專利名稱：具有天然成分的局部組合物及其使用方法
相關申請這是2002年12月26日提交的共同未決的美國專利申請序列號10/330,040的連續(xù)部分申請，且要求美國專利申請序列號10/330,040的優(yōu)先權和權益。
背景技術：
1.發(fā)明領域本發(fā)明涉及具有源自植物或植物材料的活性成分的局部組合物。更具體地，本發(fā)明涉及改善皮膚外觀的局部組合物(topicalcomposition)，尤其通過借助具有至少一種抑制COX-2酶、NGF蛋白和/或TNF-α蛋白活性的天然植物提取物的局部組合物，減輕皮膚刺激。還更具體地，本發(fā)明涉及使用本發(fā)明的局部組合物的方法。
2.相關技術說明在適于多種醫(yī)藥、治療和美容目的的局部組合物中，已經采用了源于植物的天然成分。這種活性物質能夠得自植物的各種部分，例如種子、葉、根、皮、花、球果、莖、根莖、愈傷組織細胞(callus cells)、原生質體、器官和器官系統，以及分生組織。活性成分以多種形式摻入這種組合物。這些形式包括純的或半純的組分，固體或液體提取物或衍生物，或者固體植物物質。植物物質可被切碎、磨碎、壓碎或別的方式物理修正以便摻入組合物。
采用源于植物或植物部分的活性成分時通常遇到的問題是它們天然存在的濃度相對較低。這樣低的濃度常常需要加工較大數量的植物葉子/組織或種子以便獲得所需的或有效數量的活性成分。對于珍稀植物或植物部分，這樣大的數量是不可得到的或難于獲得的。
目前，多種局部施用的藥物和美容產品是商業(yè)用途。例如，在美容品工業(yè)發(fā)展可以局部施用至皮膚，能夠提供抗老化、水合、和/或皮膚質地優(yōu)點的產品中具有現代活躍的興趣。增強皮膚外觀的美容產品需求日益增長。消費者興趣在于緩和或延遲按照年齡、激素和/或光老化皮膚跡象，例如細紋、皺紋、干燥皮膚和皮膚下垂。老化過程期間，皮膚的膚色，即皮膚的顏色和外觀，由于內部老化和/或暴露于陽光緩慢惡化。美容手術可用于治療老化皮膚，但是這種治療價格昂貴，并且?guī)в型ǔＥc麻醉和手術相關的風險。選擇性地，能夠提供抗老化或其它皮膚護理優(yōu)點的美容產品是消費者極度期望的。然而，伴隨藥用和美容用局部施用產品的一個問題是活性成分常常刺激皮膚。這種副作用可能限制某一美容品或藥物活性成分的使用或濃度。
美容皮膚護理產品的數量穩(wěn)步上升。通常地，這類產品含有有機酸或其它作為活性成分的材料。這類活性成分包括，例如，羥基化酸和它們的衍生物，例如ω-羥基酸(即十一酸)、α-羥基酸(即乳酸、羥基乙酸(glycolic)、檸檬酸)，β-羥基酸(即水楊酸、5-n-辛?；畻钏?，和類維生素A(即視黃酸、視黃醇)。已知這些活性成分的明顯的缺點是它們常常與消費者的皮膚刺激或不適有關，其特征在于施用后有灼傷、刺痛、癢或緊繃感。在美容品工業(yè)和藥物工業(yè)對于含有各種有效且不產生不希望的皮膚刺激副作用的活性成分的局部施用產品有廣泛需要。已知使用局部施用產品時，顯著數量消費者具有過敏性皮膚或對過敏性皮膚反應敏感。例如，具有某些表面活性劑、防腐劑、香料等等，以及活性成分的產品，具有皮膚刺激性特征。
更具體地，考慮到先前美容品工業(yè)中需求和限制的討論，對局部施用的、美容品組合物存在需要，這種組合物采用天然成分作為活性組分，具有無皮膚刺激副作用的皮膚優(yōu)點。
過敏性皮膚或皮膚炎癥治療的方法是公知的。例如，美國專利No5,993,833涉及治療敏感皮膚的方法，其包括服用具有拮抗劑化合物的組合物。美國專利NO6,143,303涉及含有植物Dodonaea petiolaris和車桑子(dodonaea viscosa)提取物的抗炎、鎮(zhèn)痛組合物。
除了向皮膚局部施用市場上各種藥用和美容產品，還需要有效局部施用組合物，該組合物摻有天然植物提取物或合成形式的天然植物提取物，以改善皮膚的美學外觀，尤其發(fā)炎的皮膚，或者通過緩和或消除由使用這類活性物質引起的刺激性副作用達到包含于該組合物內的活性成分的優(yōu)點。
發(fā)明概述本發(fā)明的一項目的是提供美容品組合物，其改善皮膚外觀，包括補救老化影響。
