專利名稱：用于治療疼痛的苯并噻二唑類化合物和cox－2抑制劑的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及COX-2抑制劑，特別涉及COX-2抑制劑與肌肉松弛藥的組合應(yīng)用以及含有該組合的組合物。
因此，本發(fā)明提供了用于治療疼痛的藥物組合物，所述的藥物組合物包含用于同時(shí)、依次或分別應(yīng)用的下式I的苯并噻二唑衍生物與COX-2抑制劑的組合 其中每個(gè)R1、R2和R3獨(dú)立地為氫、鹵素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、硝基、氰基、羥基或C1-C7烷硫基。
本發(fā)明還提供了COX-2抑制劑在制備用于與如上所定義的式I的苯并噻二唑衍生物組合來治療疼痛的藥物中的用途。
或者，本發(fā)明提供了如上所定義的式I的苯并噻二唑衍生物在制備用于與COX-2抑制劑組合來治療疼痛的藥物中的用途。
另一方面，本發(fā)明提供了治療受累于疼痛的患者的方法，該方法包括將有效量的如上所定義的式I的苯并噻二唑衍生物以及有效量的COX-2抑制劑施用于患者。
另一方面，本發(fā)明還提供了(i)包裝盒，該包裝盒包含如上所定義的式I苯并噻二唑衍生物以及與COX-2抑制劑組合來治療疼痛的使用說明，或者(ii)包裝盒，該包裝盒包含COX-2抑制劑以及與如上所定義的式I苯并噻二唑衍生物組合來治療疼痛的使用說明。
通常根據(jù)本發(fā)明可治療疼痛，包括傷害性疼痛和炎性痛。特別地，本發(fā)明的組合治療可用于治療肌肉骨骼痛、尤其是腰痛(lower back pain)。
在本說明書中，術(shù)語(yǔ)“治療”指預(yù)防性或防止性的治療以及治愈或疾病緩和治療，包括對(duì)有受累于疼痛的危險(xiǎn)的患者和已經(jīng)受累于疼痛的患者的治療。
式中鹵素優(yōu)選表示溴或氯。
式I化合物是可互變異構(gòu)的化合物，其互變異構(gòu)體的使用也包括在本優(yōu)選的式I化合物包括7-氯-4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-2，1，3-苯并噻二唑；4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-7-甲基-2，1，3-苯并噻二唑；7-氯-4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-5-甲基-2，1，3-苯并噻二唑；5，7-二甲基-4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-2，1，3-苯并噻二唑；5-氯-4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-7-甲基-2，1，3-苯并噻二唑；5，7-二氯-4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-2，1，3-苯并噻二唑；5，6-二甲基-4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-2，1，3，-苯并噻二唑；7-羥基-4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-2，1，3-苯并噻二唑；5，6-二氯-4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-2，1，3-苯并噻二唑；6，7-二氯-4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-2，1，3-苯并噻二唑；4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-7-甲氧基-2，1，3-苯并噻二唑；5-溴-7-氯-4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-2，1，3-苯并噻二唑；7-溴-5-氯-4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-2，1，3-苯并噻二唑；4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