))——的組合物，和b)有效量的刺猬抑制劑。本文中描述的方法對(duì)于患有癌癥，包括例如以下癌癥中的任一種的個(gè)體是特別有用的基底細(xì)胞癌、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、惡性膠質(zhì)瘤、多發(fā)性骨髓瘤、慢性骨髓性白血病 (CML)、急性骨髓性白血病、胰腺癌、肺癌(小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌)、食管癌、胃癌、膽癌(biliary cancer)、前列腺癌、肝癌、肝細(xì)胞癌、胃腸癌、胃癌以及卵巢癌和膀胱癌。在一些實(shí)施方式中，癌癥選自胰腺導(dǎo)管腺癌、結(jié)腸腺癌和卵巢囊腺瘤。在一些實(shí)施方式中，所述癌癥是胰腺癌，包括例如胰腺腺癌、胰腺腺鱗癌、胰腺鱗狀細(xì)胞癌和胰腺巨細(xì)胞癌。因此，例如，在一些實(shí)施方式中，提供了治療胰腺癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙纪楹洼d體蛋白(如，白蛋白)——的組合物，和b)有效量的刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，提供了治療胰腺癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane ))——的組合物，和b)有效量的刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，所述胰腺癌是外分泌胰腺癌。在一些實(shí)施方式中，所述胰腺癌是內(nèi)分泌胰腺癌(如，胰島細(xì)胞癌)。在一些實(shí)施方式中，所述胰腺癌是晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌。本文描述的方法通常要求施用刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，所述刺猬抑制劑直接靶向Smoothened。在一些實(shí)施方式中，所述刺猬抑制劑是異喹啉或喹唑啉化合物，如根據(jù)通式(I)、(la), (Ib)或(Ic)任意之一的化合物。在一些實(shí)施方式中，所述刺猬抑制劑選自表1中所提供的化合物。在一些實(shí)施方式中，所述刺猬抑制劑選自表4中所提供的化合物。在一些實(shí)施方式中，所述刺猬抑制劑是四嗪化合物，如根據(jù)通式(II)、(IIa)、(IIb) 或(IIc)任意之一的化合物。在一些實(shí)施方式中，抑制劑選自表2中所提供的化合物。在一些實(shí)施方式中，抑制劑選自表5中所提供的化合物。在一些實(shí)施方式中，所述刺猬抑制劑選自表3中所提供的化合物。在一些實(shí)施方式中，所述刺猬抑制劑是蒜藜蘆堿、GANT61、 purmorphamine, SAG、SANT-2、番茄堿、花姜酮或其衍生物。在一些實(shí)施方式中，所述刺猬抑制劑是 GDC-0449、XL139、IPI926、IPI609 (IPI269609)或 LDE225。在一些實(shí)施方式中，所述刺猬抑制劑是環(huán)杷明或其衍生物。在一些實(shí)施方式中，所述刺猬抑制劑是以納米顆粒(如， 包含刺猬抑制劑和載體蛋白(如，白蛋白)的納米顆粒)形式提供的。包含紫杉烷納米顆粒的組合物(也稱為“納米顆粒紫杉烷組合物”)和刺猬抑制劑可以同時(shí)施用——在相同的組合物中或在單獨(dú)的組合物中?？蛇x地，納米顆粒紫杉烷組合物和刺猬抑制劑被相繼施用，即納米顆粒紫杉烷組合物先于或后于刺猬抑制劑的施用而被施用。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒紫杉烷組合物先于刺猬抑制劑的施用而被施用。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒紫杉烷組合物后于刺猬抑制劑的施用而被施用。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒紫杉烷組合物和刺猬抑制劑的施用是同時(shí)發(fā)生的， 即納米顆粒紫杉烷組合物的施用周期與刺猬抑制劑的施用周期相互重疊。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒紫杉烷組合物被施用至少一個(gè)周期(例如，至少2、3或4個(gè)周期中的任意之一)，然后施用刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，所述刺猬抑制劑被施用至少1、2、3或4周中的任意之一。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒紫杉烷組合物和刺猬抑制劑的施用不是同時(shí)發(fā)生的。例如，在一些實(shí)施方式中，納米顆粒紫杉烷組合物的施用在施用刺猬抑制劑之前結(jié)束。 在一些實(shí)施方式中，刺猬抑制劑的施用在施用納米顆粒紫杉烷組合物之前結(jié)束。在一些實(shí)施方式中，方法進(jìn)一步包括施用有效量的抗代謝藥(如，吉西他濱)。因此，例如，在一些實(shí)施方式中，提供治療增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆粒——含有紫杉烷和載體蛋白(如，白蛋白)——的組合物，b)有效量的刺猬抑制劑；和c)有效量的抗代謝藥(如，吉西他濱)。在一些實(shí)施方式中，提供治療增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane ))——的組合物，b)有效量的刺猬抑制劑，和c)有效量的吉西他濱。在一些實(shí)施方式中，提供了治療胰腺癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙纪楹洼d體蛋白(如，白蛋白)——的組合物，b)有效量的刺猬抑制劑；和c)有效量的抗代謝藥(如，吉西他濱)。在一些實(shí)施方式中，提供了治療胰腺癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆粒——含有紫杉醇和白蛋白(如，Abraxane ))——的組合物，b)有效量的刺猬抑制劑，和c)有效量的吉西他濱。在一些實(shí)施方式中，提供了治療胰腺癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆粒——含有紫杉醇和白蛋白(如，Abraxane )——的組合物，b)有效量的異喹啉或喹唑啉化合物(如，通式(I)、(la)、(Ib)或(Ic)任意之一的化合物，或表1中提供的化合物，或表4中提供的化合物)，和c)有效量的吉西他濱。在一些實(shí)施方式中，提供了治療胰腺癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆粒——含有紫杉醇和白蛋白(如， Abraxane )——的組合物，b)有效量的四嗪化合物(如，通式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc) 任意之一的化合物，或表2中提供的化合物，或表5中提供的化合物)，和c)有效量的吉西他濱。在一些實(shí)施方式中，提供了治療胰腺癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane )——的組合物，b)有效量的表3中提供的化合物，和c)有效量的吉西他濱。在一些實(shí)施方式中，提供了治療胰腺癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane )——的組合物，b)有效量的選自以下的化合物蒜藜蘆堿、GANT61、purmorphamine、SAG、SANT-2、 番茄堿、花姜酮及其衍生物，和c)有效量的吉西他濱。在一些實(shí)施方式中，提供了治療胰腺癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如， Abraxane )——的組合物，b)有效量的選自以下的化合物⑶C-0449、XL139、IPI926、 IPI609(IPI269609)和LDE225，和c)有效量的吉西他濱。在一些實(shí)施方式中，提供了治療胰腺癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如， Abraxane )——的組合物，b)有效量的環(huán)杷明或其衍生物(如，IPI擬6)，和c)有效量的吉西他濱。本文中描述的方法通常包括施用包含含有紫杉烷和載體蛋白的納米顆粒的組合物。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒紫杉烷組合物包含含有紫杉醇和白蛋白的納米顆粒。在一些實(shí)施方式中，本文描述的組合物中的納米顆粒的平均直徑不大于約200nm，包括例如不大于約 190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70 或 60nm 任意之一。在一些實(shí)施方式中，組合物中所有的納米顆粒的至少約50 % (例如，至少約60 %、70 %、80 %、90 %、 95%或99%任意之一)的直徑不大于約200nm，包括例如不大于約190、180、170、160、150、 140、130、120、110、100、90、80、70或60nm任意之一。在一些實(shí)施方式中，組合物中所有的納米顆粒的至少約50% (例如，至少60%、70%、80%、90%、95%或99%任意之一)在約20 至約200nm的范圍內(nèi)，包括例如，約30至約180nm、約40至約150、約50至約120和約60 至約IOOnm任意之一。在一些實(shí)施方式中，載體蛋白含有能形成二硫鍵的硫氫基(巰基)。在一些實(shí)施方式中，組合物中納米顆粒部分中的載體蛋白的至少約5% (包括例如，至少約10%、15%、 20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%任意之一)是交聯(lián)的(例如，通過(guò)一個(gè)或多個(gè)二硫鍵交聯(lián))。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒包含以載體蛋白，如白蛋白(例如，人血清白蛋白) 包被的紫杉烷(如，紫杉醇)。在一些實(shí)施方式中，組合物同時(shí)包含納米顆粒形式和非納米顆粒形式的紫杉烷，其中，組合物中至少約50 %、60 %、70 %、80 %、90 %、95 %或99 %任意之一的紫杉烷是納米顆粒形式的。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒中的紫杉烷以重量計(jì)占納米顆粒的約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%任意之一以上。在一些實(shí)施方式中， 納米顆粒具有非聚合基體。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒包含基本上不含聚合材料(如，聚合基體)的紫杉烷核心。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒紫杉烷組合物基本上不含(如，不含)表面活性劑 (如，克列莫佛 (Cremophor )、吐溫80、或用于施用紫杉烷的其它有機(jī)溶劑)。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒紫杉烷組合物含有約20%、15%、10%、7. 5%、5%、2. 5%或任意之一以下的有機(jī)溶劑。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒紫杉烷組合物中載體蛋白(如，白蛋白) 與紫杉烷的重量比約為18 1或更小，如約15 1或更小，例如約10 1或更小。在一些實(shí)施方式中，組合物中載體蛋白(如，白蛋白)與紫杉烷的重量比在約1 1至約18 1、 約 1 1 to 9 1、約 2 1 至約 15 1、約 3 1 至約 13 1、約 4 1 至約 12 1、 約5 1至約10 1任意之一的范圍內(nèi)。在一些實(shí)施方式中，組合物中載體蛋白與納米顆粒部分中的紫杉烷的重量比約為1 2、1 3、1 4、1 5、1 6、1 7、1 8、1 9、 1 IOU IlU 12、1 13、1 14、1 15 或更少中的任意之一。在一些實(shí)施方式中，顆粒組合物包含一種或多種以上特征。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒紫杉烷組合物是Abraxane 。包含其它紫杉烷(如， 多西紫杉醇和ortataxel)的納米顆粒紫杉烷組合物也可以包含一種或多種以上特征。同樣提供了對(duì)于本文描述的方法有用的試劑盒和組合物。通過(guò)接下來(lái)的詳細(xì)描述和所附權(quán)利要求書(shū)，本發(fā)明的這些和其它方面以及優(yōu)勢(shì)將變得顯而易見(jiàn)。應(yīng)該理解，本文所描述的各個(gè)實(shí)施方式中的一個(gè)、一些或所有特性可以被組合，以形成本發(fā)明的其它實(shí)施方式。附圖簡(jiǎn)介

圖1顯示在L3. 6pl和ASPC-I的胰腺癌異種移植模型中刺猬抑制劑對(duì)鼠 Glil mRNA的表達(dá)的影響。圖2A顯示在L3. 6pl胰腺異種移植模型中通過(guò)賦形劑單獨(dú)地(N = 8) ,IPI-926 (N =8) ,Abraxane (也稱為“nab-紫杉醇”)(N = 8)和 Abraxane +IPI-926 (N = 8)治療的的腫瘤體積(mm3)。圖2B顯示保持用賦形劑單獨(dú)地、IPI-擬6、Abraxane⑧和Abraxane
治療進(jìn)行研究的具有L3.6pl胰腺異種移植物的小鼠的百分比。當(dāng)腫瘤達(dá)到 IOOOmm3時(shí)，將小鼠從研究中去掉。圖3顯示在和nab-紫杉醇治療的腫瘤中較高的紫杉醇水平和提高的G2/ M晚期阻滯。圖3A顯示在用賦形劑、Abraxane 單獨(dú)地、和與Abraxane⑧的組合治療的L3. 6pl腫瘤中紫杉醇的水平。圖:3B顯示用賦形劑、Abraxane⑧單獨(dú)地、以及