本發(fā)明的另一項目的是提供局部美容品或藥物組合物，它在藥學上或美容上可接受的載體中，具有植物來源的皮膚抗刺激物活性成分或植物來源的皮膚抗刺激物活性成分的摻混物。
本發(fā)明的又一項目的是提供釋放源于植物提取物的皮膚抗刺激物活性成分和有效濃度的美容、皮膚學或藥物活性成分的局部組合物。
本發(fā)明的還一項目的是提供具有抑制COX-2酶、NGF蛋白和/或TNF-α蛋白的植物提取物的局部組合物。
本發(fā)明進一步的目的是提供局部施用這類組合物的方法。
本發(fā)明還進一步的目的是提供改善皮膚外觀的方法，包括補救老化影響，并且也提供通過局部施用本發(fā)明的組合物治療皮膚刺激癥狀或病癥。
本發(fā)明的這些和其它的目的和優(yōu)點，及其等價物，通過具有植物提取物或植物提取物摻混物的抗刺激美容和藥物組合物，以及使用這類適于局部施用的組合物獲得。
本發(fā)明提供用于治療皮膚以改善皮膚美學外觀和/或對皮膚提供抗老化優(yōu)點的局部組合物。同樣提供的是用于治療皮膚的局部組合物，這種治療對皮膚產生減弱的刺激作用，優(yōu)選無可見的刺激作用。
本發(fā)明還提供用于治療皮膚刺激癥狀或用于治療引起皮膚刺激性反應的皮膚病癥的局部組合物。這些組合物具有美容上、皮膚學上，或藥學上有效量的至少一種足夠抑制COX-2酶、NGF蛋白和/或TNF-α蛋白的植物提取物，和美容上、皮膚學上，或藥學上可接受的載體。
本發(fā)明的組合物具有至少一種植物提取物。至少一種植物提取物是以下任何種冬青(Ilex purpurea Hassk)、川芎(Ligusticumchiangxiong)、日本山茶(Asmunda japonica)、女貞子(Ligusticumlucidum)、膠蟲樹(Butea frondosa)、或香欖(Mimusops elengi)。優(yōu)選地至少一種植物提取物是以下任何種冬青、川芎、日本山茶、膠蟲樹、或女貞子。
本組合物減輕刺激癥狀或病癥，這些癥狀包括但不限于紅斑、牛皮癬、水腫、痤瘡、疣、色素沉著過度、色素沉著不足、輪(wheeling)、斑點(blotchiness)、膚色不均、鱗屑(scaling)、鱗片(flaking)、癢、灼傷、蜇傷(stinging)、麻刺感、麻木、風刺激、溫度刺激、煙刺激，和化學刺激。
本發(fā)明詳細描述本發(fā)明提供具有植物提取物或植物提取物摻混物的局部組合物，優(yōu)選天然植物提取物，它能夠減輕皮膚刺激，包括唇部，尤其由美容、皮膚學或藥物產品中活性成分引起的刺激。本發(fā)明的組合物對各種皮膚刺激癥狀或病癥具有優(yōu)點。
本發(fā)明還提供組合物以改善皮膚美學外觀，包括補救老化影響。這些優(yōu)點通過下列的一種或多種表示孔徑大小的減??；膚色、光澤(radiance)、透明度和/或緊固度(tautnes)的改善；促進抗氧化劑活性；皮膚堅實度(firmness)、豐滿度(plumpness)、柔韌度(suppleness)和/或軟度(softness)的改善；前膠原和/或膠原生成的改善；皮膚質地改善和/或促進皮膚抗紋理化(retexturization)；皮膚障礙修復和/或功能的改善；皮膚輪廓外觀改善；皮膚光澤(luster)和/或光亮度(brightness)復原；皮膚內由于老化和/或絕經減少的基本營養(yǎng)物和/或組分的補充；皮膚細胞中聯系的改善；細胞增生和/或增殖的增加；由于老化和/或絕經減少的皮膚細胞代謝增加；皮膚增加水分的改善；細胞更新的促進和/或加速；皮膚厚度增加；皮膚敏感性減?。黄つw彈性和/或回彈的增加；脫落的增加，借助或未借助α或β羥基酸、酮酸或其它剝離劑(exfoliant)。從而，本發(fā)明的方法以組合物重量計，提供約0.0001wt％至約20wt％的有效量，其在以下一種或多種治療中有效減少或防止膠原喪失；改善皮膚堅實度/豐滿度；改善皮膚質地；減少/預防紋(line)和皺紋(wrinkle)；改善膚色；增加皮膚厚度；減小孔徑；減少皮膚脫色；減少痤瘡；減少牛皮癬；減少皮膚敏感性；和減少疣。
