專利名稱：局部泡沫組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的泡沫氣霧劑組合物，其包含用于治療皮膚疾病的藥物活性劑。
背景技術(shù)：
在局部藥物遞送方面有許多挑戰(zhàn)。該局部組合物應(yīng)遞送活性劑至治療部位，具有理想的感覺特征，不在皮膚表面殘留令人不快的殘余物，且不引起刺激或不適。已知泡沫氣霧劑(aerosol foam)適合于該目的。Callaghan等人的美國專利No. 7，387，807公開了局部組合物，其包含野甘菊提取物、藥物賦形劑，化妝試劑，和其它生物活性物質(zhì)，如類維生素A。該組合物可以是乳液如乳膏或洗劑的形式。Angel等人的美國專利No. 7，326，408公開了局部治療痤瘡的組合物，其包含一種或多種遮光劑和抗細(xì)菌藥物，其中該組合物可以是凝膠、噴霧劑、泡沫、洗劑的形式或其它適合施用于皮膚的形式。該組合物可進(jìn)一步包括其他抗痤瘡藥物，如類維生素A(例如維甲酸，阿達(dá)帕林或他扎羅汀)。Abram的美國專利No. 6，730，288描述了泡沫氣霧劑組合物，其包含有效量的藥物活性成分、閉塞劑、水性溶劑、有機(jī)共溶劑，所述藥物活性成分在水和閉塞劑中都不溶，且閉塞劑存在的量足以在使用時在皮膚上形成閉塞層。Abram等人的美國公開的申請No. 2006/0292080描述了水包油型泡沫乳液 (emulsion foam)，包含溶于水相的維生素或其類似物和溶于油相的穩(wěn)定劑、乳化劑、閉塞劑、和有機(jī)共溶劑，且沒有描述油相的顆粒尺寸。Larm等人的美國公開的申請No. 2006/0057168描述了制備水包油型微乳液或亞微乳液組合物，特別是水包油型微乳液或亞微乳液泡沫組合物的方法。這些亞微乳液或微乳液泡沫具有較高的油含量且需要親水性和疏水性表面活性劑兩者。本發(fā)明涉及低油和低表面活性劑的包含藥物活性劑的亞微乳液或微乳液泡沫氣霧劑，其為化妝優(yōu)異的、化學(xué)和物理穩(wěn)定的、良好耐受的，容易配制的，和適合施用于臉的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及具有油相和水相的水包油型乳液泡沫氣霧劑組合物(aerosol foam composition)，所述組合物包含藥物活性劑、水、油、油可混溶的有機(jī)溶劑、表面活性劑和推進(jìn)劑。本發(fā)明提供在水包油型乳液泡沫氣霧劑組合物中的低油和低表面活性劑含量。在一個實施方案中，本發(fā)明提供包含油相和水相的水包油型乳液泡沫氣霧劑組合物，所述組合物包含藥物活性劑，水，油，其存在量少于約10重量％，油可混溶的有機(jī)溶劑，
包含親水性表面活性劑的表面活性劑成分，其量為約0. 至約10重量％，和推進(jìn)劑；且其中所述藥物活性劑溶解于該組合物的油相中，且其中油相的顆粒尺寸小于約lOOOnm。根據(jù)另一實施方案，本發(fā)明提供制備水包油型亞微乳液或微乳液泡沫氣霧劑組合物的方法，該組合物包含藥物活性劑、水、存在量少于約10重量％的油、油可混溶的有機(jī)溶劑、約0. 至約10重量％的包含親水性表面活性劑的表面活性劑成分，和推進(jìn)劑，該方法包括a)混合該藥物活性劑、第一等分部分的水、油、油可混溶的有機(jī)溶劑和表面活性劑成分以形成水包油型乳液，b)加熱步驟(a)的水包油型乳液至相轉(zhuǎn)變溫度，其中該水包油型乳液形成油包水型乳液，c)冷卻該油包水型乳液至低于相轉(zhuǎn)變溫度以形成亞微或微水包油型乳液，d)添加第二等分部分的水以冷卻亞微或微水包油型乳液，e)用推進(jìn)劑推進(jìn)亞微或微水包油型乳液的樣品以形成水包油型亞微乳液或微乳液泡沫氣霧劑。根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明提供通過該方法制備的產(chǎn)物。根據(jù)另一實施方案，本發(fā)明提供治療皮膚疾病、障礙或病癥的方法，包括向需要該治療的患者皮膚給藥有效量的本發(fā)明的組合物。根據(jù)另一實施方案，本發(fā)明涉及本文所述的組合物在制備用于治療皮膚疾病、障礙或病癥的藥物中的用途。附圖簡述

