專利名稱：用于醫(yī)學用途的醇酸-內(nèi)酯共聚物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可生物降解、生物相容的在藥學和醫(yī)學上應(yīng)用的聚合物及含有該聚合物的組合物和醫(yī)療器件。
背景技術(shù)：
在體內(nèi)可生物降解且生物相容的天然及人工合成的聚合物，包括均聚物和共聚物，眾所周知可以用于制備可植入體內(nèi)組織并在一定時間內(nèi)可被身體吸收或排除的醫(yī)療器件。這樣的醫(yī)療器件的例子包括縫合固定凹體器件，縫合線，鉤環(huán)，外科手術(shù)用釘，夾子，板材，螺絲釘，藥物遞送裝置，防粘連薄膜及泡沫，以及組織粘合劑。
天然聚合物可以包括腸線、 纖維素衍生物以及骨膠原。天然聚合物典型地可在在體內(nèi)經(jīng)過聚合物酶解過程后被身體吸收。
合成聚合物可以包括脂肪族聚酯， 聚酐以及聚原酸酯。該聚合物典型地可通過在體內(nèi)水解降解后被身體吸收。合成的可被吸收的聚合物包括均聚物，例如聚乙交酯、聚丙交酯、聚ε-己內(nèi)酯、聚環(huán)丙烷碳酸酯以及聚對-二氧六環(huán)，和共聚物，例如聚丙交酯-共-乙交酯，聚ε-己內(nèi)酯共乙交酯、聚乙交酯共-環(huán)丙烷碳酸酯，聚亞烷基二羥乙酸酯以及聚草酸酯(polyoxaesters)。這些聚合物可以是統(tǒng)計學上的無規(guī)共聚物、嵌段共聚物，鏈段共聚物或者接枝共聚物。
由多元醇，多元酸和脂肪酸的縮聚反應(yīng)形成的醇酸樹脂型聚酯可用于多種產(chǎn)品的工業(yè)涂膜，這些產(chǎn)品包括化學樹脂，琺瑯，清漆和顏料。這些聚酯還可用于食品工業(yè)，制備作為脂肪替代品的組織化油及乳液。
在藥物傳遞和醫(yī)療器件應(yīng)用領(lǐng)域?qū)酆衔镉兄艽蟮男枨?，此處的聚合物?yīng)具有較低的熔融溫度及在熔化時具有低的粘度，這樣可允許在制備醫(yī)療器件和組合物時應(yīng)用無溶劑加工技術(shù)，該聚合物能快速結(jié)晶，并在六個月內(nèi)生物降解。另外，對可以形成可注射的微分散體的聚合物也有一定的需求，該微分散體可傳遞不穩(wěn)定的藥物例如蛋白質(zhì)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種合成的，生物可降解的、生物相容的聚合物，該聚合物包含多元酸或其衍生物、單甘油酯和內(nèi)酯的反應(yīng)產(chǎn)物，以及含有該聚合物的用于醫(yī)學用途和醫(yī)療器件的組合物。
發(fā)明詳述醇酸樹脂聚合物可以通過幾種已知方法進行制備。例如，醇酸樹脂類聚合物可以根據(jù)Van Bemmelen(J.Prakt.Chem.，69(1856)84)公開的方法，通過縮聚琥珀酸酸酐和甘油制備而成。在＂脂肪酸＂方法中(參見Parkyn等，Polyesters(1967)，Iliffe Books，London，Vol.2 and Patton，InAlkyd Resins Technology，Wiley-interscience New York(1962))，將脂肪酸，多元醇和酸酐一起混合并進行反應(yīng)。＂脂肪酸單甘油酯＂方法包括使用甘油酯化脂肪酸的第一步驟，當完成第一步反應(yīng)后加入酸酐。然后加熱反應(yīng)混合物，進行聚合反應(yīng)。在＂油-單甘油酯＂方法中，將油與甘油反應(yīng)形成單-、二-和三甘油酯的混合物，該混合物然后與酸酐進行聚合反應(yīng)。
用于本發(fā)明的合成的，可生物降解的，可生物相容的的聚合物是多元酸或其衍生物，單甘油酯，和內(nèi)酯的反應(yīng)產(chǎn)物，其可以被劃分為醇酸-內(nèi)酯共聚物。優(yōu)選地，本發(fā)明的聚合物可以通過多元酸，或其衍生物與單甘油酯的初步縮聚進行制備，形成醇酸聚酯預(yù)聚物。單甘油酯含有反應(yīng)性羥基基團和脂肪酸基團。醇酸聚酯預(yù)聚物與一種或多種內(nèi)酯單體反應(yīng)形成本發(fā)明的醇酸-內(nèi)酯共聚物。預(yù)期的水解副產(chǎn)物是甘油，羥基酸(類化合物)，二羧酸(類化合物)以及脂肪酸(類化合物)，所有這些都是可生物相容的。該聚合物包含帶有連在醇酸聚酯嵌段上的側(cè)鏈脂肪酸酯基團的脂肪族聚酯骨架。由長鏈飽和脂肪酸所制備的聚合物是固態(tài)的并且表現(xiàn)出相對較低的熔點，例如在大約25℃到70℃之間?；蛘?，不飽和脂肪酸或短鏈脂肪酸的應(yīng)用結(jié)果產(chǎn)生液態(tài)的聚合物。正如此處所使用的，液態(tài)聚合物是熔點低于大約25℃，最好是低于大約20℃的聚合物。
可將固態(tài)聚合物和液態(tài)聚合物混合形成可注射的微分散體。該微分散體可以通過將本發(fā)明的液態(tài)聚合物和本發(fā)明的精細研磨過的的固態(tài)聚合物物理混合而形成，或者通過使用液態(tài)聚合物作為潤滑劑來研磨大塊固態(tài)聚合物的懸浮液，直到獲得預(yù)期的粒徑大小分布為止。
一般情況下，固態(tài)聚合物具有的平均粒徑應(yīng)小于500微米而且優(yōu)選小于50微米?，F(xiàn)在首選的做法是將精細研磨過的固態(tài)聚合物和液態(tài)聚合物混合并且將混合物的溫度提高到一個足夠高的溫度水平以融化固態(tài)聚合物(熔融混合)。熔融混合是首選的，因為其簡化了在生產(chǎn)微分散體時所涉及的混合操作。避免在熔融混合的過程中過分的加熱以防止聚合物的酯交換是可取的。
可用于制備在本發(fā)明所用的聚合物的單甘油酯包括，但并不限于，單硬脂酰甘油酯、單棕櫚酰甘油酯、單肉豆蔻酰甘油酯、單己酰甘油酯、單癸酰甘油酯、單月桂酰甘油酯、單亞油酸甘油酯、單油酰甘油酯及其混合物，優(yōu)選的單甘油酯包括單硬脂酰甘油酯、單棕櫚酰甘油酯、單肉豆蔻酰甘油酯。
