專利名稱：用于制備商品化納米顆粒和微粒粉末的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用干磨法制備生物活性物質(zhì)的納米顆粒和微粒粉末的方法，還涉及包含這種物質(zhì)的組合物，使用顆粒形式的所述生物活性物質(zhì)和/或組合物制備的藥物，并涉及使用治療有效量的作為所述藥物施用的所述生物活性物質(zhì)治療動(dòng)物(包括人)的方法。相對(duì)由常規(guī)技術(shù)制備的組合物，本發(fā)明的組合物具有出乎意料的改進(jìn)的粉末處理性質(zhì)，其使得它們?cè)谏虡I(yè)應(yīng)用中是有優(yōu)勢(shì)的。發(fā)明背景 不良的生物利用度是在治療劑、化妝品、農(nóng)業(yè)和食品工業(yè)中開發(fā)組合物時(shí)所遇到的重要問題，特別是那些包含在生理pH下在水中難溶的生物活性物質(zhì)的物質(zhì)?；钚晕镔|(zhì)的生物利用度是指在通過例如口服或靜脈內(nèi)方式全身施用以后活性物質(zhì)可到達(dá)身體內(nèi)的靶組織或其他介質(zhì)的程度。許多因素影響生物利用度，包括劑型和所述活性物質(zhì)的溶解度和溶出度。在治療應(yīng)用中，在水中難溶和緩慢溶解的物質(zhì)趨向于在被吸收到循環(huán)之前從胃腸道被清除。另外，難溶的活性劑由于存在藥劑顆粒阻斷血流通過毛細(xì)血管的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于靜脈內(nèi)施用往往是不利的或甚至是不安全的。眾所周知，微粒藥物的溶出度將隨著表面積增加而增加。增加表面積的一種方法是減小粒度。因此，著眼于控制用于藥物組合物的藥物顆粒的尺寸和尺寸范圍，已經(jīng)研究了制造細(xì)碎的或分級(jí)的藥物的方法。例如，已經(jīng)將干磨技術(shù)用于減小粒度并且由此影響藥物吸收。然而，在常規(guī)干磨中，細(xì)度的限度一般達(dá)到約100微米(100，OOOnm)的范圍，在此點(diǎn)處，物質(zhì)在碾磨室上結(jié)塊并且阻止任何進(jìn)一步的粒度減小。備選地，可以采用濕磨法以減小粒度，但是絮凝作用將粒度下限限制到大約10微米(10，OOOnm)。然而，濕磨法易受污染，因此導(dǎo)致制藥領(lǐng)域?qū)衲シㄓ衅?。另一個(gè)備選的碾磨技術(shù)，商用的空氣噴射碾磨，已經(jīng)提供了平均尺寸在從低至約I至約50微米(I, 000-50，OOOnm)范圍內(nèi)的顆粒。目前存在數(shù)種用于配制難溶性活性劑的方法。一種方法是將所述活性劑制備成可溶鹽。在不能采用該方法的情況下，采用備選的(通常是物理的)方法以改善所述活性劑的溶解度。備選的方法通常使所述活性劑經(jīng)受改變所述試劑的物理和或化學(xué)性質(zhì)的物理?xiàng)l件，以改善其溶解度。這些包括下列的加工技術(shù)，諸如微粉化，晶體或多晶型結(jié)構(gòu)的改性，油基溶液的形成，共溶劑、表面穩(wěn)定劑或絡(luò)合劑、微乳狀液、超臨界流體的使用和固體分散體或溶液的制備?？梢越M合使用超過一種的這些方法以改進(jìn)具體治療物質(zhì)的制劑。這些方法中的許多一般將藥物轉(zhuǎn)變成非晶態(tài)，其通常導(dǎo)致更高的溶出度。然而，出于對(duì)穩(wěn)定性和物質(zhì)再結(jié)晶的可能性的顧慮，導(dǎo)致非晶體物質(zhì)產(chǎn)生的配制方法在商業(yè)制劑中是不常見的。制備這樣藥物組合物的這些技術(shù)往往是復(fù)雜的。例如，乳狀液聚合所遇到的主要技術(shù)性困難是在制造過程結(jié)束時(shí)污染物的去除，諸如未反應(yīng)的單體或引發(fā)劑(其可能具有不合需要的毒性水平)。提供減小的粒度的另一個(gè)方法是形成制藥學(xué)的藥物微膠囊，所述技術(shù)包括微粉化，聚合和共分散。然而，這些技術(shù)遭受許多缺點(diǎn)，至少包括，不能產(chǎn)生充分小的顆粒，諸如通過碾磨所獲得的那些，和存在難以除去的共溶劑和/或污染物諸如毒性單體，導(dǎo)致昂貴的制造方法。在過去十年中，已經(jīng)進(jìn)行了深入的科學(xué)研究，通過用諸如碾磨和磨碎的方法將所述試劑轉(zhuǎn)化成超細(xì)粉末以改善活性劑的溶解度。這些技術(shù)可以用于通過增加總表面積和降低平均粒度來增加微粒狀固體的溶出度。美國(guó)專利6，634，576公開了濕磨固體基質(zhì)諸如藥物活性化合物以產(chǎn)生“協(xié)同作用的共混合物(co-mixture) ”的實(shí)施例。國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/AU2005/001977 (納米顆粒組合物及其合成方法)特別描述了包括下列步驟的方法將前體化合物與共反應(yīng)物在機(jī)械化學(xué)合成條件下接觸，其中所述前體化合物和共反應(yīng)物之間的固態(tài)化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生分散在載體基體中的治療活性的納米顆粒。機(jī)械化學(xué)合成，如國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/AU 2005/001977中所論述，指的是使用機(jī)械能以活 化、引發(fā)或促進(jìn)物質(zhì)或物質(zhì)混合物中的化學(xué)反應(yīng)、晶體結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化或相變，例如通過在碾磨介質(zhì)存在下攪拌反應(yīng)混合物而將機(jī)械能傳遞到所述反應(yīng)混合物，并且非限制性地包括“機(jī)械化學(xué)活化”，“機(jī)械化學(xué)加工”，“反應(yīng)性碾磨”，和相關(guān)方法。國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/AU2007/000910 (用于制備納米顆粒形式的生物活性化合物的方法)特別描述了將雷洛昔芬(raloxifene)與乳糖和NaCl —起干磨的方法,該方法在不存在顯著聚集問題的情況下制備出納米顆粒的雷洛昔芬。這種技術(shù)成功商業(yè)化的關(guān)鍵是能夠容易地并且廉價(jià)地將所述物質(zhì)處理成最終劑型諸如片劑或硬質(zhì)明膠膠囊。許多以上論及的技術(shù)需要在液體混懸液中生產(chǎn)所述顆粒以致需要昂貴并且復(fù)雜的進(jìn)一步處理以制成普通的干燥劑型諸如片劑。一些諸如微粉化的技術(shù)的確制備出干燥形式的物質(zhì)，但是所述顆粒具有固有的高粘結(jié)性和高靜電荷。這導(dǎo)致產(chǎn)物流動(dòng)不良以及高聚集性質(zhì)。所述產(chǎn)物不能順利地流入容器中(諸如膠囊)并且在灌注時(shí)顯著聚集。它還會(huì)顯著地粘附到處理設(shè)備和容器上，因此導(dǎo)致產(chǎn)物的顯著損失?，F(xiàn)有技術(shù)所采用的一個(gè)解決辦法是將所述物質(zhì)結(jié)合到載體產(chǎn)品上或?qū)⑺鑫镔|(zhì)溶解在溶劑中以改進(jìn)產(chǎn)物處理，但是這些步驟增加了任何方法的總費(fèi)用。Fukami等人(Fukami等人，固態(tài)處理的納米顆粒顯著增加降膽固醇藥物的細(xì)胞膜透過性(A nanoparticle processing in solid state dramaticalIyincreasesthe cell membrane permeation of a cholesterol lowering drug), ProbucoI. MoI.Pharmaceutics, 2009年四月I日接收)描述了用于制備普羅布考(probucol)納米顆粒的方法，該方法有許多限制。首先，由Fukami方法制備的納米顆粒是粘性的并且難以處理。其次，為了克服此問題必需將所述顆粒分散在水中并且噴涂在載體顆粒上。使用大量能量的噴涂方法是昂貴的并且會(huì)增加制備的總花費(fèi)。本發(fā)明通過提供制備生物活性物質(zhì)的納米顆?；蛭⒘５哪肽シ椒◤亩峁┯糜诳朔延屑夹g(shù)的所述問題的方法，所述生物活性物質(zhì)的納米顆?；蛭⒘５姆勰┘庸ば阅軆?yōu)于由常規(guī)粒度細(xì)化方法制成的粉末。許多已有方法的一個(gè)限制是其不適合工業(yè)規(guī)模的制備。本發(fā)明通過提供這樣的碾磨方法從而提供用于克服已有技術(shù)的所述問題的方法，所述碾磨方法甚至在大量的工業(yè)規(guī)模上也可以容易并且經(jīng)濟(jì)地制備小的顆粒。
可以應(yīng)用此技術(shù)的治療領(lǐng)域的一個(gè)實(shí)例是急性疼痛治療領(lǐng)域。很多止痛藥諸如美洛昔康(美洛昔康，由制藥公司Boehringer Ingelheim以Mobic 的名稱來銷售)為慢性疼痛提供疼痛緩解，但是必須每天服用以維持有效的治療水平。美洛昔康是一種難溶于水的藥物，其只能很緩慢的被身體吸收(Tmax = 4-5小時(shí))，所以諸如提供改進(jìn)的溶出度的本發(fā)明的方法，將有可能提供更快的吸收從而導(dǎo)致療效的更快產(chǎn)生。美洛昔 康還具有長(zhǎng)的半衰期(15-20小時(shí))，這意味著每天只需服用一次。通過使用諸如提供更快吸收的本發(fā)明的方法，諸如美洛昔康的藥物，可以由慢性疼痛藥物轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙蕴弁此幬铩?duì)美洛昔康來說，這將提供能夠?yàn)榧毙蕴弁刺峁┲委熅徑獾乃幬铮⒕哂性?4小時(shí)內(nèi)維持疼痛緩解的優(yōu)勢(shì)。與IV劑型相比，美洛昔康的口服膠囊還具有89%的次優(yōu)生物利用度。此次優(yōu)生物利用度的部分原因也可能是由于此藥物的不良的水溶性。如果低的溶解性確實(shí)促成此次優(yōu)生物利用度，使用諸如本發(fā)明的方法，此藥物溶出度的改進(jìn)會(huì)為制備具有較低的活性物質(zhì)劑量可同時(shí)仍然提供有效治療劑量的劑型提供機(jī)會(huì)。盡管本發(fā)明的背景在改進(jìn)難溶或緩慢溶解于水的生物活性物質(zhì)的粉末加工性能的情形下進(jìn)行討論，但本發(fā)明方法的應(yīng)用不限于此，如在以下對(duì)本發(fā)明的描述中顯而易見的。此外，盡管本發(fā)明的背景很大程度上在改進(jìn)治療或藥物化合物的粉末加工性能的情形下得以討論，但本發(fā)明方法的應(yīng)用明顯不限于此。例如，如在以下的描述中顯而易見的，本發(fā)明方法的應(yīng)用包括但不限于營(yíng)養(yǎng)制品和營(yíng)養(yǎng)化合物、補(bǔ)充藥用化合物(complementary medicinalcompound)、獸醫(yī)治療應(yīng)用和農(nóng)用化學(xué)品應(yīng)用，諸如殺蟲劑、殺真菌劑或除草劑。此外本發(fā)明的用途可以是對(duì)包含生物活性化合物的物質(zhì)，諸如但不限于治療性或藥物化合物、營(yíng)養(yǎng)制品和營(yíng)養(yǎng)素、補(bǔ)充性藥用產(chǎn)品諸如植物中的活性成分或其他天然存在的物質(zhì)、獸醫(yī)治療性化合物或農(nóng)業(yè)化合物，諸如殺蟲劑、殺真菌劑或除草劑。具體的實(shí)例可以是包含活性化合物姜黃素的香料姜黃，或包含營(yíng)養(yǎng)素ALA(—種ω-3脂肪酸)的亞麻子。如這些具體的實(shí)例所示，本發(fā)明可以應(yīng)用于，但不限于一定范圍的天然產(chǎn)品諸如包含生物活性化合物的種子、可可粉和可可粉固體、咖啡、草藥、香料、其他植物物質(zhì)或食品物質(zhì)。本發(fā)明對(duì)這些種類物質(zhì)的應(yīng)用當(dāng)在相關(guān)應(yīng)用中使用時(shí)會(huì)使在所述物質(zhì)中的活性化合物具有更大的利用度。例如當(dāng)口服經(jīng)本發(fā)明處理的物質(zhì)時(shí)，活性物質(zhì)具有更高的生物利用度。發(fā)明概述在一方面，本發(fā)明涉及用于制備小顆粒物質(zhì)的干磨法的意外發(fā)現(xiàn)，其中由本發(fā)明的干磨法制成的粉末的粉末加工性能優(yōu)于由常規(guī)粒度細(xì)化方法制成的粉末的粉末加工性能。在本發(fā)明的優(yōu)選形式中，所述物質(zhì)是生物活性物質(zhì)。在一個(gè)驚人的方面，這可以以工業(yè)規(guī)模進(jìn)行。在一個(gè)驚人的方面，由所述方法制備的粒度等于或小于10，OOOnm。在一個(gè)驚人的方面，由所述方法制備的粒度等于或小于5，OOOnm。在一個(gè)驚人的方面，由所述方法制備的粒度等于或小于2，OOOnm。在另一個(gè)驚人的方面，由所述方法制備的粒度等于或小于1，OOOnm。在另一個(gè)驚人的方面，所述活性物質(zhì)的結(jié)晶性沒有改變或基本沒有改變。因此在第一方面，本發(fā)明包括用于制備納米顆粒和/或微粒的生物活性物質(zhì)的方法，其粉末加工性能優(yōu)于由常規(guī)粒度細(xì)化方法制成的粉末，其中所述方法包括以下步驟在包含多個(gè)碾磨體的磨機(jī)中干磨固體生物活性物質(zhì)和可碾磨研磨基質(zhì)，所述干磨持續(xù)足夠的時(shí)間周期以制備分散在至少部分經(jīng)碾磨的研磨物質(zhì)中的生物活性物質(zhì)的顆粒。優(yōu)選地，所述生物活性物質(zhì)的粒度小于10，OOOnm。優(yōu)選地，由本發(fā)明制備的生物活性物質(zhì)的粉末加工性能優(yōu)于使用常規(guī)方法制備的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì)的粉末加工性能。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制備的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì)的產(chǎn)物流動(dòng)特性相比，經(jīng)由本發(fā)明處理的生物活性物質(zhì)具有更好的產(chǎn)物流動(dòng)特性。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制備的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì)的靜電荷相比，經(jīng)由本發(fā)明處理的生物活性物質(zhì)具有更低的靜電荷。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制備的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì)的粘結(jié)特性相比，經(jīng)由本發(fā)明處理的生物活性物質(zhì)具有更低的粘結(jié)特性。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制備的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì)的聚集傾向相比，經(jīng)由本發(fā)明處理的生物活性物質(zhì)具有更低的聚集傾向。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制備的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì)的粘附傾向相比，經(jīng)由本發(fā)明處理的生物活性物質(zhì)具有更低的粘附其他物質(zhì)的傾向。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制備的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì)相比，經(jīng)由本發(fā)明處理的生物活性物質(zhì)具有增加的均一性。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制備的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì)相比，經(jīng)由本發(fā)明處理的生物活性物質(zhì)具有降低的 粉塵水平。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制備的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì)相t匕，經(jīng)由本發(fā)明處理的生物活性物質(zhì)具有改進(jìn)的流變能力。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制備的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì)相比，經(jīng)由本發(fā)明處理的生物活性物質(zhì)具有減少的分聚(segregation)性。優(yōu)選地,與使用常規(guī)方法制備的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì)相比，經(jīng)由本發(fā)明處理的生物活性物質(zhì)具有增加的堆密度或叩擊松密度(tapped bulk density)堆密度。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制備的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì)相比,經(jīng)由本發(fā)明處理的生物活性物質(zhì)具有如由Hausner比例或Carr指數(shù)定義的更好的粉末流動(dòng)。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制備的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì)相比，經(jīng)由本發(fā)明處理的生物活性物質(zhì)具有更低的壓縮性。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制備的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì)相比，經(jīng)由本發(fā)明處理的生物活性物質(zhì)具有增加的滲透性。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制備的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì)相比，經(jīng)由本發(fā)明處理的生物活性物質(zhì)具有更高的最低點(diǎn)火能。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制備的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì)相比，經(jīng)由本發(fā)明處理的生物活性物質(zhì)具有更高的加料斗流動(dòng)速率(hopper flow rate)。優(yōu)選地,與使用常規(guī)方法制備的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì)相比，經(jīng)由本發(fā)明處理的生物活性物質(zhì)具有更小的臨界銳孔直徑(critical orifice diameter)。優(yōu)選地,與使用常規(guī)方法制備的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì)相比，經(jīng)由本發(fā)明處理的生物活性物質(zhì)具有更小的靜止角。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制備的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì)相比，經(jīng)由本發(fā)明處理的生物活性物質(zhì)具有更小的動(dòng)態(tài)休止角。在第二方面，本發(fā)明包括用于制備包含生物活性物質(zhì)的納米顆粒和/或微粒的摻合物的方法，其粉末加工性能優(yōu)于由常規(guī)方法制成的摻合物，其中所述方法包括以下步驟在包含多個(gè)碾磨體的磨機(jī)中干磨固體生物活性物質(zhì)和可碾磨研磨基質(zhì)，持續(xù)足夠的時(shí)間周期以制備分散在至少部分經(jīng)碾磨的研磨物質(zhì)中的生物活性物質(zhì)的顆粒。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述摻合物具有以顆粒體積計(jì)確定的中值粒度，其等于或大于選自由下列各項(xiàng)組成的組的尺寸20，000nm、15, 000nm、10, 000nm、8000nm、6000nm、5000nm、4000nm、3000nm 和2000nm。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述摻合物具有以顆粒體積計(jì)確定的中值粒度，其等于或小于50微米。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述摻合物具有這樣的容重平均值(D4，3)，其等于或大于選自下組的尺寸40，000nm、30, 000nm、20, OOOnm、15, OOOnm、10, OOOnm、8000nm、6000nm和5000nm。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述摻合物具有這樣的容重平均值(D4，3)，其等于或小于70微米。在另一個(gè)實(shí)施方案中，以顆粒體積計(jì)，在所述摻合物中的顆粒的百分比選自由下列各項(xiàng)組成的組中超過2微米的顆粒的百分比(％> 2微米)選自由70%、80%、85%、90%和95%組成的組；超過10微米的顆粒的百分比(％> 10微米)選自由 10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%和 95%組成的組；等于或小于20微米的顆粒的百分比(％< 20微米)選自由10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95% 和 100%組成的組。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，以顆粒數(shù)目計(jì)確定的生物活性物質(zhì)的平均粒度，等于或小于選自下組的尺寸10，000nm、8000nm、6000nm、5000nm、4000nm、3000nm、2000nm、 1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、IlOOnm、1000nm、900nm、800nm>700nm>600nm>500nm>400nm>300nm>200nm 和 lOOnm。優(yōu)選地,所述平均粒度等于或大于 25nm。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述生物活性物質(zhì)的顆粒具有以顆粒體積計(jì)確定的中值粒度，其等于或小于選自由下列各項(xiàng)組成的組的尺寸20，OOOnm、15，OOOnm、10，OOOnm、8000nm、6000nm、5000nm、4000nm、3000nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、llOOnrn、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和lOOnm。優(yōu)選地,所述生物活性物質(zhì)的中值粒度等于或大于25nm。優(yōu)選地，以顆粒體積計(jì)，選自由50%、60%、70%、80%、90%、95%和100%組成的組的百分比的顆粒小于