-2，1，3-苯并噻二唑；4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-5-甲基-2，1，3-苯并噻二唑；4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-5-氯-2，1，3-苯并噻二唑；4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-5-甲氧基-2，1，3-苯并噻二唑；5-乙基-4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-2，1，3-苯并噻二唑；和5-溴4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-2，1，3-苯并噻二唑。
用于本發(fā)明的最優(yōu)選的式I化合物為5-氯-4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-7-甲基-2，1，3-苯并噻二唑，或者也稱為5-氯-N-(4，5-二氫-1H-咪唑-2-基)-2，1，3-苯并噻二唑-4-胺、DS-103-282、松得樂和Ternelin。
制備式I化合物的方法在文獻(xiàn)中有描述；例如在USP 3,843,668中有描述。
本發(fā)明的藥物組合物和治療方法中所用的COX-2抑制劑主要是如下的COX-2抑制劑其COX-2抑制作用的IC50低于約2μM且COX-1抑制作用的IC50高于約5μM，例如當(dāng)用由Brideau等人在Inflamm.Res.4568-74(1996)中所描述的測(cè)定法測(cè)定時(shí)。優(yōu)選COX-2抑制劑對(duì)COX-2的抑制作用比對(duì)COX-1的抑制作用的選擇系數(shù)至少為10、更優(yōu)選至少為40。
因此，例如，適用于本發(fā)明的COX-2抑制劑包括下述化合物或其衍生物、可藥用鹽或任意的水合物羅非考昔、艾托考昔、塞來考昔、伐地考昔、帕瑞考昔或例如如下所定義的式V的5-烷基-2-芳氧基苯乙酸衍生物COX-2抑制劑。
用于本發(fā)明的另外類別的COX-2抑制劑包括在美國(guó)專利US 6,136,804(Merck)中所描述的那些。
特別優(yōu)選式V的COX-2抑制劑用于本發(fā)明。
因此在優(yōu)選的實(shí)施方案中，用于本發(fā)明的COX-2抑制劑包括式V化合物 其中，R為甲基或乙基；R1為氯或氟；R2為氫或氟；R3為氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥基；R4為氫或氟；以及R5為氯、氟、三氟甲基或甲基。
在本發(fā)明的上文和其它部分中，術(shù)語(yǔ)“苯并噻二唑衍生物”和“COX-2抑制劑”在恰當(dāng)時(shí)包括其可藥用鹽和酯。
特別優(yōu)選的式V化合物為具有下述取代基定義的化合物其中R為甲基或乙基；R1為氯或氟；R2為氫；R3為氫、氟、氯、甲基或羥基；R4為氫；以及R5為氯、氟或甲基；其可藥用鹽以及其可藥用酯。
特別優(yōu)選的實(shí)施方案涉及具有下述取代基定義的式V化合物其中R為甲基或乙基；R1為氟；R2為氫；R3為氫、氟或羥基；R4為氫；以及R5為氯；其可藥用鹽以及其可藥用的前藥酯。
本發(fā)明的另一特別優(yōu)選的實(shí)施方案涉及具有下述取代基定義的式V化合物其中R為乙基或甲基；R1為氟；R2為氫或氟；R3為氫、氟、乙氧基或羥基；R4為氫或氟；以及R5為氯、氟或甲基；其可藥用鹽以及其可藥用的前藥酯。
另一實(shí)施方案為具有下述取代基定義的所述化合物其中R為甲基或乙基；R1為氟；R2-R4為氫或氟；以及R5為氯或氟；其可藥用鹽以及其可藥用的前藥酯。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及具有下述取代基定義的式V化合物其中R為甲基或乙基；R1為氟；R2為氟；R3為氫、乙氧基或羥基；R4為氟；以及R5為氟；其可藥用鹽以及其可藥用的前藥酯。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及具有下述取代基定義的式V化合物其中R為甲基；R1為氟；R2為氫；R3為氫或氟；R4為氫；以及R5為氯；其可藥用鹽以及其可藥用的前藥酯。