可用到的多元酸包括天然的多官能團羧酸，例如包括琥珀酸，戊二酸，己二酸，庚二酸，辛二酸以及癸二酸；羥基酸，例如二羥乙酸，蘋果酸，酒石酸以及檸檬酸；不飽和酸，例如富馬酸以及馬來酸。多元酸衍生物包括酸酐，例如琥珀酸酐，二甘酸酐，戊二酸酐以及馬來酸酐，混合酸酐，酯，活化酯以及酰鹵。優(yōu)選上述的多官能團羧酸。
適宜的內(nèi)酯-衍生重復(fù)單元可產(chǎn)生于下述單體，包括但并不限于內(nèi)酯單體，選自下列的乙交酯，D-丙交酯，L-丙交酯，內(nèi)消旋-丙交酯，ε-己內(nèi)酯，對-二氧六環(huán)，環(huán)丙烷碳酸酯，1，4-二噁庚-2-酮以及1，5-二噁庚-2-酮。
在本發(fā)明的某些實施方案中，醇酸聚酯預(yù)聚物可以通過多元酸或其衍生物，單甘油酯以及，另外地，至少另一種多元醇進行制備，該多元醇選自乙二醇，1，2-丙二醇，1，3-丙二醇，雙-2-羥乙基醚，1，4-丁二醇，1，5-戊二醇，1，6-己二醇，1，8-辛二醇，1，10-癸二醇，1，12-十二二醇以及其他的二醇，線性聚(乙二醇)，支化聚(乙二醇)，線性聚(丙二醇)，支化聚(丙二醇)，線性聚(乙二醇-共-丙二醇)以及支化聚(乙二醇-共-丙二醇)。
在制備本發(fā)明所用的聚合物時，用于特殊用途的聚合物所必需的特殊化學及物理性質(zhì)必須要考慮。例如，改變化學組成可能改變化學和物理性質(zhì)，包括吸收時間。共聚物可通過使用二酸，不同的單烷?；视王ヒ约安煌膬?nèi)酯的混合物來制備以達到預(yù)期的一系列性質(zhì)。類似地，兩種或更多的醇酸-內(nèi)酯共聚物的共混物可被制備出來以具有面向不同應(yīng)用的性質(zhì)。
含有除酯鍵外的其它連接體的共聚物也可以被合成，例如，可以使用酯-酰胺化合物，酯-碳酸酯化合物，酯-酸酐化合物以及酯尿烷，僅舉幾個例子。
多官能團單體可被用于生產(chǎn)交聯(lián)的聚合物網(wǎng)絡(luò)?；蛘?，通過使用含有至少一個雙鍵的單甘油酯或者二酸來引入雙鍵以允許光致交聯(lián)。只要聚合物是充分水溶的或水可溶脹的，那么水凝膠使用這種方法可被制備出來。
官能化的聚合物通過選擇合適的單體來制備。具有側(cè)鏈羥基的聚合物可以使用羥基酸例如蘋果酸或酒石酸來合成， 具有側(cè)鏈胺基，羧基或其它官能團的聚合物也可被合成。
許多具有生物活性的物質(zhì)，在下文稱為生物活性劑，可以通過已知的偶合化學被共價連接在這些官能化聚合物上以獲得生物活性劑的持續(xù)釋放。這里所述的生物活性劑意指包括對于哺乳動物有治療活性的那些物質(zhì)或材料，例如藥物化合物。對于有效劑量的生物活性劑，意指該組合物包含能提供治療活性的最小有效劑量的生物活性劑。
在另一個實施方案中，本發(fā)明所述的聚合物可以各種方式封端以獲得預(yù)期的特性。封端反應(yīng)使末端及側(cè)鏈羥基及末端羧基轉(zhuǎn)換成其他類型的化學部分。典型的封端反應(yīng)包括，但并不限于，使用普通試劑例如鹵代烷基，烯基， 或炔基以及磺酸鹽，氯化酰基，酸酐，混合酸酐，烷基以及芳基異氰酸酯，烷基以及芳基異硫氰酸酯進行烷化基及?；磻?yīng)。封端反應(yīng)可以將新的官能團加入至本發(fā)明的聚合物中。例如，當丙烯?；蚣谆Ｂ缺挥糜诜舛诉@些聚合物時，產(chǎn)生丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯基團，其隨后可被聚合以形成一個交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。本領(lǐng)域技術(shù)人員一旦得到本發(fā)明的這些啟示，將能夠確定用于特定目的的液態(tài)聚合物所必需的特殊性質(zhì)并能夠快速制備出具有這些性質(zhì)的液態(tài)聚合物。
聚醚醇酸樹脂的聚合優(yōu)選在提高溫度的情況下在有機金屬催化劑的存在下熔融縮聚進行。有機金屬催化劑最好是錫基催化劑，例如辛酸亞錫?；旌衔镏写呋瘎┑膬?yōu)選用量為多元醇以及多元酸與催化劑的摩爾比在大約15,000/1至80,000/1的范圍內(nèi)，適宜的反應(yīng)溫度不低于120℃。較高的聚合溫度可能導(dǎo)致共聚物分子量的進一步增加，其可能是眾多應(yīng)用所期望的。實際反應(yīng)條件的選擇依賴于各種因素，包括所期望聚合物的特性，反應(yīng)混合物的粘度以及聚合物的熔融溫度。優(yōu)選的溫度，時間，以及壓力等這些反應(yīng)條件可以通過評估這些及其它因素很容易確定。
一般情況下，反應(yīng)混合物應(yīng)保持在180℃下，聚合反應(yīng)在這個溫度下進行直到獲得預(yù)期的分子量及轉(zhuǎn)化百分率的共聚物，一般情況下要進行15分鐘至24小時。提高反應(yīng)溫度通常會減少反應(yīng)時間并可獲得預(yù)期的分子量。
使用上述反應(yīng)條件制備的醇酸聚酯預(yù)聚物然后可以再與至少一種內(nèi)酯單體或內(nèi)酯預(yù)聚物反應(yīng)?；旌衔锶缓笤谄谕臏囟燃胺磻?yīng)時間條件下反應(yīng)使得醇酸聚酯預(yù)聚物與內(nèi)酯單體發(fā)生共聚。一般情況下，該反應(yīng)混合物應(yīng)被保持在大約190℃。聚合反應(yīng)在這個溫度下進行直到獲得預(yù)期的分子量及轉(zhuǎn)化百分率的共聚物，其一般情況下要進行15分鐘至24小時。
預(yù)聚物的分子量及其組成，可以根據(jù)所期望的預(yù)聚物賦予共聚物的特性而改變。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會意識到還可以由從不止一種的單甘油酯，二羧酸，和內(nèi)酯單體的混合物制備出醇酸-內(nèi)酯共聚物。
