專利名稱：：局部應(yīng)用的減重用美容組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及供局部應(yīng)用而減重的美容組合物，它包含L-精氨酸、L-精氨酸類似物或它們的衍生物之一。化妝品工業(yè)一直在探尋新特性和真正有效的活性組分以對(duì)付局部脂肪過(guò)載。脂肪組織主要由脂肪細(xì)胞構(gòu)成，脂肪細(xì)胞是代謝活性很高的細(xì)胞，它們通過(guò)如下兩個(gè)拮抗代謝途徑保持有機(jī)體中的能量平衡-脂肪生成，即從葡萄糖和脂肪酸生物合成貯存于脂肪細(xì)胞中的甘油三酯。-脂解作用，它是將甘油三酯變成甘油和游離脂肪酸的水解作用?？缮藤?gòu)的減重美容產(chǎn)品中有通過(guò)抑制脂肪生成而起作用的組合物，該組合物含有甘油三酯合成所需的葡萄糖攝取或結(jié)合的抑制劑。其它減重產(chǎn)品旨在通過(guò)作用于AMPc水平而刺激脂解作用，AMPc水平刺激活化甘油三脂的水解的脂肪酶；這些產(chǎn)品的大多數(shù)含有黃原堿(xanthicbase)(尤其是咖啡因)，通常與增大它們的活性的植物提取物結(jié)合。一些產(chǎn)品所含的活性組分對(duì)α和β腎上腺素能受體(它們分別抑制和刺激脂解作用)起作用。最近證實(shí)了性激素和兒茶酚胺對(duì)β-受體的影響，但禁止它們?cè)诿廊輨┲械膽?yīng)用。在理解脂肪細(xì)胞的調(diào)節(jié)機(jī)制方面的近期進(jìn)展導(dǎo)致考察涉及供局部應(yīng)用的減重產(chǎn)品的新美容策略。本發(fā)明中描述的新方法是一種局部脂解活性組分的應(yīng)用，該組分通過(guò)引起細(xì)胞介質(zhì)的釋放而作用于脂肪細(xì)胞。一個(gè)研究小組最近鑒定了一種潛在的脂解調(diào)節(jié)劑氧化氮自由基(NO°)或其相關(guān)的氧化還原形式(白脂肪組織脂解作用通過(guò)氧化氮的調(diào)制，Gaudiot等，生物化學(xué)雜志(J．Biol．Chem．)，1998，273，13475～13481)。從該工作得出的結(jié)果是，在合適的環(huán)境中，NO°自由基可能起脂解刺激因子的作用。然而，氧化氮自身或NO-供體應(yīng)用不適合美容劑用途。其實(shí)，氧化氮自由基具有很多生理特性，因?yàn)樗且环N尤其作用于維管系統(tǒng)和神經(jīng)元系統(tǒng)的細(xì)胞介質(zhì)。氧化氮也是一種參與免疫響應(yīng)的潛在的細(xì)胞毒素。在皮膚中，NO°參與炎性響應(yīng)(例如在光誘導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)過(guò)程中)、在創(chuàng)傷愈合過(guò)程中調(diào)制黑素細(xì)胞活性或細(xì)胞增殖。此外，在一些情況下，氧化氮自由基能在體內(nèi)產(chǎn)生毒性副產(chǎn)物例如過(guò)亞硝酸陰離子。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是解決上述問(wèn)題中的一部分，即提供一種用于減重的美容組合物，它含能以內(nèi)源性方式產(chǎn)生氧化氮自由基的美容活性組分。L-精氨酸是NO-合酶的天然底物，該酶使精氨酸代謝而釋放氧化氮自由基。該酶天然存在于脂肪組織中并保持NO°的基本水平。