圖1為說明本發(fā)明一個優(yōu)選實施方案的示意流程圖，其中制備低油和低表面活性劑含量的水包油型亞微乳液或微乳液泡沫氣霧劑組合物(730/2/1)。該方法詳細(xì)描述于實施例1。圖2說明與可商購的他扎羅汀乳膏和凝膠制劑(即TAZORAC 乳膏和凝膠)相比，施用本發(fā)明的他扎羅汀制劑(706/8/2和706/8/ 后表皮中他扎羅汀的分布。圖3說明與可商購的他扎羅汀乳膏和凝膠制劑(即TAZORAC 乳膏和凝膠)相比，施用本發(fā)明的他扎羅汀制劑(706/8/2和706/8/ 后真皮中的他扎羅汀分布。圖4說明高HLB的乙氧基化脂肪醇醚表面活性劑與他扎羅汀的相容性(他扎羅汀穩(wěn)定性)。與各種低HLB表面活性劑進(jìn)行比較。圖5說明高HLB的乙氧基化脂肪醇醚表面活性劑與他扎羅汀的相容性(他扎羅汀亞砜(sulfoxide)形成)。與各種低HLB表面活性劑進(jìn)行比較。圖6說明本發(fā)明亞微乳液或微乳液的油相的顆粒尺寸分布(730/2/1)。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及具有油相和水相的水包油型乳液泡沫氣霧劑組合物，所述組合物包含藥物活性劑、水、油、油可混溶的有機(jī)溶劑、表面活性劑、和推進(jìn)劑。在一個實施方案中，本發(fā)明提供低油和低表面活性劑含量的水包油型乳液泡沫氣霧劑組合物。根據(jù)另一實施方案， 該組合物配制成亞微乳液或微乳液。因此，根據(jù)一個實施方案，本發(fā)明提供包含油相和水相的水包油型乳液泡沫氣霧劑組合物，所述組合物包含藥物活性劑，水，油，其存在量少于約10重量％，油可混溶的有機(jī)溶劑，包含親水性表面活性劑的表面活性劑成分，其量為約0. 1 %至約10重量％，和推進(jìn)劑；且其中所述藥物活性劑溶解于組合物的油相中，且其中油相的顆粒尺寸小于約lOOOnm。該油和油可混溶的有機(jī)溶劑以及任何油可混溶的賦形劑一起構(gòu)成組合物的油相。根據(jù)一個實施方案，油相的平均顆粒尺寸為約lOOnm。在一個實施方案中，本發(fā)明的組合物基本上不含或不含水可混溶的有機(jī)溶劑，如
丙二醇。在一個可選實施方案中，所述藥物活性劑溶解于組合物的水相中。油顆粒遞送藥物活性劑穿過皮膚屏障的特征總結(jié)于下表1 表 權(quán)利要求
1.水包油型乳液泡沫氣霧劑組合物，其包含油相和水相，所述組合物包含 i)至少一種藥物活性劑， )水，iii)油，其存在量少于約10重量％，iv)油可混溶的有機(jī)溶劑，ν)包含親水性表面活性劑的表面活性劑成分，其量為約0. 至約10重量％，和 vi)推進(jìn)劑；且其中所述藥物活性劑溶解于該組合物的油相中，且其中油相的顆粒尺寸小于約lOOOnm。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的泡沫氣霧劑組合物，其中所述藥物活性劑選自類維生素A，視黃酸代謝阻滯劑，免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)化合物，維生素D類似物，皮質(zhì)類固醇，抗組胺劑，抗細(xì)菌劑，抗真菌劑，抗病毒劑，細(xì)胞毒素劑，補(bǔ)骨脂素，抗脫發(fā)劑，抗雄激素，止癢劑，角質(zhì)層分離劑，焦油，地蒽酚，防腐劑，遮光劑，麻醉劑，鎮(zhèn)痛劑，皮膚調(diào)節(jié)劑和營養(yǎng)劑，其鹽，及其混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的泡沫氣霧劑組合物，其中所述藥物活性劑為類維生素A。