與Abraxane 的組合治療的磷酸化的組蛋白H3( “PH3”)陽(yáng)性腫瘤細(xì)胞的百分比。圖3C 顯示用賦形劑、Abraxane⑧單獨(dú)地、以及與Abraxane 的組合QOOX)治療的腫瘤細(xì)胞的PH3免疫染色。圖4顯示在ASPC-I胰腺腫瘤模型中用賦形劑單獨(dú)地(N = 8)、IPI-926 (N = 8)、 Abraxane (N = 8)禾口 Abraxane +IPI-926 (N = 8)治療的月中瘤體積(mm3)。圖 5A 禾口 5B 顯示用 DMS0、ABI1914 (75mg/kg，qdX 12)、ABI2012 (75mg/kg，qdX 12)、 ABI2088(75mg/kg, qdX12)和 ABI2099 (75mg/kg，qdX12)治療的腫瘤體積(mm3)(圖 5A) 和％體重變化(圖5B)。圖5C和5D顯示在Η ^9異種移植模型中用DMS0、ABI1914 (IOOmg/ kg, qdX 12)、ABI2012 (lOOmg/kg, qdX 12)、ABI2088 (lOOmg/kg, qdX 12)和 ABI2099 (lOOmg/ kg, qdX 12)治療的腫瘤體積(mm3)(圖5C)和％體重變化(圖5D)。圖6A和6B顯示在Η ^9異種移植模型中用鹽水(q4dX 3)、Abraxane (10mg/kg， q4dX3)、ABI1914(75mg/kg，qdX 12)+Abraxane (lOmg/kg, q4dX 3)、ABI2012 (75mg/kg， qdX 12)+Abraxane (lOmg/kg, q4dX 3)、ABI2088 (75mg/kg，qdX 12)+Abraxane (lOmg/ kg, q4dX3)禾口 ABI2099(75mg/kg，qdX 12)+Abraxane (lOmg/kg, q4dX3)治療的月中瘤體積(mm3)(圖6A)和％體重變化(圖6B)。發(fā)明詳述本發(fā)明提供聯(lián)合治療的方法，包括將包含紫杉烷和載體蛋白(如，白蛋白)的納米顆粒與刺猬抑制劑以及任選地與抗代謝藥(如，吉西他濱)聯(lián)合施用。本文中描述的方法對(duì)于治療增生性疾病，尤其是癌癥通常是有用的。應(yīng)該理解，本文所描述的本發(fā)明的方面和實(shí)施方式包括由各方面和各實(shí)施方式 “組成”和/或“基本組成”。定義如本文中所用的，“治療”是獲得有益或期望的臨床結(jié)果的方法。對(duì)于本發(fā)明目的， 有益或期望的臨床結(jié)果包括但不限于下列任一個(gè)或多個(gè)一個(gè)或多個(gè)癥狀的減輕、疾病程度的減小、預(yù)防或延遲疾病的擴(kuò)散(例如，轉(zhuǎn)移，例如轉(zhuǎn)移到肺或轉(zhuǎn)移到淋巴結(jié))、預(yù)防或延遲疾病的復(fù)發(fā)、延遲或減緩疾病進(jìn)展、改善疾病狀態(tài)和緩和疾病(不論是部分或全部的)。 “治療”也包括增生性疾病的病理后果減輕。本發(fā)明方法考慮了這些治療方面中的任一種或多種。如本文中所用的，“增生性疾病”包括腫瘤疾病(包括良性的或癌的)和/或任何轉(zhuǎn)移。增生性疾病可以包括過(guò)度增生性狀況，如超常增生、纖維化(尤其是肺部纖維化，還有其它類型的纖維化，如腎纖維化)、血管發(fā)生、牛皮癬、動(dòng)脈粥樣硬化和血管中的平滑肌增生，如血管成形術(shù)之后的狹窄或再狹窄。在一些實(shí)施方式中，增生性疾病是癌癥。在一些實(shí)施方式中，增生性疾病是非癌疾病。在一些實(shí)施方式中，所述增生性疾病是良性或惡性腫瘤。本文使用的術(shù)語(yǔ)“有效量”是指化合物或組合物的量足以治療指定的病癥、狀況或疾病，如改善、緩和、減輕和/或延遲一種或多種它的癥狀。就癌癥或其它有害的細(xì)胞增殖而言，有效量包括足以引起腫瘤收縮和/或足以降低腫瘤生長(zhǎng)率(如，抑制腫瘤生長(zhǎng))或足以預(yù)防或延遲其它有害的細(xì)胞增殖的量。在一些實(shí)施方式中，有效量是足以延遲發(fā)展的量。 在一些實(shí)施方式中，有效量是足以預(yù)防或延遲復(fù)發(fā)的量。有效量可以在一次或多次施用中被施用。術(shù)語(yǔ)“個(gè)體”指哺乳動(dòng)物——包括人。個(gè)體包括但不限于人、牛、馬、貓科動(dòng)物、犬科動(dòng)物、嚙齒動(dòng)物或靈長(zhǎng)類動(dòng)物。“輔助治療(Adjuvant setting) ”是指其中個(gè)體已經(jīng)有增生性疾病，尤其是癌癥病史，并且通常(但不是必然地)對(duì)治療——包括、但不限于外科手術(shù)(如，手術(shù)切除術(shù))、放射治療和化學(xué)治療——有應(yīng)答的臨床治療(setting)。然而，由于這些個(gè)體有增生性疾病 (如，癌癥)的病史，因此他們被認(rèn)為處于發(fā)展疾病的風(fēng)險(xiǎn)中?！拜o助治療”中的治療或給藥是指隨后的治療方式。危險(xiǎn)程度(即，當(dāng)輔助治療下的個(gè)體被認(rèn)為是“高風(fēng)險(xiǎn)”或“低風(fēng)險(xiǎn)” 時(shí))取決于幾個(gè)因素，最通常為首次治療時(shí)的疾病程度?！靶螺o助治療”指在主要的/決定性的治療之前實(shí)施該方法的臨床治療。本文中使用的“刺猬抑制劑”指，例如通過(guò)直接或間接影響刺猬信號(hào)傳導(dǎo)途徑的一種或多種成分的活性而抑制刺猬信號(hào)傳導(dǎo)途徑的劑。如本文中所用的，“刺猬”通常指果蠅刺猬蛋白的任何哺乳動(dòng)物同系物，包括至少 Sonic 刺猬(Shh)、Desert 刺猬(Dhh)和 Indian 刺猬(Ihh)。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“刺猬信號(hào)傳導(dǎo)途徑”指刺猬及其受體介導(dǎo)的(或下游的)信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)放大，所述刺猬及其受體導(dǎo)致對(duì)刺猬活性而言典型的基因表達(dá)變化和其它表型變化。可互換使用的術(shù)語(yǔ)“刺猬信號(hào)傳導(dǎo)途徑的組分”或“刺猬信號(hào)傳導(dǎo)組分”指參與刺猬信號(hào)傳導(dǎo)途徑的分子。刺猬信號(hào)傳導(dǎo)組分常常影響刺猬信號(hào)在細(xì)胞或組織中的傳遞，從而影響與刺猬通道活化有關(guān)的下游基因表達(dá)水平和/或其它表型變化。術(shù)語(yǔ)“蛋白質(zhì)”是指多肽或者任何長(zhǎng)度(包括全長(zhǎng)或者片段)的氨基酸的聚合物， 其可以是線性的或分枝的，包括修飾的氨基酸和/或被非氨基酸中斷。該術(shù)語(yǔ)也包括已經(jīng)天然或通過(guò)介入而修飾的氨基酸聚合物；例如二硫鍵形成、糖基化、脂化、乙?；?、磷酸化或任何其它操作或修飾。該術(shù)語(yǔ)也包括，例如含有一種或多種氨基酸(包括，例如非天然氨基酸等)類似物的多肽，以及本領(lǐng)域中已知的其它修飾。在將納米顆粒組合物施用給個(gè)體時(shí)，如果克列莫佛或表面活性劑在組合物中的量不足以在個(gè)體中引起一種或多種副作用，則組合物“基本上不含克列莫佛”或“基本上不含表面活性劑”。本文中使用的“聯(lián)合”指除了一種治療形式以外，還施用另一種治療形式，如除了施用本文所述的納米顆粒組合物之外還給相同的個(gè)體施用其它劑。因此，“聯(lián)合”指在施用一種治療形式之前、期間或之后，給予個(gè)體其它治療形式。提及“約”時(shí)，本文的值或參數(shù)包括(并且描述)針對(duì)該值或參數(shù)本身的實(shí)施方式。 例如，提及“約X”的描述包含對(duì)“X”的描述。如本文和所附權(quán)利要求中所使用的，單數(shù)形式“一 (a) ”、“或(or) ”和“該(the)，， 包括復(fù)數(shù)指代，除非上下文另有明確說(shuō)明。應(yīng)該理解，本文所描述的本發(fā)明的方面和實(shí)施方式包括由各方面和各實(shí)施方式“組成”和/或“基本組成”。本發(fā)明的方法本發(fā)明提供治療個(gè)體中增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆粒——含有紫杉烷和載體蛋白(如，白蛋白)——的組合物；和b)有效量的刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，紫杉烷是紫杉醇(例如，在一些實(shí)施方式中，納米顆粒組合物是Abraxane )。在一些實(shí)施方式中，增生性疾病是癌癥。在一些實(shí)施方式中，提供治療灌注差和/或血管化差的腫瘤的方法。在一些實(shí)施方式中，所述癌是胰腺癌。本發(fā)明提供治療增生性疾病，如癌的方法。本發(fā)明提供治療增生性疾病(如，癌) 的聯(lián)合治療方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙纪楹洼d體蛋白 (如，白蛋白)——的組合物，和b)有效量的刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！?含有紫杉醇和白蛋白(如，Abraxane ))——的組合物，和b)有效量的刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，提供治療增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的含有納米顆粒的組合物，所述納米顆粒包含以載體蛋白(如，白蛋白)包被的紫杉烷，和b)有效量的刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供治療個(gè)體中的增生性疾病 (如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的含有納米顆粒的組合物，所述納米顆粒包含以白蛋白包被的紫杉醇(如，Abraxane )，和b)有效量的刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒的平均直徑不大于約200nm。在一些實(shí)施方式中，組合物中所有納米顆粒的至少約50% (例如，至少約60%、70%、80%、90%或更多任意之一)的直徑不大于約200nm。本文描述的方法對(duì)于患有癌癥的個(gè)體特別有用，所述癌癥包括，例如以下癌癥任意之一胰腺癌、結(jié)腸癌、基底細(xì)胞癌、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、惡性膠質(zhì)瘤、多發(fā)性骨髓瘤、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病、肺癌(小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌)、食管癌、胃癌、 膽癌、前列腺癌、肝癌、肝細(xì)胞癌、胃腸癌、胃癌以及卵巢癌和膀胱癌。在一些實(shí)施方式中，癌癥選自胰腺導(dǎo)管腺癌、結(jié)腸腺癌和卵巢囊腺瘤。在一些實(shí)施方式中，癌癥選自成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、黑素瘤、基底細(xì)胞癌、乳癌、肺癌、肝癌、胃癌、前列腺癌、結(jié)腸癌和胰腺癌。在一些實(shí)施方式中，所述癌是胰腺癌。在一些實(shí)施方式中，所述癌是結(jié)腸癌。在一些實(shí)施方式中，所述癌是灌注差和/或血管化差的腫瘤。在一些實(shí)施方式中，所述癌癥是胰腺癌，包括例如胰腺腺癌、胰腺腺鱗癌、胰腺鱗狀細(xì)胞癌或胰腺巨細(xì)胞癌。因此，例如，在一些實(shí)施方式中，提供了治療胰腺癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙纪楹洼d體蛋白(如，白蛋白)——的組合物，和b)有效量的刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，提供了治療胰腺癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane ))——的組合物，和b)有效量的刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，所述胰腺癌是外分泌胰腺癌。在一些實(shí)施方式中，所述胰腺癌是內(nèi)分泌胰腺癌(如，胰島細(xì)胞癌)。在一些實(shí)施方式中，所述胰腺癌是晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌。在一些實(shí)施方式中，提供了治療胰腺癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的含有納米顆粒的組合物，所述納米顆粒包含以載體蛋白(如，白蛋白)包被的紫杉烷，和b)有效量的刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，提供了治療胰腺癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的含有納米顆粒的組合物，所述納米顆粒包含以白蛋白(如，Abraxane ；)包被的紫杉醇，和b)有效量的刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒的平均直徑不大于約200nm。 在一些實(shí)施方式中，組合物中所有納米顆粒的至少約50% (例如，至少約60%、70%、80%、 90%或更多任意之一)的直徑不大于約200nm。在一些實(shí)施方式中，所述癌是結(jié)腸癌，包括例如，結(jié)腸腺癌、結(jié)腸黑素瘤、結(jié)腸淋巴瘤或結(jié)腸類癌。在一些實(shí)施方式中，結(jié)腸癌處于I期、II期、III期或IV期。在一些實(shí)施方式中，結(jié)腸癌是局部晚期或轉(zhuǎn)移性的。因此，例如，在一些實(shí)施方式中，提供治療結(jié)腸癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙纪楹洼d體蛋白(如，白蛋白)——的組合物，和b)有效量的刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，提供治療結(jié)腸癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane ))——的組合物，和b)有效量的刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，結(jié)腸癌是結(jié)腸腺癌。在一些實(shí)施方式中，結(jié)腸癌是晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌。在一些實(shí)施方式中，提供治療結(jié)腸癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的含有納米顆粒的組合物，所述納米顆粒包含以載體蛋白(如，白蛋白)包被的紫杉烷，和b)有效量的刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，提供治療結(jié)腸癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的含有納米顆粒的組合物，所述納米顆粒包含以白蛋白(如，Abraxane )包被的紫杉醇，和 b)有效量的刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒的平均直徑不大于約200nm。在一些實(shí)施方式中，組合物中所有納米顆粒的至少約50 % (例如，至少約60 %、70 %、80 %、90 % 或更多任意之一)的直徑不大于約200nm。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙纪楹洼d體蛋白(如，白蛋白)——的組合物，和 b)有效量的異喹啉或喹唑啉化合物，如根據(jù)通式(I)、(la), (Ib)或(Ic)任意之一的化合物。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用 a)有效量的包含納米顆粒——含有紫杉烷和載體蛋白(如，白蛋白)——的組合物，和b) 有效量的刺猬抑制劑，其中所述刺猬抑制劑是四嗪化合物，如根據(jù)通式(II)、(IIa)、(IIb) 或(IIc)任意之一的化合物。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌) 的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙纪楹洼d體蛋白(如，白蛋白)——的組合物，和b)有效量的選自表1和/或表4中提供的化合物的刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)包含納米顆?！凶仙纪楹洼d體蛋白(如，白蛋白)——的有效量的組合物，和b)有效量的選自表2和/或表5中提供的化合物的刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙纪楹洼d體蛋白(如，白蛋白)——的組合物，和b)有效量的選自表3中提供的化合物的刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙纪楹洼d體蛋白(如，白蛋白)——的組合物，和 b)有效量的刺猬抑制劑，其中所述刺猬抑制劑是環(huán)杷明或其衍生物(如，IPI926)。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆粒——含有紫杉烷和載體蛋白(如，白蛋白)——的組合物，和b)有效量的刺猬抑制劑，其中所述刺猬抑制劑是吡啶或其衍生物(如，⑶C-0449或NVP-LDE225)。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙纪楹洼d體蛋白(如，白蛋白)——的組合物，和b)有效量的刺猬抑制劑，其中所述刺猬抑制劑是蒜藜蘆堿、GANT61、purm0rphamine、SAG、SANT-2、番茄堿、 花姜酮或其衍生物。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法， 包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆粒——含有紫杉烷和載體蛋白(如，白蛋白)—— 的組合物，和b)有效量的刺猬抑制劑，其中所述刺猬抑制劑是⑶C-0449、XL139、IPI926、 IPI609(IPI269609)或LDE225。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌) 的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙纪楹洼d體蛋白(如，白蛋白)——的組合物，和b)有效量的刺猬抑制劑，其中所述刺猬抑制劑是GDC-0449、IPI926、 NVP-LDE225或BMS-833923/XL139。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如， 癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙纪楹洼d體蛋白(如， 白蛋白)——的組合物，和b)有效量的IPI擬6。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙纪楹洼d體蛋白(如，白蛋白)——的組合物，和 b)有效量的ABI1C4。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法， 包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙纪楹洼d體蛋白(如，白蛋白)—— 的組合物，和b)有效量的ABI1C5。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如， 癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙纪楹洼d體蛋白(如， 白蛋白)——的組合物，和b)有效量的ABI1C6。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆粒——含有紫杉烷和載體蛋白(如，白蛋白)——的組合物，和b)有效量的ABI1C7。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆粒—— 含有紫杉烷和載體蛋白(如，白蛋白)——的組合物，和b)有效量的ABI2C4。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙纪楹洼d體蛋白(如，白蛋白)——的組合物，和b)有效量的ABI2C5。 在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆粒——含有紫杉烷和載體蛋白(如，白蛋白)——的組合物，和b)有效量的ABI2C6。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙纪楹洼d體蛋白(如，白蛋白)——的組合物， 和b)有效量的ABI2C7。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)包含納米顆粒——含有紫杉烷和載體蛋白(如，白蛋白)——的有效量的組合物，和b)有效量的ABI2012。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙纪楹洼d體蛋白(如，白蛋白)——的組合物，和b)有效量的ABI1914。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆粒——含有紫杉烷和載體蛋白(如，白蛋白)——的組合物，和b)有效量的ABI2088。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙纪楹洼d體蛋白(如，白蛋白)——的組合物，和b)有效量的ABI2099。在一些實(shí)施方式中，所述刺猬抑制劑是以納米顆粒形式提供的(如，包含刺猬抑制劑和載體蛋白(如，白蛋白)的納米顆粒)。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆粒——含有紫杉醇和白蛋白(如，Abraxane ))—— 的組合物，和b)有效量的刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?(如，Abraxane ))——的組合物，和b)有效量的異喹啉或喹唑啉化合物，如根據(jù)通式(I)、 (la), (Ib)或(Ic)任意之一的化合物。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆粒——含有紫杉醇和白蛋白 (如，Abraxane ))——的組合物，和b)有效量的刺猬抑制劑，其中所述刺猬抑制劑是四嗪化合物，如根據(jù)通式(II)、(IIa)、(Ub)或(IIc)任意之一的化合物。在一些實(shí)施方式中， 提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane ))——的組合物，和b)有效量的選自表1和 /或表4中提供的化合物的刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?(如，Abraxane ；))—的組合物，和b)有效量的選自表2和/或表5中提供的化合物的刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane ))——的組合物，和b)有效量的選自表3中提供的化合物的刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane ))——的組合物，和b)有效量的刺猬抑制劑，其中所述刺猬抑制劑是環(huán)杷明或其衍生物(如，。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane ))——的組合物，和b)有效量的刺猬抑制劑，其中所述刺猬抑制劑是吡啶或其衍生物(如，⑶C-0449或NVP-LDE225)。 在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a) 有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane ))——的組合物，和 b)有效量的刺猬抑制劑，其中所述刺猬抑制劑是蒜藜蘆堿、GANT61、purmorphamine, SAG、 SANT-2、番茄堿、花姜酮或其衍生物。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病 (如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?(如，Abraxane ))——的組合物，和b)有效量的刺猬抑制劑，其中所述刺猬抑制劑是 GDC-0449、XL139、IPI926、IPI609 (IPI269609)或 LDE225。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane ))——的組合物，和b)有效量的刺猬抑制劑，其中所述刺猬抑制劑是 GDC-0449、IPI926、NVP-LDE225 或 BMS-833923/XL139。在一些實(shí)施方式中， 提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆粒——含有紫杉醇和白蛋白(如，Abraxane ))——的組合物，和b)有效量的IPI擬6。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane ))——的組合物，和b)有效量的ABI1C4。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如， 癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如， Abraxane ))——的組合物，和b)有效量的ABI1C5。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆粒——含有紫杉醇和白蛋白(如，Abraxane ))——的組合物，和b)有效量的ABI1C6。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆粒——含有紫杉醇和白蛋白(如，Abraxane ))——的組合物，和b)有效量的ABI1C7。 在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane ))——的組合物，和b)有效量的ABI2C4。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane ))—— 的組合物，和b)有效量的ABI2C5。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如， 癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如， Abraxane ))——的組合物，和b)有效量的ABI2C6。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane ))——的有效量的組合物，和b)有效量的ABI2C7。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane ))——的組合物，和b)有效量的ABI2012。 在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane ))——的組合物，和b)有效量的ABI1914。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆粒——含有紫杉醇和白蛋白(如，Abraxane ))——的組合物，和b)有效量的ABI2088。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的增生性疾病(如， 癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如， Abraxane ))——的組合物，和b)有效量的ABI2099。在一些實(shí)施方式中，所述刺猬抑制劑是以納米顆粒形式提供的(如，包含刺猬抑制劑和載體蛋白(如，白蛋白)的納米顆粒)。在一些實(shí)施方式中，提供了治療胰腺癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane )——的組合物，和b)有效量的異喹啉或喹唑啉化合物(如，通式(I)、(la), (Ib)或(Ic)任意之一的化合物或表1中提供的化合物或表4中提供的化合物)。在一些實(shí)施方式中，提供了治療胰腺癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆粒——含有紫杉醇和白蛋白(如，Abraxane )—— 的組合物，和b)有效量的四嗪化合物(如，通式(II)、(IIa)、(IIb)或(IIc)任意之一的化合物或表2中提供的化合物或表5中提供的化合物)。