本發(fā)明的特別優(yōu)選的實(shí)施方案涉及具有下述取代基定義的式V化合物(a)其中R為甲基；R1為氟；R2為氫；R3為氫；R4為氫；以及R5為氯；其可藥用鹽以及其可藥用的前藥酯；(b)其中R為甲基；R1為氟；R2為氫；R3為氟；R4為氫；以及R5為氯；其可藥用鹽以及其可藥用的前藥酯；(c)其中R為乙基；R1為氟；R2為氟；R3為氫；R4為氟；以及R5為氟；其可藥用鹽以及其可藥用的前藥酯；以及(d)其中R為乙基；R1為氯；R2為氫；R3為氯；R4為氫；以及R5為甲基；其可藥用鹽以及其可藥用的前藥酯。
最優(yōu)選地，式V的COX-2抑制劑為5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苯乙酸或其鹽或酯。
式V化合物的可藥用的前藥酯是通過溶劑解或在生理?xiàng)l件下能轉(zhuǎn)化為式V游離羧酸的酯衍生物。該酯例如是低級(jí)烷基酯(例如甲酯或乙酯)、羧基-低級(jí)烷基酯如羧甲基酯、硝基氧基(nitrooxy)-低級(jí)烷基酯(如4-硝基氧基丁酯)等。優(yōu)選的前藥為式Va化合物及其可藥用鹽 其中R和R1-R5具有上文式V化合物中所定義的含義。
式V和Va化合物以及它們的合成方法在公開的國(guó)際專利申請(qǐng)WO99/11605和WO 01/23346中有描述，其教導(dǎo)在此處被引入作為參考。
苯并噻二唑衍生物和COX-2抑制劑的藥理學(xué)可接受的鹽優(yōu)選為與堿形成的鹽，最好為源自元素周期表的Ia、Ib、IIa和IIb族的金屬鹽，包括堿金屬鹽如鉀鹽并尤其是鈉鹽，或者堿土金屬鹽且優(yōu)選為鈣鹽或鎂鹽，還可以是與氨或有機(jī)胺形成的銨鹽。
本發(fā)明的藥物、即COX-2抑制劑和苯并噻二唑衍生物優(yōu)選以藥物制劑的形式使用，所述的藥物制劑含有相關(guān)治療有效量的每種活性成分(分別或組合)且任選聯(lián)合或混合有適于施用的無機(jī)或有機(jī)、固態(tài)或液態(tài)的可藥用載體。本發(fā)明的藥物可存在于同一藥物組合物中，但是它們優(yōu)選存在于分開的藥物組合物中。因此，活性成分可在同一時(shí)間(例如同時(shí))或不同時(shí)間(例如依次)和經(jīng)過彼此分開或重疊的不同時(shí)間段施用。
藥物組合物可例如是用于腸內(nèi)施用如口服、直腸、氣溶膠吸入或經(jīng)鼻施用的組合物、用于胃腸道外施用如靜脈內(nèi)或皮下施用的組合物或者用于透皮施用(例如被動(dòng)或離子電滲)的組合物。
給藥的具體模式和劑量可由主治醫(yī)師酌情考慮患者的具體情形、尤其是年齡、體重、生活方式、活性水平和疾病狀態(tài)而選擇。
優(yōu)選地，COX-2抑制劑和苯并噻二唑衍生物的藥物組合物均可用于口服或胃腸道外(尤其是口服)施用。靜脈內(nèi)和口服施用且首先和首要是口服施用被認(rèn)為是特別重要的。優(yōu)選活性成分COX-2抑制劑為口服形式。
所施用的COX-2抑制劑的劑量取決于溫血?jiǎng)游?哺乳動(dòng)物)的種屬、體重、年齡和個(gè)體狀況以及取決于施用模式。對(duì)約50至70kg的哺乳動(dòng)物口服施用的單位劑量含有約5至1500mg、例如100至1000mg、優(yōu)選200至800mg的活性成分。
單次劑量單位形式的COX-2抑制劑制劑優(yōu)選含有約1％至約90％的活性成分，非單次劑量單位形式的制劑優(yōu)選含有約0.1％至約20％的活性成分。單次劑量單位形式如膠囊、片劑或糖衣丸含有例如約1mg至約1500mg的活性成分。
單次劑量單位形式的COX-2抑制劑制劑優(yōu)選含有約1％至約90％的活性成分，非單次劑量單位形式的制劑優(yōu)選含有約0.1％至約20％的活性成分。單次劑量單位形式如膠囊、片劑或糖衣丸含有例如約1mg至約1500mg的活性成分。
類似地，所施用的苯并噻二唑衍生物的劑量取決于溫血?jiǎng)游?哺乳動(dòng)物)的種屬、體重、年齡和個(gè)體狀況以及取決于施用模式。通常，苯并噻二唑衍生物的每日劑量為約0.01mg/kg至約100mg/kg。適宜的單位劑型如糖衣丸、片劑或栓劑優(yōu)選含有約10至約400mg的苯并噻二唑衍生物。口服施用的劑量單位優(yōu)選含有10％至90％重量的苯并噻二唑衍生物。