本發(fā)明還提供具有抗老化優(yōu)點的組合物。該組合物具有有效量的一種或多種成分，當施用至人皮膚時，它預防、治療和/或改善在其施用的皮膚區(qū)域或部分的老化體征。具體而言本發(fā)明提供治療皮膚以預防、抑制、減少和/或改善皮膚學老化體征的組合物和方法，這些體征歸因于，例如年齡老化、激素老化，和/或光老化。這種老化體征包括，但不限于皮膚脆性；膠原和/或彈性蛋白損失；皮膚雌激素失衡；皮膚萎縮；紋和/或皺紋的外觀和/或深度，包括細紋；皮膚脫色，包括黑眼圈；皮膚下垂；皮膚疲勞和/或緊張，例如，歸因于外界影響的皮膚開裂(break out)，例如污染和/或溫度變化；皮膚干燥；皮膚鱗片；細胞老化；膚色、彈性和/或光澤損失；皮膚堅實度損失；差的皮膚質地；皮膚彈性和/或回彈力損失；和薄皮。
為改善皮膚的美學外觀，這些組合物具有至少一種本發(fā)明的天然植物提取物或合成形式的天然植物提取物；即冬青、川芎、日本山茶、女貞子、膠蟲樹、或香欖。優(yōu)選地至少一種植物提取物是以下任何種冬青、川芎、日本山茶、或女貞子。同樣優(yōu)選地，這些組合物還具有一種或多種美容領域公知的美容學活性劑，包括但不限于本文列舉的美容劑，它們具有一種或多種以上確定的皮膚外觀優(yōu)點。
皮膚刺激可由多種物理或化學因素引起，包括環(huán)境因素，例如暴露于風、熱或寒冷、空氣污染物或卷煙煙霧。美容和藥物產品具有產生作為副作用的可視皮膚刺激的組分或各組分的組合。對皮膚刺激敏感有個體差異，經常限制某些產品的用途或活性成分濃度的使用，這些活性成分會在較高濃度產生多種有益結果，但是產生刺激皮膚的副作用。皮膚刺激癥狀或病癥包括，但不限于，紅斑、牛皮癬、水腫、色素沉著過度、色素沉著不足、痤瘡、疣、輪、斑點、膚色不均、鱗屑、鱗片、癢或瘙癢、緊繃感、灼傷、刺痛、蜇傷、麻刺感、麻木、風刺激、溫度刺激、煙刺激，化學刺激，或其任意結合。
美容、皮膚學或藥物產品通常具有產生皮膚刺激的活性劑或藥劑。具有皮膚刺激作為副作用的活性劑的例子包括但不限于，羥基酸和它們的衍生物，α-羥基酸(即乳酸、羥基乙酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、苯乙醇酸、葡糖酸、甲基乳酸、苯基乳酸、阿卓乳酸、甘油酸、二苯乙醇酸、z-羥基庚酸、z-羥基辛酸，及其任意結合)，β-羥基酸(即水楊酸、5-n-辛?；畻钏岷推渌乃畻钏嵫苌?，類維生素A(即視黃酸及其衍生物；視黃醇和其酯)；蒽林(即二氧蒽酚)、蒽素(anthranoids)、過氧化物(即過氧化苯甲酰)、長壓定、鋰鹽、代謝拮抗劑、維生素D及其衍生物、毛發(fā)染料或色素(即對-苯二胺及其衍生物；氨基酚)、醇類加香溶液(即香水；花露水；須后水；除臭劑)、止汗劑(即一些鋁鹽)、脫毛(depilatory)或毛發(fā)持久活性劑(即硫醇)、脫色素劑(即氫醌)，和一些殺蟲活性劑。如果局部產品具有抗刺激保護，在產品中增加正常刺激活性劑(即AHA或SHA)的量，同時不產生使人不愉快的皮膚刺激或刺激副作用是可能的。本組合物的使用使得可以與該活性劑通常使用的數量或濃度相比，通過增加美容、皮膚學或藥物活性劑的濃度或數量來改善美容、皮膚學或藥物產品的功效。
現在已經發(fā)現，將拮抗腫瘤壞死因子α(TNF-α)蛋白、神經生長因子(NGF)蛋白和/或環(huán)加氧酶-2(COX-2)酶的植物提取物添加至局部美容、皮膚學或藥物組合物，優(yōu)選具有皮膚刺激組分的組合物，可減輕或甚至消除皮膚刺激。
已知有兩種不同的環(huán)加氧酶(COX)酶同種型，即COX-1和COX-2。COX-1以恒定水平存在于人體幾乎所有部位，并包含于胃前列腺素的生成中，維持正常的腎功能，并預防血小板聚集。相反，人體通常不含COX-2，其與炎癥相關原位誘發(fā)。誘發(fā)之后，COX-2產生大量的前列腺素，特征性地引起疼痛、發(fā)燒和周圍血管舒張引起的局部充血和形成水腫。COX-2的選擇性抑制會有益于減輕炎癥和相關的疼痛，而不會干擾正常的人體機能。
TNF-α，與其它化合物，例如，舉例來說，組胺或白細胞介素，是炎癥介質。在美容、皮膚學或藥物局部產品中使用TNF-α的一種或多種抑制劑或拮抗劑的會減輕皮膚炎癥。