已證實(shí)，胞外提供L-精氨酸導(dǎo)致NO°產(chǎn)生。盡管該酶是很專一的，但最近證明了它還能接受其它底物，尤其是L-精氨酸的一種類似物高-L-精氨酸。在該新美容方法的范圍內(nèi)，考慮到該活性組分的局部應(yīng)用，它引起其生物利用率即它作用于它的主要生物靶脂肪細(xì)胞的能力這一問(wèn)題。這種細(xì)胞并非處于緊鄰該活性組分應(yīng)用部位的附近，而是處于皮膚的深層(即皮下組織)。這就是為什么本發(fā)明的重要目的是增大本發(fā)明的美容活性組分的生物利用率。因此，本發(fā)明的美容組合物的一個(gè)特征是減少L-精氨酸(或其類似物)(被精氨酸酶)降解或在皮膚上層中的代謝作用，或者改善它的皮膚透入。NO-合酶也存在于皮膚的上層細(xì)胞(例如角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞)中。于是，本發(fā)明的另一個(gè)特征是避免可能由皮膚上層產(chǎn)生NO°而引起的任何可能的副作用。存在于皮膚上層中的NO合酶的一個(gè)正結(jié)果在于，含NO°前體的脂解組合物將能產(chǎn)生可被傳遞到更深層(例如皮下組織)的脂解信號(hào)。而且，構(gòu)成灌溉真皮和皮下組織的微脈管的壁的內(nèi)皮細(xì)胞也具有NO合酶并且可能影響脂解效果。此外，它們還可能通過(guò)特別的機(jī)制幫助減少過(guò)多的脂肪組織NO°能誘導(dǎo)會(huì)促進(jìn)脂肪組織的引流的血管舒張。最后，由新實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)啟示的一個(gè)可能的氧化氮自由基作用方式可能起因于它對(duì)抗前脂肪細(xì)胞增殖作用的能力。前脂肪細(xì)胞是分化成能貯存脂肪的成熟脂肪細(xì)胞的前體細(xì)胞。該特性能很有效地對(duì)抗脂肪組織增加。本發(fā)明在于L-精氨酸、L-精氨酸類似物或它們的衍生物之一(或者它們的任何鹽)作為NO°的內(nèi)源性前體在供局部施用而減重的美容組合物方面的應(yīng)用。迄今，L-精氨酸、L-精氨酸類似物或它們的衍生物從未被用作減重用的NO°前體。專利NO．FR-A-2．758．724提供了一種對(duì)抗蜂窩織炎(cellulite)和脂肪組織過(guò)多的組合物，所述組合物包含魚精蛋白(即一種含精氨酸和其它氨基酸的蛋白質(zhì))。所以，魚精蛋白可能對(duì)通過(guò)皮下脂肪組織中的脂肪細(xì)胞進(jìn)行的脂肪酸捕集產(chǎn)生抑制作用。魚精蛋白可能通過(guò)抑制脂肪生成而起作用，但這不是本發(fā)明描述的效果。精氨酸也被用于專利NO．FR-A-2．745．498中，該專利描述了結(jié)合了用于高蛋白低熱值食物的精氨酸和硅的治療組合物。該組合物可被口服并且旨在改善高蛋白食物的效果(這是由于硅的脂解活性)和用精氨酸避免了對(duì)腎功能的副作用。專利NO．EP-A-0．281．435涉及特征在于硅烷醇-氨基酸復(fù)合物的治療產(chǎn)品，所述產(chǎn)品適合制備屬于某些細(xì)胞的代謝、生長(zhǎng)和增殖的調(diào)節(jié)劑和激活劑的藥物。該活性劑是硅烷醇，它的生物活性通過(guò)與一種天然氨基酸(可能是L-精氨酸)復(fù)合而得到改善。最后，描述了L-精氨酸作為NO°前體的應(yīng)用，但目的是保護(hù)組織以防氧化性應(yīng)激反應(yīng)(CordeiroP．G．，SantamariaE，HuQ．