本發(fā)明的這些聚合物，共聚物以及混合物可以進行交聯(lián)以影響其機械性質(zhì)。交聯(lián)可以通過加入交聯(lián)促進劑，輻射例如γ-輻射或其二者的結(jié)合來完成。特別地，交聯(lián)可被用于控制本發(fā)明的材料在水中的溶脹量。
本發(fā)明所述的醇酸-內(nèi)酯共聚物的一個有益性質(zhì)就是酯連接體是水解不穩(wěn)定的，因此聚合物是可生物降解的，因為當在濕潤的組織器官內(nèi)部時其很容易裂解為很小的片段。從這個意義上來講，可以預(yù)想到，共反應(yīng)物可被結(jié)合入多元酸以及二醇的反應(yīng)混合物中并隨后與內(nèi)酯單體反應(yīng)以形成醇酸內(nèi)酯共聚物。該反應(yīng)混合物優(yōu)選不包含任何可能導(dǎo)致所制備的共聚物為非生物可降解性的共反應(yīng)物的濃度，優(yōu)選地，反應(yīng)混合物基本上不含有任何可能導(dǎo)致制備的聚合物為非生物可降解性的共反應(yīng)物。
在本發(fā)明的另一個實施方案，本發(fā)明的醇酸-內(nèi)酯共聚物可在藥物傳遞基質(zhì)中被用作藥物載體。固態(tài)的醇酸-內(nèi)酯共聚物可被用于包裹或膠囊化生物活性劑。或者，有效劑量的生物活性劑可與液態(tài)和固態(tài)聚合物的可注射微分散體混合。這種微分散體尤其適用于不穩(wěn)定的藥劑例如蛋白。
與本發(fā)明聚合物結(jié)合的生物活性劑的種類是很多的。存在于本發(fā)明組合物和/或醫(yī)療器件中的生物活性劑是以有效劑量存在的。有效劑量意指活性劑能夠以提供所希望的或必要的治療效果的劑量存在，其依賴于特定的組合物或器件以及特定用途。本領(lǐng)域技術(shù)人員，一旦得到本發(fā)明所公開的信息，就能夠確定用于特定用途的有效劑量。
一般來說，生物活性劑可以通過本發(fā)明的藥物組合物服用，該活性劑包括，但并不限于，抗感染劑；例如抗生素和抗病毒劑；止痛劑和止痛劑組合物；食欲抑制劑；驅(qū)蟲劑；抗關(guān)節(jié)炎劑；平喘劑；抗驚厥劑；抗抑郁劑；抗利尿劑；抗腹瀉劑；抗組胺劑；消炎劑；抗偏頭痛劑；止吐劑；抗腫瘤劑；抗帕金森藥；止癢劑；抗精神病藥；解熱劑；解痙劑；抗膽堿劑；擬交感神經(jīng)藥；黃嘌呤衍生物；心血管制劑包括鈣通道阻斷劑和β-受體阻斷劑如吲哚洛爾以及抗心律失常藥；抗高血壓藥；利尿劑；血管擴張劑包括通常的冠狀動脈、外周血管以及腦血管；中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑；咳嗽和感冒制劑，包括減充血劑；激素，例如雌二醇和其他類固醇，包括皮質(zhì)類固醇；安眠劑；免疫抑制劑；肌肉松弛劑；副交感神經(jīng)阻斷劑；精神興奮劑；鎮(zhèn)靜劑；安定藥；天然或遺傳工程制備的蛋白質(zhì)；生長因子；多糖；糖蛋白或脂蛋白；低聚核苷酸；抗體；抗原；膽堿能藥；化療藥；止血劑；抗凝劑；放射性藥以及細胞抑制劑。
雷帕霉素，利哌利酮，以及促紅細胞生成素是可以應(yīng)用于本發(fā)明藥物傳遞基質(zhì)中的優(yōu)選生物活性劑。
本發(fā)明的藥物傳遞基質(zhì)可以配制成任何適宜的劑型給藥，例如口服，非腸道給藥，肺部，口腔，鼻腔，眼睛，局部，陰道給藥途徑或者栓劑，生物溶蝕顆粒，軟膏，凝膠，霜，以及類似的軟劑型可以經(jīng)過上述途徑給藥，其他的一些給藥途徑例如經(jīng)皮，以及組合形式例如更堅硬的經(jīng)皮形式，也在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的生物溶蝕組合物的非腸道給藥可通過皮下或者肌肉注射進行。生物活性劑可包裹入本發(fā)明所述的固體聚合物制成的顆粒中?；蛘撸簿畚锏姆悄c道劑型可以通過將一種或幾種藥劑與一種液態(tài)共聚物或者微分散體混合形成。其他適宜的非腸道添加劑可以與共聚物以及藥物活性劑一起配制。然而，如果要用到水，則應(yīng)在給藥前快速加入。生物溶蝕軟膏，凝膠劑及霜也可以被單獨注射或者與下述一種或多種輔助成分一起注射。非腸道傳遞形式最適宜于蛋白質(zhì)藥物例如生長因子，生長激素等等。
本發(fā)明所述的生物溶蝕軟膏，凝膠劑及霜可以包括含有一種或多種此處所述的共聚物的軟膏，凝膠劑及霜劑基質(zhì)及一些可選擇的生物活性劑。生物活性劑，無論是液態(tài)，分散良好的固態(tài)，或者其他的物理形態(tài)，均分散在軟膏，凝膠劑及乳劑基質(zhì)中。典型地，但非必須的是，組合物含有一種或多種其他組分，例如，無毒的輔劑如著色劑、稀釋劑，香味劑、載體、賦形劑，穩(wěn)定劑等等。
結(jié)合在非經(jīng)腸道的藥劑，軟膏，凝膠，霜等中的共聚物類型及數(shù)量是可變的。對于粘性較大的組合物，可以使用一種較高分子量的聚合物。如果期望得到較低粘性的組合物，可以使用一種低分子量的聚合物。產(chǎn)品可以包含可提供給制劑所需要的釋放性能或稠度的液體或低熔點共聚物的混合物。
盡管對于許多藥物來說局部或經(jīng)皮給藥并非必需，但在某些情況下，可首選將皮膚滲透促進劑和藥物一起共同給藥。本領(lǐng)域已知的皮膚滲透促進劑都可以使用，適宜的例子包括二甲基亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、二苯乙酮基甲基磺酰胺、乙醇、桉葉醇、卵磷脂以及1-N-月桂基環(huán)唑環(huán)庚烷-2-酮。
根據(jù)劑型的不同，本發(fā)明的藥物組合物可以通過多種途徑給藥，例如，非經(jīng)腸道給藥，局部給藥，或類似方式，優(yōu)選的劑型是液態(tài)劑型，其可以通過非腸道給藥。