用于腸內(nèi)或胃腸道外施用的藥物制劑例如是劑量單位形式的那些，例如糖衣丸、片劑、膠囊或安瓿。它們可以以本身已知的方法制備，例如通過常規(guī)的混合、制粒、成型、溶解或冷凍干燥法來制備。例如，用于口服施用的藥物制劑可如下獲得將活性成分與固態(tài)載體混合且酌情將所得混合物制粒，將該混合物或顆粒制成片劑或糖衣丸芯，如果希望或者必須時(shí)可在加入適宜的輔料后將其制成片劑或糖衣丸芯。
其它可口服施用的藥物制劑是由明膠制成的干填充膠囊劑和由明膠及增塑劑如甘油或山梨糖醇制成的密封軟膠囊劑。干填充膠囊劑可含有顆粒形式的活性成分，所述的活性成分例如與填充劑如乳糖、粘合劑如淀粉和/或助流劑如滑石粉或硬脂酸鎂以及酌情與穩(wěn)定劑混合。在軟膠囊中，活性成分優(yōu)選溶于或懸浮于適宜的液體如脂肪油、石蠟油或液態(tài)聚乙二醇中，其還可能加入穩(wěn)定劑。
胃腸道外制劑尤其是在多種方式中均有效的可注射液體，所述的方式例如是靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、皮內(nèi)或皮下。該液體優(yōu)選是臨用前配制的等張水溶液或懸浮液，例如由僅含有活性成分或還含有可藥用載體的冷凍干燥制劑來配制。藥物制劑可以是滅菌的和/或含有輔料，所述的輔料例如是防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑和/或乳化劑、增溶劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。
適于透皮施用的制劑包括有效量的活性成分和載體。有利的載體包括可吸收的藥理學(xué)可接受的溶劑以有助于穿透宿主皮膚。就特征而言，透皮裝置為繃帶劑形式，所述的繃帶劑包括背襯和含有化合物及任選載體的儲(chǔ)庫(kù)，該繃帶劑還可任選地包括控速屏障以將活性成分在較長(zhǎng)時(shí)期內(nèi)以控制和預(yù)定的速度傳送至宿主皮膚上，并且該綁帶劑還包括確保將裝置保持在皮膚上的工具。
下述實(shí)施例用于解釋本發(fā)明，而不應(yīng)解釋為對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例A.制劑實(shí)施例實(shí)施例1表1
**藥物物質(zhì)的重量是參照基于測(cè)定值(因子分解)的干物質(zhì)(100％)而定。重量差異用微晶纖維素的用量來調(diào)節(jié)。
***在加工過程中除去。
****包括50％過量用于在包衣過程中損失。
上述表1給出了一批約250，000片的5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)-苯乙酸的速釋薄膜包衣片的處方。為了制備該片劑，將二氧化鈦分散在水中，之后加入聚維酮并混合20分鐘，制備成聚維酮/二氧化鈦懸浮液。將藥物物質(zhì)、乳糖、微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素在高剪切混合器(例如ColletteGral)中混合5分鐘，形成藥物混合物。將藥物混合物在高剪切混合器中用聚維酮/二氧化鈦懸浮液制粒。以3kg/min的速率將懸浮液泵入藥物混合物中。在所有懸浮液加入后將所得混合物另外混合90秒。濕顆粒在流化床干燥器中干燥，進(jìn)氣口氣溫為50℃。殘余水分目標(biāo)為3.5％(容許范圍為2.5-4.5％)。將干燥顆粒用研磨器(振蕩器)和30目篩過篩。重復(fù)前述步驟進(jìn)行第二次制粒。
將顆粒外相二氧化鈦過60目手工篩。將干顆粒與顆粒外相微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和二氧化鈦在雙殼混合器中混合300轉(zhuǎn)，形成次末級(jí)混合物。將硬脂酸鎂過60目手工篩，并與次末級(jí)混合物在雙殼混合器中混合50轉(zhuǎn)，形成壓片混合物。用壓片機(jī)和橢圓形沖將壓片混合物壓制成片。
將包衣粉末(歐巴代)與純水混合，制備得15％w/w的包衣懸浮液。在包衣鍋中將片劑用該包衣懸浮液進(jìn)行薄膜包衣，進(jìn)氣口氣溫為60℃至75℃。