NGF是良好表征的神經營養(yǎng)蛋白族成員，它在神經系統內分泌，還包括在皮膚內分泌。它已知會引起炎癥痛覺過敏，并且在包括特應性皮炎的各種皮膚病癥中增加。NGF還已知可活化肥大細胞并調節(jié)促炎神經肽，例如物質P。NGF的抑制會減輕皮膚炎癥和與炎癥相關的痛覺過敏。
本發(fā)明提供具有至少一種其含量可有效抑制TNF-α蛋白、NGF蛋白和/或COX-2酶的植物提取物的組合物。
本發(fā)明在其最廣的考慮內包括在任何局部美容品、皮膚學或藥物組合物中，使用任何適當的植物提取物或成分抑制TNF-α蛋白、NGF蛋白和/或COX-2酶以減輕或治療可見或主觀皮膚刺激。術語“皮膚刺激”包括，但不限于，皮膚可見的和/或主觀刺激，其包括但不限于紅斑、牛皮癬、水腫、色素沉著過度、色素沉著不足、痤瘡、疣、輪、斑點、膚色不均、鱗屑、鱗片、癢、灼傷、蜇傷、麻刺感、麻木、風刺激、溫度刺激、煙刺激，和/或化學刺激。本發(fā)明的組合物在治療臨床癥狀不明顯的刺激中也是有效的，即無充血存在時，但是此處皮膚在細胞水平已經受到威脅。
在本發(fā)明的組合物中用來抑制COX-2酶、NGF蛋白和/或TNF-α蛋白以治療皮膚過敏的一種或多種植物成分，優(yōu)選天然提取物，包括一種或多種提取物，或天然成分。這些提取物或天然成分優(yōu)選是以下的任意一種或多種冬青、川芎、日本山茶、女貞子(Ligusticum licidum)、膠蟲樹，或香欖。更優(yōu)選這些植物成分，優(yōu)選提取物，是以下的一種或多種冬青、川芎、日本山茶、膠蟲樹、或女貞子。前述提取物典型地通過親水或疏水提取所述植物或其部位得到。特別優(yōu)選地是川芎和膠蟲樹的結合。
本組合物內植物提取物的含量約是0.0001重量百分比(wt％)至約99wt％，優(yōu)選約0.001wt％至約20wt％，以組合物的總重量計。植物提取物的含量更優(yōu)選約0.01wt％至約5wt％，還更優(yōu)選約0.1wt％至約3wt％，以組合物的總重量計。
本發(fā)明提供，作為一項實施方案，用于皮膚刺激治療的組合物，它具有美容上、皮膚學上或藥學上有效量的、足以抑制COX-2酶、NGF蛋白和/或TNF-α蛋白的至少一種源自以上植物來源的提取物。優(yōu)選地，這些組合物還具有美容上、皮膚學上或藥學上可接受的載體。此外，可方便地采用這些提取物的摻混物?？煞奖愕夭捎帽景l(fā)明的實施方案以治療各種皮膚刺激癥狀或病癥(即紅斑、牛皮癬、水腫、色素沉著過度、色素沉著不足、痤瘡、疣、輪、斑點、膚色不均、鱗屑、鱗片、癢、灼傷、蜇傷、麻刺感、麻木、風刺激、溫度刺激、煙刺激，和/或化學刺激)。
在本發(fā)明的其它實施方案中，組合物可具有活性成分，或活性成分的結合，其含量通常會產生皮膚刺激癥狀或病癥，如果沒有在這些組合物中摻入美容上、皮膚學或藥學上有效量的、足以抑制COX-2酶、NGF蛋白和/或TNF-α蛋白的一種或多種源自以上植物來源的提取物。這些提取物或提取物的摻混物，和通常會產生皮膚刺激癥狀或病癥量的一種或多種活性成分或活性成分的結合物，以適于局部施用的形式方便地摻入藥學上或美容上可接受的載體。
可用于本發(fā)明局部組合物的美容上、皮膚學或藥學上可接受的載體包括，但不限于，一種或多種含水系統，甘油，C1-4醇，脂肪醇，脂肪族醚、脂肪族酯，多元醇，二元醇，植物油，礦物油，脂質體，層狀類脂材料，硅酮油，水或它們的任意結合。
此外，本發(fā)明組合物的載體可以是均相制劑或乳劑的形式。這些乳劑包括，但不限于，水包油，油包水，硅氧烷包水，和多相，包括三相乳劑。這些乳劑可覆蓋寬范圍的稠度，包括稀潤膚液(lotion)(它還適于噴霧或氣溶膠給藥)，乳脂狀潤膚液，淡霜和濃霜。其它適合的局部載體包括無水液體溶劑，例如油和醇；水基單相液體溶劑(例如含水-醇性溶劑體系)；無水固體和半固體(例如凝膠和膏棒(stick))；和水基凝膠和摩絲(mousse)體系?？捎糜诒景l(fā)明的載體或載體體系的例子在以下四篇參考文獻中描述了，它們所有在此引入作為參考“Sun Products Formulary(防曬產品一覽表)”，Cosmetics & Toiletrics，vol.105，pp.122-139(1990年12月)，“Sun Products Formulary(防曬產品一覽表)”，Cosmetics & Toiletrics，vol.102，pp.117-136(1997年3月)；Figueroa等的美國專利No.4,960,764，1990年10月2日出版；和Fukuda等的美國專利No.4,254,105，1981年3月3日出版。