Y．“氧化氮前體保護(hù)豬肌皮瓣以防局部缺血-再灌注損傷的應(yīng)用”-整形和再造外科學(xué)“P1astic＆ReconstructiveSurgery”，vol．102，(1988)NO．6，pp．2040-2048)。本發(fā)明涉及用于減重的新型美容組合物，它包含與任何美容上可接受的賦形劑結(jié)合的至少一種化合物，該化合物是L-精氨酸、L-精氨酸類似物或它們的衍生物之一，或者它們的任何鹽，所述化合物具有如下通式其中R1表示氫原子、羥基、酰基或酰氧自由基，或者是通過(guò)肽鍵連接的在其游離α-氨基功能基上取代的或未取代的氨基酸；R2表示羥基、胺、烷基胺或烷氧基自由基、甲硅烷氧基，或者是通過(guò)肽鍵連接的在其游離α-羧基功能基上取代的或未取代的氨基酸；并且n等于2或3。應(yīng)注意，自由基R1和R2都是L-精氨酸或其類似物(它可在體內(nèi)被水解成相應(yīng)的氨基酸)的α-氨基或α-羥基功能基的生物可降解的取代基。鑒于L-精氨酸是酶NO-合酶的天然底物，必須考慮本發(fā)明的全部化合物中L-精氨酸的不對(duì)稱碳的立體化學(xué)，以便這些化合物可被當(dāng)成NO-合酶的底物。優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是R1表示氫原子并且R2表示甲硅烷氧基的化合物。優(yōu)選地，所述甲硅烷氧基具有如下通式其中，R3表示烷基。在該情況下，一部分用于合成式(Ⅰ)化合物的硅烷醇能構(gòu)成復(fù)合物或通過(guò)弱鍵與L-精氨酸(或其類似物)的NH2基結(jié)合，這有助于增大式(Ⅰ)化合物的穩(wěn)定性并避免它在皮膚上層中的代謝。在這些化合物中，一種優(yōu)選的化合物是L-精氨酸的單甲基硅烷三醇。本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案在于暫時(shí)減小L-精氨酸或其類似物的極性，以便利于活性組分在表皮中的滲透。這可簡(jiǎn)單地通過(guò)α羧酸功能基的酯化和／或α-氨基功能基的酰胺化而實(shí)現(xiàn)，這樣就使這些功能基在生理pH時(shí)不被離子化。該α-羧酸和α-氨基被疏水基取代有助于增大分子的親脂性和它的皮膚滲透性。所述取代基的生物降解力(即它們?cè)谏韕H下或者在皮膚酶的存在下的水解能力)是本發(fā)明的一個(gè)重要特點(diǎn)，因?yàn)樵讦廖簧先〈幕衔锊皇巧锘钚缘?。?yōu)選地，所述α-氨基功能基被乙?；〈蛘弑皇杷愿蟮娜〈?例如叔丁氧羰基(Boc))取代。優(yōu)選地，所述α-羧酸功能基被自由基R2烷氧基或烷基胺取代，它們攜帶一個(gè)乙基或者疏水性更大的取代基，例如正丁基、正辛基或新戊酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基是一個(gè)這樣的取代基，即在皮膚的外層pH(大約pH5)下是穩(wěn)定的，但在接近中性的pH(即皮膚更深層的pH)下被水解。按本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的一個(gè)實(shí)施方案，通式(Ⅰ)的化合物是這樣的化合物，即它的R1和／或R2是選自下列氨基酸的氨基酸丙氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、羥脯氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、纈氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、焦谷氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、組氨酸、賴氨酸。