表2給出了200mg的5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苯乙酸薄膜包衣片的內(nèi)含物。
表2
*在加工過程中除去另外，片劑制劑可含有約0.01至2％重量、更特別是約0.1至1％重量的5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)芐醇和/或5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苯甲酸。
實(shí)施例2表3中給出了可選擇的處方，各欄分別為％w/w、mg/劑量以及kg/50,000片批次。
(a)表3可選擇的制劑組合物
*終產(chǎn)物中不存在。用于制粒而加入的水的百分比基于藥物和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的干重計(jì)。
該批次按照實(shí)施例1中的描述制粒。將顆粒干燥至殘余水分(％LOD)為1.79％。配制工序與如上所述的研制批次的配制工序相同，除了另外用歐巴代在包衣鍋中進(jìn)行包衣的步驟。將包衣粉末(歐巴代)與純水混合，制備得15％w/w的包衣懸浮液。在包衣鍋中用包衣懸浮液將片劑薄膜包衣，進(jìn)氣口氣溫為60℃至75℃?；诖嗨槎葦?shù)據(jù)，使用18KN(16-20KN范圍)的目標(biāo)壓力來壓制該批次的剩余部分，獲得可接受的脆碎度(少于0.5％)，崩解時(shí)間少于5分鐘。在整個(gè)壓制過程中推片力為約800N。這證明混合物是充分潤(rùn)滑的。225分鐘后在沖頭表面沒有觀察到粘沖。因此，使用高剪切制粒工序可獲得較小尺寸而負(fù)荷有高藥物含量(65％)的片劑，使用17×6.7mm卵形面工具得到具有可接受的硬度和脆碎度性質(zhì)的片劑。
另外，片劑制劑可含有約0.01至2％重量、更特別是約0.1至1％重量的5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)芐醇和/或5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苯甲酸。
實(shí)施例3濕法制粒片劑組合物
通過改變總重和前三種成分的比例，可將片劑劑量強(qiáng)度調(diào)節(jié)為5至125mg。通常優(yōu)選保持微晶纖維素∶乳糖一水合物的比率為1∶1。
實(shí)施例4硬明膠膠囊組合物
通過改變總填充重量和前三種成分的比例，可將膠囊劑劑量強(qiáng)度調(diào)節(jié)為5至50mg。通常優(yōu)選保持微晶纖維素∶乳糖一水合物的比率為1∶1。
實(shí)施例5口服溶液每5mL的含量成分50mg COX-2抑制劑用聚氧乙烯400加至5mL實(shí)施例6靜脈內(nèi)輸液每200mL劑量的含量 成分1mgCOX-2抑制劑0.2mg 聚氧乙烯4001.8mg 氯化鈉加至200mL 純水實(shí)施例7苯并噻二唑衍生物制劑片劑組合物的實(shí)例包含40mg的5-氯-4-(2-咪唑啉-2-基-氨基)-2，1，3-苯并噻二唑、70mg乳糖、5mg玉米淀粉、5mg滑石粉和0.1mg硬脂酸鎂。
實(shí)施例8患者的治療假定1)兩種制劑200mg Prexige加上300mg松得樂200mg Prexige加上600mg松得樂2)b.i.d.給藥3)有限的劑量及維持4)松得樂的有效劑量＝900-1200mg/天Prexige的有效劑量＝400mg/天5)樣本量由統(tǒng)計(jì)學(xué)家評(píng)價(jià)6)設(shè)置實(shí)驗(yàn)時(shí)間線以獲得POC，但是可能不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異設(shè)計(jì)雙盲、安慰劑對(duì)照、平行、多中心持續(xù)周期4至6周，包括篩選患者人群納入標(biāo)準(zhǔn)-≥18周歲的男性或女性-可延伸至腿的腰痛(低于T6且高于臀溝)-持續(xù)疼痛長(zhǎng)于3個(gè)月-7天中有5天出現(xiàn)疼痛-在最后7天中有4天的VAS評(píng)分≥40mm-有綜合病史和包括神經(jīng)系統(tǒng)?？茩z查在內(nèi)的物理檢查排除標(biāo)準(zhǔn)-脊髓節(jié)段不穩(wěn)定-神經(jīng)學(xué)缺陷發(fā)展-所排除的藥物所有其它NSAID、阿片類、TCA、AED、除了用于治療哮喘或皮膚病癥的口服類固醇、類固醇注射劑