生物活性劑的劑量將依照所用的特定藥物以及治療的情況確定。典型地，藥劑的劑量大約占整個基質(zhì)重量的0.001％-70％，更為典型的是0.001％-50％，最好是0.001％-20％。
結(jié)合進如非腸道給藥的藥劑中的醇酸內(nèi)酯共聚物的類型及數(shù)量依據(jù)所期望的釋放模式及所用藥物量的變化而改變。產(chǎn)品可以包含可提供給制劑所需要的釋放性能或稠度的聚合物的混合物。
與在等滲的鹽溶液中的釋放相比，醇酸-內(nèi)酯共聚物，一旦與體液包括血液等接觸，就會逐漸降解，主要是通過水解途徑，從而使藥物的釋放持續(xù)較長一段時間。這樣可以延長藥物有效劑量的釋放，例如在大約1-2,000小時，更好時為大約2-大約800小時，或者0.0001mg/kg/hour至10mg/kg/hour。在需要時，此藥物劑型可以依照所患病癥、患病程度、醫(yī)師處方等給藥。
將藥物以及醇酸內(nèi)酯共聚物制劑在體內(nèi)和體外模型中以適當?shù)姆绞竭M行測試以獲得預(yù)期的藥物釋放模式。例如，藥物可與醇酸內(nèi)酯共聚物一起配制并且對動物通過口服形式給藥。通過合適的方法可以監(jiān)控藥物釋放模式，例如在特定時間采取血樣并分析樣品中藥物的濃度。以這種或者類似的方式，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠得到不同種類的藥物制劑。
在本發(fā)明的進一步的實施方案中，聚合物及其混合物可被用于組織工程方而的應(yīng)用，例如作為細胞支持物或者細胞的傳遞載體。本領(lǐng)域已知有合適的組織支架結(jié)構(gòu)，例如為美國專利US 5,306,311所公開的假體關(guān)節(jié)軟骨以及WO94/25079所公開的多孔可生物降解支架，以及WO93/08850所公開的血管植入物(在此都被作為本發(fā)明的參考)。在組織支架中植入和/或培養(yǎng)細胞的方法同樣在本領(lǐng)域是已知的，例如公開于EPO422209B1，WO88/03785，WO90/12604以及WO95/33821，所有這些都均全文引入作為參考。
本發(fā)明的聚合物可以通過很多方法熔融加工以制備大量有用的醫(yī)療器件，這些聚合物可被注塑或壓塑以制造可被植入的內(nèi)科和外科器件，尤其是傷口縫合器件，優(yōu)選的傷口縫合器件是外科鉗，釘以及縫合線。
此外，醇酸-內(nèi)酯共聚物可被擠出以制備纖維。由此生產(chǎn)的纖維可被做成縫合線或結(jié)扎線，其連接在外科針上，通過已知技術(shù)來包裝及滅菌。本發(fā)明的聚合物可被紡成單紗或者復(fù)紗并且被紡織或編織成海綿或紗布，或者與其他可壓塑結(jié)構(gòu)一起用作在人或動物體內(nèi)的假體器具，其中該結(jié)構(gòu)具有很高的拉伸和理想的柔性和/或延展性。非織造薄片同樣可被制造并如上所述應(yīng)用。有用的方案包括管，包括支管，用于動脈、靜脈或腸道修復(fù)，神經(jīng)拼接，腱拼接，用于修補或支持損壞表面的磨損的薄片，尤其是嚴重的磨損，或者皮膚或其下面的組織損傷或外科切除區(qū)域。
此外，聚合物可被模塑以形成膜，當滅菌時，可用作防粘附屏障。用于本發(fā)明聚合物的另一種替代的加工技術(shù)包括溶劑澆鑄，尤其對于那些需要藥劑傳遞基質(zhì)的應(yīng)用。更具體來講，本發(fā)明的膜，纖維以及模塑器件的外科及內(nèi)科應(yīng)用包括，但并不限于針織產(chǎn)品、織造或非織造織物，以及模塑產(chǎn)品，包括但并不限于燒傷敷料、疝補片、網(wǎng)、含藥敷料、筋膜替代物、紗布、織物、薄片，用于肝臟止血的氈或海綿，紗布繃帶，動脈移植物或其替代品，用于皮膚表面的繃帶、縫合線打節(jié)的夾子、矯形針、夾具、螺釘、板、夾子，例如用于靜脈腔，鉤環(huán)，鉤，扣子，撳扭，骨替代物，例如作為下顎骨假體，子宮內(nèi)裝置，例如作為殺精子裝置，引流或試驗管或毛細管，外科器械，動脈植入物或支持物，例如支架或移植物或其組合，椎骨盤，用于腎或人工心肺機的體外管，人造皮膚，以及組織工程領(lǐng)域的細胞支持物。
在另一個技術(shù)方案中，醇酸-內(nèi)酯共聚物被用于醫(yī)療器件的表面涂膜以提高涂覆表面的潤滑性。該聚合物可以用常規(guī)技術(shù)進行涂膜。例如，聚合物可溶解在一種稀釋的易揮發(fā)有機溶劑中，例如丙酮，甲醇，乙酸乙酯或甲苯，然后制品被浸入溶液中以在其表面涂膜，表面涂膜完畢，外科器件可以從溶液中取出，在較高的溫度下干燥直到溶劑和反應(yīng)物的殘留完全除去為止。
雖然可以預(yù)見大量的外科器件，包括但并不限于內(nèi)窺鏡，縫合錨，縫合線，釘，外科用釘，夾子，板，螺釘，藥物傳遞裝置可使用本發(fā)明的聚合物涂膜以改善制品的表面性能。優(yōu)選的外科器件是外科縫合線和針。最優(yōu)選的科器件是縫合線，最好與針合用。優(yōu)選地，縫合線是合成的可吸收的縫合線。這些縫合線可以來源于例如內(nèi)酯單體如乙交酯，丙交酯，包括L-丙交酯，D-丙交酯，內(nèi)消旋丙交酯和外消旋丙交酯，ε-己內(nèi)酯，對-二氧六環(huán)，1，4-二氧六環(huán)，1，4-二噁-2-酮，1，5-噁-2-酮和環(huán)丙烷碳酸酯的均聚物或共聚物。最適宜的縫合線是編織的復(fù)紗縫合線，含有聚乙交酯或者聚乙交酯共丙交酯。
應(yīng)用于編織縫合線表面的涂膜聚合物的量可容易地通過經(jīng)驗確定而且取決于特定的共聚物以及選擇的縫合線。理想的情況是，應(yīng)用于縫合線表面的涂膜共聚物的量占大約0.5％至大約30％的涂膜后縫合線的重量，更優(yōu)選的重量百分比范圍是1.0-20％，最好是約1-5％。如果縫合線表面的涂膜聚合物的量大于30％重量的話，可能會增加縫合線穿過組織時涂膜脫落的危險。