20,000nm(%< 20，OOOnm)。優(yōu)選地，以顆粒體積計(jì)，選自由 50%、60%、70%、80%、90%、95%和100%組成的組的百分比的顆粒小于10，000nm(%< 10，OOOnm)。優(yōu)選地，以顆粒體積計(jì)，選自由50%、60%、70%、80%、90%、95%和100%組成的組的百分比的顆粒小于5000nm(%< 5000nm)。優(yōu)選地，以顆粒體積計(jì)，選自由 50%、60%、70%、80%、90%、95%和100%組成的組的百分比的顆粒小于200011111(5^4 2000nm)。優(yōu)選地，以顆粒體積計(jì),選自由50%、60%、70%、80%、90%、95%和100%組成的組的百分比的顆粒小于1000nm(%< lOOOnm)。優(yōu)選地，以顆粒體積計(jì)，選自 O %、10 %、20 %、30 %、40 %、50 %、60 %、70 %、80%、90%、95%和100%的百分比的顆粒小于500nm(%< 500nm)。優(yōu)選地，以顆粒體積計(jì)，選自 0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%和 100%的百分比的顆粒小于300nm(%< 300nm)。優(yōu)選地，以顆粒體積計(jì)，選自0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%和100%的百分比的顆粒小于200nm(%< 200nm)。優(yōu)選地，如以顆粒體積計(jì)測(cè)量的，粒度分布的Dx選自由下列各項(xiàng)組成的組中小于或等于10，OOOnm、小于或等于5000nm、小于或等于3000nm、小于或等于2000nm、小于或等于1900nm、小于或等于1800nm、小于或等于1700nm、小于或等于1600nm、小于或等于1500nm、小于或等于1400nm、小于或等于1300nm、小于或等于1200nm、小于或等于I lOOnm、小于或等于lOOOnm、小于或等于900nm、小于或等于800nm、小于或等于700nm、小于或等于600nm、小于或等于500nm、小于或等于400nm、小于或等于300nm、小于或等于200nm和小于或等于IOOnm ;其中
X大于或等于90。在另ー個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，生物活性物質(zhì)的結(jié)晶度譜選自由下列各項(xiàng)組成的組至少50%的生物活性物質(zhì)是結(jié)晶的，至少60%的生物活性物質(zhì)是結(jié)晶的，至少70%的生物活性物質(zhì)是結(jié)晶的，至少75%的生物活性物質(zhì)是結(jié)晶的，至少85%的生物活性物質(zhì)是結(jié)晶的，至少90%的生物活性物質(zhì)是結(jié)晶的，至少95%的生物活性物質(zhì)是結(jié)晶的，和至少98%的生物活性物質(zhì)是結(jié)晶的。更優(yōu)選地，生物活性物質(zhì)的結(jié)晶度譜與所述物質(zhì)在經(jīng)如本文所述的方法處理之前的生物活性物質(zhì)的結(jié)晶度譜基本相同。在另ー個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，生物活性物質(zhì)的非晶態(tài)含量選自由下列各項(xiàng)組成的組少于50%的生物活性物質(zhì)是非結(jié)晶的，少于40%的生物活性物質(zhì)是非結(jié)晶的，少于30%的生物活性物質(zhì)是非結(jié)晶的，和少于25%的生物活性物質(zhì)是非結(jié)晶的，少于15%的生物活性物質(zhì)是非結(jié)晶的，少于10%的生物活性物質(zhì)是非結(jié)晶的，少于5%的生物活性物質(zhì)是非結(jié)晶的，少于2%的生物活性物質(zhì)是非結(jié)晶的。優(yōu)選地，生物活性物質(zhì)的非晶態(tài)含量在 所述物質(zhì)經(jīng)如本文所述的方法處理后沒有明顯的增加。在另ー個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，碾磨時(shí)間周期是選自由下列各項(xiàng)組成的組的范圍10分鐘-2小時(shí)、10分鐘-90分鐘、10分鐘-I小時(shí)、10分鐘-45分鐘、10分鐘-30分鐘、5分鐘-30分鐘、5分鐘-20分鐘、2分鐘-10分鐘、2分鐘-5分鐘、I分鐘-20分鐘、I分鐘-10分鐘以及I分鐘_5分鐘。在另ー個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，碾磨介質(zhì)選自由下列各項(xiàng)組成的組陶瓷、玻璃、聚合物、鐵磁體和金屬。優(yōu)選地，碾磨介質(zhì)是具有選自由下列各項(xiàng)組成的組的直徑的鋼球l-20mm、2-15mm以及3_10mm。在另ー個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，碾磨介質(zhì)是具有選自由下列各項(xiàng)組成的組的直徑的氧化錯(cuò)球l-20mm、2-15mm以及3_10mm。優(yōu)選地,干磨設(shè)備是選自由下列各項(xiàng)組成的組的磨機(jī)磨碎機(jī)(attritor mill)(水平式或豎立式)、章動(dòng)磨(nutatingmills)、塔式磨機(jī)(tower mills)、珍珠磨、行星式軋機(jī)(planetarymills)、振動(dòng)研磨機(jī)、偏心振動(dòng)研磨機(jī)、依賴重力式球磨機(jī)、棒磨機(jī)、軋制機(jī)和壓碎機(jī)。優(yōu)選地，碾磨設(shè)備中的碾磨介質(zhì)由I個(gè)、2個(gè)或3個(gè)轉(zhuǎn)軸進(jìn)行機(jī)械攪拌。優(yōu)選地，將所述方法配置成以連續(xù)的方式制備生物活性物質(zhì)。優(yōu)選地，任何給定時(shí)間時(shí)在磨機(jī)中的生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)的總組合量等于或大于選自由下列各項(xiàng)組成的組的質(zhì)量200克、500 $、lkg、2kg、5kg、10kg、20kg、30kg、50kg、75kg、100kg、150kg、200kg。優(yōu)選地，生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)的總組合量小于2000kg。在另ー個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述生物活性物質(zhì)選自由下列各項(xiàng)組成的組中殺真菌劑、殺蟲劑、除草剤、種子處理劑、藥用化妝品、化妝品、補(bǔ)充藥物、天然產(chǎn)物、維生素、營(yíng)養(yǎng)物、營(yíng)養(yǎng)制品、藥物活性物質(zhì)、生物制劑、氨基酸、蛋白質(zhì)、肽、核苷酸、核酸、添加剤、食品和食品成分及其類似物、同系物和ー級(jí)衍生物。優(yōu)選地，所述生物活性物質(zhì)選自由下列各項(xiàng)組成的組中減肥藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激剤、類胡蘿卜素、皮質(zhì)類固醇、弾性蛋白酶抑制劑、抗真菌劑、腫瘤治療藥、止吐藥、鎮(zhèn)痛藥、心臟血管劑、抗炎藥，諸如NSAID和C0X-2抑制劑、驅(qū)蟲劑、抗心律失常藥、抗生素(包括青霉素)、抗凝血?jiǎng)?、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗癲癇藥、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗毒蕈堿劑、抗分枝桿菌劑、抗腫瘤劑、免疫抑制劑、抗甲狀腺劑、抗病毒藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜劑(安眠藥和神經(jīng)松弛劑)、收斂劑、α-腎上腺素能受體阻斷劑、腎上腺素受體阻斷劑、血液制品和代用品、心臟收縮劑(cardiac inotropicagents)、對(duì)比劑、止咳藥(祛痰藥和粘液溶解劑)、診斷劑、診斷顯像劑、利尿劑、多巴胺能藥(抗帕金森病藥物)、止血?jiǎng)?、免疫藥劑、脂質(zhì)調(diào)節(jié)藥、肌肉松弛劑、擬副交感神經(jīng)藥、甲狀旁腺降1丐素(parathyroid calcitonin)和雙膦酸鹽、前列腺素類、放射性藥物、性激素(包括類固醇)、抗過敏藥、刺激劑和食欲抑制劑、擬交感神經(jīng)藥、甲狀腺藥劑、血管擴(kuò)張藥和黃嘌呤。優(yōu)選地，所述生物活性物質(zhì)選自下組噴哚美辛(indomethacin)、雙氯芬酸、甲氧萘普酸、美洛昔康、美他沙酮、環(huán)孢素A、孕酮和雌ニ醇或它們?nèi)魏蔚柠}或衍生物。
在另ー個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述研磨基質(zhì)是單一物質(zhì)或兩種或多種物質(zhì)以任何比例的混合物。優(yōu)選地，所述單一物質(zhì)或兩種或多種物質(zhì)的混合物選自由下列各項(xiàng)組成的組甘露醇、山梨醇、異麥芽酮糖醇(isomalt)、木糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇、阿糖醇、核糖醇、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、無水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、麥芽糖、海藻糖、麥芽糖糊精、糊精、菊粉、葡聚糖(dextrate)、聚葡萄糖、淀粉、小麥粉、玉米粉、米粉、米淀粉、木薯粉、木薯淀粉、馬鈴薯粉、馬鈴薯淀粉、其他粉和淀粉、奶粉、脫脂奶粉、其他乳固體及衍生物、大豆粉、豆柏(soy meal)或其他大豆產(chǎn)品、纖維素、微晶纖維素、基于微晶纖維素的共混物質(zhì)、預(yù)膠化(或部分預(yù)膠化)淀粉、HPMC、CMC、HPC、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、抗壞血酸、琥珀酸、檸檬酸鈉、酒石酸鈉、蘋果酸鈉、抗壞血酸鈉、檸檬酸鉀、酒石酸鉀、蘋果酸鉀、抗壞血酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀和碳酸鈣、ニ堿式磷酸鈣、三堿式磷酸鈣、硫酸鈉、氯化鈉、偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、氯化銨、芒硝、碳酸銨、硫酸氫鈉、硫酸鎂、鉀明礬、氯化鉀、硫酸氫鈉、氫氧化鈉、晶狀氫氧化物、碳酸氫鹽、氯化銨、鹽酸甲胺、溴化銨、ニ氧化硅、氣相法白炭黒、氧化鋁、ニ氧化鈦、滑石、白堊、云母、高嶺土、膨潤(rùn)土、鋰蒙脫石、三硅酸鎂、粘土基物質(zhì)或硅酸鋁、十二烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸鈉、十TK燒基硫酸納、十TK燒基十八燒基硫酸納、多庫(kù)酷納、脫氧膽酸納、N-十_■燒酸肌氣酸納鹽、單硬脂酸甘油酷、ニ硬脂酸甘油酷、棕櫚酸硬脂酸甘油酷、山崳酸甘油酷、辛酸甘油酷、油酸甘油酷、苯扎氯銨、CTAB, CTAC、溴化十六烷基三甲銨、十六烷基氯化吡啶鎗、十六烷基溴化吡啶鎗、芐索氯銨、PEG 40硬脂酸酷、PEG 100硬脂酸酷、泊洛沙姆(poloxamer) 188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚氧こ烯2-硬脂醚(polyoxyl 2 stearyl ether)、聚氧こ烯100-硬脂醚、聚氧こ烯20-硬脂醚、聚氧こ烯10-硬脂醚、聚氧こ烯20-十六烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚氧こ烯35-蓖麻油、聚氧こ烯40-蓖麻油、聚氧こ烯60-蓖麻油、聚氧こ烯100-蓖麻油、聚氧乙烯200-蓖麻油、聚氧こ烯40-氫化蓖麻油、聚氧こ烯60-氫化蓖麻油、聚氧こ烯100-氫化蓖麻油、聚氧こ烯200-氫化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、聚こニ醇15-羥基硬脂酸酯(macrogeI 15hydroxystearate)、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酷、蔗糖棕櫚酸酷、蔗糖硬脂酸酷、蔗糖ニ硬脂酸酷、蔗糖月桂酸酷、甘氨膽酸、甘醇酸鈉(sodium glycholate)、膽酸、膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、脫氧膽酸、牛磺膽酸鈉、?；悄懰?、牛磺脫氧膽酸鈉、?；敲撗跄懰?、大豆卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰こ醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG 10000、PEG20000、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽共混物、十二烷基苯磺酸鈣、十二烷基苯磺酸鈉、萘磺酸ニ異丙酯、赤藻糖醇ニ硬脂酸酷、萘磺酸鹽甲醛縮合物、壬基酚聚氧こ烯醚(poe-30)、三苯こ烯基酚聚氧こ烯醚、聚氧こ烯(15)牛油烷基胺、烷基萘磺酸鈉、烷基萘磺酸鈉縮合物、烷基苯磺酸鈉、異丙基萘磺酸鈉、甲基萘磺酸鈉甲醛、正丁基萘磺酸鈉、十三烷醇聚氧こ烯醚(poe-18)、三こ醇胺異癸醇憐酸酯(Triethanolamine isodecanol phosphateester)、三こ醇胺三苯こ烯基磷酸酯(Triethanolamine tristyryIphosphateester)、三苯こ烯基酹聚氧こ烯醚硫酸酷、雙(2_輕こ基)牛油燒基胺(Bis (2-hydroxyethyl) tallowalkylamines)。優(yōu)選地,所述單一(或第一)物質(zhì)的濃度選自由下列各項(xiàng)組成的組5-99% w/w> 10-95% w/w> 15-85% w/w>20-80% w/w>25-75% w/w>30-60% w/w>40-50% w/w。優(yōu)選地，所述第二或其次的物質(zhì)的濃度選自由下列各項(xiàng)組成的組5-50% w/w>5-40% w/w>5-30% w/w>5-20% w/w> 10-40%w/w、10-30 % w/w、10-20 % w/w>20-40 % w/w 或者 20-30 % w/w,或如果所述第二或其次的物質(zhì)是表面活性劑或水溶性聚合物，則所述濃度選自下組0. 1-10% w/w、0. 1-5 % w/w,0. 1-2. 5% w/w、0. 1-2% w/w、0. 1-1%,0. 5-5% w/w、0. 5-3% w/w、0. 5-2% w/w、0. 5-1. 5%,0. 5-1% w/w、0. 75-1. 25% w/w、0. 75-1%1% w/w。優(yōu)選地，所述研磨基質(zhì)選自由下列各項(xiàng)組成的組
(a)乳糖一水合物或與選自由下列各項(xiàng)組成的組的至少ー種物質(zhì)相結(jié)合的乳糖一水合物木糖醇；無水乳糖；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；檸檬酸三鈉ニ水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700 ；Bri j76 ;正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫(kù)酯鈉 ，聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；AeroSil R972熱解法ニ氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長(zhǎng)度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑;聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚こニ醇40硬脂酸酷、十二烷基硫酸鈉和聚こニ醇100硬脂酸酷、十二烷基硫酸鈉和PEG 3000、十二烷基硫酸鈉和PEG 6000、十二烷基硫酸鈉和PEG8000、十二烷基硫酸鈉和PEG10000、十二烷基硫酸鈉和Bri j700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188 ;泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸ニ異丙酯；赤藻糖醇ニ硬脂酸酯；直鏈和支鏈?zhǔn)榛交撬?；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧こ烯醚，P0E-30 ;磷酸酯、三苯こ烯基酚聚氧こ烯醚，游離酸 ，聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉(Sodium Methyl Naphthalene);甲醒橫酸鹽(Formaldehyde Sulfonate);正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧こ烯醚，P0E-18 ;三こ醇胺異癸醇磷酸酯；三こ醇胺三苯こ烯基磷酸酯；三苯こ烯基酚聚氧こ烯醚硫酸酷；雙(2-羥こ基)牛油烷基胺。(b)無水乳糖或與選自由下列各項(xiàng)組成的組的至少ー種物質(zhì)相結(jié)合的無水乳糖乳糖一水合物；木糖醇；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；檸檬酸三鈉ニ水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫(kù)酯鈉；聚氧こ烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972熱解法ニ氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長(zhǎng)度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚こ烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚こニ醇40硬脂酸酷、十二烷基硫酸鈉和聚こニ醇100硬脂酸酷、十二烷基硫酸鈉和PEG 3000、十二烷基硫酸鈉和PEG 6000、十二烷基硫酸鈉和PEG8000、十二烷基硫酸鈉和PEG10000、十二烷基硫酸鈉和Bri j700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188 ;泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸ニ異丙酯；赤藻糖醇ニ硬脂酸酯；直鏈和支鏈?zhǔn)榛交撬?；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧こ烯醚，P0E-30 ;磷酸酯、三苯こ烯基酚聚氧こ烯醚，游離酸 ，聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉(Sodium Methyl Naphthalene);甲醒橫酸鹽(Formaldehyde Sulfonate);正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧こ烯醚，P0E-18 ;三こ醇胺異癸醇磷酸酯；三こ醇胺三苯こ烯基磷酸酯；三苯こ烯基酚聚氧こ烯醚硫酸酷；雙(2-羥こ基)牛油烷基胺。(C)甘露醇或與選自由下列各項(xiàng)組成的組的至少ー種物質(zhì)相結(jié)合的甘露醇乳糖一水合物；木糖醇；無水乳糖；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸； 檸檬酸三鈉ニ水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700 ；Bri j76 ;正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫(kù)酯鈉 ，聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；AeroSil R972熱解法ニ氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長(zhǎng)度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑;聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚こニ醇40硬脂酸酷、十二烷基硫酸鈉和聚こニ醇100硬脂酸酷、十二烷基硫酸鈉和PEG 3000、十二烷基硫酸鈉和PEG 6000、十二烷基硫酸鈉和PEG8000、十二烷基硫酸鈉和PEG 10000、十二烷基硫酸鈉和Bri j700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188 ;泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸ニ異丙酯；赤藻糖醇ニ硬脂酸酯；直鏈和支鏈?zhǔn)榛交撬?