本發(fā)明的局部組合物可配制成任何適當的產品形式。這些產品形式包括但不限于，氣溶膠噴霧劑，霜，乳劑，固體，液體，分散劑，泡沫，凝膠，潤膚液，摩絲，軟膏，散劑，貼片(patch)，香膏劑(pomade)，溶液，泵送噴霧劑，膏棒，和小毛巾。產品應用包括全部局部皮膚護理產品制劑，彩色美容品，個人護理產品(即止汗劑(anti-perspirant)，除臭劑等)，毛發(fā)護理產品，和局部藥品。本發(fā)明的組合物適用于或用作美容上的、皮膚學或藥物局部應用產品，其可通過本領域公知的種種方法方便的制備。
本發(fā)明局部組合物可包括以下的一種或多種麻醉劑、抗變應原劑、抗真菌劑、抗微生物劑、其它抗炎劑、抗氧化劑、抗菌劑、螯合劑、著色劑、除色素劑、軟化劑、乳化劑、防脫落劑(exfollient)、成膜劑、香料、致濕劑、驅蟲劑、潤滑劑、增濕劑、藥劑、光穩(wěn)定劑、防腐劑、皮膚防護劑、皮膚滲透增強劑、遮光劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、增稠劑、粘度改性劑、維生素，或其任意結合。
本組合物用于產品，尤其是美容品，它減輕皮膚刺激。本發(fā)明提供具有治療特異性的組合物和標準化供給活性成分，通過抑制COX-2酶、NGF蛋白和/或TNF-α蛋白減輕皮膚刺激。本發(fā)明組合物可方便地配制成釋放穩(wěn)定濃度的活性成分，或者各成分摻混物，這樣可以獲得減輕皮膚刺激的預期效果。
本發(fā)明通過以下實施例進一步說明。
實施例1在下述的體外研究中評價本發(fā)明的各種天然植物提取物對COX-1酶、NGF和TNF-α的抑制。
環(huán)加氧酶抑制過程植物提取物川芎(Ligusticum chiangxiong Hort.)、日本山茶(Asmunda japonica Thunb.)、冬青、和膠蟲樹(Butea frondosa Roxb)抑制環(huán)加氧酶的功效采用購自Cayman Chemical，商標為COX InhibitorScreening Assay的COX酶免疫測定(EIA)。
每個測試材料的COX反應以背景反應(background reaction)(含有無活性的COX酶)和初始活性反應(含有具有和不具有篩選材料的活性酶)制備。37℃培養(yǎng)10分鐘之后，加入作為COX酶底物的花生四烯酸。培養(yǎng)2分鐘之后，加入1M HCl停止反應。加入飽和的氯化亞錫溶液(100μL)穩(wěn)定反應中的前列腺素。
EIA反應通過稀釋COX反應制備。EIA緩沖劑加至一些孔中以在加入Cox反應后產生非特異性結合孔。在PG抗血清加至每個孔后將前列腺素(PG)篩選乙酰膽堿酯酶示蹤劑加入到孔中。板和所有孔室溫培養(yǎng)18小時。在405nm分光光度法測量總活性。下表I提供了試驗結果。
TNF-α抑制過程為了測試冬青、日本山茶、膠蟲樹(Butea frondosa Roxb.)、和川芎抑制TNF-α生成的功效，采用購自R&D Systems的酶聯免疫測定(ELISA)。
這種測定采用定量夾層(sandwich)酶免疫測定技術，其中TNF-α的特異性單克隆抗體已經預涂覆在微量滴定板(microtiter)上。暴露于活性材料的細胞培養(yǎng)上清液移入分離的孔中。上清液內的TNF-α經固定抗體與板結合。在幾次洗滌除去未結合抗體后，TNF-α的特異性酶聯多克隆抗體加入每個孔。洗滌除去未結合的抗體-酶試劑之后，底物溶液加至孔中。顏色展開與在開始步驟結合的TNF-α數量成比例。表I提供了試驗結果。