使用本發(fā)明的聚合物涂膜的縫合線是優(yōu)選的，因為感覺更光滑，有利于在手術(shù)時對外傷部位打結(jié)縫合線。另外，縫合線更加柔順，更容易在手術(shù)時操作應(yīng)用。這些優(yōu)點都是和表面沒有涂覆本發(fā)明聚合物的縫合線比較而言的。
在本發(fā)明的另一實施方案中，當器件是外科針時，應(yīng)用于器件表面的涂布量形成的涂膜層在針上的厚度范圍優(yōu)選為約2至約20微米之間，更優(yōu)選的為約4至約8微米。如果針上的涂膜層的厚度超過20微米，或小于2微米，那么針將不能象所期望的那樣穿過組織。
在本發(fā)明的另一實施方案中，由醇酸-內(nèi)酯共聚物得到的固體聚合物可以用來包覆微粒，制成生物活性劑的膠囊。這將提供用于藥物持續(xù)釋放的額外屏障。
在本發(fā)明的又一實施方案中，聚合物包括骨替代材料，它包含固體聚合物或液體聚合物或者微分散體和無機填料。無機填料可以從α-磷酸三鈣，β-磷酸三鈣，碳酸鈣，碳酸鋇，硫酸鈣，硫酸鋇，羥基磷灰石，及其混合物中選擇。在某些實施方案中，無機填料包括磷酸鈣的多晶型物。優(yōu)選的無機填料是羥基磷灰石。骨替代材料可以更進一步地包括治療有效量的生物活性劑，如生長因子，以促進骨組織的生長。此外，骨替代材料可以包括生物來源的物質(zhì)，該物質(zhì)選自去礦化骨，富含血小板的血漿，骨髓吸出物和骨片段。聚合物和無機填料之間的相對量可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員在獲益于本公開之后通過常規(guī)的實驗來測定。
可注射的微分散體適用于各種軟組織修復(fù)和生長過程。例如，這種微分散體可用于面部組織的修復(fù)和生長，包括但不限于掩飾疤痕，填充凹窩，消除不齊，修正面部單側(cè)萎縮、修復(fù)鰓弓綜合征、改善面部脂肪代謝障礙以及掩飾與年齡有關(guān)的皺紋和面部隆起，例如，唇、眉毛，等等。另外，這些可注射的微分散體可用于修復(fù)或改善括約肌功能，例如治療應(yīng)激性小便失禁。這些可注射微分散體的其它用途還包括通過尿道下注射治療膀胱輸尿管逆流(兒童輸尿管入口功能不全)和在人體內(nèi)用作通用的填充劑。
可注射的、生物降解的微分散體的外科用途包括，但不限于，面部外形修復(fù)，例如，皺眉或眉間線，痤瘡疤，面頰凹窩，垂直或口周的唇線，牽線木偶線(marionette lines)或口腔縫合線，皺紋或前額線，眼角皺紋或眶周線，深笑線或鼻唇溝，笑紋線，面部疤痕，唇形等；尿道周的注射，包括沿尿道、在尿道—膀胱結(jié)合部至外括約肌部位或其周圍注射入尿道粘膜下層；為防止尿回流的尿道注射；注射入胃腸道組織，以便組織膨脹防止回流；用于內(nèi)外括約肌縫合和用于擴張腔體的縫合術(shù)；眼內(nèi)注射以代替玻璃體液或者保持眼內(nèi)壓以防止視網(wǎng)膜脫落；注射入解剖學導(dǎo)管以形成暫時性栓塞，以防止回流或感染傳播；外科手術(shù)或萎縮之后的喉復(fù)原；和為了化妝或治療作用能夠被添加的任何其它軟組織。使用所述產(chǎn)品的外科專家包括，但不限于，整形和再造修復(fù)的外科醫(yī)師；皮膚病醫(yī)師；面部整形醫(yī)師，整容外科醫(yī)師，耳鼻喉科醫(yī)師；泌尿科醫(yī)師；婦科醫(yī)師；胃腸病醫(yī)師；眼科醫(yī)師；和具有使用這樣一種產(chǎn)品的資格的任何其它醫(yī)師。
另外，為了方便給藥和用本發(fā)明的微分散體為患者治療，藥學活性化合物或助劑可以隨其一同給藥。可以與本發(fā)明的微分散體共同給藥的藥學活性劑包括但不限于麻醉劑，例如利多卡因；和抗炎藥，例如可的松。
微分散體可以利用注射器和針或者多種裝置給藥。還可以預(yù)見到微分散體以包含該分散體的裝置的試劑盒形式出售。這種裝置具有所述微分散體用的出口，排出微分散體的噴射器和與出口相適的中空管狀構(gòu)件以便微分散體給藥于動物。
適于本發(fā)明的微分散體的劑型是持續(xù)釋放的非腸道劑型、生物溶蝕性軟膏、凝膠、乳膏，以及類似的軟劑型。
以下闡明的實施例僅僅用于說明目的，并不意圖以任何方式限制所要求保護發(fā)明的范圍。很多其他的在本發(fā)明范圍和精神內(nèi)的實施方案對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。
在以下的實施例中，合成的聚合物經(jīng)差示掃描熱量法(DSC)、凝膠滲透色譜法(GPC)和核磁共振(NMR)檢測。在2920調(diào)制差示掃描量熱計上，由采用鋁盤和5-10mg重樣品的TA儀器，進行DSC測量。樣品由室溫以10℃/分鐘加熱至100℃；此后以30℃/分鐘冷卻至-40℃。再以10℃/分鐘加熱至100℃。對于GPC，采用具有Millennium 32軟件和410折光率檢測器的Waters系統(tǒng)。采用THF作為溶劑測量相對于聚苯乙烯標準的分子量。在400MHz NMR分光計上采用Vanan軟件，在氘代氯仿內(nèi)得到質(zhì)子NMR譜。
實施例1聚單硬脂酰甘油共琥珀酸酯的合成197.2克單硬脂酰甘油加入干燥的500ml單頸圓底燒瓶。加入攪拌棒且加上氮氣導(dǎo)管。反應(yīng)燒瓶在室溫下置于油浴內(nèi)并且通入氮氣保護。燒瓶加熱至140℃，加入50.0克琥珀酸酐。溫度升至200℃并保持4小時。4小時之后，燒瓶由油浴取出，冷卻至室溫。一旦溶液結(jié)晶，破碎并清潔以除去任何玻璃碎片。聚合物是琥珀色固體。