在一些實(shí)施方式中，提供了治療胰腺癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如， Abraxane )——的組合物，和b)有效量的表3中提供的化合物。在一些實(shí)施方式中，提供了治療胰腺癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane )——的組合物，和b)有效量的選自以下的化合物蒜藜蘆堿、GANT61、 purmorphamine, SAG、SANT-2、番茄堿、花姜酮及其衍生物。在一些實(shí)施方式中，提供了治療胰腺癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如， Abraxane )——的組合物，和b)有效量的選自以下的化合物⑶C-0449、XL139、IPI926、 IPI609(IPI269609)和LDE225。在一些實(shí)施方式中，提供了治療胰腺癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane )——的組合物， 和 b)有效量的選自以下的化合物GDC-0449、IPI926、NVP-LDE225 和 BMS-833923/XL139。 在一些實(shí)施方式中，提供了治療胰腺癌的方法，包括給個(gè)體施用有效量的a)包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane )——的組合物，和b)有效量的環(huán)杷明或其衍生物(如，。在一些實(shí)施方式中，提供了治療胰腺癌的方法，包括給個(gè)體施用a) 有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane )——的組合物，和b)有效量的IPI9260 在一些實(shí)施方式中，提供了治療胰腺癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆粒——含有紫杉醇和白蛋白(如，Abraxane )——的組合物，和b)有效量的ABI1C4。在一些實(shí)施方式中，提供了治療胰腺癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆粒——含有紫杉醇和白蛋白(如，Abraxane )——的組合物，和b)有效量的ABI1C5。在一些實(shí)施方式中，提供了治療胰腺癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane )——的組合物，和b)有效量的ABI1C6。在一些實(shí)施方式中，提供了治療胰腺癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane )——的組合物，和b)有效量的ABI1C7。在一些實(shí)施方式中，提供了治療胰腺癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane )——的組合物，和b)有效量的ABI2C4。在一些實(shí)施方式中，提供了治療胰腺癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane )——的組合物，和b)有效量的ABI2C5。在一些實(shí)施方式中，提供了治療胰腺癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆粒——含有紫杉醇和白蛋白(如，Abraxane )——的組合物，和b)有效量的ABI2C6。在一些實(shí)施方式中，提供了治療胰腺癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane )——的組合物，和b)有效量的ABI2C7。在一些實(shí)施方式中，提供了治療胰腺癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆粒——含有紫杉醇和白蛋白(如，Abraxane ；)—的組合物，和b)有效量的ABI2012。在一些實(shí)施方式中，提供了治療胰腺癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆粒——含有紫杉醇和白蛋白(如，Abraxane )——的組合物，和b)有效量的ABI1914。在一些實(shí)施方式中，提供了治療胰腺癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane )——的組合物，和b)有效量的ABI2088。在一些實(shí)施方式中，提供了治療胰腺癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane )——的組合物，和b)有效量的 ABI2099。在一些實(shí)施方式中，所述刺猬抑制劑是以納米顆粒形式提供的(如，包含刺猬抑制劑和載體蛋白(如，白蛋白)的納米顆粒)。包含紫杉烷納米顆粒的組合物(也稱為“納米顆粒紫杉烷組合物”)和刺猬抑制劑可以同時(shí)施用——在相同的組合物中或在單獨(dú)的組合物中?？蛇x地，所述納米顆粒紫杉烷組合物和刺猬抑制劑被相繼施用，即納米顆粒紫杉烷組合物先于或后于刺猬抑制劑的施用而被施用。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒紫杉烷組合物先于刺猬抑制劑的施用被施用。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒紫杉烷組合物后于刺猬抑制劑的施用被施用。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒紫杉烷組合物和刺猬抑制劑的施用是同時(shí)發(fā)生的， 即納米顆粒紫杉烷組合物的施用周期與刺猬抑制劑的施用周期相互重疊。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒紫杉烷組合物被施用至少一個(gè)周期(例如，至少2、3或4個(gè)周期中的任意之一)，然后使用刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，所述刺猬抑制劑被施用至少1、2、3或4周中的任意之一。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒紫杉烷組合物和刺猬抑制劑的施用不是同時(shí)發(fā)生的。例如，在一些實(shí)施方式中，納米顆粒紫杉烷組合物的施用在施用刺猬抑制劑之前結(jié)束。 在一些實(shí)施方式中，刺猬抑制劑的施用在施用納米顆粒紫杉烷組合物之前結(jié)束。在一些實(shí)施方式中，方法進(jìn)一步包括施用有效量的抗代謝藥(如，吉西他濱)。因此，例如，在一些實(shí)施方式中，提供治療增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆粒——含有紫杉烷和載體蛋白(如，白蛋白)——的組合物，b)有效量的刺猬抑制劑；和C)有效量的抗代謝藥(如，吉西他濱)。在一些實(shí)施方式中，提供治療增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆粒——含有紫杉醇和白蛋白(如，Abraxane ))——的組合物，b)有效量的刺猬抑制劑，和c)有效量的吉西他濱。在一些實(shí)施方式中，提供了治療胰腺癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆粒——含有紫杉烷和載體蛋白(如，白蛋白)——的組合物，b)有效量的刺猬抑制劑；和c)有效量的抗代謝藥(如，吉西他濱)。在一些實(shí)施方式中，提供了治療胰腺癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane ))——的組合物，b)有效量的刺猬抑制劑，和c)有效量的吉西他濱。在一些實(shí)施方式中，提供治療癌(如，胰腺癌或結(jié)腸癌)的方法，包括給個(gè)體施用 a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane )——的組合物，b)有效量的異喹啉或喹唑啉化合物(如，通式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ic)任意之一的化合物或表1 中提供的化合物或表4中提供的化合物)，和c)有效量的吉西他濱。在一些實(shí)施方式中，提供治療癌(如，胰腺癌或結(jié)腸癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！?含有紫杉醇和白蛋白(如，Abraxane )——的組合物，b)有效量的四嗪化合物(如，通式 (II)、(Ha)、(IIb)或(IIc)任意之一的化合物或表2中提供的化合物或表5中提供的化合物)，和c)有效量的吉西他濱。在一些實(shí)施方式中，提供治療癌(如，胰腺癌或結(jié)腸癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane )——的組合物，b)有效量的表3中提供的化合物，和c)有效量的吉西他濱。在一些實(shí)施方式中，提供治療癌(如，胰腺癌或結(jié)腸癌)的方法，包括給個(gè)體施用 a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane )——的組合物，b)有效量的選自以下的化合物蒜藜蘆堿、GANT61、purmorphamine、SAG、SANT-2、番茄堿、花姜酮及其衍生物，和c)有效量的吉西他濱。在一些實(shí)施方式中，提供治療癌(如，胰腺癌或結(jié)腸癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆粒——含有紫杉醇和白蛋白(如， Abraxane )——的組合物，b)有效量的選自以下的化合物⑶C-0449、XL139、IPI926、 IPI609(IPI269609)和LDE225，和c)有效量的吉西他濱。在一些實(shí)施方式中，提供治療癌 (如，胰腺癌或結(jié)腸癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane )——的組合物，b)有效量的選自以下的化合物GDC-0449、 IPI926、NVP-LDE225和BMS-833923/XL139，和c)有效量的吉西他濱。在一些實(shí)施方式中， 提供治療癌(如，胰腺癌或結(jié)腸癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！?含有紫杉醇和白蛋白(如，Abraxane )——的組合物，b)有效量的環(huán)杷明或其衍生物 (如，IPI926)，和c)有效量的吉西他濱。在一些實(shí)施方式中，提供治療癌(如，胰腺癌或結(jié)腸癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如， Abraxane )——的組合物，b)有效量的IPI926，和c)有效量的吉西他濱。
在一些實(shí)施方式中，提供治療癌(如，胰腺癌或結(jié)腸癌)的方法，包括給個(gè)體施用 a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane ；)—的組合物，b) 有效量的ABI1C4，和c)有效量的吉西他濱。在一些實(shí)施方式中，提供治療癌(如，胰腺癌或結(jié)腸癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆粒——含有紫杉醇和白蛋白 (如，Abraxane )——的組合物，b)有效量的ABI1C5，和c)有效量的吉西他濱。在一些實(shí)施方式中，提供治療癌(如，胰腺癌或結(jié)腸癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane )——的組合物，b)有效量的ABI1C6，和 c)有效量的吉西他濱。在一些實(shí)施方式中，提供治療癌(如，胰腺癌或結(jié)腸癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane: )—— 的組合物，b)有效量的ABI1C7，和c)有效量的吉西他濱。在一些實(shí)施方式中，提供治療癌 (如，胰腺癌或結(jié)腸癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆粒——含有紫杉醇和白蛋白(如，Abraxane )——的組合物，b)有效量的ABI2C4，和c)有效量的吉西他濱。在一些實(shí)施方式中，提供治療癌(如，胰腺癌或結(jié)腸癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane )——的組合物，b)有效量的ABI2C5，和c)有效量的吉西他濱。在一些實(shí)施方式中，提供治療癌(如，胰腺癌或結(jié)腸癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如， Abraxane )——的組合物，b)有效量的ABI2C6，和c)有效量的吉西他濱。在一些實(shí)施方式中，提供治療癌(如，胰腺癌或結(jié)腸癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆粒——含有紫杉醇和白蛋白(如，Abraxane )——的組合物，b)有效量的ABI2C7，和c) 有效量的吉西他濱。在一些實(shí)施方式中，提供治療癌(如，胰腺癌或結(jié)腸癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆粒——含有紫杉醇和白蛋白(如，Abraxane :)——的組合物，b)有效量的ABI2012，和c)有效量的吉西他濱。在一些實(shí)施方式中，提供治療癌 (如，胰腺癌或結(jié)腸癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane )——的組合物，b)有效量的ABI1914，和c)有效量的吉西他濱。在一些實(shí)施方式中，提供治療癌(如，胰腺癌或結(jié)腸癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane )——的組合物，b)有效量的ABI2088，和c)有效量的吉西他濱。