；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧こ烯醚，P0E-30 ;磷酸酯、三苯こ烯基酚聚氧こ烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉(Sodium Methyl Naphthalene);甲醒橫酸鹽(Formaldehyde Sulfonate)；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧こ烯醚，P0E-18 ;三こ醇胺異癸醇磷酸酯；三こ醇胺三苯こ烯基磷酸酯；三苯こ烯基酚聚氧こ烯醚硫酸酷；雙(2-羥こ基)牛油烷基胺。(d)蔗糖或與選自由下列各項(xiàng)組成的組的至少ー種物質(zhì)相結(jié)合的蔗糖乳糖一水合物；無水乳糖；甘露醇；微晶纖維素；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉ニ水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700 ；Bri j76 ;正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫(kù)酯鈉；聚氧こ烯-40-硬脂酸酯；AeroSil R972熱解法ニ氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長(zhǎng)度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑;聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚こニ醇40硬脂酸酷、十二烷基硫酸鈉和聚こニ醇100硬脂酸酷、十二烷基硫酸鈉和PEG 3000、十二烷基硫酸鈉和PEG 6000、十二烷基硫酸鈉和PEG8000、十二烷基硫酸鈉和PEG10000、十二烷基硫酸鈉和Bri j700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸ニ異丙酯；赤藻糖醇ニ硬脂酸酯；直鏈和支鏈?zhǔn)榛交撬?；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧こ烯醚，P0E-30 ;磷酸酯；三苯こ烯基酚聚氧こ烯醚，游離酸 ，聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧こ烯醚，P0E-18 ;三こ醇胺異癸醇磷酸酯；三こ醇胺三苯こ烯基磷酸酯；三苯こ烯基酚聚氧こ烯醚硫酸酷；雙(2-羥こ基)牛油烷基胺。(e)葡萄糖或與選自由下列各項(xiàng)組成的組的至少ー種物質(zhì)相結(jié)合的葡萄糖乳糖一水合物；無水乳糖；甘露醇；微晶纖維素；蔗糖；氯化鈉；滑石；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉ニ水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700 ；Bri j76 ;正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫(kù)酯鈉 ，聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；AeroSil R972熱解法ニ氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長(zhǎng)度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑;聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚こニ醇40硬脂酸酷、十二烷基硫酸鈉和聚こニ醇100硬脂酸酷、十二烷基硫酸鈉和PEG 3000、十二烷基硫酸鈉和PEG 6000、十二烷基硫酸鈉和PEG8000、十二烷基硫酸鈉和PEG 10000、十二烷基硫酸鈉和Bri j700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸ニ異丙酯；赤藻糖醇ニ硬脂酸酯；直鏈和支鏈?zhǔn)榛交撬?；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧こ烯醚，POE-30 ;磷酸酯；三苯こ烯基酚聚氧こ烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧こ烯醚，POE-18 ;三こ醇胺異癸醇磷酸酯；三こ醇胺三苯こ烯基磷酸酯；三苯こ烯基酚聚氧こ烯醚硫酸酷；雙(2-羥こ基)牛油烷基胺。 (f)氯化鈉或與選自由下列各項(xiàng)組成的組的至少ー種物質(zhì)相結(jié)合的氯化鈉乳糖一水合物；無水乳糖；甘露醇；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；滑石；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉ニ水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700 ；Bri j76 ;正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫(kù)酯鈉；聚氧こ烯-40-硬脂酸酯；AeroSil R972熱解法ニ氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長(zhǎng)度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑;聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚こニ醇40硬脂酸酷、十二烷基硫酸鈉和聚こニ醇100硬脂酸酷、十二烷基硫酸鈉和PEG 3000、十二烷基硫酸鈉和PEG 6000、十二烷基硫酸鈉和PEG8000、十二烷基硫酸鈉和PEG 10000、十二烷基硫酸鈉和Bri j700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸ニ異丙酯；赤藻糖醇ニ硬脂酸酯；直鏈和支鏈?zhǔn)榛交撬?；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧こ烯醚，P0E-30 ;磷酸酯；三苯こ烯基酚聚氧こ烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧こ烯醚，P0E-18 ;三こ醇胺異癸醇磷酸酯；三こ醇胺三苯こ烯基磷酸酯；三苯こ烯基酚聚氧こ烯醚硫酸酷；雙(2-羥こ基)牛油烷基胺。(g)木糖醇或與選自由下列各項(xiàng)組成的組的至少ー種物質(zhì)相結(jié)合的木糖醇乳糖一水合物；無水乳糖；甘露醇；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉ニ水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700 ；Brij76 ;正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫(kù)酯鈉；聚氧こ烯_40_硬脂酸酯；Aerosil R972熱解法ニ氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長(zhǎng)度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚こ烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚こニ醇40硬脂酸酷、十二烷基硫酸鈉和聚こニ醇100硬脂酸酷、十二烷基硫酸鈉和PEG 3000、十二烷基硫酸鈉和PEG 6000、十二烷基硫酸鈉和PEG 8000、十二烷基硫酸鈉和PEG 10000、十二烷基硫酸鈉和Brij700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈?zhǔn)榛交撬?；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯-M (2-羥乙基)牛油烷基胺。(h)酒石酸或與選自由下列各項(xiàng)組成的組的至少一種物質(zhì)相結(jié)合的酒石酸乳糖一水合物；無水乳糖；甘露醇；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋 果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700 ；Brij76 ;正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫(kù)酯鈉；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；AeroSil R972熱解法二氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長(zhǎng)度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG 3000、十二烷基硫酸鈉和PEG 6000、十二烷基硫酸鈉和PEG8000、十二烷基硫酸鈉和PEG 10000、十二烷基硫酸鈉和Bri j700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈?zhǔn)榛交撬幔惠粱撬猁}甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ;三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。(i)微晶纖維素或與選自由下列各項(xiàng)組成的組的至少一種物質(zhì)相結(jié)合的微晶纖維素乳糖一水合物；木糖醇；無水乳糖；甘露醇；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700 ；Brij76 ;正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫(kù)酯鈉；聚氧乙烯_40_硬脂酸酯；AerosilR972熱解法二氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長(zhǎng)度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG3000、十二烷基硫酸鈉和PEG 6000、十二烷基硫酸鈉和PEG 8000、十二烷基硫酸鈉和PEG 10000、十二烷基硫酸鈉和Brij700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈?zhǔn)榛交撬?；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ;三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯-M (2-羥乙基)牛油烷基胺。(j)高嶺土，其與選自由下列各項(xiàng)組成的組的至少一種物質(zhì)相結(jié)合乳糖一水合物；木糖醇；無水乳糖；甘露醇；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700 ；Brij76 ;正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫(kù)酯鈉；聚氧乙烯_40_硬脂酸酯；Aerosil R972熱解法二氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長(zhǎng)度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG 3000、十二烷基硫酸鈉和PEG 6000、十二烷基硫酸鈉和PEG 8000、十二烷基硫酸鈉和PEG 10000、十二烷基硫酸鈉和Bri j700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈?zhǔn)榛交撬?；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺 酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ;三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯-M (2-羥乙基)牛油烷基胺。(k)滑石，其與選自由下列各項(xiàng)組成的組的至少一種物質(zhì)相結(jié)合乳糖一水合物；木糖醇；無水乳糖；甘露醇；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700 ；Brij76 ;正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫(kù)酯鈉；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；AeroSil R972熱解法二氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長(zhǎng)度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG 3000、十二烷基硫酸鈉和PEG 6000、十二烷基硫酸鈉和PEG8000、十二烷基硫酸鈉和PEG 10000、十二烷基硫酸鈉和Bri j700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈?zhǔn)榛交撬幔惠粱撬猁}甲醛縮合物；壬基 )聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ;三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。優(yōu)選地，所述研磨基質(zhì)選自由下列各項(xiàng)組成的組認(rèn)為對(duì)于藥物產(chǎn)品是公認(rèn)安全(Generally Regarded as Safe, GRAS)的物質(zhì)；認(rèn)為對(duì)于在農(nóng)用制劑中使用是可接受的物質(zhì)；以及認(rèn)為對(duì)于在獸醫(yī)用制劑中使用是可接受的物質(zhì)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，使用碾磨助劑(milling aid)或多種碾磨助劑的組合。優(yōu)選地，所述碾磨助劑選自由下列各項(xiàng)組成的組膠體二氧化硅、表面活性劑、聚合物、硬脂酸和其衍生物。優(yōu)選地，所述表面活性劑選自由下列各項(xiàng)組成的組聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆、泊洛沙胺(poloxamine)、基于肌氨酸的表面活性齊U、聚山梨醇酯、脂肪醇、硫酸烷基酯和硫酸芳基酯、烷基和芳基聚醚磺酸鹽和其他硫酸鹽表面活性劑、基于三甲基銨的表面活性劑、卵磷脂和其他磷脂、膽汁鹽、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、烷基吡喃匍萄糖昔、燒基批喃麥芽糖昔、脂肪酸甘油酷、燒基苯橫酸、燒基釀竣酸、燒基和芳基憐酸酷、燒基和芳基硫酸酷、燒基和芳基橫酸、燒基酌■憐酸酷、燒基酌■硫酸酷、憐酸燒基酷和憐酸芳基酯、烷基多糖、烷基胺聚氧乙烯醚、烷基萘磺酸鹽甲醛縮合物、磺基丁二酸鹽、木素磺酸鹽、十六醇十八醇聚氧乙烯醚、縮合的萘磺酸鹽、二烷基和烷基萘磺酸鹽、二烷基磺基丁二酸鹽、壬基酹聚氧乙烯醚、乙二醇酯、脂肪醇燒氧基化物(Fatty Alcohol alkoxylate)、氫化牛油烷基胺、單烷基磺基琥珀酰胺酸鹽、壬基酚聚氧乙烯醚、油酰基N-甲基?；撬徕c、牛油烷基胺、直鏈和支鏈?zhǔn)榛交撬帷?yōu)選地，所述表面活性劑選自由下列各項(xiàng)組成的組十二烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸納、十TK燒基硫酸納、十TK燒基十八燒基硫酸納、多庫(kù)酷納、脫氧膽酸納、N-十_■燒酸肌氨酸鈉鹽、單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯銨、CTAB、CTAC、溴化十六烷基三甲銨、十六烷基氯化吡啶鎗、十六 烷基溴化吡啶鎗、芐索氯銨、PEG 40硬脂酸酯、PEG 100硬脂酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、聚氧乙烯2-硬脂醚、聚氧乙烯100-硬脂醚、聚氧乙烯20-硬脂醚、聚氧乙烯10-硬脂醚、聚氧乙烯20-十六烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35-蓖麻油、聚氧乙烯40-蓖麻油、聚氧乙烯60-蓖麻油、聚氧乙烯100-蓖麻油、聚氧乙烯200-蓖麻油、聚氧乙烯40-氫化蓖麻油、聚氧乙烯60-氫化蓖麻油、聚氧乙烯100-氫化蓖麻油、聚氧乙烯200-氫化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨膽酸、甘醇酸鈉、膽酸、膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、脫氧膽酸、牛磺膽酸鈉、牛磺膽酸、牛磺脫氧膽酸鈉、?；敲撗跄懰?、大豆卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000, PEG20000、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物、十二烷基苯磺酸鈣、十二烷基苯磺酸鈉、萘磺酸二異丙酯、赤藻糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸鹽甲醛縮合物、壬基酚聚氧乙烯醚(poe-30)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(15)牛油烷基胺、烷基萘磺酸鈉、烷基萘磺酸鈉縮合物、烷基苯磺酸鈉、異丙基萘磺酸鈉、甲基萘磺酸鈉甲醛、正丁基萘磺酸鈉、十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺異癸醇磷酸酯、三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯、雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。優(yōu)選地所述聚合物由以下列表中選出聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、基于丙烯酸的聚合物和丙烯酸的共聚物。優(yōu)選地，所述碾磨助劑的濃度選自由下列各項(xiàng)組成的組0. 1-10% w/w、0. 1-5%w/w>0. 1-2. 5 % w/w>0. 1-2 % w/w>0. 1-1 %>0. 5-5 % w/w>0. 5-3 % w/w>0. 5-2 % w/w>0. 5-1. 5%,0. 5-1% w/w、0. 75-1. 25% w/w、0. 75-1%1% w/w。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，使用促進(jìn)劑(facilitating agent)或多種促進(jìn)劑的組合。優(yōu)選地，所述促進(jìn)劑選自由下列各項(xiàng)組成的組表面活性劑、聚合物、粘合齊IJ、填充劑、潤(rùn)滑劑、增甜劑、調(diào)味劑、防腐劑、緩沖劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、泡騰劑、可以形成藥物的部分的試劑，包括固體劑型或干粉吸入劑型和特殊藥物遞送所要求的其他物質(zhì)。優(yōu)選地，所述促進(jìn)劑在干磨過程中加入。優(yōu)選地，所述促進(jìn)劑在選自由下列各項(xiàng)組成的組的時(shí)間時(shí)加入至干磨剩余總碾磨時(shí)間的1-5%時(shí)、剩余總碾磨時(shí)間的1-10%時(shí)、剩余總碾磨時(shí)間的1-20%時(shí)、剩余總碾磨時(shí)間的1-30%時(shí)、剩余總碾磨時(shí)間的2-5%時(shí)、剩余總碾磨時(shí)間的2-10%時(shí)、剩余總碾磨時(shí)間的5-20%時(shí)和剩余總碾磨時(shí)間的5-20%時(shí)。優(yōu)選地，所述崩解劑選自由下列各項(xiàng)組成的組交聯(lián)的PVP、交聯(lián)的羧甲纖維素和羥基乙酸淀粉鈉。優(yōu)選地，將所述促進(jìn)劑加入經(jīng)碾磨的生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)并進(jìn)一步以機(jī)械熔合方法(mechanofusion process)進(jìn)行加工。機(jī)械熔合碾磨使機(jī)械能施加于微米和納米級(jí)顆粒的粉末或混合物。 包含促進(jìn)劑的原因包括但不限于提供更好的分散性、控制團(tuán)聚、活性顆粒從遞送基質(zhì)的釋放或保留。