-有其它可干擾腰痛評(píng)價(jià)的疼痛病癥-以前用Prexige或松得樂治療過的患者-對(duì)卡馬西平、奧卡西平或lumiracoxib以及包括阿司匹林在內(nèi)的其它非甾體抗炎藥過敏的患者-有正在進(jìn)行的致殘賠償請(qǐng)求或任何與神經(jīng)根痛有關(guān)的訴訟的患者變量主要效力變量-VAS次要效力變量-響應(yīng)速率、睡眠評(píng)價(jià)、SF-36、POMS、背部活動(dòng)性和腰痛特定QOL的評(píng)價(jià)建議的出診方案第1次出診(第14天至第1天) 篩選第2次出診(第1天) 隨機(jī)取樣、劑量遞增方案和治療第3次出診(第21天) 停藥第4次出診(第28天) 最后出診可取消停藥期而給予總計(jì)4周的治療(1周劑量遞增，3周維持)。劑量遞增和維持劑量方案
a以mg Prexige/mg松得樂表示
權(quán)利要求
1.用于治療疼痛的藥物組合物，該藥物組合物包含用于同時(shí)、依次或分別應(yīng)用的下式I的苯并噻二唑衍生物與COX-2抑制劑的組合 其中每個(gè)R1、R2和R3獨(dú)立地為氫、鹵素、C1-C7烷基、C1-C7烷氧基、硝基、氰基、羥基或C1-C7烷硫基。
2.COX-2抑制劑在制備用于與如權(quán)利要求1中所定義的式I的苯并噻二唑衍生物組合來治療疼痛的藥物中的用途。
3.如權(quán)利要求1中所定義的式I的苯并噻二唑衍生物在制備用于與COX-2抑制劑組合來治療疼痛的藥物中的用途。
4.治療受累于疼痛的患者的方法，該方法包括將有效量的如上所定義的式I苯并噻二唑衍生物以及有效量的COX-2抑制劑施用于患者。
5.包裝盒，該包裝盒包含權(quán)利要求1所定義的式I苯并噻二唑衍生物以及與COX-2抑制劑組合來治療疼痛的使用說明，或者包裝盒，該包裝盒包含COX-2抑制劑以及與權(quán)利要求1所定義的式I苯并噻二唑衍生物組合來治療疼痛的使用說明。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物、方法、用途或包裝盒，其中COX-2抑制劑選自羅非考昔、艾托考昔、塞來考昔、伐地考昔、帕瑞考昔或5-烷基-2-芳氨基苯乙酸衍生物COX-2抑制劑，或者其可藥用鹽或任意的水合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求7中所述的組合物、方法、用途或包裝盒，其中COX-2抑制劑為式V化合物或其可藥用鹽或酯 其中，R為甲基或乙基；R1為氯或氟；R2為氫或氟；R3為氫、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或羥基；R4為氫或氟；以及R5為氯、氟、三氟甲基或甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求8中所述的組合物、方法、用途或包裝盒，其中COX-2抑制劑為5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苯乙酸或其可藥用的鹽或酯。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的組合物、方法、用途或包裝盒，其中苯并噻二唑衍生物為5-氯-4-(2-咪唑-2-基氨基)-2，1，3-苯并噻二唑。
全文摘要
本發(fā)明公開用于治療疼痛的藥物組合物，其包含用于同時(shí)、依次或分別應(yīng)用的說明書中所定義的苯并噻二唑衍生物與COX－2抑制劑的組合。本發(fā)明還提供了治療受累于疼痛的患者的方法，該方法包括將有效量的所定義的苯并噻二唑衍生物以及有效量的COX－2抑制劑施用于患者。
文檔編號(hào)A61K31/428GK1703218SQ200380100818
公開日2005年11月30日 申請(qǐng)日期2003年10月16日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月17日
發(fā)明者P·E·克勞利, A·A·斯皮爾曼 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司