在一些實(shí)施方式中，提供治療癌(如，胰腺癌或結(jié)腸癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如， Abraxane )——的組合物，b)有效量的ABI2099，和c)有效量的吉西他濱。在一些實(shí)施方式中，提供治療癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane )——的組合物，和b)有效量的⑶C-0449，其中所述癌是局部晚期實(shí)體瘤或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤。在一些實(shí)施方式中，提供治療癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane )——的組合物，和b)有效量的GDC-0449，其中所述癌是晚期基底細(xì)胞癌、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌或晚期卵巢癌。在一些實(shí)施方式中，提供治療晚期和/或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的方法，包括給個(gè)體施用a) 有效量的包含納米顆粒——含有紫杉醇和白蛋白(如，Abraxane )——的組合物，和b)有效量的IPI9260在一些實(shí)施方式中，提供治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的方法，包括給個(gè)體施用 a)有效量的包含納米顆粒——含有紫杉醇和白蛋白(如，Abraxane :)——的組合物，和b) 有效量的NVP-LDE225。在一些實(shí)施方式中，提供治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆粒——含有紫杉醇和白蛋白(如，Abraxane: )——的組合物，和b)有效量的BMS-833923/XL139。本文還提供增強(qiáng)紫杉烷向腫瘤遞送的方法，包括給個(gè)體施用有效量的刺猬抑制劑，反之亦然。在一些實(shí)施方式中，提供增強(qiáng)紫杉烷向腫瘤的遞送的方法，該方法是通過(guò)給個(gè)體施用以下物質(zhì)來(lái)進(jìn)行的)包含納米顆?！凶仙纪楹洼d體蛋白(如，白蛋白)——的組合物，和b)刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，提供增強(qiáng)紫杉醇向腫瘤的遞送的方法，該方法是通過(guò)給個(gè)體施用以下物質(zhì)來(lái)進(jìn)行的a)包含納米顆?！凶仙即?和白蛋白(如，Abraxane )——的組合物，和b)刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，提供增強(qiáng)刺猬抑制劑向腫瘤的遞送的方法，該方法是通過(guò)給個(gè)體施用以下物質(zhì)來(lái)進(jìn)行的a)包含納米顆?！凶仙纪楹洼d體蛋白(如，白蛋白)——的組合物，和b)刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，提供增強(qiáng)刺猬抑制劑向腫瘤的遞送的方法，該方法是通過(guò)給個(gè)體施用以下物質(zhì)來(lái)進(jìn)行的a)包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane )——的組合物， 和b)刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，提供增強(qiáng)化合物向腫瘤的遞送的方法，該方法是通過(guò)給個(gè)體施用以下物質(zhì)來(lái)進(jìn)行的a)包含納米顆粒——含有紫杉烷和載體蛋白(如，白蛋白)——的組合物，b)刺猬抑制劑，和c)有效量的化合物。在一些實(shí)施方式中，提供增強(qiáng)化合物向腫瘤的遞送的方法，該方法是通過(guò)給個(gè)體施用以下物質(zhì)來(lái)進(jìn)行的a)包含納米顆粒——含有紫杉醇和白蛋白(如，Abraxane )——的組合物，b)有效量的刺猬抑制劑，和 c)化合物。在一些實(shí)施方式中，腫瘤具有廣泛的間質(zhì)。在一些實(shí)施方式中腫瘤是胰腺瘤、肺瘤、結(jié)腸瘤或黑素瘤。在一些實(shí)施方式中，所述腫瘤灌注差和/或血管化差。在一些實(shí)施方式中，提供抑制腫瘤在個(gè)體中轉(zhuǎn)移的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙纪楹洼d體蛋白——的組合物，和b)有效量的刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，有效量的紫杉烷納米顆粒組合物和刺猬抑制劑協(xié)同抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。 在一些實(shí)施方式中，至少約10% (包括例如，至少約20%、30%、40%、60%、70%、80%、 90%或100%任意之一)的轉(zhuǎn)移被抑制。在一些實(shí)施方式中，提供抑制向淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的方法。在一些實(shí)施方式中，提供抑制向肺轉(zhuǎn)移的方法。在一些實(shí)施方式中，所述紫杉烷是紫杉在一些實(shí)施方式中，提供延長(zhǎng)患有癌癥的個(gè)體存活(如，無(wú)病存活)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙纪楹洼d體蛋白(如，白蛋白)——的組合物，和b)有效量的刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，提供延長(zhǎng)患有癌癥的個(gè)體存活(如， 無(wú)病存活)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?(如，Abraxane ))——的組合物，和b)有效量的刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，所述存活被延長(zhǎng)至少約2、3、4、5、6、12或M個(gè)月。在一些實(shí)施方式中，提供導(dǎo)致患有癌癥的個(gè)體疾病緩和(部分的或完全的)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙纪楹洼d體蛋白(如，白蛋白)——的組合物，和b)有效量的刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，提供導(dǎo)致患有癌癥的個(gè)體疾病緩和(部分的或完全的)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane ))——的組合物，和b)有效量的刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，提供提高患有增生性疾病(如，癌)的個(gè)體的生活質(zhì)量的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙纪楹洼d體蛋白(如，白蛋白)——的組合物，和b)有效量的刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，提供提高患有增生性疾病(如，癌)的個(gè)體的生活質(zhì)量的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙即己桶椎鞍?如，Abraxane :))——的組合物，和b)有效量的刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，所述存活被延長(zhǎng)至少約2、3、4、5、6、12或?qū)€(gè)月。在一些實(shí)施方式中，提供抑制個(gè)體中間質(zhì)結(jié)締組織生成的方法，包括給個(gè)體施用 a)有效量的包含納米顆?！凶仙纪楹洼d體蛋白——的組合物，和b)有效量的刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，提供抑制個(gè)體中癌干細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，包括給個(gè)體施用a) 有效量的包含納米顆?！凶仙纪楹洼d體蛋白——的組合物，和b)有效量的刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的癌癥的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆粒——含有紫杉烷和載體蛋白——的組合物，和b)有效量的刺猬抑制劑，其中與未處理的對(duì)照個(gè)體相比，Gli (如，Gli-Ι)的表達(dá)被減少(例如，減少至少約10 %、20 %、 30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,95%,99%^； 100%任意之一)。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的癌癥的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙纪楹洼d體蛋白——的組合物，和b)有效量的刺猬抑制劑，其中作為治療的結(jié)果個(gè)體的腫瘤血管系統(tǒng)密度增加。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的癌癥的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙纪楹洼d體蛋白—— 的組合物，和b)有效量的刺猬抑制劑，其中作為治療的結(jié)果個(gè)體的腫瘤血管系統(tǒng)密度降低。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的癌癥的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙纪楹洼d體蛋白——的組合物，和b)有效量的刺猬抑制劑，其中作為治療的結(jié)果個(gè)體的血管發(fā)生增加。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的癌癥的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙纪楹洼d體蛋白——的組合物，和b)有效量的刺猬抑制劑，其中作為治療的結(jié)果個(gè)體的血管發(fā)生減少。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的癌癥的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙纪楹洼d體蛋白——的組合物，和b)有效量的刺猬抑制劑，其中作為治療的結(jié)果個(gè)體具有萎縮的間質(zhì)(collapsed stroma) 0在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的癌癥的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙纪楹洼d體蛋白——的組合物，和b)有效量的刺猬抑制劑，其中作為治療的結(jié)果個(gè)體腫瘤中的微血管密度增加(例如,增加至少約 10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,95%, 99%或100%任意之一)。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的癌癥的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含含有紫杉烷和載體蛋白的納米顆粒的組合物，b)有效量的刺猬抑制劑，其中，與未施用有效量的刺猬抑制劑的個(gè)體相比，個(gè)體在腫瘤部位處的紫杉烷濃度增加。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的癌癥的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含含有紫杉烷和載體蛋白的納米顆粒的組合物，b)有效量的刺猬抑制劑，其中，與未施用有效量的紫杉烷的個(gè)體相比，個(gè)體在腫瘤部位處的刺猬抑制劑濃度增加。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中的癌癥的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙纪楹洼d體蛋白——的組合物，b)有效量的刺猬抑制劑，和C) 有效量的第三抗癌化合物(如，吉西他濱)，其中與未施用有效量的包含含有紫杉烷和載體蛋白的納米顆粒的組合物和有效量的刺猬抑制劑的個(gè)體相比，個(gè)體在腫瘤部位處的抗癌化合物濃度增加。在一些實(shí)施方式中，藥物(如，刺猬抑制劑或納米顆粒紫杉烷組合物)的量在一些實(shí)施方式中可以足以(i)減少癌細(xì)胞數(shù)目；(ii)減小腫瘤大?。?iii)在一定程度上抑制、阻止、延緩和優(yōu)選終止癌細(xì)胞浸潤(rùn)到周圍器官中；(iv)抑制(即，在一定程度上減緩和優(yōu)選終止)腫瘤轉(zhuǎn)移；(ν)抑制腫瘤生長(zhǎng)；(vi)防止和延遲腫瘤和/或復(fù)發(fā)；(vii)在一定程度上減輕與癌相關(guān)的一種或多種癥狀；(viii)延長(zhǎng)總存活；(ix)延長(zhǎng)無(wú)病存活；(χ)導(dǎo)致疾病輕微(particle)消退；和/或(xi)導(dǎo)致疾病完全消退。在一些實(shí)施方式中，所述刺猬抑制劑的量足以(i)抑制間質(zhì)結(jié)締組織生成；(ii)抑制癌干細(xì)胞生長(zhǎng)；(iii)抑制刺猬自分泌信號(hào)傳導(dǎo)；(iv)抑制刺猬旁分泌信號(hào)傳導(dǎo)；和/或(ν)與未處理的對(duì)照個(gè)體相比， 降低Gli (如，Gli-I)的表達(dá)水平(例如，降低至少約10%,20%,30%,40%,50%,60%, 70%,80%,90%,95%,99%^； 100%任意之一)。