促進(jìn)劑的實(shí)例包括但不限于交聯(lián)的PVP(交聚維酮)、交聯(lián)的羧甲纖維素(交聯(lián)羧甲纖維素)、羥基乙酸淀粉鈉、聚維酮(PVP)、聚維酮K12、聚維酮K17、聚維酮K25、聚維酮K29/32和聚維酮K30、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酰乳酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸鈉或硬脂酸鋰，其他固態(tài)脂肪酸諸如油酸、月桂酸、棕櫚酸、芥酸、山崳酸、或衍生物(諸如酯和鹽)，氨基酸諸如亮氨酸、異亮氨酸、賴氨酸、纈氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、阿斯巴甜或乙酰舒泛鉀(acesulfame K)。在制造此制劑的優(yōu)選方面中，將所述促進(jìn)劑加入生物活性物質(zhì)和共研磨基質(zhì)的經(jīng)碾磨的混合物中并進(jìn)一步在另一碾磨設(shè)備中加工，諸如機(jī)械熔合、高速旋風(fēng)式混合(cyclomixing)或沖擊式研磨諸如球磨研磨、噴射研磨或使用高壓均化器研磨，或者它們的組合。在高度優(yōu)選的方面中，將所述促進(jìn)劑在碾磨過程結(jié)束前的一段時(shí)間加入生物活性物質(zhì)和共研磨基質(zhì)的混合物的碾磨中。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將吲哚美辛與乳糖一水合物和烷基硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物和十二烷基硫酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物和十八烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將吲哚美辛與乳糖一水合物、烷基硫酸鹽以及另一種表面活性劑或聚合物一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆407 —起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆338 —起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆188 —起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及固體聚乙二醇一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇6000 —起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇3000一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將吲哚美辛與乳糖一水合物以及聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物和聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物和聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將吲哚美辛與乳糖一水合物和聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物和近似分子量為30，000-40，000的聚乙烯基吡咯烷酮一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將吲哚美辛與乳糖一水合物和烷基硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物和多庫(kù)酯鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將吲哚美辛與乳糖一水合物和表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物和卵磷脂一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物和正十二烷酰肌氨酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物和聚氧乙烯烷基醚表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物和PEG6000 —起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選制劑中，將吲哚美辛與乳糖一水合物和二氧化硅一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與乳糖一水合物和Aerosil R972熱解法二氧化硅一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將吲哚美辛與乳糖一水合物、酒石酸以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將吲哚美辛與乳糖一水合物、碳酸氫鈉以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將吲哚 美辛與乳糖一水合物、碳酸氫鉀以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將吲哚美辛與甘露醇和烷基硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇和十二烷基硫酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇和十八烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將吲哚美辛與甘露醇、烷基硫酸鹽以及另一種表面活性劑或聚合物一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆407 —起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆338 —起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆188 —起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及固體聚乙二醇一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇6000一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇3000 —起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將吲哚美辛與甘露醇和聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇和聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇和聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中將吲哚美辛與甘露醇和聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇和近似分子量為30，000-40，000的聚乙烯基吡咯烷酮一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將吲哚美辛與甘露醇和烷基磺酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇和多庫(kù)酯鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將吲哚美辛與甘露醇和表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇和卵磷脂一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇和正十二烷酰肌氨酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇和聚氧乙烯烷基醚表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇和PEG6000 —起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的制劑中，將吲哚美辛與甘露醇和二氧化硅一起碾磨。優(yōu)選地將吲哚美辛與甘露醇和Aerosil R972熱解法二氧化硅一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將吲哚美辛與甘露醇、酒石酸以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將吲哚美辛與甘露醇、碳酸氫鈉以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將吲哚美辛與甘露醇、碳酸氫鉀以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將甲氧萘普酸與乳糖一水合物和烷基硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物和十二烷基硫酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物和十八烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將甲氧萘普酸與乳糖一水合物、烷基硫酸鹽以及另一種表面活性劑或聚合物一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆407 —起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆338 —起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆188 —起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及固體聚乙二醇一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇6000 —起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇3000 —起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將甲氧萘普酸與乳糖一水合物以及聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物和聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物和聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將甲氧萘普酸與乳糖一水合物和聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物和近似分子量為30，000-40, 000的聚乙烯基吡咯 烷酮一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將甲氧萘普酸與乳糖一水合物和烷基磺酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物和多庫(kù)酯鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將甲氧萘普酸與乳糖一水合物和表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物和卵磷脂一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物和正十二烷酰肌氨酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物和聚氧乙烯烷基醚表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物和PEG6000 —起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選制劑中，將甲氧萘普酸與乳糖一水合物和二氧化硅一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與乳糖一水合物和Aerosil R972熱解法二氧化硅一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將甲氧萘普酸與乳糖一水合物、酒石酸以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將甲氧萘普酸與乳糖一水合物、碳酸氫鈉以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將甲氧萘普酸與乳糖一水合物、碳酸氫鉀以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將甲氧萘普酸與甘露醇和烷基硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇和十二烷基硫酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇和十八烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將甲氧萘普酸與甘露醇、烷基硫酸鹽以及另一種表面活性劑或聚合物一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆407 —起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆338 —起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆188—起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及固體聚乙二醇一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇6000 一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇3000 —起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將甲氧萘普酸與甘露醇和聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇和聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇和聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中將甲氧萘普酸與甘露醇和聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇和近似分子量為30，000-40, 000的聚乙烯基吡咯烷酮一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將甲氧萘普酸與甘露醇和烷基磺酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇和多庫(kù)酯鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將甲氧萘普酸與甘露醇和表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇和卵磷脂一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇和正十二烷酰肌氨酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇和聚氧乙烯烷基醚表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇和PEG6000 —起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的制劑中，將甲氧萘普酸與甘露醇和二氧化硅一起碾磨。優(yōu)選地將甲氧萘普酸與甘露醇和Aerosil R972熱解法二氧化硅一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將甲氧萘普酸與甘露醇、酒石酸以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將甲氧萘普酸與甘露醇、碳酸氫鈉以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將甲氧萘普酸與甘露醇、碳酸氫鉀以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將雙氯芬酸與乳糖一水合物和烷基硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物和十二烷基硫酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物和十八烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將雙氯芬酸與乳糖一水合物、烷基硫酸鹽以及另一種表面活性劑或聚合物一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆407 —起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆338 —起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆188—起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及固體聚乙二醇一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇6000 —起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇3000一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將雙氯芬酸與乳糖一水合物以及聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物和聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物和聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將雙氯芬酸與乳糖一水合物和聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物和近似分子量為30，000-40，000的聚乙烯基吡咯烷酮一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將雙氯芬酸與乳糖一水合物和烷基磺酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物和多庫(kù)酯鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將雙氯芬酸與乳糖一水合物和表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物和卵磷脂一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物和正十二烷酰肌氨酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物和聚氧乙烯烷基醚表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物和PEG6000 —起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選制劑中，將雙氯芬酸與乳糖一水合物和二氧化硅一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與乳糖一水合物和Aerosil R972熱解法二氧化硅一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將雙氯芬酸與乳糖一水合物、酒石酸以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將雙氯芬酸與乳糖一水合物、碳酸氫鈉以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將雙氯芬酸與乳糖一水合物、碳酸氫鉀以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將雙氯芬酸與甘露醇和烷基硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇和十二烷基硫酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇和十八烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將雙氯芬酸與甘露醇、烷基硫酸鹽以及另一種表面活性劑或聚合物一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆407 —起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆338 —起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆188 —起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及固體聚乙二醇一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇6000 一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇3000 —起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將雙氯芬酸與甘露醇和聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇和聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇和聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中將雙氯芬酸與甘露醇和聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇和近似分子量為30，000-40，000的聚乙烯基吡咯烷酮一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將雙氯芬酸與甘露醇和烷基磺酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇和多庫(kù)酯鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將雙氯芬酸與甘露醇和表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇和卵磷脂一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇和正十二烷酰肌氨酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇和聚氧乙烯烷基醚表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇和PEG6000 —起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的制劑中，將雙氯芬酸與甘露醇和二氧化硅一起碾磨。