NGF抑制過程測試冬青、日本山茶的功效。神經生長因子免疫測定設計成NGF敏感性和特異性檢測。平底微量滴定板涂上結合可溶NGF的抗NGF多克隆抗體。捕獲的NGF通過第二特異性單克隆抗體結合。洗滌之后，采用結合到辣根過氧化酶(HRP)的種特異性抗體作為第三反應物，檢測特異性結合的mAb的量。未結合的結合物通過洗滌除去。以顯色底物培養(yǎng)之后，測量顏色變化。測試溶液中NGF的量與氧化還原反應中產生的顏色成比例。表I提供了結果。
表I體外試驗結果

圖例+、++、+++、++++顯著抑制(抑制程度通過加號數量量化)(0)無變化這些體外研究顯示含有冬青、川芎、日本山茶、或膠蟲樹的提取物的本發(fā)明的組合物向皮膚提供抑制COX-2酶、NGF蛋白和/或TNF-α蛋白活性的優(yōu)點，其中由美容產品、藥品或皮膚學產品引起的主觀不適和/或刺激會減少，從而使皮膚外觀改善。本發(fā)明的這些提取物或活性物質在試驗量是無毒的。
實施例2各種活組織檢查研究中評價川芎和膠蟲樹，其中如下闡明的天然植物提取物摻入美容上適合的載體且在研究中施用于參加者的手前臂，劑量2mg/cm2。提取物制劑施用的前臂區(qū)接著覆上半閉合片。此過程重復3周，每周5天。治療末期，該部位以利多卡因麻醉，并從處理和一個未處理的對照部位采取2mm穿孔活組織(punch biopsies)。活組織在福爾馬林中固定，嵌入石蠟，切片，相關端點染色。
對于川芎，8個實驗對象中的7個顯示表皮和皮神經纖維數量的增加(以標記物PGP9.5可見化)。
對于膠蟲樹，8個實驗對象中的5個顯示角質細胞增殖增加(由對KI67的抗體可見化)，8個實驗對象中的5個顯示有活力的表皮厚度增加。
實施例3關于膠蟲樹炎癥挑戰(zhàn)研究如下進行首先測定一組實驗對象對于UV和SLS的最小紅斑劑量(MED)。制備在載體內含有膠蟲樹提取物的組合物，該載體包括2份丙二醇、1份乙醇和1份水。該組合物施用至測試實驗對象的背部皮膚且令其滲透。此過程重復5連續(xù)天，此后一定量UV(背部的一半上)和SLS(另一半)(兩者足以正常引起紅斑)施用至背部。紅斑讀數的可視等級確認在這些預治療試驗中膠蟲樹提取物的抗炎活性優(yōu)點。相似的女貞子炎癥的挑戰(zhàn)研究無結論。
先前的描述應當理解為僅舉例說明本發(fā)明。各種可替代的選擇和修正可由本領域技術人員設計而不背離本發(fā)明。從而，本發(fā)明意圖包括所有落入權利要求范圍內的可替代的選擇、修正和變化。
權利要求
1.一種局部組合物，其包括美容上、皮膚學上或藥學上有效量的至少一種植物提取物，其足以抑制選自COX-2酶、TNF-α蛋白、NGF蛋白及其任意結合的蛋白的活性；和美容上、皮膚學上或藥學上可接受的載體。
2.根據權利要求1所述的組合物，其中所述至少一種植物提取物選自冬青、川芎、日本山茶、女貞子、膠蟲樹、香欖、及其任意結合。
3.根據權利要求1所述的組合物，其中所述至少一種植物提取物選自冬青、川芎、日本山茶、膠蟲樹、女貞子、及其任意結合。
4.根據權利要求1所述的組合物，其中所述至少一種植物提取物是冬青和女貞子的摻混物。
5.根據權利要求1所述的組合物，其中所述至少一種植物提取物是膠蟲樹和川芎的摻混物。
6.根據權利要求1所述的組合物，其中所述至少一種植物提取物的存在量以所述組合物的總重量計是約0.0001wt％至約99wt％。
7.根據權利要求1所述的組合物，其中所述至少一種植物提取物的存在量以所述組合物的總重量計是約0.001wt％至約20wt％。
8.根據權利要求1所述的組合物，其中所述至少一種植物提取物的存在量以所述組合物的總重量計是約0.01wt％至約5wt％。
9.根據權利要求1所述的組合物，其中該組合物為選自氣溶膠噴霧劑，霜，乳劑，固體，液體，分散劑，泡沫，凝膠，潤膚液，摩絲，軟膏，散劑，貼片，香膏劑，溶液，泵送噴霧劑，膏棒，和小毛巾的產品形式。
10.一種局部組合物，其包括至少一種有效量的提供其預期美容上、皮膚學或藥物反應的美容上、皮膚學上或藥物活性成分，所述至少一種活性成分已知引起皮膚刺激癥狀或病癥；至少一種美容上、皮膚學或藥用有效量的植物提取物，其用以減輕由所述至少一種活性成分引起的皮膚刺激癥狀或病癥；和美容上、皮膚學上或藥學上可接受的載體。
11.根據權利要求10所述的組合物，其中所述至少一種植物提取物抑制選自COX-2酶、TNF-α蛋白、NGF蛋白、及其任意結合的蛋白的活性。