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的泡沫氣霧劑組合物，其中所述類維生素A為他扎羅汀。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4的泡沫氣霧劑組合物，其中所述組合物包含第二藥物活性劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的泡沫氣霧劑組合物，其中第二藥物活性劑為皮質(zhì)類固醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的泡沫氣霧劑組合物，其中第二藥物活性劑為維生素D類似物。
8.根據(jù)權(quán)利要求3的泡沫氣霧劑組合物，其中所述類維生素A為維甲酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的泡沫氣霧劑組合物，其中所述組合物包含第二藥物活性劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的泡沫氣霧劑組合物，其中第二藥物活性劑為抗細(xì)菌劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求8的泡沫氣霧劑組合物，其中所述抗細(xì)菌劑為克林霉素或其藥物可接受的鹽。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11任一項的泡沫氣霧劑組合物，其中所述組合物包含約65%至約90重量％的水。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至11任一項的泡沫氣霧劑組合物，其中所述組合物包含約70%至約85重量％的水。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13任一項的泡沫氣霧劑組合物，其中所述油選自甘菊環(huán)，菊奧， 異鏈烷烴，直鏈α烯烴，亞環(huán)己基二苯基甲烷，二癸烯，二乙基己基環(huán)己烷，二十烷，異十二燒，異二十燒，異十六燒，長葉烯，礦物油，石賭，五S角g烯，礦脂，角g燒，角g烯，十四烯， 及其混合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的泡沫氣霧劑組合物，其中所述油為礦物油。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15任一項的泡沫氣霧劑組合物，其中所述油的存在量為約至約9重量％。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的泡沫氣霧劑組合物，其中所述油的存在量為約3%至約8重量％。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17任一項的泡沫氣霧劑組合物，其中該油可混溶的有機(jī)溶劑選自己二酸二異丙基酯，肉豆蔻酸異丙酯，辛基十二烷醇和甘油三辛酸/癸酸酯，及其混合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至18任一項的泡沫氣霧劑組合物，其中所述表面活性劑成分包含親水性乙氧基化脂肪醇醚。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的泡沫氣霧劑組合物，其中所述表面活性劑成分包含親水性乙氧基化脂肪醇醚，且基本上不含，或不含親油性表面活性劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求19或20的泡沫氣霧劑組合物，其中所述親水性乙氧基化脂肪醇醚選自硬脂基聚氧乙烯醚-10，硬脂基聚氧乙烯醚-20，鯨蠟硬脂醇聚氧乙烯醚-6，鯨蠟硬脂醇聚氧乙烯醚-10，鯨蠟硬脂醇聚氧乙烯醚-12，鯨蠟硬脂醇聚氧乙烯醚-15，鯨蠟硬脂醇聚氧乙烯醚-20，鯨蠟硬脂醇聚氧乙烯醚-21，鯨蠟硬脂醇聚氧乙烯醚-22，鯨蠟硬脂醇聚氧乙烯醚-25，鯨蠟硬脂醇聚氧乙烯醚-30，鯨蠟硬脂醇聚氧乙烯醚-31，鯨蠟硬脂醇聚氧乙烯醚-32，鯨蠟硬脂醇聚氧乙烯醚-33，月桂基聚氧乙烯醚-5，月桂基聚氧乙烯醚-9，月桂基聚氧乙烯醚-10，月桂基聚氧乙烯醚-12，月桂基聚氧乙烯醚-15，月桂基聚氧乙烯醚-20，月桂基聚氧乙烯醚-21，月桂基聚氧乙烯醚-22，月桂基聚氧乙烯醚-23，壬基酚聚氧乙烯醚-9， 