優(yōu)選地將雙氯芬酸與甘露醇和Aerosil R972熱解法二氧化硅一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將雙氯芬酸與甘露醇、酒石酸以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將雙氯芬酸與甘露醇、碳酸氫鈉以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將雙氯芬酸與甘露醇、碳酸氫鉀以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將美洛昔康與乳糖一水合物和烷基硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物和十二烷基硫酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物和十八烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將美洛昔康與乳糖一水合物、烷基硫酸鹽以及另一種表面活性劑或聚合物一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆407 —起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆338 —起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆188—起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及固體聚乙二醇一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇6000 —起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇3000一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將美洛昔康與乳糖一水合物以及聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物和聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物和聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將美洛昔康與乳糖一水合物和聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物和近似分子量為30，000-40，000的聚乙烯基吡咯烷酮一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將美洛昔康與乳糖一水合物和烷基磺酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物和多庫(kù)酯鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將美洛昔康與乳糖一水合物和表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物和卵磷脂一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物和正十二烷酰肌氨酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物和聚氧乙烯烷基醚表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物和PEG6000 —起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選制劑中，將美洛昔康與乳糖一水合物和二氧化硅一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與乳糖一水合物和Aerosil R972熱解法二氧化硅一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將美洛昔康與乳糖一水合物、酒石酸以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將美洛昔康與乳糖一水合物、碳酸氫鈉以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將美洛昔康與乳糖一水合物、碳酸氫鉀以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將美洛昔康與甘露醇和烷基硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇和十二烷基硫酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇和十八烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將美洛昔康與甘露醇、烷基硫酸鹽以及另一種表面活性劑或聚合物一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆407 —起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆338 —起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆188—起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及固體聚乙二醇一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇6000一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇3000 —起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將美洛昔康與甘露醇和聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇和聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇和聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中將美洛昔康與甘露醇和聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇和近似分子量為30，000-40，000的聚乙烯基吡咯烷酮一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將美洛昔康與甘露醇和烷基磺酸酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇和多庫(kù)酯鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將美洛昔康與甘露醇和表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇和卵磷脂一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇和正十二烷酰肌氨酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇和聚氧乙烯烷基醚表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇和PEG6000 —起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的制劑中，將美洛昔康與甘露醇和二氧化硅一起碾磨。優(yōu)選地將美洛昔康與甘露醇和Aerosil R972熱解法二氧化硅一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將美洛昔康與甘露醇、酒石酸以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將美洛昔康與甘露醇、碳酸氫鈉以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將美洛昔康與甘露醇、碳酸氫鉀以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將美他沙酮與乳糖一水合物和烷基硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物和十二烷基硫酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物和十八烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將美他沙酮與乳糖一水合物、烷基硫酸鹽以 及另一種表面活性劑或聚合物一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆407 —起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆338 —起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆188 —起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及固體聚乙二醇一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇6000 —起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇3000一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將美他沙酮與乳糖一水合物以及聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物和聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物和聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將美他沙酮與乳糖一水合物和聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物和近似分子量為30，000-40，000的聚乙烯基吡咯烷酮一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將美他沙酮與乳糖一水合物和烷基磺酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物和多庫(kù)酯鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將美他沙酮與乳糖一水合物和表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物和卵磷脂一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物和正十二烷酰肌氨酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物和聚氧乙烯烷基醚表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物和PEG6000 —起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選制劑中，將美他沙酮與乳糖一水合物和二氧化硅一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與乳糖一水合物和Aerosil R972熱解法二氧化硅一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將美他沙酮與乳糖一水合物、酒石酸以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將美他沙酮與乳糖一水合物、碳酸氫鈉以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將美他沙酮與乳糖一水合物、碳酸氫鈉、泊洛沙姆407以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將美他沙酮與乳糖一水合物、碳酸氫鉀以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將美他沙酮與乳糖一水合物、碳酸氫鉀、泊洛沙姆407以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將美他沙酮與甘露醇和烷基硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇和十二烷基硫酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇和十八烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將美他沙酮與甘露醇、烷基硫酸鹽以及另一種表面活性劑或聚合物一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆407 —起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆338 —起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆188—起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及固體聚乙二醇一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇6000 —起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇、十二烷基硫酸鈉以及聚乙二醇3000 —起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將美他沙酮與甘露醇和聚醚硫酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇和聚乙二醇40硬脂酸酯一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇和聚乙二醇100硬脂酸酯一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中將美他沙酮與甘露醇和聚乙烯基吡咯烷一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇和近似分子量為30，000-40，000的聚乙烯基吡咯烷酮一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將美他沙酮與甘露醇和烷基磺酸鹽一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇和多庫(kù)酯鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將美他沙酮 與甘露醇和表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇和卵磷脂一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇和正十二烷酰肌氨酸鈉一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇和聚氧乙烯烷基醚表面活性劑一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇和PEG6000 —起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的制劑中，將美他沙酮與甘露醇和二氧化硅一起碾磨。優(yōu)選地將美他沙酮與甘露醇和Aerosil R972熱解法二氧化硅一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將美他沙酮與甘露醇、酒石酸以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將美他沙酮與甘露醇、碳酸氫鈉以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將美他沙酮與甘露醇、碳酸氫鉀以及十二烷基硫酸鈉一起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將美他沙酮與甘露醇、碳酸氫鈉和十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆407 —起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將美他沙酮與甘露醇、碳酸氫鉀和十二烷基硫酸鈉以及泊洛沙姆407 —起碾磨。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述顆粒具有以顆粒體積計(jì)確定的容重平均值(D4，3)，其等于或大于選自由下列各項(xiàng)組成的組的尺上5000nm、10，000nm、15，000nm、20, 000nm、25, 000nm、35, 000nm、40, OOOnm 和 50，OOOnm。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，粉末加工性能是選自下組的特性流動(dòng)性質(zhì)、靜電荷、聚集性質(zhì)、含量均一性、分聚后的含量均一性、粘附性質(zhì)、粘結(jié)性、粉塵水平、粉末流變性、分聚性質(zhì)、堆密度、叩擊松密度、粉末流動(dòng)性、靜止角、壓縮性、滲透性和最低點(diǎn)火能。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述生物活性物質(zhì)在整個(gè)所述摻合物中的含量均一性和/或分聚后的含量均一性與平均含量有所不同，其差異百分比小于或等于選自下組的百分比0. 1%,0. 2%,0. 3%,0. 4%,0. 5%,0. 75%U. 0%A. 5%,2. 0%,3. 0%A. 0%和 5. 0%o 在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述靜態(tài)性能選自下組小于10nC/g、小于5nC/g、小于3nC/g、小于 2nC/g、小于 I. 5nC/g、小于 I. 25nC/g、小于 InC/g、小于 0. 75nC/g、小于 0. 5nC/g、小于0. 25nC/g和小于0. InC/g。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，與使用常規(guī)方法制備的具有相同、相似或更大生物活性物質(zhì)粒度的生物活性物質(zhì)和/或摻合物的粘附傾向相比，所述生物活性物質(zhì)和/或包含生物活性物質(zhì)的摻合物具有更低的粘附其他物質(zhì)的傾向，所述物質(zhì)諸如但不限于不銹鋼、玻璃、塑料、聚乙烯和聚丙烯。在第三方面，本發(fā)明包括由本文所述方法制備的生物活性物質(zhì)和包含如本文所述的生物活性物質(zhì)的組合物。優(yōu)選地，所述生物活性物質(zhì)以顆粒數(shù)目計(jì)確定的平均粒度，等于或小于選自下組的尺寸10，OOOnm、8000nm、6000nm、5000nm、4000nm、3000nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、IlOOnm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm 和 lOOnm。優(yōu)選地，所述生物活性物質(zhì)的平均粒度等于或大于25mn。優(yōu)選地，所述生物活性物質(zhì)的顆粒具有以顆粒體積計(jì)確定的中值粒度，其等于或小于選自下組的尺寸20，OOOnm、15，OOOnm、10，000nm、8000nm、6000nm、5000nm、4000nm、3000nm、200 0nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、llOOnm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm 和 lOOnm。優(yōu)選地，所述生物活性物質(zhì)的中值粒度等于或大于25nm。優(yōu)選地，以顆粒體積計(jì)，選自由50 %、60 %、70 %、80 %、90 %、95 %和100 %組成的組的百分比的顆粒小于20，OOOnm ( %