優(yōu)選地，該氨基酸是丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸或纈氨酸，它們是疏水性氨基酸，能以增大所述化合物對(duì)皮膚的親和力的方式增大它的親脂性。當(dāng)自由基R2是氨基酸時(shí)，更好是取代它的游離α-羧酸功能基和／或氨基酸R1的游離α-氨基功能基而使該功能基在生理pH下不被離子化。優(yōu)選地，這些功能基被上述基取代。如前所述，本發(fā)明的一個(gè)重要目的是提供一種NO°前體(即L-精氨酸或其類似物)，它的生物利用率與對(duì)皮下組織(皮膚的深層)的作用是相容的。所以，有用的是制備一種結(jié)構(gòu)適合避免在到達(dá)皮下組織之前在皮膚上層中代謝的化合物。這是可能的，即首先通過(guò)取代L-精氨酸的α-羧酸功能基和α-氨基功能基。于是，這些形式是生物惰性的(前體藥物概念)并且應(yīng)用該氨基酸將不會(huì)進(jìn)入代謝途徑。這些形式不是NO-合酶的底物(HrabakA，BajorT，TemesiA“關(guān)于精氨酸類似物和相關(guān)化合物的精氨酸酶和氧化氮(NO)合酶的底物和抑制劑特異性在小鼠和大鼠巨噬細(xì)胞內(nèi)的比較”-生物化學(xué)與生物物理學(xué)研究通訊(Biochem．Biophys．Res．Commun．)，Vol．198，(1994)，pp．206～212)。當(dāng)取代基R1和／或R2攜帶空間位阻自由基時(shí)，這種在皮膚上層中對(duì)酶促失活的抗性也將被加強(qiáng)。例如，當(dāng)R1是酰氧自由基和／或R2是烷氧基或烷基胺自由基時(shí)，這些自由基攜帶的烷基鏈可以是異丙基、異丁基、仲丁基或叔丁基。類似地，當(dāng)R1和／或R2是氨基酸時(shí)，后者選自具有位阻側(cè)鏈的下組氨基酸纈氨酸、亮氨酸或異亮氨酸。按增大化合物(Ⅰ)對(duì)酶促降解的抗性的另一實(shí)施方案，R1和／或R2自由基選自屬于特異性酶的底物的氨基酸，于是當(dāng)穿過(guò)皮膚的上層時(shí)，所述化合物對(duì)酶促失活更不敏感。這樣的氨基酸可以是瓜氨酸、高絲氨酸、正纈氨酸、鳥氨酸、青霉胺或肌氨酸。根據(jù)該實(shí)施方案，一種特別重要的化合物是由紅藻(Chondruscrispus)產(chǎn)生的天然二肽L-瓜氨酰-L-精氨酸(它的R1=瓜氨酸，R2=OH)。本發(fā)明一個(gè)特別重要的目的是提供一種NO°前體，它不引起美容活性組分所不能接受的令人為難的副作用。因此，正如已詳細(xì)說(shuō)明的那樣，設(shè)想本發(fā)明的美容組合物以免皮膚上層細(xì)胞產(chǎn)生NO°。角質(zhì)形成細(xì)胞或成纖維細(xì)胞通常具有一種形式的NO-合酶(稱為“結(jié)構(gòu)型”)，它產(chǎn)生微量NO°(與NO°的細(xì)胞信使作用相容)并且只響應(yīng)很專一的刺激。但是，在一些病理?xiàng)l件(尤其是炎癥)下，這些細(xì)胞能表達(dá)一種形式的NO-合酶(稱為“誘導(dǎo)型”)，能產(chǎn)生更大量的NO°。