在一些實(shí)施方式中，刺猬抑制劑或納米顆粒紫杉烷組合物的量能有效地(i)引起間質(zhì)萎縮，(ii)當(dāng)與吉西他濱或其它抗癌化合物組合施用時(shí)，增加腫瘤中吉西他濱或另外的抗癌化合物的濃度(例如，增加至少約10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%, 90% ,95^^99%或100%任意之一)，和/或(iii)增加腫瘤中的微血管密度(例如，增加至少約 10% ,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,95%,99%^； 100%任意之一)。在一些實(shí)施方式中，刺猬抑制劑與納米顆粒紫杉烷組合物一起的量能有效地(i)引起間質(zhì)萎縮，(ii)當(dāng)與吉西他濱或其它抗癌化合物組合施用時(shí)，增加腫瘤中吉西他濱或另外的抗癌化合物的濃度(例如，增加至少約10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%, 卯^力日^力日^或^^^任意之一丨，和/或(iii)增加腫瘤中微血管密度(例如，增加至少約 10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,95%,99%^； 100%任意之一)。在一些實(shí)施方式中，刺猬抑制劑和納米顆粒紫杉烷組合物的量能協(xié)同有效地(i)引起間質(zhì)萎縮，(ii)當(dāng)與吉西他濱或其它抗癌化合物組合施用時(shí)，增加腫瘤中吉西他濱或另外的抗癌化合物的濃度(例如，增加至少約10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%, 95^^99%或100%任意之一)，和/或(iii)增加腫瘤中微血管密度(例如，增加至少約 10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99% 或 100% 任意之一)。在一些實(shí)施方式中，有效量的紫杉烷納米顆粒組合物和刺猬抑制劑協(xié)同抑制腫瘤生長(zhǎng)。在一些實(shí)施方式中，至少約10% (包括，例如至少約20%、30%、40%、60%、70%、 80%、90%或100%任意之一)的腫瘤生長(zhǎng)被抑制。在一些實(shí)施方式中，所述紫杉烷是紫杉醇。在一些實(shí)施方式中，組合物納米顆粒中的紫杉烷通過(guò)靜脈內(nèi)給藥被施用。在一些實(shí)施方式中，所述刺猬抑制劑通過(guò)腹腔內(nèi)給藥被施用。在一些實(shí)施方式中，所述刺猬抑制劑通過(guò)口服給藥被施用。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒紫杉烷組合物通過(guò)靜脈內(nèi)給藥被施用，并且所述刺猬抑制劑通過(guò)口服給藥被施用。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒紫杉烷組合物中有效量的紫杉烷在約45mg/m2至約 350mg/m2之間，并且有效量的刺猬抑制劑為約lmg/kg至約200mg/kg (包括，例如約lmg/kg 至約 20mg/kg、約 20mg/kg 至約 40mg/kg、約 40mg/kg 至約 60mg/kg、約 60mg/kg 至約 80mg/ kg、約 80mg/kg 至約 100mg/kg、約 100mg/kg 至約 120mg/kg、約 120mg/kg 至約 140mg/kg、約 140mg/kg至約200mg/kg)。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒紫杉烷組合物中有效量的紫杉烷在約80mg/m2至約150mg/m2之間，并且有效量的刺猬抑制劑為約lmg/kg至約200mg/kg (包括，例如約 lmg/kg 至約 20mg/kg、約 20mg/kg 至約 40mg/kg、約 40mg/kg 至約 60mg/kg、約 60mg/kg 至約 80mg/kg、約 80mg/kg 至約 100mg/kg、約 100mg/kg 至約 120mg/kg、約 120mg/ kg至約140mg/kg、約140mg/kg至約200mg/kg)。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒紫杉烷組合物中有效量的紫杉烷(例如，紫杉醇)為約100mg/m2。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒紫杉烷組合物中有效量的紫杉烷在約170mg/m2至約200mg/m2之間，并且有效量的刺猬抑制劑為約 lmg/kg 至約 200mg/kg (包括，例如約 lmg/kg 至約 20mg/kg、約 20mg/kg 至約 40mg/kg、約 40mg/kg 至約 60mg/kg、約 60mg/kg 至約 80mg/kg、約 80mg/kg 至約 100mg/kg、約 100mg/kg 至約 120mg/kg、約 120mg/kg 至約 140mg/kg、約 140mg/kg 至約 200mg/kg)。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒紫杉烷組合物中有效量的紫杉烷在約200mg/m2至約350mg/m2之間，并且有效量的刺猬抑制劑為約lmg/kg至約200mg/kg (包括，例如約lmg/kg至約20mg/kg、約20mg/kg 至約 40mg/kg、約 40mg/kg 至約 60mg/kg、約 60mg/kg 至約 80mg/kg、約 80mg/kg 至約 IOOmg/ kg、約 100mg/kg 至約 120mg/kg、約 120mg/kg 至約 140mg/kg、約 140mg/kg 至約 200mg/kg)。 在一些實(shí)施方式中，納米顆粒紫杉烷組合物中有效量的紫杉烷(例如，紫杉醇)為約^Omg/ m2。在任何上述方法的一些實(shí)施方式中，有效量的刺猬抑制劑為約l-5mg/kg、5-10mg/kg、 10-15mg/kg、15-20mg/kg、20-30mg/kg、約 30_40mg/kg、約 40_50mg/kg、約 50_60mg/kg、約 60-70mg/kg、約 70-80mg/kg、約 80_100mg/kg 或約 100_120mg/kg。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒紫杉烷組合物中的紫杉烷每周被施用一次。在一些實(shí)施方式中，納米顆粒紫杉烷組合物中的紫杉烷每?jī)芍鼙皇┯靡淮?。在一些?shí)施方式中，納米顆粒紫杉烷組合物中的紫杉烷每三周被施用一次。在一些實(shí)施方式中，所述刺猬抑制劑每周被施用1X、2X、3X、4X、 5X、6X或7次。在一些實(shí)施方式中，所述刺猬抑制劑每日被施用。在一些實(shí)施方式中，所述刺猬抑制劑每周被施用2、3、4、5、6次。在一些實(shí)施方式中，所述刺猬抑制劑是每?jī)芍鼙皇褂靡淮位蛎咳苁┯脙纱?。在一些?shí)施方式中，所述方法進(jìn)一步包括施用一種或多種額外的劑。所述額外的劑可以是抑制刺猬信號(hào)傳導(dǎo)途徑的另一種劑，如本文中所述的劑?？蛇x地，所述額外的劑是化學(xué)治療劑，如通過(guò)引用其整體被并入本文的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?006/(^63434中所述的化學(xué)治療劑。在一些實(shí)施方式中，所述額外的劑是以下的任意一種地塞米松、硼替佐米(bortezomib)、伊馬替尼、索拉非尼、吉西他濱、來(lái)那度胺(Ienalidomide)、舒尼替尼 (simitinib)、特羅凱、紫杉醇和多西紫杉醇。例如，在一些實(shí)施方式中，提供治療增生性疾病的方法，包括a)有效量的包含納米顆粒一含有紫杉烷(如，紫杉醇)和載體蛋白(如，白蛋白)一的組合物，b)有效量的刺猬抑制劑，和C)有效量的額外的劑，其選自地塞米松、硼替佐米、伊馬替尼、索拉非尼、 吉西他濱、來(lái)那度胺、舒尼替尼、紫杉醇和多西紫杉醇。在一些實(shí)施方式中，提供治療增生性疾病的方法，包括a)有效量的包含納米顆粒——含有紫杉烷(如，紫杉醇)和載體蛋白(如，白蛋白)——的組合物，b)有效量的刺猬抑制劑，和c)有效量的抗代謝藥。在一些實(shí)施方式中，提供治療增生性疾病的方法，包括施用a)有效量的包含納米顆?！凶仙纪?如，紫杉醇)和載體蛋白(如，白蛋白)—— 的組合物，b)有效量的刺猬抑制劑，和c)有效量的吉西他濱。在一些實(shí)施方式中，吉西他濱以約500-5000mg/m2的劑量，包括例如約 1000-2000mg/m2 中任意之一(包括，例如約 1000_1200mg/m2、1200_1400mg/m2、 1400-1600mg/m2、1600-1800mg/m2 和 1800-2000mg/m2 任意之一)的劑量被施用。在一些實(shí)施方式中，吉西他濱以約lmg/kg至約200mg/kg(包括，例如約lmg/kg至約20mg/kg、約 20mg/kg 至約 40mg/kg、約 40mg/kg 至約 60mg/kg、約 60mg/kg 至約 80mg/kg、約 80mg/kg 至約 100mg/kg、約 100mg/kg 至約 120mg/kg、約 120mg/kg 至約 140mg/kg、約 140mg/kg 至約 200mg/kg)的劑量被施用。在一些實(shí)施方式中，吉西他濱的施用頻率為每周一次、每?jī)芍芤淮?、每三周一次、每四周一次、每三周兩次和每四周三次。在一些?shí)施方式中，提供治療患有增生性疾病的患者的方法，包括施用a)約100 至約150mg/m2 Abraxane ，每周一次，b)約1000至約2000mg/m2吉西他濱，每四周一次，和 c)有效量的刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，所述刺猬抑制劑被口服施用，例如每日劑量為約4-120mg/kg(例如，4-40mg/kg、40-75mg/kg或75-100mg/kg)。吉西他濱的施用可以與納米顆粒紫杉烷組合物的施用同時(shí)發(fā)生，或者與納米顆粒紫杉烷組合物的施用相繼發(fā)生。例如，可以在施用吉西他濱之后或之前立即施用吉西他濱。在一些實(shí)施方式中，提供治療患有增生性疾病的患者的方法，包括施用a)約10 至約200mg/kg Abraxane ，每周一次(或者，約10至約180mg/kg，每四天一次，約10至約 30mg/kg，每日一次，或約30mg/kg，每三周一次)，和b)約30_100mg/kg (如，約30至約50mg/ kg或約75-100mg/kg)的刺猬抑制劑，每日一次。在一些實(shí)施方式中，Abraxane 通過(guò)靜脈內(nèi)注射被施用。在一些實(shí)施方式中，所述刺猬抑制劑被口服施用。在一些實(shí)施方式中，方法進(jìn)一步包括通過(guò)腹腔內(nèi)注射施用80至約120mg/kg吉西他濱，每周兩次。吉西他濱的施用可以與納米顆粒紫杉烷組合物的施用同時(shí)發(fā)生，或者與納米顆粒紫杉烷組合物的施用相繼發(fā)生。例如，可以在施用納米顆粒紫杉烷組合物之后或之前立即施用吉西他濱。吉西他濱的施用可以與刺猬抑制劑的施用同時(shí)發(fā)生，或者與刺猬抑制劑的施用相繼發(fā)生。例如，可以在施用刺猬抑制劑之后或之前立即施用吉西他濱。在一些實(shí)施方式中，所述方法(在吉西他濱存在或不在的情況下)進(jìn)一步包括施用特羅凱(erlotinib)。特羅凱以約20-200mg/kg/天(包括，例如約50mg/kg/天、80mg/ kg/ 天、100mg/kg/ 天、120mg/kg/ 天、140mg/kg/ 天、180mg/kg/ 天中任意之一)的劑量被施用(例如，通過(guò)腹腔內(nèi)給藥)。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供藥物組合物——包括包含紫杉烷和載體蛋白(如， 白蛋白)的納米顆?！谥委熢錾约膊?如，癌)中的用途，其中所述用途包括同時(shí)和 /或相繼施用刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供藥物組合物——包含刺猬抑制劑——在治療增生性疾病(如，癌)中的用途，其中所述用途包括同時(shí)和/或相繼施用包含含有紫杉烷和載體蛋白(如，白蛋白)的納米顆粒的組合物。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供含有紫杉烷的納米顆粒紫杉烷組合物和包含刺猬抑制劑的組合物在同時(shí)和/或相繼用于治療增生性疾病(如，癌)中的用途。在一些實(shí)施方式中，提供了治療胰腺癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包括含紫杉醇的納米顆?！仙即己桶椎鞍?如，Abraxane )——的組合物，和b)有效量的包括包含刺猬抑制劑(如，IPI926)的納米顆粒的組合物。在一些實(shí)施方式中，提供了治療胰腺癌的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包括含紫杉醇的納米顆?！仙即己桶椎鞍?如，Abraxane )——的組合物，b)有效量的包括包含刺猬抑制劑(如，IPI926) 的納米顆粒的組合物，和c)有效量的吉西他濱。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中癌癥的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆粒一含有紫杉烷和白蛋白的組合物，和b)有效量的刺猬抑制劑。在一些實(shí)施方式中，所述刺猬抑制劑抑制Smoothened的活性。在一些實(shí)施方式中，所述刺猬抑制劑是環(huán)杷明或其衍生物。在一些實(shí)施方式中，所述刺猬抑制劑選自⑶C-0449、XL139、IPI926、 IPI609和LDE225。在根據(jù)任意上述方法的一些實(shí)施方式中，方法進(jìn)一步包括施用有效量的吉西他濱。在根據(jù)任意上述方法的一些實(shí)施方式中，待治療的癌選自基底細(xì)胞癌、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、惡性膠質(zhì)瘤、多發(fā)性骨髓瘤、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病、胰腺癌、肺癌(小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌)、食管癌、胃癌、膽癌、前列腺癌、肝癌、肝細(xì)胞癌、胃腸癌、胃癌以及卵巢癌和膀胱癌。