12.根據權利要求10所述的組合物，其中所述皮膚刺激癥狀或病癥是至少一種選自紅斑、牛皮癬、水腫、色素沉著過度、色素沉著不足、痤瘡、疣、輪、斑點、膚色不均、鱗屑、鱗片、癢、灼傷、蜇傷、麻刺感、麻木、風刺激、溫度刺激、煙刺激、化學刺激、及其任意結合的癥狀或病癥。
13.根據權利要求10所述的組合物，其中所述至少一種植物提取物選自冬青、川芎、日本山茶、女貞子、膠蟲樹、香欖，及其任意結合。
14.根據權利要求10所述的組合物，其中所述至少一種植物提取物選自冬青、川芎、日本山茶、女貞子，及其任意結合。
15.根據權利要求10所述的組合物，其中所述至少一種植物提取物是膠蟲樹和川芎的摻混物。
16.根據權利要求10所述的組合物，其中所述至少一種植物提取物的存在量以所述組合物的總重量計是約0.001wt％至約20wt％。
17.根據權利要求10所述的組合物，其中所述至少一種植物提取物的存在量以所述組合物的總重量計是約0.01wt％至約5wt％。
18.根據權利要求10所述的組合物，其中所述活性成分是皮膚治療成分。
19.根據權利要求18所述的組合物，其中所述皮膚治療成分是至少一種選自羥基酸及其衍生物，α-羥基酸，β-羥基酸，類維生素A，及其任意結合的成分。
20.根據權利要求18所述的組合物，其中所述皮膚治療成分是至少一種選自視黃酸和視黃醇的類維生素A。
21.根據權利要求20所述的組合物，其中所述至少一種類維生素A是視黃醇。
22.根據權利要求18所述的組合物，其中所述皮膚治療成分是至少一種α-羥基酸，其選自乳酸、羥基乙酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、苯乙醇酸、阿卓乳酸、葡糖酸、甲基乳酸、苯基乳酸、甘油酸、二苯乙醇酸、2-羥基庚酸、2-羥基辛酸、及其任意結合。
23.根據權利要求18所述的組合物，其中所述皮膚治療成分是至少一種選自水楊酸和5-n-辛酰基水楊酸的β-羥基酸。
24.一種治療皮膚刺激癥狀或病癥的方法，其包括向皮膚局部施用美容上、皮膚學上或藥學上有效量的權利要求1所述的組合物。
25.根據權利要求24所述的方法，其中所述皮膚刺激癥狀或病癥是至少一種選自紅斑、牛皮癬、水腫、色素沉著過度、色素沉著不足、痤瘡、疣、輪、斑點、膚色不均、鱗屑、鱗片、癢、灼傷、蜇傷、麻刺感、麻木、風刺激、溫度刺激、煙刺激、化學刺激、及其任意結合的癥狀或病癥。
26.根據權利要求24所述的方法，其中所述至少一種植物提取物選自冬青、川芎、日本山茶、女貞子、膠蟲樹、香欖、及其任意結合。
27.根據權利要求24所述的方法，其中所述至少一種植物提取物選自冬青、川芎、日本山茶、膠蟲樹、女貞子、及其任意結合。
28.根據權利要求24所述的方法，其中所述至少一種植物提取物是膠蟲樹和川芎的摻混物。
29.根據權利要求24所述的方法，其中所述至少一種植物提取物的存在量以所述組合物的總重量計是約0.0001wt％至約99wt％。
30.根據權利要求24所述的方法，其中所述至少一種植物提取物的存在量以所述組合物的總重量計是約0.001wt％至約20wt％。
31.根據權利要求24所述的方法，其中所述組合物是選自氣溶膠噴霧劑，霜，乳劑，固體，液體，分散劑，泡沫，凝膠，潤膚液，摩絲，軟膏，散劑，貼片，香膏劑，溶液，泵送噴霧劑，膏棒，和小毛巾的產品形式。
32.根據權利要求24所述的方法，其中所述至少一種植物提取物的存在量以所述組合物的總重量計是約0.01wt％至約5wt％。
33.一種治療皮膚刺激癥狀或病癥的方法，其包括向皮膚局部施用美容上、皮膚學上或藥學上有效量的權利要求10所述的組合物。
34.根據權利要求33所述的方法，其中所述組合物的至少一種植物提取物抑制選自以下的蛋白的活性COX-2酶、TNF-α蛋白、NGF蛋白、及其任意結合。
35.根據權利要求33所述的方法，其中所述皮膚刺激癥狀或病癥是至少一種選自紅斑、牛皮癬、水腫、色素沉著過度、色素沉著不足、痤瘡、疣、輪、斑點、膚色不均、鱗屑、鱗片、癢、灼傷、蜇傷、麻刺感、麻木、風刺激、溫度刺激、煙刺激、化學刺激，及其任意結合的癥狀或病癥。