DSC測量實測熔融溫度46.8℃，比熱63.6J/克。GPC測量確定數(shù)均分子量1420，重均分子量3500。1H NMR顯示下列峰δ0.86三重峰(3H)，1.26多重峰(28H)，1.61多重峰(2H)，2.30多重峰(2H)，2.65多重峰(4H)，4.16多重峰(2H)，4.34多重峰(2H)，和5.28多重峰(2H)。
實施例2聚單油酰甘油-共-琥珀酸酯的合成33.0克單油酸甘油酯加入干燥100ml單頸圓底燒瓶。加入攪拌棒且加上氮氣導(dǎo)管。反應(yīng)燒瓶在室溫置于油浴內(nèi)并且施加氮氣保護。油浴溫度升至140℃。一旦到140℃，加入8.42克琥珀酸酐。溫度升至200℃并保持在200℃保持3小時。燒瓶由油浴取出，冷卻至室溫。聚合物是淺黃色粘稠液體。
聚合物通過溶于乙酸乙酯(20ml EtOAc中的5克聚合物)純化，并且加至分液漏斗中。溶液以20ml極稀的碳酸氫鈉溶液洗滌3次。漏斗非常輕微地攪動(以便避免形成乳液)。溶液接著以飽和氯化鈉溶液洗滌3次。傾析出聚合物溶液并在硫酸鎂上干燥。溶液重力過濾并蒸發(fā)，得到粘稠黃色液體。聚合物在真空烘箱中干燥48-72小時，烘箱設(shè)置在40℃左右。
GPC測量確定數(shù)均分子量2145，重均分子量3659。
實施例3聚單硬脂酰甘油酯-共-琥珀酸酯-共-乙交酯的合成在手套箱內(nèi)，60克按實施例1的方法制備的聚單硬脂酰甘油酯-共-琥珀酸酯，40克乙交酯和24.3μl辛酸亞錫轉(zhuǎn)移入烘干的250ml單頸圓底燒瓶，該燒瓶配備不銹鋼機械攪拌器和氮氣保護裝置。反應(yīng)燒瓶置入190℃的油浴中，氮氣下攪拌，持續(xù)18小時。燒瓶冷卻至室溫，破碎并清潔以除去任何玻璃碎片。聚合物接著真空下在80℃脫揮發(fā)成分72小時，以除去未反應(yīng)的乙交酯。聚合物是琥珀色固體。
DSC測量實測熔融溫度52.3℃，比熱47.6J/克。1H NMR顯示下列峰δ0.86三重峰(3H)，1.26多重峰(27H)，1.61多重峰(2H)，2.30多重峰(2H)，2.60多重峰(3H)，4.20多重峰(2H)，4.30多重峰(2H)，4.70多重峰(1H)，4.80多重峰(2H)，和5.38多重峰(2H)。
實施例4聚單硬脂酰甘油酯-共-琥珀酸酯-共-丙交酯的合成在手套箱中，60克按實施例1的方法制備的聚單硬脂酰甘油酯共琥珀酸酯，40克丙交酯和20.7μl辛酸亞錫轉(zhuǎn)移入烘干的250ml單頸圓底燒瓶，該燒瓶配備不銹鋼機械攪拌器和氮氣保護裝置。反應(yīng)燒瓶置入190℃的油浴中，氮氣下攪拌，持續(xù)18小時。燒瓶冷卻至室溫，破碎并清潔以除去任何玻璃碎片。聚合物接著真空下在80℃脫揮發(fā)成分72小時，以除去未反應(yīng)的丙交酯。聚合物是琥珀色固體。
DSC測量實測熔融溫度40.2℃，比熱24.3J/克。GPC測量確定數(shù)均分子量1784，重均分子量8805。1H NMR顯示下列峰δ0.86三重峰(3H)，1.26多重峰(27H)，1.61多重峰(14H)，2.30多重峰(2H)，2.60多重峰(4H)，4.20多重峰(4H)，和5.20多重峰(5H)。
實施例5聚單硬脂酰甘油酯-共-琥珀酸酯-共-己內(nèi)酯的合成在手套箱中，60克按實施例1的方法制備的聚單硬脂酰甘油酯-共-琥珀酸酯，40克ε-己內(nèi)酯和24.3μl辛酸亞錫轉(zhuǎn)移入烘干的250ml單頸圓底燒瓶，該燒瓶配備不銹鋼機械攪拌器和氮氣保護裝置。反應(yīng)燒瓶置入190℃的油浴中，氮氣下攪拌，持續(xù)18小時。燒瓶冷卻至室溫，破碎并清潔以除去任何玻璃碎片。聚合物接著真空下在80℃脫揮發(fā)成分72小時，以除去未反應(yīng)的己內(nèi)酯。聚合物是琥珀色固體。
DSC測量實測熔融溫度41.1℃，比熱43.4J/克。GPC測量確定數(shù)均分子量2623，重均分子量20814。1H NMR顯示下列峰δ0.86三重峰(3H)，1.26多重峰(27H)，1.35多重峰(5H)，1.61多重峰(12H)，2.30多重峰(7H)，2.60多重峰(4H)，4.20多重峰(2H)，4.05多重峰(5H)，4.10多重峰(2H)，4.24多重峰(1H)，和5.25多重峰(1H)。
實施例6聚單油酰甘油酯共琥珀酸酯-共-己內(nèi)酯-共-乙交酯的合成在手套箱中，60克按實施例2的方法制備的聚單油酰甘油酯共琥珀酸酯，19.85克ε-己內(nèi)酯，20.15克乙交酯和24.3μl辛酸亞錫轉(zhuǎn)移入烘干的250ml單頸圓底燒瓶，該燒瓶配備不銹鋼機械攪拌器和氮氣保護裝置。反應(yīng)燒瓶置入190℃的油浴中，氮氣下攪拌，持續(xù)18小時。燒瓶冷卻至室溫，破碎并清潔以除去任何玻璃碎片。聚合物接著真空下在80℃脫揮發(fā)成分72小時，以除去未反應(yīng)的乙交酯和己內(nèi)酯。聚合物是琥珀色粘稠液體。
GPC測量確定數(shù)均分子量2080，重均分子量8248。1H NMR顯示下列峰δ0.86三重峰(3H)，1.26多重峰(23H)，1.61多重峰(8H)，2.00多重峰(4H)，2.23多重峰(1H)，2.40多重峰(1H)，2.65多重峰(1H)，2.75多重峰(1H)，4.20多重峰(8H)，4.70多重峰(5H)，5.30多重峰(3H)。
權(quán)利要求
1.一種組合物，包括合成的、生物可降解的、生物相容的聚合物，所述聚合物包括多元酸或其衍生物、單甘油酯和內(nèi)酯單體的反應(yīng)產(chǎn)物。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述多元酸或其衍生物選自琥珀酸、琥珀酸酐、蘋果酸、酒石酸、枸椽酸、二羥乙酸、二羥乙酸酐、戊二酸、戊二酸酐、己二酸、庚二酸、辛二酸、癸二酸、富馬酸、馬來酸、馬來酸酐、混合的酸酐、酯、活化酯和酰鹵。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述單甘油酯選自單硬脂酰甘油酯、單棕櫚酰甘油酯、單肉豆蔻酰甘油酯、單己酰甘油酯、單癸酰甘油酯、單月桂酰甘油酯、單亞油酰甘油酯和單油酰甘油酯。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述多元酸衍生物是琥珀酸酐。