在這方面，本發(fā)明的一個(gè)特定的實(shí)施方案旨在對(duì)抗NO自由基的一種毒性副產(chǎn)物，即過(guò)亞硝酸(HOONO)，當(dāng)皮膚受氧化性應(yīng)力作用時(shí)就可產(chǎn)生它，并且它的毒性在過(guò)渡金屬的存在下會(huì)增大。原理在于，在一種能抵消過(guò)亞硝酸毒性的分子上濃縮NO°前體；所述分子是在皮膚酶的“生物活化”期間被釋放的。按該特定的實(shí)施方案，將一種具有硫羥(SH)或硫醚功能基的生物可降解取代基R1或R2濃縮在L-精氨酸或它的類似物上。事實(shí)上，硫原子賦予固定金屬離子(它們參與來(lái)自NO自由基的細(xì)胞毒性物質(zhì)的形成)的能力，從而抵消它們的作用。此外，已知在體內(nèi)，具有硫羥基的氨基酸(尤其半胱氨酸)是過(guò)亞硝酸的優(yōu)選的靶。所以，具有硫羥功能基、選自L-半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、L-甲硫氨酸或青霉胺的氨基酸將被優(yōu)選濃縮在L-精氨酸或其類似物上。其它氨基酸也適合避免由于過(guò)亞硝酸形成而可能產(chǎn)生的副作用，尤其是具有一個(gè)咪唑環(huán)的L-組氨酸，它具有清除自由基的特性，所述自由基可通過(guò)過(guò)亞硝酸產(chǎn)生(均裂分解釋放OH°和NO°)。此外，眾所周知組氨酸的螯合過(guò)渡金屬的特性，所述過(guò)渡金屬催化與過(guò)亞硝酸相關(guān)的毒性反應(yīng)。有利的是，可選擇谷氨酸或天冬氨酸，它們的α-羧酸功能基賦予它們螯合過(guò)渡金屬的特性。本發(fā)明的美容組合物可有利地含至少一種具有抗氧化特性的化合物，以便抵消可能通過(guò)過(guò)亞硝酸產(chǎn)生的自由基，并且修復(fù)由該物質(zhì)(細(xì)胞膜的過(guò)氧化劑)引起的損傷。優(yōu)選地，該抗氧化化合物是一種假二肽，例如通過(guò)組胺和氨基酸之間偶合而獲得的這類化合物，這類化合物被描述于國(guó)際專利申請(qǐng)WO94／19325中。本發(fā)明的另一個(gè)特定的實(shí)施方案在于獲得含一種前體的組合物，該前體允許內(nèi)源性合成NO°，但有利地修飾脂肪組織的氧化還原態(tài)。實(shí)際上，根據(jù)Gaudiot等的說(shuō)法，氧化亞氮的脂解活性是通過(guò)它的氧化還原態(tài)(NO°、NO+或NO-)調(diào)制的；它特別適合產(chǎn)生一種氧化還原態(tài)(組織的或胞內(nèi)的)，該氧化還原態(tài)將會(huì)使該信使的脂解活性最佳化。這可通過(guò)將一種抗氧化劑[例如維生素E(及其它相關(guān)的生育酚)、維生素C(抗壞血酸及其衍生物)]或者假二肽(例如上述的)與通式(Ⅰ)的化合物結(jié)合而達(dá)到?？稍贚-精氨酸或它的類似物上有利地濃縮一種具有抗氧化特性的化合物。這些化合物中的一些作為氨基酸已提及，但半胱氨酸和優(yōu)選地N-乙酰半胱氨酸是特別需要指出的，因?yàn)橐衙枋隽怂鼈儗?duì)細(xì)胞氧化還原態(tài)的影響。另一方面，當(dāng)通式(Ⅰ)的化合物是L-精氨酸的單甲基硅烷三醇時(shí)，在該化合物的水解過(guò)程中釋放的單甲基硅烷三醇也能調(diào)制細(xì)胞的氧化還原態(tài)以便使脂解作用達(dá)最大程度。無(wú)論如何，既然本發(fā)明的主題在于帶給皮膚一種能誘導(dǎo)內(nèi)源性形成NO°的NO-合酶底物，所以有利于該酶的活性的任何添加劑都將適合該目的。