36.根據權利要求33所述的方法，其中所述至少一種植物提取物選自冬青、川芎、日本山茶、女貞子、膠蟲樹、香欖，及其任意結合。
37.根據權利要求33所述的方法，其中所述至少一種植物提取物選自冬青，川芎，日本山茶，膠蟲樹，女貞子，及其任意結合。
38.根據權利要求33所述的方法，其中所述至少一種植物提取物是膠蟲樹和川芎的摻混物。
39.根據權利要求33所述的方法，其中所述至少一種植物提取物的存在量以所述組合物的總重量計是約0.0001wt％至約99wt％。
40.根據權利要求33所述的方法，其中所述至少一種植物提取物的存在量以所述組合物的總重量計是約0.001wt％至約20wt％。
41.根據權利要求33所述的方法，其中所述至少一種植物提取物的存在量以所述組合物的總重量計是約0.01wt％至約5wt％。
42.一種局部組合物，其包括至少一種選自冬青、川芎、日本山茶、女貞子、膠蟲樹、香欖及其任意結合的植物提取物，所述至少一種提取物在所述組合物中的存在量是美容上、皮膚學上或藥學上改善皮膚美學外觀的有效量；和美容上、皮膚學上或藥學上可接受的載體。
43.根據權利要求42所述的組合物，其中所述所述有效量向皮膚有效提供抗老化優(yōu)點。
44.根據權利要求42所述的組合物，其中所述有效量向皮膚有效提供抗刺激優(yōu)點。
45.根據權利要求42所述的組合物，其中所述有效量是所述組合物重量的約0.0001wt％至約20wt％。
46.一種改善皮膚美學外觀的方法，其包括向皮膚施用局部組合物，它包括至少一種選自冬青、川芎、日本山茶、女貞子、膠蟲樹、香欖、及其任意結合的植物提取物，和美容上、皮膚學上或藥學上可接受的載體，所述至少一種提取物在所述組合物中的存在量是美容上、皮膚學上或藥學上改善皮膚美學外觀的有效量。
47.根據權利要求46所述的方法，其中所述有效量向皮膚有效提供抗老化優(yōu)點。
48.根據權利要求46所述的方法，其中所述有效量向皮膚有效提供抗刺激優(yōu)點。
49.根據權利要求46所述的方法，其中所述有效量是所述組合物重量的約0.0001wt％至約20wt％，并且在以下一種或多種治療中有效a)減少或預防膠原損失；b)改善皮膚堅實度/豐滿度；c)改善皮膚質地；d)減少/預防紋和皺紋；e)改善膚色；f)增強皮膚厚度；g)減小孔徑大小；h)減少皮膚脫色；i)減少痤瘡；j)減少牛皮癬；k)減少皮膚敏感性；和l)減少疣。
50.根據權利要求49所述的方法，其中所述組合物進一步包括至少一種在至少一種a)至l)的病癥的治療中提供其預期的美容上、皮膚學上或藥學反應有效量的美容、皮膚學或藥物活性成分。
51.根據權利要求50所述的方法，其中所述至少一種活性成分已知引起皮膚刺激癥狀或病癥。
52.根據權利要求47所述的方法，其中所述有效量是所述組合物重量的約0.0001wt％至約20重量％，并且在以下的一種或多種治療中有效a)減少/預防紋和皺紋；b)增加皮膚厚度；和c)減少皮膚脫色。
53.根據權利要求52所述的方法，其中所述組合物進一步包括至少一種在至少一種a)至c)的病癥的治療中提供其預期美容上、皮膚學或藥學反應有效量的美容、皮膚學或藥物活性成分。
54.根據權利要求53所述的方法，其中所述至少一種活性成分已知引起皮膚刺激癥狀或病癥。
全文摘要
本發(fā)明公開了減輕皮膚刺激癥狀或病癥的具有至少一種有效抑制COX－2酶、NGF蛋白和/或TNF－α蛋白活性的植物提取物的局部組合物。優(yōu)選地，該組合物具有美容上、皮膚學上或藥學上可接受的載體。除了抑制酶的植物材料和可接受的載體之外，組合物還具有至少一種已知產生皮膚刺激的活性成分。本發(fā)明還公開了皮膚刺激病癥或癥狀的治療方法，包括局部施用本發(fā)明的組合物。還公開的是組合物和組合物對皮膚局部給藥的方法，以改善皮膚美學外觀和/或提供皮膚抗老化優(yōu)點。
文檔編號A61K36/185GK1691931SQ200380100278
公開日2005年11月2日 申請日期2003年12月16日 優(yōu)先權日2002年12月26日
發(fā)明者M·D·欣斯, M·Z·盧, J·阿金斯基, L·德賴爾, D·普切林策夫 申請人:雅芳產品公司