<20，OOOnm)。優(yōu)選地，以顆粒體積計(jì),選自由 50%、60%、70%、80%、90%、95% 和 100%組成的組的百分比的顆粒小于10，000nm(%< 10，OOOnm)。優(yōu)選地，以顆粒體積計(jì)，選自由50%、60%、70%、80%、90%、95%和100 %組成的組的百分比的顆粒小于5000nm(%
<5000nm)。優(yōu)選地，以顆粒體積計(jì),選自由50%、60%、70%、80%、90%、95%和100%組成的組的百分比的顆粒小于200011111(5^4 2000nm)。優(yōu)選地，以顆粒體積計(jì)，選自由50%、60%、70%、80%、90%、95%和100%組成的組的百分比的顆粒小于1000nm(%< IOOOnm)。優(yōu)選地，以顆粒體積計(jì)，選自 0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%和100%的百分比的顆粒小于50011111(1% < 500nm)。優(yōu)選地，以顆粒體積計(jì),選自0*%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95% 和 100 % 的百分比的顆粒小于300nm(%< 300nm)。優(yōu)選地，以顆粒體積計(jì),選自 0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%和100%的百分比的顆粒小于200nm(%< 200nm)。優(yōu)選地，如以顆粒體積計(jì)測(cè)量的，粒度分布的Dx選自由下列各項(xiàng)組成的組小于或等于10，OOOnm、小于或等于5000nm、小于或等于3000nm、小于或等于2000nm、小于或等于1900nm、小于或等于1800nm、小于或等于1700nm、小于或等于1600nm、小于或等于1500nm、小于或等于1400nm、小于或等于1300nm、小于或等于1200nm、小于或等于llOOnm、小于或等于lOOOnm、小于或等于900nm、小于或等于800nm、小于或等于700nm、小于或等于600nm、小于或等于500nm、小于或等于400nm、小于或等于300nm、小于或等于200nm和小于或等于IOOnm ;其中x大于或等于90。生物活性物質(zhì)的結(jié)晶度譜選自由下列各項(xiàng)組成的組至少50%的生物活性物質(zhì)是結(jié)晶的，至少60%的生物活性物質(zhì)是結(jié)晶的，至少70%的生物活性物質(zhì)是結(jié)晶的，至少75%的生物活性物質(zhì)是結(jié)晶的，至少85%的生物活性物質(zhì)是結(jié)晶的，至少90%的生物活性物質(zhì)是結(jié)晶的，至少95 %的生物活性物質(zhì)是結(jié)晶的，和至少98 %的生物活性物質(zhì)是結(jié)晶的。更優(yōu)選地，生物活性物質(zhì)的結(jié)晶度譜與所述物質(zhì)在經(jīng)如本文所述的方法處理之前的生物活性物質(zhì)的結(jié)晶度譜基本相同。優(yōu)選地，生物活性物質(zhì)的非晶態(tài)含量選自由下列各項(xiàng)組成的組少于50%的生物活性物質(zhì)是非晶態(tài)的，少于40%的生物活性物質(zhì)是非晶態(tài)的，少于30%的生物活性物質(zhì)是非晶態(tài)的，少于25%的生物活性物質(zhì)是非晶態(tài)的，少于15%的生物活性物質(zhì)是非晶態(tài)的，少于10%的生物活性物質(zhì)是非晶態(tài)的，少于5%的生物活性物質(zhì)是非晶態(tài)的，少于2%的生物活性物質(zhì)是非晶態(tài)的。優(yōu)選地，生物活性物質(zhì)的非晶態(tài)含量在所述物質(zhì)經(jīng)如本文所述的方法處理后沒有明顯的增加。優(yōu)選地，包括在所述組合物中的所述生物活性物質(zhì)選自下組殺真菌劑、殺蟲劑、除草劑、種子處理劑、藥用化妝品、化妝品、補(bǔ)充藥物、天然產(chǎn)物、維生素、營(yíng)養(yǎng)物、營(yíng)養(yǎng)制品、藥物活性物質(zhì)、生物制劑、氨基酸、蛋白質(zhì)、肽、核苷酸、核酸、添加劑、食品和食品成分以及其類似物、同系物和一級(jí)衍生物。優(yōu)選地，當(dāng)所述生物活性物質(zhì)是天然存在物質(zhì)或天然存在物質(zhì)的衍生物時(shí)，諸如但不限于，種子、可可和固體可可、咖啡、草藥、香料、其他植物物質(zhì)、礦物質(zhì)、畜產(chǎn)品、殼和其它骨骼物質(zhì)，所述生物活性物質(zhì)的顆粒具有以顆粒體積計(jì)確定的中值粒度，其等于或小于選自下組的尺寸20，OOOnm、15，OOOnm、10，000nm、8000nm、6000nm、5000nm、4000nm 和 3000nm。優(yōu)選地，所述生物活性物質(zhì)選自下組減肥藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑、類胡蘿卜素、皮質(zhì)類固醇、彈性蛋白酶抑制劑、抗真菌劑、腫瘤治療藥、止吐藥、鎮(zhèn)痛藥、心臟血管劑、抗炎藥，諸如NSAID和C0X-2抑制劑、驅(qū)蟲劑、抗心律失常藥、抗生素(包括青霉素)，抗凝血?jiǎng)?、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗癲癇藥、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗毒蕈堿劑、抗分枝桿菌劑、抗腫瘤劑、免疫抑制劑、抗甲狀腺劑、抗病毒藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜劑(安眠藥和神經(jīng)松弛劑)、收斂劑、a-腎上腺素能受體阻斷劑、腎上腺素受體阻斷劑、血液制品和代用品、心臟收縮劑、對(duì)比劑、止咳藥(祛痰藥和粘液溶解劑)、診斷劑、診斷顯像劑、利尿劑、多巴胺能藥(抗帕金森病藥物)、止血?jiǎng)⒚庖咚巹?、脂質(zhì)調(diào)節(jié)藥、肌肉松弛劑、擬副交感神經(jīng)藥、甲狀旁腺降鈣素和雙膦 酸鹽、前列腺素類、放射性藥物、性激素(包括類固醇)、抗過敏藥、刺激劑和食欲抑制劑、擬交感神經(jīng)藥、甲狀腺藥劑、血管擴(kuò)張藥和夾氧雜蒽(xanthene)。優(yōu)選地，所述生物活性物質(zhì)選自下組噴哚美辛、雙氯芬酸、甲氧萘普酸、美洛昔康、美他沙酮、環(huán)孢素A、孕酮、塞來考昔(celecoxib)、西洛他唑(cilostazol)、環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)、2，4_ 二氯苯氧乙酸、蒽醌(anthraquinone)、一水肌酸、草甘膦(glyphosate)、氯卩比卩密磺隆(halusulfuron)、代森猛鋅(mancozeb)、甲磺隆(metsulfuron)、沙丁胺醇(salbutamol)、硫磺、苯磺隆(tribenuran)和雌二醇或它們?nèi)魏蔚柠}或衍生物。優(yōu)選地，所述生物活性物質(zhì)選自由下列各項(xiàng)組成的組中減肥藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑、類胡蘿卜素、皮質(zhì)類固醇、彈性蛋白酶抑制劑、抗真菌劑、腫瘤治療藥、止吐藥、鎮(zhèn)痛藥、心臟血管劑、抗炎藥，諸如NSAID和C0X-2抑制劑、驅(qū)蟲劑、抗心律失常藥、抗生素(包括青霉素)，抗凝血?jiǎng)?、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗癲癇藥。優(yōu)選地，藥用化妝品、化妝品、補(bǔ)充藥物、天然產(chǎn)物、維生素、營(yíng)養(yǎng)物和營(yíng)養(yǎng)制品選自由下列各項(xiàng)組成的組輕基乙酸、乳酸、角叉菜膠、杏、桃花心木、穿心蓮(AndrographisPaniculata)、大茴香、洋甘菊屬(Anthemisnobilis)(甘菊)、杏仁、熊果葉、酸果蔓葉、藍(lán)莓葉、梨樹葉、￠-胡蘿卜素、黑接骨木、黑樹莓、黑胡桃殼、黑莓、墨角藻、白及(bletillastriata)、琉璃苣種子、雜交草莓(boysenberry)、巴西堅(jiān)果、牛蒡根、假葉樹提取物(butcher’s broom extract)、爐甘石、葡萄糖酸|丐、金蓋草、鼠尾草酸、積雪草(Cantellaasiatica)、木炭、牡荊(chaste tree)果實(shí)、菊苣根提取物、殼聚糖、膽堿、菊苣(cichoriumintybus)、葡萄葉鐵線蓮、阿拉伯咖啡、香豆素、海茴香、姜黃素、咖啡、可可、可可粉、可可粒、可可塊、可可液、可可制品、山茱萸、紫錐花屬(Echinacea)、洋藍(lán)薊(echium Iycopsis)、茴香、黃苗屬(atragalus)、越橘、苦橙、黑升麻、貓爪草、甘菊、貞潔果(chasteberry)、酸果蔓、蒲公英、紫錐菊、麻黃、歐洲接骨木、柳蘭、七葉樹、丁香、月見草、茴香子、葫蘆巴、白菊花、亞麻子、球果紫堇、大蒜、天竺葵、姜、銀杏、人參、白毛莨、葡萄子、綠茶、番石榴、山楂、hayflower、榛子、臘菊、蝴蝶亞(hoodia)、辣根、mulbe italicum、木槿、茅香、啤酒花、七葉樹、巴拉圭茶、印度醋栗、愛爾蘭蘚、杜松子、葛根、水飛薊、薰衣草、檸檬香草、香菇、甘草、長(zhǎng)葉烯、枇杷、蓮子、絲瓜、羽扇豆、紫藍(lán)莓(marionberry)、馬郁蘭、絨毛繡線菊、甜黃苗根、含羞草、槲寄生、桑葚、諾麗果(noni)、海藻、燕麥、牛至(oregano)、番木瓜、歐療、茍藥根、石榴、水黃皮子、水黃皮、奎奴亞藜(quinoa)子、覆盆子、刺玫果、迷迭香、鼠尾草、鋸棕櫚、大豆、四川花椒、灰葉、欖仁樹、絹毛欖仁、雷公藤、百里香、姜黃、纈草、胡桃、白茶葉、山藥、金縷梅、苦艾、西洋蓍草、顏草、育亨賓樹、山竹果(mangosteen)、酢衆(zhòng)草(soursob)、枸杞、螺旋藻和榴蓮皮。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明包括組合物，所述組合物包含在本發(fā)明方法下以如本文所述濃度和比例存在的所述生物活性成分和研磨基質(zhì)、研磨基質(zhì)物質(zhì)的混合物、碾磨助劑、碾磨助劑的混合物、促進(jìn)劑和/或多種促進(jìn)劑的混合物，如本文所述。在第四方面，本發(fā)明包括藥物組合物，所述藥物組合物包括由本文所述方法制備的生物活性物質(zhì)和本文所述的組合物。優(yōu)選地,本發(fā)明包括藥物組合物,所述藥物組合物包 含如本文所述的生物活性成分以及研磨基質(zhì)、研磨基質(zhì)物質(zhì)的混合物、碾磨助劑、碾磨助劑的混合物、促進(jìn)劑和/或促進(jìn)劑的混合物，以上物質(zhì)的濃度和比率根據(jù)本發(fā)明的方法如本文所述。優(yōu)選地，所述生物活性物質(zhì)以顆粒數(shù)目計(jì)確定的平均粒度，等于或小于選自下組的尺寸10，000nm> 8000nm> 6000nm> 5000nm> 4000nm> 3000nm> 2000nm> 1900nm> 1800nm> 1700nm、1600nm、1500nm>1400nm>1300nm>1200nm>llOOnm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm和lOOnm。優(yōu)選地，所述生物活性物質(zhì)的平均粒度等于或大于25nm。優(yōu)選地，所述生物活性物質(zhì)的顆粒具有以顆粒體積計(jì)確定的中值粒度，其等于或小于選自下組的尺寸20，OOOnm、15, OOOnm、10, 000nm、8000nm、6000nm、5000nm、4000nm、3000nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、llOOnm、lOOOnm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm 和 lOOnm。優(yōu)選地，所述生物活性物質(zhì)的中值粒度等于或大于25nm。優(yōu)選地，以顆粒體積計(jì),選自由505^605^705^80%'90%、95%和100%組成的組的百分比的顆粒小于20，000nm(%< 20，OOOnm)。優(yōu)選地，以顆粒體積計(jì)，選自由50%、60%、70%、80%、90%、95%和100%組成的組的百分比的顆粒小于10，000nm(%< 10，OOOnm)。優(yōu)選地，以顆粒體積計(jì)，選自由50 %、60 %、70 %、80 %、90%、95%和100%組成的組的百分比的顆粒小于5000nm(%< 5000nm)。優(yōu)選地，以顆粒體積計(jì)，選自由50%、60%、70%、80%、90%、95%和100%組成的組的百分比的顆粒小于2000nm(%< 2000nm)。優(yōu)選地，以顆粒體積計(jì),選自由 50%,60%,70%,80%,90%,95%^P100%組成的組的百分比的顆粒小于IOOOnm(%< lOOOnm)。優(yōu)選地，以顆粒體積計(jì)，選自由 0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%和 100%組成的組的百分比的顆粒小于50011111(5^4 500nm)。優(yōu)選地，以顆粒體積計(jì)，選自由0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%和100%組成的組的百分比的顆粒小于300nm(%
<300nm)。優(yōu)選地，以顆粒體積計(jì)，選自由 0 %、10 %、20%、30 %、40 %、50 %、60 %、70 %、80%、90%、95%和100%組成的組的百分比的顆粒小于200nm(%< 200nm)。優(yōu)選地，如以顆粒體積計(jì)測(cè)量的，粒度分布的Dx選自由下列各項(xiàng)組成的組小于或等于10，OOOnm、小于或等于5000nm、小于或等于3000nm、小于或等于2000nm、小于或等于1900nm、小于或等于1800nm、小于或等于1700nm、小于或等于1600nm、小于或等于1500nm、小于或等于1400nm、小于或等于1300nm、小于或等于1200nm、小于或等于llOOnm、小于或等于lOOOnm、小于或等于900nm、小于或等于800nm、小于或等于700nm、小于或等于600nm、小于或等于500nm、小于或等于400nm、小于或等于300nm、小于或等于200nm和小于或等于IOOnm組成；其中X大于或等于90。優(yōu)選地，所述生物活性物質(zhì)選自由下列各項(xiàng)組成的組殺真菌劑、殺蟲齊U、除草劑、種子處理劑、藥用化妝品、化妝品、補(bǔ)充藥物、天然產(chǎn)物、維生素、營(yíng)養(yǎng)物、營(yíng)養(yǎng)制品、藥物活性物質(zhì)、生物制劑、氨基酸、蛋白質(zhì)、肽、核苷酸、核酸、添加劑、食品和食品成分及其類似物、同系物和一級(jí)衍生物。優(yōu)選地，所述生物活性物質(zhì)選自由下列各項(xiàng)組成的組減肥藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑、類胡蘿卜素、皮質(zhì)類固醇、彈性蛋白酶抑制劑、抗真菌劑、腫瘤治療藥、止吐藥、鎮(zhèn)痛藥、心臟血管劑、抗炎藥，諸如NSAID和C0X-2抑制劑、驅(qū)蟲劑、抗心律失常藥、抗生素(包括青霉素)、抗凝血?jiǎng)?、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗癲癇藥、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗毒蕈堿劑、抗分枝桿菌劑、抗腫瘤劑、免疫抑制劑、抗甲狀腺劑、抗病毒藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜劑(安眠藥和神經(jīng)松弛劑)、收斂劑、a-腎上腺素受體阻斷劑、￠-腎上腺素受體阻斷劑、血液制品和代用品、心臟收縮劑、對(duì)比劑、止咳藥(祛痰藥和粘液溶解劑)、診斷劑、診斷顯像劑、利尿劑、多巴胺能藥(抗帕金森病藥物)、止血?jiǎng)?、免疫藥劑、脂質(zhì)調(diào)節(jié)藥、肌肉松弛劑、擬副交感神經(jīng)藥、甲狀旁腺降鈣素和雙膦酸鹽、前列腺素類、放射性藥物、性激素(包括類固醇)、抗過敏藥、刺激劑和食欲抑制劑、擬交感神經(jīng)藥、甲狀腺藥劑、血管 擴(kuò)張藥和夾氧雜蒽。優(yōu)選地，所述生物活性物質(zhì)選自由下列各項(xiàng)組成的組吲哚美辛、雙氯芬酸、甲氧萘普酸、美洛昔康、美他沙酮、環(huán)孢素A、孕酮、塞來考昔、西洛他唑、環(huán)丙沙星、2，4-二氯苯氧乙酸、蒽醌、一水肌酸、草甘膦、氯吡嘧磺隆(halusulfuixm)、代森錳鋅、甲磺隆(metsulfuron)、沙丁胺醇、硫磺、苯磺隆(tribenuran)和雌二醇或它們?nèi)魏蔚柠}或衍生物。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述組合物適宜通過吸入遞送、鼻內(nèi)遞送和/或肺部遞送。在第五方面，本發(fā)明包括治療需要這種治療的入的方法，其包括以下步驟將有效量的本文所述的藥物組合物施用于人。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述組合物適宜通過吸入、鼻內(nèi)遞送和/或肺部遞送來施用。在第六方面，本發(fā)明包括本文所述的藥物組合物在制造用于治療需要這種治療的人的藥物中的用途。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述藥物適宜通過吸入、鼻內(nèi)遞送和/或肺部遞送來施用。在第七方面，本發(fā)明包括用于制造本文所述的藥物組合物的方法，其包括以下步驟將治療有效量的由本文所述方法制備的生物活性物質(zhì)或本文所述的組合物，與藥用載體一起制備藥用劑型。在第八方面，本發(fā)明包括用于制造獸醫(yī)產(chǎn)品的方法，其包括以下步驟將治療有效量的由本文所述方法制備的生物活性物質(zhì)或本文所述的組合物，與可接受的賦形劑一起制備對(duì)于獸醫(yī)用途可接受的劑型。在第九方面，本發(fā)明包括用于制造農(nóng)用制品的方法，其包括以下步驟結(jié)合有效量的由本文所述方法制備的生物活性物質(zhì)或本文所述的組合物。優(yōu)選地將所述農(nóng)用制品與可接受的賦形劑結(jié)合以制備制劑，諸如但不限于，水分散顆粒劑、可濕性顆粒劑、干燥可流動(dòng)顆粒劑或用于制備在農(nóng)業(yè)應(yīng)用中使用的溶液的可溶顆粒劑。優(yōu)選地，所述產(chǎn)品選自有下列各項(xiàng)組成的組除草劑、殺蟲劑、種子處理劑、除草劑安全劑、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑和殺真菌劑。本發(fā)明的方法可以用于增加所述生物活性物質(zhì)顆粒在水中或其他溶劑中的溶出度，其導(dǎo)致更好、更快或更完全的制備和混合。這將導(dǎo)致更一致的產(chǎn)品性能諸如更好的雜草、疾病和害蟲控制以及其他實(shí)用的好處諸如更快的機(jī)器、罐和噴灑機(jī)清潔、更少的沖洗(rinsate)以及減少對(duì)環(huán)境的影響。在本發(fā)明方法的另一方面，本發(fā)明提供制備具有高表面積的活性物質(zhì)顆粒的粉末的方法。這種粉末將在諸如種子處理領(lǐng)域提供更好的表現(xiàn)，其中將干粉作為殺真菌劑、除草劑安全劑、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑和其他處理應(yīng)用于種子。更高的表面積將提供所用活性物質(zhì)的單位質(zhì)量上的更高活性。在另一個(gè)優(yōu)選方面，當(dāng)添加水或其他溶劑時(shí)，將由本發(fā)明方法處理的活性物質(zhì)諸如殺蟲劑、殺真菌劑和種子處理劑配制以制備成所述活性物質(zhì)的混懸液。因?yàn)檫@些混懸液將具有很小尺寸和高的表面積的顆粒所以它們將至少擁有三種高度期望的特性。第一個(gè)是具有高表面積的小顆粒將更好地粘附在表面諸如施用所述混懸液的樹葉和其他葉子。這將導(dǎo)致更好的耐雨淋牢度和更長(zhǎng)期的活性。第二方面是具有更高表面積的小顆粒提供優(yōu)越的每單位質(zhì)量的所用活性物質(zhì)的覆蓋。例如，如果葉片上需要100個(gè)顆粒并且如果所述顆粒的直徑通過本發(fā)明的方法減小到之前直徑的三分之一，則可以將所述劑量減小到之 前劑量的大約11%，其導(dǎo)致更低的成本、收獲作物上更少的殘留和對(duì)環(huán)境影響的減輕。在第三個(gè)方面，更小的顆粒將提供更好的生物利用度。對(duì)于很多具有低溶解度的活性物質(zhì)，諸如殺真菌劑和殺蟲劑，粘附到植物物質(zhì)上的所述顆粒在數(shù)日和數(shù)周內(nèi)緩慢溶解從而提供持續(xù)的對(duì)疾病和害蟲的防御。由于本發(fā)明的方法能夠在很多環(huán)境中提供更好的生物利用度，所以將需要使用的活性物質(zhì)的量減少將是可能的。同第二方面一樣，這樣的結(jié)果將降低成本、使殘留最小化并減輕對(duì)環(huán)境的影響。在本發(fā)明高度優(yōu)選的方面，所述碾磨方法制備的所述粉末將由諸如濕法制?；蚋煞ㄖ屏５姆椒ㄌ幚?，其使所述粉末自由流動(dòng)并且具有低的含塵量從而易于一次性分散在水或其他溶劑中。