已證實(shí)，帶有還原硫羥基的物質(zhì)是最大酶活性所必需的。于是半胱氨酸和其它含硫羥基的化合物似乎是有價(jià)值的添加劑。值得一提的是NADPH，它是酶活性所需的一種輔因子，并且在NO形成的過(guò)程中用到它。所以，有助于增大皮膚細(xì)胞中NADPH水平的每種物質(zhì)將適合促進(jìn)NO依賴性的脂解作用。對(duì)于鈣或每種能增大胞內(nèi)鈣水平的物質(zhì)(該元素也是酶的輔因子)來(lái)說(shuō)，情況也一樣。因此，L-精氨酸的單甲基硅烷三醇是推薦的化合物之一，因?yàn)閱渭谆柰槿寄苡欣诮o細(xì)胞提供鈣(骨質(zhì)疏松的治療)。式(Ⅰ)的化合物可通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的方法制備。本發(fā)明的美容組合物可在適合美容劑的不同形式下應(yīng)用，也就是說(shuō)，溶液、乳液或分散液，或者呈脂質(zhì)體、微?；虺⒘Ｗ拥男问?，或者甚至在有機(jī)聚合物基體、二氧化硅或其它無(wú)機(jī)介質(zhì)上。應(yīng)優(yōu)選選擇能促進(jìn)皮膚內(nèi)滲透的形式，例如微乳液、脂質(zhì)體或Emulzome_(它是一種由本申請(qǐng)人實(shí)現(xiàn)商品化的脂肪族化合物／水的流體微分散液，對(duì)皮膚具有高生物親和性。本發(fā)明的美容組合物可呈美容上合適的任意形式，尤其呈適合局部應(yīng)用的形式乳膏、乳、洗液、凝膠、噴霧劑、膜片(patch)。常用于化妝品工業(yè)的所有添加劑和賦形劑只要與式(Ⅰ)的化合物相容都適合實(shí)施本發(fā)明。在這些添加劑和賦形劑中，下列物質(zhì)值得一提Transcutol_(二甘醇單甲基醚)、α-紅沒(méi)藥醇、油酸或者還可以是脲。除了它們的特定性質(zhì)外，這些化合物還促進(jìn)皮膚滲透。圖1表示處理過(guò)的大鼠和對(duì)比大鼠之間尺寸隨時(shí)間變化的差異。如下實(shí)施例將以非限制性方式闡述本發(fā)明的美容組合物。結(jié)構(gòu)實(shí)例N-乙酰-L-精氨酸L-精氨酸單甲基硅烷三醇N-乙酰-L-半胱氨酰-L-精氨酸乙酯L-精氨酰新戊酰氧基甲酯實(shí)施例1流體乳劑(水中的微分散油)Sepigel305_(聚丙烯酰胺、4．00g癸酸和辛酸的甘油三酯5．00g肉豆蔻酸異丙酯5．00g新戊二醇二庚酸酯2．00g甘油5．00g氫化聚異丁烯2．15g環(huán)二甲基硅酮0．60g庚酸十八酯1．43g咪唑烷基脲0．30g苯氧基乙醇0．20gL-精氨酸單甲基硅烷三醇4．00gALISTIN_(劑量為10％的β-丙氨酸0．20g-組胺鹽酸化物的氫化乙二醇溶液(hydroglycolicsolution))α-紅沒(méi)藥醇0．50g乙二胺四乙酸二鈉0．10g水適量至100．00g實(shí)施例2乙二醇凝膠(glycolicgel)卡波姆0．50gTranscutol_(乙氧基二甘醇)2．00g丙二醇1．00g山梨糖醇1．00gOleth-201．50g苯氧基乙醇0．50g劑量為10％的L-焦谷氨酰0．20g組胺的氫化乙二醇溶液脲3．00g乙二胺四乙酸二鈉0．10g氫氧化鈉0．10g水適量至100．00g聚二甲基硅氧烷共聚醇0．50g十六烷基／十八烷基葡糖苷0．80g氫化聚異丁烯0．54g環(huán)二甲基硅酮0．15g庚酸十八酯0．36g咪唑烷基脲0．