5.權(quán)利要求3的組合物，其中所述多元酸是琥珀酸。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述內(nèi)酯單體選自乙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、內(nèi)消旋-丙交酯、ε-己內(nèi)酯、對-二氧六環(huán)、環(huán)丙烷碳酸酯、1，4-二噁庚-2-酮和1，5-二噁庚-2-酮。
7.權(quán)利要求1的組合物，其中所述聚合物是支化的。
8.權(quán)利要求1的組合物，其中所述聚合物包括所述單甘油酯、所述內(nèi)酯單體和至少兩種所述多元酸或其衍生物的反應(yīng)產(chǎn)物，多元酸或其衍生物選自琥珀酸、琥珀酸酐、蘋果酸、酒石酸、枸椽酸、二羥乙酸和二羥乙酸酐。
9.權(quán)利要求1的組合物，其中所述聚合物包括所述多元酸或其衍生物，所述內(nèi)酯單體，和至少兩種單甘油酯的反應(yīng)產(chǎn)物，單甘油酯選自單硬脂酰甘油酯、單棕櫚酰甘油酯、單肉豆蔻酰甘油酯、單己酰甘油酯、單癸酰甘油酯、單月桂酰甘油酯、單亞油酰甘油酯和單油酰甘油酯。
10.權(quán)利要求1的組合物，其中所述聚合物包括所述單甘油酯、所述多元酸或其衍生物，和至少兩種內(nèi)酯單體的反應(yīng)產(chǎn)物，內(nèi)酯單體選自乙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、內(nèi)消旋-丙交酯、ε-己內(nèi)酯、對-二氧六環(huán)、環(huán)丙烷碳酸酯、1，4-二噁庚-2-酮和1，5-二噁庚-2-酮。
11.權(quán)利要求1的組合物，其中所述聚合物進一步包括封端部分，它選自烷基、烯基、炔基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、胺、異氰酸酯和異硫氰酸酯。
12.權(quán)利要求1的組合物，進一步包括有效量的生物活性劑。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中所述的生物活性劑選自抗感染劑、止痛劑、食欲抑制劑、驅(qū)蟲劑、抗關(guān)節(jié)炎劑、平喘劑、抗驚厥劑、抗抑郁劑、抗利尿劑、抗腹瀉劑、抗組胺劑、消炎劑、抗偏頭痛劑、止吐劑、抗腫瘤劑、抗帕金森藥、止癢劑、抗精神病藥、解熱劑、解痙劑、抗膽堿劑、擬交感神經(jīng)藥、黃嘌呤衍生物、鈣通道阻斷劑、β-受體阻斷劑、抗心律失常藥、抗高血壓藥、利尿劑、血管擴張劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、減充血劑、激素、類固醇、安眠劑、免疫抑制劑、肌肉松弛劑、副交感神經(jīng)阻斷劑、精神興奮劑、鎮(zhèn)靜劑、安定藥、天然或遺傳工程制造的蛋白質(zhì)、生長因子、多糖、糖蛋白或脂蛋白、低聚核苷酸、抗體、抗原、膽堿能藥、化療藥、止血劑、抗凝劑、放射性藥和細胞抑制劑。
14.權(quán)利要求1的組合物，包括微分散體，所述微分散體包括分散于液體聚合物相的固體聚合物相，其中所述固體聚合物和所述液體聚合物之一包括多元酸或其衍生物，單甘油酯，和內(nèi)酯單體的反應(yīng)產(chǎn)物；其中所述固體聚合物具有約25℃到約70℃之間的熔點，并且其中所述液體聚合物具有低于約25℃的熔點。
15.權(quán)利要求14的組合物，其中所述多元酸或其衍生物選自琥珀酸、琥珀酸酐、蘋果酸、酒石酸、枸椽酸、二羥乙酸、二羥乙酸酐、戊二酸、戊二酸酐、己二酸、庚二酸、辛二酸、癸二酸、富馬酸、馬來酸、馬來酸酐、混合的酸酐、酯、活化酯和酰鹵。
16.權(quán)利要求14的組合物，其中所述單甘油酯選自單硬脂酰甘油酯、單棕櫚酰甘油酯、單肉豆蔻酰甘油酯、單己酰甘油酯、單癸酰甘油酯、單月桂酰甘油酯、單亞油酰甘油酯和單油酰甘油酯。
17.權(quán)利要求15的組合物，其中所述多元酸衍生物是琥珀酸酐。
18.權(quán)利要求15的組合物，其中所述多元酸是琥珀酸。
19.權(quán)利要求14的組合物，其中所述內(nèi)酯單體選自乙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、內(nèi)消旋-丙交酯、ε-己內(nèi)酯、對-二氧六環(huán)、環(huán)丙烷碳酸酯、1，4-二噁庚-2-酮和1，5-二噁庚-2-酮。
20.權(quán)利要求14的組合物，進一步包括有效量的生物活性劑。
21.權(quán)利要求14的組合物，其中所述固體聚合物和所述液體聚合物兩者都包括多元酸或其衍生物，單甘油酯，和內(nèi)酯單體的反應(yīng)產(chǎn)物。
22.一種包含涂膜的醫(yī)療器件，所述涂膜包括合成、生物可降解的、生物相容的聚合物，所述聚合物包括多元酸或其衍生物，單甘油酯，和內(nèi)酯單體的反應(yīng)產(chǎn)物。
23.權(quán)利要求22的醫(yī)療器件，其中所述多元酸或其衍生物選自琥珀酸、琥珀酸酐、蘋果酸、酒石酸、枸椽酸、二羥乙酸、二羥乙酸酐、戊二酸、戊二酸酐、己二酸、庚二酸、辛二酸、癸二酸、富馬酸、馬來酸、馬來酸酐、混合的酸酐、酯、活化酯和酰鹵。
24.權(quán)利要求22的醫(yī)療器件，其中所述單甘油酯選自單硬脂酰甘油酯、單棕櫚酰甘油酯、單肉豆蔻酰甘油酯、單己酰甘油酯、單癸酰甘油酯、單月桂酰甘油酯、單亞油酰甘油酯和單油酰甘油酯。