優(yōu)選地所述生物活性物質(zhì)是除草劑、殺蟲劑、種子處理劑、除草劑安全劑、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑或殺真菌劑，其選自由下列各項(xiàng)組成的組2_苯基苯酚、8-羥基喹啉硫酸鹽、活化酯(acibenzolar)、烯丙醇、腈卩密菌酉旨(azoxystrobin)、堿性苯菌靈(basic benomyl)、苯扎氯銨(benzalkoniumchloride)、聯(lián)苯、殺稻痕菌素_S (blasticidin-S)、波爾多混合物(Bordeauxmixture)、煙酸胺(Boscalid)、伯更狄混合液(Burgundy mixture)、丁胺、Cadendazim、多硫化|丐、克菌丹(Captan)、氨基甲酸酯(carbamate)殺真菌劑、多菌靈(carbendazim)、香芳:酮(carvone)、氯化苦(chloropicrin)、百菌清(chlorothalonil)、環(huán)匹羅司(ciclopirox)、克霉唑(clotrimazole)、康唑(conazole)殺真菌劑、氫氧化銅、氯氧化銅、硫酸銅、碳酸銅(II)、硫酸銅(II)、甲酹、卩密菌環(huán)胺(cyprodinil)、氧化亞銅、環(huán)己酰亞胺、霜脲氰(Cymoxanil)、DBCP、脫氫乙酸、二甲酰亞胺(dicarboximide)殺真菌劑、苯醚甲環(huán)唑(difenoconazole)、烯酸嗎啉(dimethomorph)、二苯胺、戒酒硫(disulfiram)、促長(zhǎng)啉(ethoxyquin)、惡唑菌酮(famoxadone)、咪唑菌酮(fenamidone)、咯菌臆(Fludioxonil)、甲醒、乙憐(fosetyl)、三乙憐酸招(fosetyl-aluminium)、糖醒(furfura)、灰黃霉素(griseofulvin)、六氯苯、六氯丁二烯、六氯酹、己唑醇(hexaconazole)、抑霉唑(imazalil)、卩比蟲啉(imidacloprid)、碘代甲燒、異菌服(Iprodione)、石硫合劑、代森猛鋅、氯化萊、氧化萊、氯化亞萊、甲霜靈(Metalaxyl)、威百畝(metam)、甲基溴、異硫氰酸甲酯(methyl isothiocyanate)、代森聯(lián)殺真菌劑(metiram)、(azaconazole) ^ N- ^ ^ ^ ^ (azinphoslethyl) y ^00 (azinphoslmethyl) ^ ^(benalaxylrp^ l$ (benf lural inra^^mi^(benfuracarbr (benfuresater薛舞藉(benslider講S^p§sximater ^挪(benzoy IPrOPIethy lr麯 ■蹈雕(betacyfluthrin) 滋鯫齊_廳P①r+plspgldj^h-1*口) > ,灘# 麗(bifenox) >鍛講_蹈雕pM*^§dj^fr^^s(binapacrylrH^#識(shí)a_l 雕(氐§^① $^口)>味蓉識(shí)3_|雕^)^& (bioresmethrin) >^謝展?fàn)?biteranol) > 滿；^(BrOdifaCOUm) 乂00 0(bromophos) ^ 0S蹈雕PMO 日 Opropy late) > 滿謝 ^ (bromoxynil) ^ 0 謝 ^ 蹈雕p^030xynilestersr) &l爾挪(bupirimater^MU哪(buprofezinrMSM^(butocarboximr^ l$(butachlorrM猜S(butamifosrMSMPl^(butoxycarboximrs^^(butralinr^^^藤 逢(butylate) >薪驟|^譃現(xiàn)滋鯫麯 ■廳(。目.丨。^^〇^^口) >沐辦 (Carbetamide) > ■織挪(CarbOXin) >^&粟(ChlOrdimefOrm) > 挪 &湘(ChlOrfenVinPhOS) > 沛&麗(chlorf Iurazuron) >M￥S(ChlOrmePhOS) ># 廣(chlornitrofenr辦S廳(&H-*CMCa-§2;ilaterchlorophoxinK 刻廳辦S (ChlOrOPrOPylate) > 興*辦(ChlOrPrOPham) > 挪為霜(ChlOrPyrifOS) >^$ 挪^S(ChlOrPyrifOSImethyl) >^漸 廣(Cinmethylin) >識(shí) 園(ClethOdim) >%_ ^(ClOmaZOne) vhMflltsMM 雕(^CP^^^Q-esters) > CMPP 17^^ (Qy§c^cg) > ^雄 (cycloater[^齊 _ 廳(S^〇p3thrinr # 園(cycloxydimr麯鯫 _ 廳(cyf luthrin) .M麯齊■ |雕(。^^。43口) > ■廳.講麗齊■蹈雕(CyPhenOthrin) (CyprOCOMZOle) > 滿 蹈雕(deltamethrin) > ￥ _s^s(demeton-s-methylr^M^(desmediphamr2,4-maM 雕(dichlorprop estersr^sji湘(dichlorvosr沐 挪(diclofop-methylr￥ 猜(&①r+J^4H-*r⑴鯫辦違 (dicofol) > 謝麗,項(xiàng) (difenocoMZOle) > h , 1$ (&曰①$江。3〇^>s;s^ (dimethomophrs; (diniconazolerM 麯^(dinitraminerssiE (dinobutonr灘姻S(dioxabenzafosrhit^t(dioxacarbrZJlls(dislfotonr^爾挪(ditalimfosr(dodemorph) 姻沛(dodine) > 掛驗(yàn)舞(edifenphos) > ￥ 猜 SN'潘 _ (emamectinr^^ ^ 蹈雕(empenthrinr0 決(endoslfanrEp Zj 薪講^(ethiofencarb) > 戮^ (epoxycoMzole) > ^ 蹈雕(esfenvalerate) > H 戮潘
39(ethalf luralin)、乙氧呋草黃(ethofumesate)、滅線憐(ethoprophos)、乙氧基乙基(ethoxyethyl)、醚菊酯(etofenprox)、土菌靈(etridiazole)、乙啼硫憐(etrimphos)、唑菌酮(Famoxadone)、苯線憐(fenamiphos)、氯苯啼卩定醇(fenarimol)、喹螨醚(fenazaquin)、殺螟硫磷(fenitrothion)、仲丁威(fenobucarb)、唑禾草靈(fenoxapropethyl)、苯氧威(fenoxycarb)、甲氰菊酉旨(fenpropathrin)、苯鎊唳(fenpropidin)、丁苯嗎啉(fenpropimorph)、fenthiocarb、倍硫憐(fenthion)、氰戊菊酯(fenvalerate)、卩比氟禾草靈(fluazifop)、精卩比氟禾草靈(fIuazifop-P)、氯乙氟靈(fluchloralin)、氟氰戊菊酉旨(flucythrinate)、flufenoxim、氟蟲服(fIufenoxuron)、氟節(jié)胺(flumetralin)、三氟消草醚(f Iuorodifen)、乙羧氟草醚(f Iuoroglycofenethyl)、氯氟批氧乙酸酯(fluoroxypyr esters)、抑草丁(flurecol butyl)、flurochloralin、氟娃唑(flusilazole)、安硫磷(formot hion)、Y-HCH、卩比氟氯禾靈(haloxyfop)、氟卩比甲禾靈(haloxyfop-methyl)、氟鈴服(hexafIumuron)、烯蟲乙酯(hydroprene)、亞胺唑(imibenconazole)、節(jié)蟲威(indoxacarb)、碘苯臆酯(ioxynil esters)、異柳憐(isofenphos)、異丙威(isoprocarb)、異丙樂靈(isopropalin)、唑憐(isoxathion)、馬拉硫磷(malathion)、代森猛(maneb)、MCPA 酯、精 2_ 甲 4_ 氯丙酸酯(mecoprop-P esters)、地胺憐(mephospholan)、四聚乙醒(Metaldehyde)、殺撲憐(methidathion)、滅多威(Methomyl)、烯蟲酯(methoprene)、甲氧滴滴涕(methoxychlor)、異丙甲草胺(metolachlor)、速滅憐(mevinphos)、庚酸草胺(monalide)、臆菌唑(myclobutanil)、N_2、敵草胺(napropamide)、除草醚(nitrofen)、氟苯啼卩定醇(nuarimol)、草酮(oxadiazon)、氧化莠銹靈(oxycarboxin)、乙氧氟草醚(oxyfIuorfen)、戊菌唑(penconazole)、二甲戊靈(pendimethalin)、氯菊酉旨(permethrin)、棉胺寧(phenisopham)、舌甘菜寧(phenmedipham)、苯醚菊酯(phenothrin)、稻豐散(phenthoate)、伏殺硫磷(phosalone)、硫環(huán)磷(phosfolan)、亞胺硫磷(phosmet)、氨氯卩比卩定酸酯(picloram esters)、抗姆威(pirimicarb)、啼唳憐(pirimiphos-ethyl)、甲基啼唳憐(pirimiphos-methyl)、丙草胺(pretilachlor)、咪鮮胺(prochloraz)、丙溴憐(profenofos)、環(huán)丙氟靈(profIuralin)、猛殺威(promecarb)、毒草胺(propachlor)、敵稗(propanil)、丙蟲磷(propaphos)、喔草酸(propaquizafop)、塊螨特(propargite)、胺丙畏(propetamphos)、卩比蟲牙酮(pymetrozine)、批唑硫磷(pyrachlofos)、PJi草特(pyridate)、卩定斑月虧(pyrifenox)、喹硫磷(quinalphos)、精喹禾靈(quizalofop-P)、節(jié)呋菊酯(resmethrin)、Spinetoram J、Spinetoram L、多殺霉素 A (Spinosad A)、多殺霉素 B (Spinosad B)、氟胺氰菊酯(tau_f luval inate)、戊唑醇(tebuconazole)、蟲酸餅(Tebufenozide)、七氟菊酯(tefluthrin)、雙硫憐(temephos)、特丁硫磷(terbufos)、殺蟲畏(tetrachlorinphos)、四氟醚唑(tetraconazole)、三氯殺螨砜(tetradifon)、右旋胺菊酯(tetramethrin)、噻蟲嗪(Thiamethoxam)、甲基立枯憐(tolclofos-methyl)、四溴菊酯(tralomethrin)、三唑酮(triadimefon)、三唑醇(triadimenol)、三唑憐(triazophos)、三氯卩比氧乙酸酉旨(triclopyr esters)、十三嗎啉(tridemorph)、滅草環(huán)(tridiphane)、氟菌唑(trifIumizole)、氟樂靈(trifIuralin)、滅殺威(xylylcarb)、3_ 二氫_3_甲基_1，3_噻唑_2_亞基-二甲苯胺、4-D酯、4-DB酯、4-甲基對(duì)硫磷、卩定蟲脒(Acetamiprid)、乙草胺(acetochlor)、苯草醚(aclonifen)、氟丙菊酯(acrinathrin)、甲草胺(alachlor)、丙烯菊酯(allethrin)、順式氯氰菊酯(ChlOrfenVinPhOS) > 沛奸麗(chlorf Iurazuron) >M￥S(ChlOrmePhOS) ># 廣(chlornitrofenr辦S廳(&H-*CMCa-§2;ilaterchlorophoxinK 刻廳辦S (ChlOrOPrOPylate) > 興*辦(ChlOrPrOPham) > 挪為霜(ChlOrPyrifOS) >^$ 挪^S(chlorpyrifos-methyl) >^漸 廣(Cinmethylin) >S; M(ClethOdim) >%_ ^(ClOmaZOne) vhMflltsMM 雕(^CP^^^Q-esters) > CMPP 17^^ (Qy§c^cg) > ^雄(cycloater[N齊 廳(^^CPMCr+j^fr_ 園(cycloxydimr麯鯫 ■廳(cyf luthrin) .M麯齊■ |雕(。^^ 。43口) > ■廳.講麗齊■蹈雕(CyPhenOthrin) (CyprOCOMZOle) > 滿 蹈雕(deltamethrin) > ￥ _s^s(demeton-s-methylr^M^(desmediphamr2,4-maM 雕(dichlorprop estersr^sji湘(dichlorvosr沐 挪(diclofop-methylr, # 猜(&①r+J^4H-*r⑴鯫辦違
(dicofolrh, l$ (&曰① dJ^&H-*〇urs;s^s(dimethomophrs; (&口|。§目。2①r
戮^(dinitraminer S卸(dinobutonr灘姻S(dioxabenzafosrhit^t(dioxacarbrZJlls(dislfotonr^爾挪(ditalimfosr^爾^echicu^r^姻沛(dodine) > 掛驗(yàn)舞(edifenphos), ￥ 猜 SN'潘 _ (emamectin) > 封靜識(shí)寒_蹈雕(empenthrin) > 薪?jīng)Q(endoslfan) > Ep Zj 薪謝舞(ethiofencarb) > 戮^ (ep〇xyc〇MZ01e) > ^_蹈雕(esfenvalerate) 戮潘 (ethalf luralin) > Zj 鯽 (ethofumesate) y ^ 0 0 (ethoprophos) > ZJits Zj S (ethoxyethyl) > ZJit^s(ethoxyquinr麗 M 雕(①r+ 葉 §p3Mrh 爾挪(etridiazolerZJ&l^s(etrimphosr^is0 (fenamiphosr0 講BI潘 (葉§弓|曰^)> _ S 麗(fenazaquinr辦滴 0 0(fenitrothion) 二丑M^t(fenobucarb) > ^ ^(fenoxapropethyl) > 講 ^(fenoxycarb) 乂 , f 雕(葉①口P3pathrin) > 謝織潘(fenpropidin) ^ M 謝屆署(fenpropimorphrfenthiocarr5kF^s(fenthi〇nr s; f 雕(f§y^gsdgr^p^^ M (fluazifoprflfllt 麯沐 ^(fl 目2if〇p-prM[N麯挪(f luchloral inr麯 貨_蹈雕(f lucythrinate) > f lufenoxim^p^&M (f lufenoxuron) 4(fH-*c 日or+^^HIy) 0 (flu〇r〇difenr[N灘麯 麗(fluoroglycofenethylrM麯 pltit[NM^(fluoroxypyresters) > S T (flurecol butyl)) f IUrOChlOralF 戮甜 (flusilsole) y ^00(f〇rm〇thi〇nrY IHCH^tt 麯鯫沐^(haloxyfopr麯 Pit ￥沐^(hal〇xyf〇p-methylr麯
辦I服(hexaflumuron)、烯蟲乙酯(hydroprene)、亞胺唑(imibenconazole)、節(jié)蟲威(indoxacarb)、碘苯臆酯(ioxynil esters)、異柳憐(isofenphos)、異丙威(isoprocarb)、異丙樂靈(isopropalin)、唑磷(isoxathion)、馬拉硫磷(malathion)、代森猛(maneb)、MCPA 酯、精 2-甲 4-氯丙酸(mecoprop-Pesters)、地胺磷(mephospholan)、四聚乙醒(Metaldehyde)、殺撲憐(methidathion)、滅多威(Methomyl)、烯蟲酯(methoprene)、甲氧滴滴涕(methoxychlor)、速滅磷(mevinphos)、庚酰草胺(monalide)、腈菌唑(myclobutanil)、臆菌唑(myclobutanil)、N-2、敵草胺(napropamide)、除草醚(nitrofen)、氟苯啼卩定醇(nuarimol)、草酮(oxadiazon)、氧化莠鎊靈(oxycarboxin)、乙氧氟草醚(oxyfluorfen)、戊菌唑(penconazole)、氯菊酯(permethrin)、棉胺寧(phenisopham)、甜菜寧(phenmedipham)、苯醚菊酯(phenothrin)、稻豐散(phenthoate)、伏殺硫磷(phosalone)、硫環(huán)磷(phosfolan)、亞胺硫磷(phosmet)、氨氯卩比卩定酸酯(picloram esters)、抗蟲牙威(pirimicarb)、啼 P定憐(pirimiphos-ethyl)、甲基啼 P定憐(pirimiphos-methyl)、丙草胺(pretilachlor)、咪鮮胺(prochloraz)、丙溴憐(profenofos)、環(huán)丙氟靈(profluralin)、猛殺威(promecarb)、毒草胺(propachlor)、敵稗(propanil)、丙蟲磷(propaphos)、喔草酸(propaquizafop)、炔螨特(propargite)、胺丙畏 (propetamphos)、卩比姆酮(pymetrozine)、PJi草特(pyridate)、卩定斑月虧(pyrifenox)、喹硫憐(quinalphos)、精喹禾靈(quizalofop-P)、節(jié)呋菊酉旨(resmethrin)、 SpinetoramJ^Spinetoram L、多殺霉素A(SpinosadA)、多殺霉素B (Spinosad B)、氟胺氰菊酯(tau-fluvalinate)、蟲酰肼(Tebufenozide)、七氟菊酯(tefluthrin)、雙硫磷(temephos)、特丁硫磷(terbufos)、殺蟲畏(tetrachlorinphos)、四氟醚唑(tetraconazole)、三氯殺螨砜(tetradifon)、右旋胺菊酯(tetramethrin)、噻蟲嗪(Thiamethoxam)、甲基立枯憐(tolclofos-methyl)、四溴菊酯(tralomethrin)、三唑醇(triadimenol)、三唑憐(triazophos)、三氯卩比氧乙酸酉旨(triclopyr esters)、十三嗎啉(tridemorph)、滅草環(huán)(tridiphane)、氟菌唑(trifIumizole)、氟樂靈(trifluralin)、滅殺威(xylylcarb)和任何它們的組合。在第九方面，本發(fā)明包括用于制造藥物制劑的方法，其包括以下步驟將有效量的由本文所述方法制備的生物活性物質(zhì)與可接受的賦形劑結(jié)合在一起從而制備可以將治療有效量的活性物質(zhì)遞送到肺部或鼻部區(qū)域的制劑。這種制劑可以是(但不限于)用于口腔吸入到肺的干粉制劑或用于鼻部吸入的制劑。優(yōu)選地，用于制造這種制劑的方法使用乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、木糖醇或作為共研磨基質(zhì)的其他糖類或多元醇，以及表面活性劑諸如(但不限于)卵磷脂，DPPC ( 二棕櫚酰磷脂酰膽堿)，PG (磷脂酰甘油)，二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)，二棕櫚酰磷脂酰肌醇(DPPI)或其他磷脂。由本文公開的發(fā)明制備的物質(zhì)的粒度導(dǎo)致所述物質(zhì)容易被氣霧化并適合于向需要其的受試者遞送的方法，包括肺部和鼻部遞送法。在第十方面，本發(fā)明包括制造用于工業(yè)用途的組合物的方法，所述組合物諸如但不限于涂料、聚合物或其他功能性涂層，所述方法包括以下步驟將有效量的由本文所述方法制備的所述活性物質(zhì)與可接受的賦形劑結(jié)合以制備組合物，所述組合物能將活性物質(zhì)顆粒諸如固體形式的殺真菌劑遞送到涂層上以抵抗生物病原體的攻擊，所述病原體諸如但不限于真菌或藻類。因?yàn)樾〉念w粒相比常規(guī)尺寸的顆粒提供更大的每單位質(zhì)量活性劑的表面覆蓋，所以在所述組合物中需要更少的活性物質(zhì)。由本發(fā)明制備的顆粒還將提供美學(xué)上(ascetic)的優(yōu)勢(shì)，因?yàn)榭梢栽谒鐾繉又胁怀霈F(xiàn)顆粒物質(zhì)的情況下將它們混合入涂布配方中。優(yōu)選地制造這種組合物的方法將二氧化鈦、二氧化硅、氯化鈉或其他無機(jī)鹽與合適的表面活性劑或聚合物一起使用。優(yōu)選地所述活性物質(zhì)是從上述除草劑、殺蟲劑、種子處理劑、除草劑安全劑、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑和殺真菌劑中選出的殺真菌劑。在第十一方面，本發(fā)明包括用于制造在放射學(xué)檢查中使用的放射性對(duì)比劑的方法。這種試劑的普通實(shí)例將是硫酸鋇，其通常用于胃腸道檢查。諸如硫酸鋇的試劑在水中基本不溶并且作為散布在檢查區(qū)域內(nèi)的分散顆粒發(fā)揮功能。歸因于由粒度減小造成的表面積的增大，如由本文所述方法制備的用作放射性對(duì)比劑的活性物質(zhì)的制劑與其他可接受賦形劑一起可以用于提供增強(qiáng)的靈敏度和更低的毒性。增加的表面積將提供對(duì)待測(cè)組織的更大的覆蓋從而提供更好的對(duì)比。如果所述試劑具有毒副作用，那么與常規(guī)制劑相比，每單位質(zhì)量的更大對(duì)比將允許使用更少的對(duì)比劑。使用本文所述方法制備這種制劑的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是能夠?qū)⑺鰧?duì)比劑作為干制劑施用，因此排除了飲用液體制劑的令人不快的方面。在第十二方面，本發(fā)明包括用于制造作為食品使用的組合物的方法，其中除所述活性物質(zhì)更快的溶解外小顆粒的制備還具有其他功能性的優(yōu)勢(shì)。一個(gè)實(shí)例將是所述活性劑 是可可或源自可可的固體。當(dāng)可可在巧克力的制造中進(jìn)行處理時(shí)，必須將粒度減小到尺寸閾值以下以使巧克力在品嘗時(shí)具有順滑的口感。同樣地，據(jù)認(rèn)為更好的香味來自小的可可顆粒。已知優(yōu)質(zhì)的巧克力具有小的粒度分布。通過將合適量的所述活性物質(zhì)，諸如由本文所述方法制備的可可、可可粉、可可粒、可可塊或可可液與其他食品成分結(jié)合，食品諸如巧克力能夠進(jìn)行制備。這既可以用于提高已有食品諸如巧克力又可以用于為食品制造的某些方面提供更有效且成本更低的方法。本發(fā)明的另一個(gè)方面是通過將合適量的所述活性物質(zhì)，諸如由本文所述方法制備的可可、可可粉、可可粒、可可塊、可可液或咖啡與其他食品成分結(jié)合來制備用于飲用的食品。使用本發(fā)明制備的具有非常小顆粒的物質(zhì)可以直接在飲品中使用而不會(huì)由于大的粒度而在產(chǎn)品中留下殘?jiān)?。這個(gè)的實(shí)例是飲用可可或飲用巧克力，其中可可物質(zhì)可以與基質(zhì)一起碾磨，所述基質(zhì)諸如但不限于糖、葡萄糖或乳糖。除更好的香味釋放外，這種產(chǎn)品可以直接使用天然產(chǎn)品而常規(guī)食品只能使用水溶性提取物。這個(gè)的清楚實(shí)例是咖啡制品。速溶咖啡提供所述產(chǎn)品的方便形式但它是通過從咖啡豆中提取芳香物質(zhì)然后將其加工為可溶粉末中而制得的。在這樣做的過程中，咖啡的一些復(fù)合香味有所損失。比較起來，由磨碎的咖啡豆制成的咖啡提供增強(qiáng)的香味豐富的飲品，但是其需要更多的制備工作而且常常使用昂貴的設(shè)備。一些風(fēng)格的咖啡直接在杯中使用磨碎的咖啡豆但是此方法在杯子的底部留下粘稠的淤渣。由本文所述方法制備的物質(zhì)將克服現(xiàn)有技術(shù)的這些限制。通過從咖啡豆中制得所述組合物，可以得到完整的香味，而且由本發(fā)明產(chǎn)生的小的粒度制備這樣的飲品，其中顆粒懸浮在液體中而不會(huì)形成粘稠的淤渣。本發(fā)明進(jìn)一步的優(yōu)勢(shì)在于所制成的物質(zhì)是干粉劑，其之后可以便于包裝或進(jìn)一步處理以提供適于銷售的產(chǎn)品。本發(fā)明進(jìn)一步的優(yōu)勢(shì)在于將天然產(chǎn)物諸如咖啡裝入所述載體基質(zhì)并因此與單獨(dú)碾磨的天然產(chǎn)物相比具有優(yōu)秀的粉末加工性能。物質(zhì)諸如咖啡可以在高能磨機(jī)中碾磨以產(chǎn)生小尺寸的顆粒但是所述物質(zhì)具有粘性而難以處理。其他技術(shù)，諸如濕磨，在進(jìn)一步處理時(shí)成本將更高，如將需要噴霧干燥以制備粉劑。在此方面用于碾磨的優(yōu)選基質(zhì)包括但不限于乳糖、蔗糖、果糖、甘露醇、葡萄糖、木糖醇、奶粉、其他乳固體和卵磷脂。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的生物活性物質(zhì)的顆粒的尺寸等于或小于20，OOOnm。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的生物活性物質(zhì)的顆粒的尺寸等于或小于10，OOOnm。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的生物活性物質(zhì)的顆粒的尺寸等于或小于5，OOOnm。盡管本發(fā)明的方法在難溶于水的生物活性物質(zhì)的制備中具有特殊的用途，但是本發(fā)明的范圍不限于此。例如，本發(fā)明的方法能夠制備高度水溶性生物活性物質(zhì)。這些物質(zhì)通過例如更快的治療作用或更低的劑量，顯示出相對(duì)于常規(guī)物質(zhì)的優(yōu)勢(shì)。相反，使用水(或其他同等極性的溶劑)的濕磨技術(shù)不能應(yīng)用于這些物質(zhì)，因?yàn)樗鲱w粒相當(dāng)多地溶解在所述溶劑中。從接下來的描述中，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員，本發(fā)明的其他方面和優(yōu)勢(shì)將變得明顯。附圖簡(jiǎn)述