20g苯氧基乙醇0．30gL-精氨酰新戊酰氧基甲酯3．50g脲1．50g水適量至100．00g實(shí)施例5皮膚擴(kuò)散的對(duì)比研究通過(guò)心內(nèi)注射戊巴比妥處死無(wú)毛的大鼠；再收集腹部的皮膚，用手術(shù)刀除去皮下組織。按每cm20．2ml將待測(cè)溶液滴到一片放置在擴(kuò)散池上的皮膚(真皮和表皮)上。與含0．5％吐溫20的磷酸鹽緩沖液比較進(jìn)行擴(kuò)散的測(cè)試。在不同時(shí)間，更換磷酸鹽緩沖液，并且通過(guò)HPLC測(cè)定再收集的透析液級(jí)分中的L-精氨酸劑量。<tablesid="table1"num="001"><table>測(cè)試的產(chǎn)品(30mM的溶液)5h后擴(kuò)散的％L-精氨酸L-精氨酸單甲基硅烷三醇N-乙酰L-精氨酸N-乙酰-L-半胱氨酰-L-精氨酸甲酯L-前氨酰新戊酰氧基甲酯1542476151</table></tables>實(shí)施例6體外脂解活性測(cè)定了含本發(fā)明化合物的溶液的體外脂解活性。(4％的溶液)負(fù)對(duì)比物是用于稀釋活性組分的溶液(NH4HCO30．01M)。正對(duì)比物是1．5g／L的咖啡因。將雄兔腎周脂肪組織的節(jié)段在Krebs-Ringer碳酸氫鹽緩沖液(pH7．4，它含5．5mM葡萄糖、40mg／ml牛血清白蛋白)中保溫。保溫液總體積為3ml，用0．01MNH4HCO3配制待測(cè)物質(zhì)并且以0．1ml的體積添加。在37℃下，95％O2、5％CO2氣氛中攪拌該制劑。通過(guò)保溫介質(zhì)中的甘油釋放量定量分析脂解活性值并以脂質(zhì)的克數(shù)表示。通過(guò)酶法重復(fù)測(cè)定甘油劑量甘油激酶、磷酸甘油脫氫酶(BoerhingerMannheim)，Wieland的方法(32)，由Vaughan改進(jìn)(33)。結(jié)果實(shí)施例7對(duì)大鼠的體內(nèi)測(cè)試將三組各4只8周大小的大鼠ZUCKERfa／fa(以同種的方式分辨的)置于動(dòng)物室中。當(dāng)這些大鼠達(dá)到9周大小和相似重量(240±15g)時(shí)開始實(shí)驗(yàn)；將它們置于可隨意采食水和食物的單個(gè)籠中。對(duì)所有大鼠在中間部位成圓形地除去毛以便在頸和尾之間剃成軸。對(duì)第Ⅰ組，在除去毛的部位每天涂敷實(shí)施例1中所述乳液直到吸收，除去多余乳液。對(duì)第Ⅱ組，每?jī)商煊?％的水楊酸精氨酸(arginiumsalicylate)進(jìn)行7分鐘的離子化，即應(yīng)用兩個(gè)2．5cm2的處理電極，電極由側(cè)面固定在大鼠側(cè)部并與正極連接，在12伏和0．006mA／cm2的密度下進(jìn)行處理。第三組被用作對(duì)比組(c組)。這些試驗(yàn)是在5周期間進(jìn)行的。下列結(jié)果表明了在處理的大鼠和對(duì)比大鼠之間脂肪質(zhì)量增加的顯著差異。權(quán)利要求1．用于減重的美容組合物，它包含與美容上可接受的賦形劑結(jié)合的至少一種化合物，該化合物是L-精氨酸、L-精氨酸類似物或它們的衍生物之一或者它們的任何鹽，所述化合物具有如下通式(Ⅰ)其中R1表示氫原子、羥基、?；蝓Ｑ踝杂苫蛘呤峭ㄟ^(guò)肽鍵連接的在其游離α-氨基功能基上取代的或未取代的氨基酸；R2表示羥基、胺、烷基胺或烷氧基自由基、甲硅烷氧基，或者是通過(guò)肽鍵連接的在其游離α-羧酸功能基上取代的或未取代的氨基酸；并且n等于3或4。