25.權(quán)利要求23的醫(yī)療器件，其中所述多元酸衍生物是琥珀酸酐。
26.權(quán)利要求23的醫(yī)療器材，其中所述多元酸是琥珀酸。
27.權(quán)利要求22的醫(yī)療器件，其中所述內(nèi)酯單體選自乙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、內(nèi)消旋-丙交酯、ε-己內(nèi)酯、對-二氧六環(huán)、環(huán)丙烷碳酸酯、1，4-二噁庚-2-酮和1，5-二噁庚-2-酮。
28.權(quán)利要求22的醫(yī)療器件，其中所述聚合物是支化的。
29.權(quán)利要求22的醫(yī)療器件，其中所述聚合物包括所述單甘油酯，所述內(nèi)酯單體，和至少兩種所述多元酸或其衍生物的反應(yīng)產(chǎn)物，多元酸或其衍生物選自琥珀酸、琥珀酸酐、蘋果酸、酒石酸、枸椽酸、二羥乙酸和二羥乙酸酐。
30.權(quán)利要求22的醫(yī)療器件，其中所述聚合物包括所述多元酸或其衍生物，所述內(nèi)酯單體，和至少兩種單甘油酯的反應(yīng)產(chǎn)物，單甘油酯選自單硬脂酰甘油酯、單棕櫚酰甘油酯、單肉豆蔻酰甘油酯、單己酰甘油酯、單癸酰甘油酯、單月桂酰甘油酯、單亞油酰甘油酯和單油酰甘油酯。
31.權(quán)利要求22的醫(yī)療器件，其中所述聚合物包括所述單甘油酯，所述多元酸或其衍生物，和至少兩種內(nèi)酯單體的反應(yīng)產(chǎn)物，內(nèi)酯單體選自乙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、內(nèi)消旋-丙交酯、ε-己內(nèi)酯、對-二氧六環(huán)、環(huán)丙烷碳酸酯、1，4-二噁庚-2-酮和1，5-二噁庚-2-酮。
32.權(quán)利要求22的醫(yī)療器件，其中所述聚合物進一步包括封端部分，它選自烷基、烯基、炔基、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、胺、異氰酸酯和異硫氰酸酯。
33.權(quán)利要求22的醫(yī)療器件，進一步包括有效量的生物活性劑。
34.權(quán)利要求22的醫(yī)療器件，進一步包括由單體制備的脂肪族聚酯，該單體選自乙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、內(nèi)消旋-丙交酯、外消旋-丙交酯、ε-己內(nèi)酯、對-二氧六環(huán)、環(huán)丙烷碳酸酯、1，4-二噁庚-2-酮和1，5-二噁庚-2-酮和它們的取代衍生物。
35.一種合成聚合物，包括以下物質(zhì)的反應(yīng)產(chǎn)物多元酸或其衍生物；單甘油酯；和內(nèi)酯單體。
36.權(quán)利要求35的聚合物，其中所述多元酸或其衍生物選自琥珀酸、琥珀酸酐、蘋果酸、酒石酸、枸椽酸、二羥乙酸、二羥乙酸酐、戊二酸、戊二酸酐、己二酸、庚二酸、辛二酸、癸二酸、富馬酸、馬來酸、馬來酸酐、混合的酸酐、酯、活化酯和酰鹵。
37.權(quán)利要求35的聚合物，其中所述單甘油酯選自單硬脂酰甘油酯、單棕櫚酰甘油酯、單肉豆蔻酰甘油酯、單己酰甘油酯、單癸酰甘油酯、單月桂酰甘油酯、單亞油酰甘油酯和單油酰甘油酯。
38.權(quán)利要求36的聚合物，其中所述多元酸衍生物是琥珀酸酐。
39.權(quán)利要求36的聚合物，其中所述多元酸是琥珀酸。
40.權(quán)利要求35的聚合物，其中所述內(nèi)酯單體選自乙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、內(nèi)消旋-丙交酯、ε-己內(nèi)酯、對-二氧六環(huán)、環(huán)丙烷碳酸酯、1，4-二噁庚-2-酮和1，5-二噁庚-2-酮。
41.權(quán)利要求35的聚合物，其中所述聚合物是支化的。
42.權(quán)利要求35的聚合物，其中所述聚合物包括所述單甘油酯，所述內(nèi)酯單體，和至少兩種所述多元酸或其衍生物的反應(yīng)產(chǎn)物，多元酸或其衍生物選自琥珀酸、琥珀酸酐、蘋果酸、酒石酸、枸椽酸、二羥乙酸和二羥乙酸酐。
43.權(quán)利要求35的聚合物，其中所述聚合物包括所述多元酸或其衍生物，所述內(nèi)酯單體，和至少兩種單甘油酯的反應(yīng)產(chǎn)物，單甘油酯選自單硬脂酰甘油酯、單棕櫚酰甘油酯、單肉豆蔻酰甘油酯、單己酰甘油酯、單癸酰甘油酯、單月桂酰甘油酯、單亞油酰甘油酯和單油酰甘油酯。
44.權(quán)利要求35的聚合物，其中所述聚合物包括所述單甘油酯，所述多元酸或其衍生物，和至少兩種內(nèi)酯單體的反應(yīng)產(chǎn)物，內(nèi)酯單體選乙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、內(nèi)消旋-丙交酯、ε-己內(nèi)酯、對-二氧六環(huán)、環(huán)丙烷碳酸酯、1，4-二噁庚-2-酮和1，5-二噁庚-2-酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及生物可降解的、生物相容的聚合物，它是多元酸或其衍生物，單甘油酯和內(nèi)酯單體的反應(yīng)產(chǎn)物，以及包含這種聚合物的醫(yī)療器件和組合物。
文檔編號A61L27/18GK1521212SQ200310125500
公開日2004年8月18日 申請日期2003年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月18日
發(fā)明者A·納坦, A 納坦 申請人:伊西康公司