在一些實(shí)施方式中，所述癌是胰腺癌。在一些實(shí)施方式中， 所述癌是基底細(xì)胞癌。在根據(jù)任意上述方法的一些實(shí)施方式中，包含納米顆粒——含有紫杉烷和白蛋白一的所述組合物和所述刺猬抑制劑被同時(shí)施用。在一些實(shí)施方式中，包含紫杉烷納米顆粒一含有白蛋白一的所述組合物與所述刺猬抑制劑被相繼施用。在根據(jù)任意上述方法的一些實(shí)施方式中，所述紫杉烷是紫杉醇。在一些實(shí)施方式中，所述紫杉烷是多西紫杉醇。在根據(jù)任意上述方法的一些實(shí)施方式中，所述組合物中所述納米顆粒的平均直徑不大于約200nm。在根據(jù)任意上述方法的一些實(shí)施方式中，所述納米顆粒組合物中所述白蛋白與所述紫杉烷的重量比小于約1 1至9 1。在根據(jù)任意上述方法的一些實(shí)施方式中，納米顆粒組合物基本上不含克列莫佛。在根據(jù)任意上述方法的一些實(shí)施方式中，所述個(gè)體是人。在根據(jù)任意上述方法的一些實(shí)施方式中，所述刺猬抑制劑被口服施用。在根據(jù)任意上述方法的一些實(shí)施方式中，所述刺猬抑制劑在施用納米顆粒組合物之前被施用。在一些實(shí)施方式中，所述刺猬抑制劑在施用納米顆粒組合物之后被施用。待治療個(gè)體中的增生性疾病本文所述的方法對(duì)于治療增生性疾病是有用的，所述方法通常包括給個(gè)體施用納米顆粒紫杉烷(taxame)組合物與刺猬抑制劑的組合。在一些實(shí)施方式中，所述個(gè)體是人。在一些實(shí)施方式中，所述個(gè)體是男人。在一些實(shí)施方式中，所述個(gè)體是女人。在一些實(shí)施方式中，所述個(gè)體的年齡大于約50歲，如大于約 55、60、65、70歲任意之一。在一些實(shí)施方式中，所述個(gè)體之前已被診斷患有糖尿病。個(gè)體(如，人)可以患有晚期疾病或程度較輕的疾病，如低腫瘤負(fù)荷。在一些實(shí)施方式中，所述個(gè)體處于增生性疾病的早期(如，癌)。在一些實(shí)施方式中，所述個(gè)體處于增生性疾病的晚期(如，晚期癌)。在一些實(shí)施方式中，所述個(gè)體為HER2陽(yáng)性。在一些實(shí)施方式中，所述個(gè)體是HER2陰性。在一些實(shí)施方式中，所述個(gè)體是SPARC陽(yáng)性。在一些實(shí)施方式中，所述個(gè)體是SPARC陰性。在一些實(shí)施方式中，所述個(gè)體具有導(dǎo)致組成型激活刺猬信號(hào)傳導(dǎo)途徑的突變(例如，在latched或Smoothened中)。在一些實(shí)施方式中，所述個(gè)體的Gli 蛋白(如，Gli-I)表達(dá)增加。在一些實(shí)施方式中，所述個(gè)體患有用紫杉烷的納米顆粒組合物單獨(dú)和/或紫杉烷的納米顆粒組合物與除刺猬抑制劑以外的劑的組合難以治療的疾病。在一些實(shí)施方式中， 所述個(gè)體患有用刺猬抑制劑單獨(dú)和/或刺猬抑制劑與除紫杉烷的納米顆粒組合物以外的劑(如，紫杉烷的非納米顆粒組合物，例如，Taxol )的組合難以治療的疾病。在一些實(shí)施方式中，所述個(gè)體用吉西他濱單獨(dú)和/或吉西他濱與除刺猬抑制劑或紫杉烷的納米顆粒組合物以外的劑的組合難以治療的疾病。在一些實(shí)施方式中，所述個(gè)體并不應(yīng)答(或部分地應(yīng)答)紫杉烷的納米顆粒組合物單獨(dú)治療和/或紫杉烷的納米顆粒組合物與除刺猬抑制劑以外的劑的組合治療。在一些實(shí)施方式中，所述個(gè)體并不應(yīng)答(或部分地應(yīng)答)刺猬抑制劑單獨(dú)治療和/或刺猬抑制劑與除紫杉烷的納米顆粒組合物以外的劑的組合治療。在一些實(shí)施方式中，提供治療患有疾病的個(gè)體的方法，所述個(gè)體并不應(yīng)答吉西他濱和/或吉西他濱與除刺猬抑制劑或紫杉烷的納米顆粒組合物以外的劑(如，非紫杉烷的納米顆粒組合物，例如，Taxol )的組合治療?？梢栽谳o助治療中實(shí)施所述方法。本文所提供的方法也可以在新輔助治療中實(shí)施。在一些實(shí)施方式中，所述個(gè)體之前已被治療過(guò)。在一些實(shí)施方式中，所述個(gè)體之前未被治療過(guò)。在一些實(shí)施方式中，所述治療是一線治療。本文所述的方法對(duì)于治療增生性疾病是有用的。在一些實(shí)施方式中，提供減少細(xì)胞增殖和/或細(xì)胞遷移的方法。在一些實(shí)施方式中，提供治療以下任意疾病的方法再狹窄、狹窄、纖維化、血管發(fā)生、牛皮癬、動(dòng)脈粥樣硬化和平滑肌細(xì)胞增殖。本發(fā)明也提供了延遲本文所描述的任何增生性疾病的發(fā)展的方法。在一些實(shí)施方式中，提供治療原發(fā)性腫瘤的方法。在一些實(shí)施方式中，提供治療轉(zhuǎn)移性癌(即，已經(jīng)從原發(fā)性腫瘤轉(zhuǎn)移的癌癥)的方法。在一些實(shí)施方式中，提供了治療處于晚期(一個(gè)或多個(gè))的增生性疾病(如，癌)的方法(而從更廣泛的方面來(lái)說(shuō)，是治療增生性疾病的方法)。在一些實(shí)施方式中，所述疾病是以下任意之一的癌癥基底細(xì)胞癌、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、惡性膠質(zhì)瘤、多發(fā)性骨髓瘤、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病、胰腺癌、肺癌(小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌)、食管癌、胃癌、膽癌、前列腺癌、肝癌、肝細(xì)胞癌、胃腸癌、胃癌以及卵巢癌和膀胱癌。在一些實(shí)施方式中，癌癥選自；胰腺導(dǎo)管腺癌、結(jié)腸腺癌和卵巢囊腺瘤。在一些實(shí)施方式中，所述癌是胰腺導(dǎo)管腺癌。在一些實(shí)施方式中，所述癌是灌注差和 /或血管化差的腫瘤。在一些實(shí)施方式中，所述癌癥是胰腺癌，包括例如胰腺腺癌、胰腺腺鱗癌、胰腺鱗狀細(xì)胞癌和胰腺巨細(xì)胞癌。在一些實(shí)施方式中，所述胰腺癌是外分泌胰腺癌。在一些實(shí)施方式中，所述胰腺癌是內(nèi)分泌胰腺癌(如，胰島細(xì)胞癌)。在一些實(shí)施方式中，所述胰腺癌是晚期轉(zhuǎn)移性胰腺癌。在一些實(shí)施方式中，所述癌是乳癌(其可以是HER2陽(yáng)性或HER2陰性的)，包括，例如晚期乳癌、IV期乳癌、局部晚期乳癌和轉(zhuǎn)移性乳癌。在一些實(shí)施方式中，所述癌是肺癌，包括例如，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC，如晚期 NSCLC)、小細(xì)胞肺癌(SCLC，如晚期SCLC)和肺中的晚期實(shí)體惡性腫瘤。在一些實(shí)施方式中，所述癌是成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、黑素瘤、基底細(xì)胞癌、 結(jié)腸癌、乳癌、肺癌、肝癌、胃癌、前列腺癌或胰腺癌?？梢杂杀景l(fā)明的方法治療的癌癥的其它例子包括、但不限于腎上腺皮質(zhì)癌 (adenocortical carcinoma)、原因不明的髓樣化生、AIDS相關(guān)的癌癥(例如，AIDS相關(guān)的淋巴瘤)、肛癌、闌尾癌、星形細(xì)胞瘤(例如，小腦的和大腦的)、基底細(xì)胞癌、膽管癌(例如，肝外的)、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤和惡性纖維組織細(xì)胞瘤)、腦腫瘤(例如，神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、小腦或大腦星形細(xì)胞瘤(例如，毛細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤、彌漫性星形細(xì)胞瘤、間變性(anaplastic)(惡性)星形細(xì)胞瘤)、惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤(oligodenglioma)、腦膜瘤、顱咽管瘤、成血管細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、幕上原始 (supratentorial primitive)神經(jīng)外胚層腫瘤、視覺(jué)通路和下丘腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤和惡性膠質(zhì)瘤)、乳腺癌、支氣管腺瘤/類癌、類癌瘤(例如，胃腸類癌瘤)、未知的初級(jí)癌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、子宮頸癌、結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌、慢性骨髓增生性疾病、子宮內(nèi)膜癌(例如，子宮癌)、室管膜瘤、食管癌、尤因家系腫瘤、眼癌(例如，眼內(nèi)黑素瘤和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤)、 膽囊癌、胃(胃部)癌、胃腸道類癌瘤、胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)、生殖細(xì)胞癌瘤(例如，顱外、 性腺外、卵巢)、妊娠滋養(yǎng)層腫瘤、頭頸癌、肝細(xì)胞(肝)癌(例如，肝癌和肝癌(hepatic carcinoma和h印toma))、下咽癌、胰島細(xì)胞癌(內(nèi)分泌胰腺)、喉癌、喉癌、白血病、唇及口腔癌、口癌(oral cancer)、肝癌、肺癌(小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、肺腺癌和肺鱗狀細(xì)胞癌)、淋巴贅生物(例如淋巴瘤)、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、黑素瘤、間皮瘤、轉(zhuǎn)移性頸部鱗狀細(xì)胞癌、口腔癌(mouth cancer)、多發(fā)性內(nèi)分泌瘤形成綜合征、骨髓增生異常綜合征、骨髓增生異常/骨髓增生性疾病、鼻腔和鼻竇癌、鼻咽癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌癌、口咽癌、卵巢癌(例如卵巢上皮癌、卵巢生殖細(xì)胞癌瘤、卵巢低惡性潛在瘤(potential tumor))、胰腺癌、甲狀旁腺癌、陰莖癌、腹膜癌、咽癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、成松果體細(xì)胞瘤和幕上原始神經(jīng)外胚層腫瘤、垂體瘤、胸膜肺的胚細(xì)胞瘤、淋巴瘤、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤)、肺淋巴管肌瘤病、直腸癌、腎癌、腎盂及輸尿管癌(過(guò)渡細(xì)胞癌)、橫紋肌肉瘤、唾腺癌、皮膚癌(例如，非黑素瘤(例如，鱗狀細(xì)胞癌)、黑素瘤和梅克爾細(xì)胞癌)、小腸癌、鱗狀細(xì)胞癌、睪丸癌、咽喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、結(jié)節(jié)性硬化癥、尿道癌、陰道癌、外陰癌、維爾姆瘤和移植后淋巴組織增生紊亂(PTLD)、與瘢痣病相關(guān)的異常血管增生、水腫(如，與腦瘤相關(guān)的水腫)和梅格斯氏綜合征。在一些實(shí)施方式中，所述癌是實(shí)體瘤(如，晚期實(shí)體瘤)。實(shí)體腫瘤包括但不限于肉瘤和癌，如，纖維肉瘤、黏液肉瘤、脂肪肉瘤、軟骨肉瘤、骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、內(nèi)皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管內(nèi)皮肉瘤、卡波西氏肉瘤、軟組織肉瘤、子宮滑膜肉瘤(uterine sacronomasynovioma)、間皮瘤、尤文氏腫瘤、平滑肌肉瘤、橫紋肌肉瘤、結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌、乳頭狀腺癌、囊腺癌、髓樣癌、支氣管癌、腎細(xì)胞癌(包括，例如，腺癌、透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌、乳頭狀腎細(xì)胞癌、嫌色細(xì)胞腎細(xì)胞癌、收集管腎細(xì)胞癌、粒狀腎細(xì)胞癌、混合粒狀腎細(xì)胞癌、腎血管肌脂瘤或紡錘腎細(xì)胞癌)、肝癌、膽管癌、絨毛膜癌、精原細(xì)胞瘤、胚胎性癌、維爾姆斯氏腫瘤、子宮頸癌、睪丸腫瘤、肺癌、小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、顱咽管瘤、室管膜瘤、松果體瘤、成血管細(xì)胞瘤、聽(tīng)神經(jīng)瘤、少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腦膜瘤、黑素瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。在一些實(shí)施方式中，淋巴贅生物(例如，淋巴瘤)是B-細(xì)胞贅生物。B-細(xì)胞贅生物的例子包括但不限于前體B-細(xì)胞贅生物(例如前體B-成淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤)和外周B-細(xì)胞贅生物(例如，B-細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病/幼淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤(小淋巴細(xì)胞(SL)NHL)、淋巴漿細(xì)胞樣淋巴瘤/免疫細(xì)胞瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、濾泡中心淋巴瘤、濾泡淋巴瘤(例如，細(xì)胞學(xué)等級(jí)1(小細(xì)胞)、Π(混合的小細(xì)胞和大細(xì)胞)、III(大細(xì)胞)和/或亞型彌漫性和主要地小細(xì)胞型)、低級(jí)別/濾泡非霍奇金淋巴瘤(NHL)、中間級(jí)別/濾泡NHL、邊緣區(qū)B-細(xì)胞淋巴瘤(例如，結(jié)外(例如，MALT-型+/-單核細(xì)胞樣B細(xì)胞)和/或節(jié)(例如，+/"單核細(xì)胞樣B細(xì)胞))、脾邊緣區(qū)淋巴瘤(例如，+/"絨毛淋巴細(xì)胞)、毛細(xì)胞白血病、漿細(xì)胞瘤/漿細(xì)胞性骨髓瘤(例如，骨髓瘤和多發(fā)性骨髓瘤)、彌漫性大B-細(xì)胞淋巴瘤(例如，原發(fā)性縱隔(胸腺)Β-細(xì)胞淋巴瘤)、中間級(jí)別彌漫性NHL、伯基特淋巴瘤、高級(jí)別B-細(xì)胞淋巴瘤、伯基特樣、高級(jí)別成免疫細(xì)胞NHL、高級(jí)別成淋巴細(xì)胞NHL、 高級(jí)別小型無(wú)裂隙細(xì)胞NHL、腫塊性病變NHL、AIDS相關(guān)淋巴瘤和瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥)。