2．權(quán)利要求1的美容組合物，其中，所述通式(Ⅰ)的化合物是這樣的R1表示氫原子、羥基、?；蝓Ｑ踝杂苫?，或者是通過(guò)肽鍵連接的在其游離α-氨基功能基上取代的或未取代的氨基酸；R2表示羥基、胺、烷氧基或烷基胺自由基、甲硅烷氧基，或者是通過(guò)肽鍵連接的在其游離α-羧酸功能基上取代的或未取代的氨基酸；并且n=3。3．權(quán)利要求1的美容組合物，其中，R2表示具有如下通式的甲硅烷氧基其中，R3表示烷基。4．權(quán)利要求1的美容組合物，其中，所述式(Ⅰ)的化合物是L-精氨酸的單甲基硅烷三醇。5．權(quán)利要求1的美容組合物，其中，所述式(Ⅰ)的化合物是這樣的R1和／或R2是在其游離α-氨基或α-羧酸功能基上取代的或未取代的氨基酸，它選自下列氨基酸丙氨酸、半胱氨酸、甘氨酸、羥脯氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、天冬酰胺、纈氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、焦谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、組氨酸、賴氨酸。6．權(quán)利要求5的美容組合物，其中，所述通式(Ⅰ)的化合物是這樣的R1和／或R2是丙氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸或纈氨酸。7．權(quán)利要求5的美容組合物，其中，所述通式(Ⅰ)的化合物是這樣的R1和／或R2是甲硫氨酸、半胱氨酸、組氨酸、天冬氨酸或谷氨酸。8．權(quán)利要求1的美容組合物，其中，所述式(Ⅰ)的化合物是這樣的R1和／或R2表示在其α-氨基或α-羧酸功能基上取代的或未取代的氨基酸，它選自下列氨基酸瓜氨酸、高絲氨酸、正纈氨酸、鳥氨酸、青霉胺或肌氨酸。9．權(quán)利要求1的美容組合物，其中，所述式(Ⅰ)的化合物是這樣的R1是攜帶一個(gè)異丙基、仲丁基、叔丁基、異丁基的?；蝓Ｑ踝杂苫停騌2是攜帶一個(gè)異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、異丁基、正辛基或新戊酰氧基甲基的烷氧基或烷基胺自由基。10．權(quán)利要求1的美容組合物，它另外還含有一種抗氧化劑，例如維生素E、抗壞血酸或它們的衍生物，或者一種含硫羥基的氨基酸，例如N-乙酰半胱氨酸。11．權(quán)利要求1～10的美容組合物，它另外還含有一種假二肽化合物，例如通過(guò)組胺和氨基酸之間偶合而獲得的那種化合物。12．權(quán)利要求1～11的美容組合物，它另外還含有NO-合酶激活劑，例如NADPH，鈣或者能增大胞內(nèi)鈣水平的其它任何物質(zhì)。13．權(quán)利要求1～12的美容組合物，其中，它呈常用于美容劑的形式，例如乳膏、乳、洗液、凝膠、膜片或噴霧劑。全文摘要供局部應(yīng)用而減重的美容組合物,它包含:與美容上可接受的賦形劑結(jié)合的至少一種化合物(L－精氨酸、L－精氨酸類似物或它們的衍生物之一或者它們的任何鹽),該化合物具有如下通式(Ⅰ),其中,R文檔編號(hào)A61K8/44GK1283447SQ00118398公開日2001年2月14日申請(qǐng)日期2000年6月16日優(yōu)先權(quán)日1999年6月16日發(fā)明者M(jìn)－C·希古茵申請(qǐng)人:愛克希莫爾公司