油基聚氧乙烯醚-10，油基聚氧乙烯醚-20，及其混合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的泡沫氣霧劑組合物，其中所述親水性乙氧基化脂肪醇醚為鯨蠟硬脂醇聚氧乙烯醚-12。
23.根據(jù)權(quán)利要求1至22任一項的泡沫氣霧劑組合物，其中所述表面活性劑成分的存在量為約1%至約8重量(％。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的泡沫氣霧劑組合物，其中所述表面活性劑成分的存在量為約 2%至約6重量％。
25.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的泡沫氣霧劑組合物，其中所述推進(jìn)劑包括一種或多種烴推進(jìn)劑。
26.水包油型乳液泡沫氣霧劑組合物，其包含油相和水相，所述組合物包含i)他扎羅??； )水；iii)油，其存在量為約3%至約8重量％；iv)油可混溶的有機(jī)溶劑；ν)包含親水性表面活性劑的表面活性劑成分，其量為約2%至約6重量％ ；和vi)烴推進(jìn)劑；和其中所述他扎羅汀溶解于組合物的油相中，且其中油相的顆粒尺寸小于約lOOOnm。
27.治療皮膚疾病、障礙或病癥的方法，包括向需要該治療的患者皮膚給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至26任一項的組合物。
28.根據(jù)權(quán)利要求1至沈任一項的組合物在制備用于治療皮膚疾病、障礙或病癥的藥物中的用途。
29.制備水包油型亞微乳液或微乳液泡沫氣霧劑組合物的方法，所述組合物包含藥物活性劑、水、存在量少于約10重量％的油、油可混溶的有機(jī)溶劑、約0. 至約10重量％的包含親水性表面活性劑的表面活性劑成分、和推進(jìn)劑，該方法包括a)混合所述藥物活性劑、第一等分部分的水、油、油可混溶的有機(jī)溶劑和表面活性劑成分以形成水包油型乳液，b)加熱步驟(a)的水包油型乳液至相轉(zhuǎn)變溫度，其中該水包油型乳液形成油包水型乳液，C)冷卻該油包水型乳液至低于相轉(zhuǎn)變溫度以形成亞微或微水包油型乳液，d)添加第二等分部分的水以冷卻亞微或微水包油型乳液，e)用推進(jìn)劑推進(jìn)亞微或微水包油型乳液的樣品以形成水包油型亞微乳液或微乳液泡沫氣霧劑。
30.根據(jù)權(quán)利要求四的方法，其中所述第一等分部分的水占亞微乳液或微乳液泡沫氣霧劑的總水含量的約10%至約40重量％，且所述第二等分部分的水占亞微乳液或微乳液泡沫氣霧劑的總水含量的約90%至約60重量％。
31.通過根據(jù)權(quán)利要求四或30的方法制備的產(chǎn)物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的包含活性劑的水包油型乳液泡沫氣霧劑組合物，其用于治療各種慢性和急性皮膚病癥，特別是痤瘡和牛皮癬；且涉及制備該乳液泡沫氣霧劑組合物的方法。特別是，本發(fā)明涉及在油相中包含類維生素A的水包油型乳液泡沫氣霧劑組合物。
文檔編號A61P17/00GK102438590SQ201080018125
公開日2012年5月2日 申請日期2010年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年2月25日
發(fā)明者L.洛佩諾克 申請人:施泰福研究澳大利亞有限公司