在一些實(shí)施方式中，淋巴贅生物(例如，淋巴瘤)是T-細(xì)胞和/或推定的NK-細(xì)胞贅生物。T-細(xì)胞和/或推定的NK-細(xì)胞贅生物的例子包括、但不限于前體T-細(xì)胞贅生物 (前體T-成淋巴細(xì)胞淋巴瘤/白血病)和外周T-細(xì)胞和NK-細(xì)胞贅生物(例如T-細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病/幼淋巴細(xì)胞白血病和大顆粒淋巴細(xì)胞白血病(LGL)(例如，T-細(xì)胞型和/或NK-細(xì)胞型)、皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤(例如，蕈樣真菌病(mycosis fimgoids) /塞扎里綜合征)、非特異的原發(fā)性T-細(xì)胞淋巴瘤(例如，細(xì)胞學(xué)類別(例如，中等大小的細(xì)胞、混合的中等細(xì)胞和大細(xì)胞)、大細(xì)胞、淋巴上皮細(xì)胞、亞型肝脾Yd T-細(xì)胞淋巴瘤和皮下脂膜炎 (panniculitic)T-細(xì)胞淋巴瘤)、血管免疫母細(xì)胞性T-細(xì)胞淋巴瘤(AILD)、血管中心淋巴瘤、腸T-細(xì)胞淋巴瘤(例如，+/_腸病相關(guān)的)、成人T-細(xì)胞淋巴瘤/白血病(ATL)、間變性大細(xì)胞淋巴瘤(ALCL)(例如，CD30+、T-和裸細(xì)胞型)、間變性大細(xì)胞淋巴瘤和霍奇金樣)。在一些實(shí)施方式中，淋巴樣贅生物(例如，淋巴瘤)是霍奇金病。例如，霍奇金病可以是淋巴細(xì)胞為主型、結(jié)節(jié)硬化型、混合細(xì)胞型、淋巴細(xì)胞減少型和/或淋巴細(xì)胞富集型。在一些實(shí)施方式中，所述癌是白血病。在一些實(shí)施方式中，白血病是慢性白血病。 慢性白血病的例子包括但不限于慢性髓細(xì)胞性I (粒細(xì)胞性)白血病、慢性骨髓性白血病和慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)。在一些實(shí)施方式中，白血病是急性白血病。急性白血病的例子包括但不限于急性成淋巴細(xì)胞白血病(ALL)、急性髓細(xì)胞樣白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病和急性髓細(xì)胞性白血病(例如，原始粒細(xì)胞性、前髓細(xì)胞性、粒-單核細(xì)胞性、單核細(xì)胞性和紅白血病)。在一些實(shí)施方式中，癌癥是液狀瘤(liquid tumor)或漿細(xì)胞瘤。漿細(xì)胞瘤包括但不限于骨髓瘤。骨髓瘤包括但不限于髓外漿細(xì)胞瘤、孤立性骨髓瘤和多發(fā)性骨髓瘤。在一些實(shí)施方式中，漿細(xì)胞瘤是多發(fā)性骨髓瘤。在一些實(shí)施方式中，所述癌是多發(fā)性骨髓瘤。多發(fā)性骨髓瘤的例子包括但不限于IgG多發(fā)性骨髓瘤、IgA多發(fā)性骨髓瘤、IgD多發(fā)性骨髓瘤、IgE多發(fā)性骨髓瘤和非分泌性多發(fā)性骨髓瘤。在一些實(shí)施方式中，多發(fā)性骨髓瘤是IgG多發(fā)性骨髓瘤。在一些實(shí)施方式中，多發(fā)性骨髓瘤是IgA多發(fā)性骨髓瘤。在一些實(shí)施方式中，多發(fā)性骨髓瘤是隱襲性 (smoldering)或無(wú)痛性(indolent)多發(fā)性骨髓瘤。在一些實(shí)施方式中，多發(fā)性骨髓瘤是進(jìn)行性多發(fā)性骨髓瘤。在一些實(shí)施方式中，多發(fā)性骨髓瘤對(duì)藥物，如但不限于硼替佐米、地塞米松(Dex-)、阿霉素(Dox-)和美法侖(LR)可以是有抗性的。刺猬抑制劑本文所述的方法包括施用刺猬抑制劑，S卩，例如通過(guò)直接或間接影響刺猬信號(hào)傳導(dǎo)途徑的一種或多種成分的活性來(lái)抑制刺猬信號(hào)傳導(dǎo)途徑的劑。在一些實(shí)施方式中，所述刺猬抑制劑存在于納米顆粒組合物中，如本文所述的納米顆粒組合物。通常，刺猬信號(hào)傳導(dǎo)通過(guò)刺猬蛋白與刺猬受體——Patched與共受體 Smoothened——相互作用而發(fā)生。至少有兩種哺乳動(dòng)物latched同系物——Ptch-I和 Ptch-2，兩者均是含有固醇敏感多肽區(qū)(sterol sensing domain)的跨膜蛋白12。刺猬與
Patched 的結(jié)合激活 Smoothened-跨膜 G 偶聯(lián)蛋白 7 (seven transmembrane G-coupled
protein)，其反過(guò)來(lái)觸發(fā)導(dǎo)致Gli家族(Gli_l、Gli-2和Gli_;3)鋅指轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)的信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)放大。在癌癥的背景下，刺猬信號(hào)傳導(dǎo)途徑可以在刺猬不存在的情況下通過(guò)激活下游成分，例如，通過(guò)過(guò)表達(dá)/激活Smoothened和/或Patched中失去功能的突變而被激活，這導(dǎo)致在刺猬不存在的情況下刺猬信號(hào)傳導(dǎo)的組成型激活。在一些實(shí)施方式中，刺猬抑制劑抑制Sonic刺猬信號(hào)傳導(dǎo)途徑。在一些實(shí)施方式中，刺猬抑制劑抑制^dian刺猬信號(hào)傳導(dǎo)途徑。在一些實(shí)施方式中，刺猬抑制劑抑制 Desert刺猬信號(hào)傳導(dǎo)途徑。在一些實(shí)施方式中，刺猬抑制劑抑制Sonic刺猬信號(hào)傳導(dǎo)途徑、 Indian刺猬信號(hào)傳導(dǎo)途徑和Desert刺猬信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的兩種或多種。根據(jù)其生物學(xué)功能和對(duì)下游基因活化或表達(dá)的最終結(jié)果的影響，每個(gè)刺猬信號(hào)組分可以被劃分為正調(diào)節(jié)因子或負(fù)調(diào)節(jié)因子。正調(diào)節(jié)因子是積極影響刺猬信號(hào)傳播，即在刺猬存在時(shí)刺激下游生物事件的刺猬信號(hào)傳導(dǎo)組分。負(fù)調(diào)節(jié)因子是消極影響刺猬信號(hào)傳播， 即在刺猬存在時(shí)抑制下游生物事件的刺猬信號(hào)傳導(dǎo)組分。本文所述的刺猬抑制劑可以通過(guò)抑制刺猬信號(hào)傳導(dǎo)途徑的正調(diào)節(jié)因子或者通過(guò)激活或增強(qiáng)刺猬信號(hào)傳導(dǎo)途徑的負(fù)調(diào)節(jié)因子而起作用。因此，例如，刺猬抑制劑可以通過(guò)以下任意一種或多種來(lái)抑制刺猬信號(hào)傳導(dǎo)途徑 1)阻斷刺猬轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)的能力，如通過(guò)阻斷原生刺猬配體(例如，Shh、Dhh、Ihh)與受體結(jié)合；2)阻斷刺猬受體(例如，Ptc-l、Ptc-2、Sm0等)將信號(hào)傳播到刺猬信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的下游成分；幻阻斷正調(diào)節(jié)刺猬信號(hào)傳導(dǎo)組分的加強(qiáng)或刺激活性；或4)激活或增強(qiáng)負(fù)調(diào)節(jié)刺猬信號(hào)傳導(dǎo)組分的抑制活性。在一些實(shí)施方式中，刺猬抑制劑阻斷刺猬及其受體(如，Ptc-I或Ptc-2)之間的相互作用。在一些實(shí)施方式中，所述刺猬抑制劑抑制Smoothened的活性。在一些實(shí)施方式中，刺猬抑制劑影響刺猬信號(hào)傳導(dǎo)途徑成分——包括，例如latched(如，Ptc-I或Pct-2)、 Smoothened、Gli (包括 Gli-I、Gli-2 和 Gli_3)、Bmi-1、Fused、融合阻抑蛋白(Suppressor of Fused)、Costal2(Cos2)、HIPl (刺猬相互作用蛋白)和Rab23的活性。在一些實(shí)施方式中，刺猬抑制劑抑制由Smoothened活化引起的信號(hào)傳導(dǎo)事件。在一些實(shí)施方式中，所述刺猬抑制劑直接靶向Smoothened。在一些實(shí)施方式中。刺猬抑制劑抑制Smoothened下游的一種或多種成分。例如，在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆粒——含有紫杉烷和載體蛋白(如，白蛋白)——的組合物；和b)有效量的抑制Smoothened活性的劑。在一些實(shí)施方式中，提供治療個(gè)體中增生性疾病(如，癌)的方法，包括給個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆粒——含有紫杉烷和載體蛋白(如，白蛋白)——的組合物；和b)有效量的直接靶向Smoothened的劑。刺猬抑制劑已經(jīng)公開(kāi)在PCT專利申請(qǐng)?zhí)朠CT/US2010/037986和PCT/ US2010/037717中，其每一個(gè)的內(nèi)容通過(guò)引用其整體被并入本文。本發(fā)明的刺猬抑制劑包括式(I)的異喹啉和喹唑啉化合物
權(quán)利要求
1.治療個(gè)體中癌的方法，包括給所述個(gè)體施用a)有效量的包含納米顆粒的組合物，所述納米顆粒含有紫杉烷和白蛋白，和b)有效量的刺猬抑制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述刺猬抑制劑抑制Smoothened的活性。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述刺猬抑制劑是環(huán)杷明或其衍生物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述刺猬抑制劑選自⑶C-0449、XL139、IPI926、 IPI609 和 LDE225。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，進(jìn)一步包括施用有效量的吉西他濱。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述癌癥選自基底細(xì)胞癌、成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、惡性膠質(zhì)瘤、多發(fā)性骨髓瘤、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病、胰腺癌、 肺癌(小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌)、食管癌、胃癌、膽癌、前列腺癌、肝癌、肝細(xì)胞癌、胃腸癌、胃癌、卵巢癌和膀胱癌。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述癌是胰腺癌。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述癌是基底細(xì)胞癌。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中包含納米顆?！凶仙纪楹桶椎鞍椎乃鼋M合物和所述刺猬抑制劑被同時(shí)施用。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中包含紫杉烷納米顆?！邪椎鞍住乃鼋M合物與所述刺猬抑制劑被相繼施用。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述紫杉烷是紫杉醇。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述紫杉烷是多西紫杉醇。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述組合物中所述納米顆粒的平均直徑不大于約200nm。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述納米顆粒組合物中所述白蛋白與所述紫杉烷的重量比小于約1 1到9 1。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述納米顆粒組合物基本上不含克列莫佛。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述個(gè)體是人。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述刺猬抑制劑被口服施用。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述刺猬抑制劑在施用所述納米顆粒組合物之前被施用。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述刺猬抑制劑在施用所述納米顆粒組合物之后被施用。
全文摘要
本發(fā)明提供治療增生性疾病(如，癌)的聯(lián)合治療方法，其包括給個(gè)體施用有效量的納米顆粒組合物中的紫杉烷和抑制刺猬信號(hào)傳導(dǎo)途徑的刺猬抑制劑。
文檔編號(hào)A61K9/20GK102573832SQ201080045983
公開(kāi)日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2010年8月25日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月25日
發(fā)明者C·陶, N·P·德賽, P·孫雄 申請(qǐng)人:阿布拉科斯生物科學(xué)有限公司