圖1A.在SPEX磨機(jī)中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例A至S。
圖1B.在SPEX磨機(jī)中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例T至AL。圖1C.在SPEX磨機(jī)中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例AM至BE。圖1D.在SPEX磨機(jī)中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例BF至BX。圖1E.在SPEX磨機(jī)中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例BY至CQ。圖1F.在SPEX磨機(jī)中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例CR至DJ。圖1G.在SPEX磨機(jī)中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例DK至EC。圖1H.該圖顯示X射線衍射花樣(A)甲氧萘普酸鈉在酒石酸中碾磨后；(B)未碾磨的甲氧萘普酸鈉以及(C)未碾磨的甲氧萘普酸。圖2A.在IlOmL HDOl磨碎機(jī)中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例A至F。圖3A.在SPEX磨機(jī)中碾磨的包含2種基質(zhì)混合物的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例A至E。圖4A.在IL HDOl磨碎機(jī)中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例A至G0圖5A.在750mL IS磨碎機(jī)中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例A至
F0圖6A.在1/2加侖IS磨碎機(jī)中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例A至R。圖6B.在1/2加侖IS磨碎機(jī)中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例S至AK。圖6C.在1/2加侖IS磨碎機(jī)中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例AL
至AU。圖7A.在不同磨機(jī)中碾磨的美他沙酮的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例A至O。圖8A.在HICOM磨機(jī)中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例A至P。圖9A.在172加侖IS磨碎機(jī)中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例A至S。圖9B.在172加侖IS磨碎機(jī)中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例T至AL。
圖10A.在不同的大型磨機(jī)中碾磨的物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例A至
F0圖11A.在SPEX磨機(jī)中碾磨的食品級(jí)物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例A至S。圖11B.在SPEX磨機(jī)中碾磨的食品級(jí)物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例T至AC。圖12A.在1/2加侖IS磨碎機(jī)中碾磨的食品級(jí)物質(zhì)的粉末裝料組成和粒度分布，實(shí)施例A至F。圖12B :實(shí)施例12樣品B碾磨結(jié)束時(shí)的照片。圖13A.在1/2加侖IS磨碎機(jī)中在甘露醇中碾磨的甲氧萘普酸的粉末裝料組成和 粒度分布，實(shí)施例A至M。圖14A.在SPEX磨機(jī)中碾磨的甲氧萘普酸的粉末裝料組成和粒度分布以及過濾后的粒度分布，實(shí)施例A至L。圖15 :表格，所述表格描述了不同活性物質(zhì)和不具有活性物質(zhì)的某些基質(zhì)的碾磨，并且描述了這些活性物質(zhì)的粒度以及在用于粉末加工性能檢驗(yàn)的多種其他摻合物中的活性物質(zhì)的粒度。圖16:實(shí)施例16中多種活性物質(zhì)/摻合物如由干粉激光衍射測(cè)量的粉末粘附、靜止角和粒度。圖17 :對(duì)不銹鋼的粉末粘附測(cè)量；A :實(shí)施例16，M ；B :實(shí)施例16，E ；C :實(shí)施例16，L ；D :實(shí)施例16，K。圖18 :對(duì)聚丙烯的粉末粘附測(cè)量；A :實(shí)施例16，B ；B :實(shí)施例16，G ；C :實(shí)施例16，F(xiàn) ；D :實(shí)施例16，L0圖19 :對(duì)玻璃的粉末粘附測(cè)量；A :實(shí)施例16，G ；B :實(shí)施例16，M ；C :實(shí)施例16，F(xiàn) ；D :實(shí)施例16，B。圖20 :實(shí)施例16中多種活性物質(zhì)/摻合物的堆密度和叩擊松密度數(shù)據(jù)以及來自粉末流變測(cè)量的數(shù)據(jù)。圖21 :碾磨20分鐘后，實(shí)施例16樣品S的SEM, I, OOOX0圖22 :碾磨20分鐘后，實(shí)施例16樣品S的SEM, 6，OOOX0圖23 :碾磨20分鐘后，實(shí)施例16樣品S的SEM, 60, OOOX0圖24 :碾磨30分鐘后，實(shí)施例16樣品S的SEM, I, OOOX0圖25 :碾磨30分鐘后，實(shí)施例16樣品S的SEM, 100，OOOX0圖26 :碾磨20分鐘后，實(shí)施例16樣品R的SEM, I, OOOX0圖27 :碾磨20分鐘后，實(shí)施例16樣品R的SEM, 100，OOOX0發(fā)明詳述概要本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解本文所述的發(fā)明容許不同于具體描述的那些的變化和修改。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明包括所有這樣的變化和修改。本發(fā)明還包括說明書中獨(dú)立地或共同地提及或指出的所有步驟，特征，組合物和物質(zhì)以及所述步驟或特征的任意和全部組合或任何兩個(gè)或多個(gè)。
本發(fā)明不限于本文所述的具體實(shí)施方案的范圍，所述具體實(shí)施方案僅意在是例證性的。功能上等效的產(chǎn)品、組合物和方法顯然地包含在本文所描述的本發(fā)明的范圍內(nèi)。本文所述的發(fā)明可以包括一個(gè)或多個(gè)數(shù)值范圍(例如尺寸，濃度等)。將數(shù)值范圍理解為包括所述范圍內(nèi)的全部值，包括限定所述范圍的值，和臨近所述范圍且產(chǎn)生與限定所述范圍邊界的值緊鄰的值相同或基本上相同結(jié)果的值。本文中引用的全部出版物(包括專利，專利申請(qǐng)，期刊論文，實(shí)驗(yàn)室手冊(cè)，書籍，或其它文件)的全部?jī)?nèi)容通過引用結(jié)合于此。包含并不等同于承認(rèn)任一篇引文構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)或是本發(fā)明相關(guān)領(lǐng)域中的工作人員的公知常識(shí)的一部分。
貫穿本說明書，除非文中另外要求，術(shù)語“包含(comprise)”或變體，諸如“包括或包含(comprises) ”或“包括或包含(comprising) ”將理解為暗示包含所述的整數(shù),或整數(shù)的組，但是不排除任何其它的整數(shù)或整數(shù)組。還應(yīng)當(dāng)注意，在此公開內(nèi)容中，并且尤其是在權(quán)利要求和/或段落中，術(shù)語諸如“包含(comprises) ”，“包含(comprised) ”，“包含(comprising)”等可以具有屬于它在美國(guó)專利法中的含義；例如，它們可以指的是“包括(includes) ”, “包括(included) ”, “包括(including) ”,等。關(guān)于治療方法并且特別是藥物劑量，本文所用的“治療有效量”應(yīng)當(dāng)指的是在顯著數(shù)量的需要這樣治療的受試者中施用所述藥物從而提供特定的藥理學(xué)反應(yīng)的那些劑量。應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)，在特定情況下施用于特定受試者的“治療有效量”在治療本文所述的疾病中并不總是有效的，即使這樣的劑量被本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為是“治療有效量”。要進(jìn)一步理解，在特定的情況下，將藥物劑量以口服劑量來測(cè)量，或關(guān)于如在血液中測(cè)量的藥物水平。將術(shù)語“抑制”定義為包括其公認(rèn)的含義，其包括阻止，預(yù)防，限制，和降低，停止，或逆轉(zhuǎn)進(jìn)展或嚴(yán)重性，以及對(duì)所產(chǎn)生的癥狀的這種作用。因而本發(fā)明包括醫(yī)學(xué)治療性的和預(yù)防性的施用，視情況而定。將術(shù)語“生物活性物質(zhì)”定義為生物活性化合物或包含生物活性化合物的物質(zhì)。在此定義中，化合物通常是指不同的化學(xué)實(shí)體其中可以用一個(gè)或多個(gè)化學(xué)式來描述所述物質(zhì)。這樣的化合物通常但沒有必要地在文獻(xiàn)中通過唯一的分類系統(tǒng)諸如CAS號(hào)來識(shí)別。一些化合物可以更復(fù)雜并且具有混合的化學(xué)結(jié)構(gòu)。對(duì)于這樣的化合物，它們可能只具有經(jīng)驗(yàn)結(jié)構(gòu)式或可被定性地識(shí)別?；衔锿ǔＪ羌兊奈镔|(zhì)，盡管預(yù)期會(huì)有多達(dá)10%、20%、30%、40%,50%,60%,70%,80%,90%的所述物質(zhì)可能是其他雜質(zhì)等。生物活性化合物的實(shí)例有(但不限于)殺真菌劑、殺蟲劑、除草劑、種子處理劑、藥用化妝品、化妝品、補(bǔ)充藥物、天然產(chǎn)物、維生素、營(yíng)養(yǎng)物、營(yíng)養(yǎng)制品、藥物活性物質(zhì)、生物制劑、氨基酸、蛋白質(zhì)、肽、核苷酸、核酸、添加劑、食品和食品成分以及其類似物、同系物和一級(jí)衍生物。包含生物活性化合物的物質(zhì)是具有作為其組分之一的生物活性化合物的任何物質(zhì)。包含生物活性化合物的物質(zhì)的實(shí)例有(但不限于)藥物制劑和產(chǎn)品、化妝品制劑和產(chǎn)品、工業(yè)制劑和產(chǎn)品、農(nóng)用制劑和產(chǎn)品、食物、種子、可可和固體可可、咖啡、草藥、香料、其他植物物質(zhì)、礦物質(zhì)、畜產(chǎn)品、殼和其它骨骼物質(zhì)。術(shù)語“生物活性物質(zhì)”、“活性物質(zhì)”、“活性物質(zhì)”中的任何一個(gè)與生物活性物質(zhì)具有相同的含義。將術(shù)語“研磨基質(zhì)”定義為可以與或與生物活性物質(zhì)組合并一起碾磨的任何惰性物質(zhì)。術(shù)語“共研磨基質(zhì)”和“基質(zhì)”與“研磨基質(zhì)”是可互換的。
將術(shù)語“相同、相似或更大粒度”定義為當(dāng)具有+/-20%的中值尺寸時(shí)，由常規(guī)制造方法制備的活性物質(zhì)的中值(按體積計(jì))粒度是相同的；當(dāng)具有+/-5微米的中值尺寸時(shí)，所述粒度是相似的；或當(dāng)所述中值尺寸大于由本文所述方法制備的活性物質(zhì)的粒度但是小于或等于20微米時(shí)，所述粒度是更大的。將術(shù)語“常規(guī)方法”定義為另一種(不同于本文所述的)干法制造方法，其中生物活性物質(zhì)經(jīng)受粒度減小的處理。這種方法的實(shí)例是但不限于常規(guī)球磨碾磨(其中沒有基質(zhì)出現(xiàn)或所述活性物質(zhì)大于80% w/w)、針磨(pin mill)、空氣噴射磨或其他流能磨。將術(shù)語“納米顆?！倍x為具有IOOOnm以下的中值直徑(按體積計(jì))。將術(shù)語“微?！倍x為具有IOOOnm至20，OOOnm (包含)的中值直徑(按體積計(jì))。將術(shù)語“復(fù)合顆?！倍x為生物活性物質(zhì)的納米顆粒和/或微粒與所述研磨基質(zhì)(經(jīng)碾磨的或部分經(jīng)碾磨的)的顆粒結(jié)合成的更大的顆粒。
將術(shù)語“摻合物”定義為在方法中生物活性物質(zhì)和賦形劑顆粒結(jié)合在一起所得的混合物，所述方法具有使所述活性物質(zhì)和賦形劑顆粒在整個(gè)最終粉劑摻合物中均勻分布的效果或預(yù)期效果。在此定義中，術(shù)語賦形劑和基質(zhì)是可互換的。如由本文所述方法制備的復(fù)合顆粒的總體是摻合物的一個(gè)實(shí)例。優(yōu)選地，摻合物通過使用不涉及造粒但是可能涉及碾磨步驟的簡(jiǎn)單摻合法而制成。將術(shù)語“含量均一性”定義為活性物質(zhì)在整個(gè)摻合物中分布的均勻程度的測(cè)量。具有良好含量均一性的摻合物在從摻合物中的不同位置(例如頂部、中部和底部)采集的眾多樣品中具有相同的活性物質(zhì)濃度。典型地，通過使用HPLC或類似技術(shù)分析樣品來測(cè)量含量均一性從而確定樣品中活性物質(zhì)的濃度。典型地，將含量均一性表示為眾多樣品與整個(gè)摻合物已知濃度的％偏差。術(shù)語“分聚”是指粉末或摻合物粒度分布的分層作用。它可由任何物理過程導(dǎo)致，但典型地它發(fā)生在粉末或摻合物經(jīng)受流動(dòng)或其他運(yùn)動(dòng)時(shí)。能夠引入分聚的過程的實(shí)例是，但不限于，在加料斗或其他處理設(shè)備中運(yùn)輸、摻合和流動(dòng)。處于非分聚狀態(tài)的粉末或摻合物將在整個(gè)粉末或摻合物中具有平均的粒度分布以致從盛放所述粉末的袋子或容器的任何部分(諸如頂部、中部、底部)采集的任何樣品都將具有相同的粒度分布。在已經(jīng)進(jìn)行分聚的粉末中，所述粉末的某些部分將具有比其他部分更大的顆粒，而某些部分將具有比所述粉末的其他部分更小的顆粒。在發(fā)生分聚的粉末中，從盛放所述粉末的袋子或容器的不同位置(諸如頂部、中部、底部)采集的樣品將典型地在粒度分布上顯示一些差異。摻合物和復(fù)合顆粒減小活性物質(zhì)顆粒尺寸(在干法中)的常規(guī)方法是流能磨。這個(gè)的實(shí)例是空氣噴射碾磨(也被稱為微粉化)。此技術(shù)和其他類似碾磨技術(shù)典型地將粒度減小到2-10微米。由氣體碾磨產(chǎn)生的粉末典型地具有較差的粉末加工性能。這種粉末通常是有粘性的，具有不良的流動(dòng)性質(zhì)，具有高的靜電荷以及低的堆密度。為了將這種微粉化的活性物質(zhì)處理成諸如但不限于固體口服劑或吸入粉劑的產(chǎn)品，必須首先將它和其他賦形劑一起處理成合適的摻合物。由于微粉化物質(zhì)較差的粉末加工性能使任何處理變得困難，所以摻合物的產(chǎn)生不是微不足道的過程。所述摻合物的產(chǎn)生具有許多益處，諸如將所述活性物質(zhì)稀釋到更低的劑量，使所述活性物質(zhì)脹大從而形成具有實(shí)際尺寸的劑型以及產(chǎn)生具有良好流動(dòng)性質(zhì)的粉末，這使它在諸如造粒或片劑化的隨后制造過程中更易處理。
為了產(chǎn)生具有改進(jìn)的粉末處理性質(zhì)的摻合物，可以使用具有明顯大于所述微粉化活性物質(zhì)的粒度的賦形劑。然而，此方法具有可能在摻合物或隨后過程中發(fā)生分聚的劣勢(shì)。如果這種摻合物發(fā)生了分聚，那么含量均一性將會(huì)較差，這在藥物制造中是非常不利的。如果具有和所述微粉化活性物質(zhì)相似的粒度的賦形劑得以使用，那么分聚發(fā)生的可能性更小但是所述物質(zhì)的粉末處理性質(zhì)將較差。在實(shí)踐中通常采取妥協(xié)，因此中間尺寸的賦形劑得以使用。在此情況中，仔細(xì)地?fù)胶虾吞幚砟軌蚓S持可接受的含量均一性而粉末處理性質(zhì)得以充分改進(jìn)從而促進(jìn)進(jìn)一步處理諸如濕法或干法造粒。如果需要高水平的含量均一性，可選的方法將是把賦形劑和活性物質(zhì)在空氣噴射磨中一起處理。此方法將產(chǎn)生摻合物，其中 所述賦形劑和活性物質(zhì)具有幾乎相同的粒度因此防止分聚發(fā)生。然而這種物質(zhì)將具有較差的粉末處理性質(zhì)并將需要在隨后過程中仔細(xì)處理。這種物質(zhì)將有可能需要濕法或干法造粒。在驚人且意外的發(fā)現(xiàn)中，本文所述的發(fā)明克服了這兩個(gè)問題。更驚人的是甚至當(dāng)在所述碾磨方法中制備的活性物質(zhì)顆粒明顯小于在常規(guī)碾磨方法諸如空氣噴射碾磨中制備的活性物質(zhì)顆粒時(shí)，本發(fā)明也能克服這些問題。本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)為如果2 u m的顆粒具有不良的粉末處理性質(zhì)，那么200nm的顆粒將具有顯著的更加不良的粉末處理性質(zhì)。據(jù)認(rèn)為本文所述方法通過活性物質(zhì)納米顆粒和/或微粒的同時(shí)產(chǎn)生、這些與所述研磨基質(zhì)(賦形劑)的摻合以及所述活性物質(zhì)顆粒和基質(zhì)顆粒的復(fù)合顆粒的形成來克服不良粉末處理和不良含量均一性的問題。這樣，具有三種明顯益處的粉末在“一鍋式”方法中得以制備。第一，活性物質(zhì)納米顆粒和/或微粒得以制成，第二，制得的摻合物的粒度足夠大從而相比常規(guī)方法具有優(yōu)良的粉末處理性質(zhì)，并且第三，所述復(fù)合顆粒的形成提供了穩(wěn)定的含量均一丨I"生。據(jù)認(rèn)為在本文所述過程中，所述活性物質(zhì)顆粒均勻地分布在復(fù)合顆粒中以致每個(gè)復(fù)合顆粒包含相同比例的活性物質(zhì)和賦形劑。這意味著即使分聚發(fā)生，所述摻合物也將保持良好的含量均一性。相反，如果活性物質(zhì)顆粒小于所述賦形劑顆粒的常規(guī)摻合物發(fā)生分聚，所述摻合物將具有不良的含量均一性。本領(lǐng)域技術(shù)人員意識(shí)到測(cè)量粉末或粉末摻合物的粒度分布是有益的因?yàn)榇诵畔⒛軌蛴糜陬A(yù)測(cè)粉末處理性質(zhì)。用于確定粉末粒度的方法在本領(lǐng)域中是眾所周知的。一些通常的方法包括激光衍射測(cè)量分散在空氣中的粉末流。激光衍射測(cè)量也可以在溶劑中進(jìn)行，其中所述溶劑不溶解任何所述粉末或所述粉末中的顆粒。同樣的方法可用于確定粉末摻合物的尺寸分布或在本文所述的本發(fā)明的情況中，用于確定所述復(fù)合顆粒的尺寸分布。在本發(fā)明的情況中，所述復(fù)合物的粒度分布和所述摻合物的粒度分布是一回事。在將基于溶劑的測(cè)量用于表征所述復(fù)合顆粒的情況中，必須小心以保證所述溶劑不會(huì)分解所述復(fù)合物，因?yàn)檫@將不會(huì)給出作為干粉的復(fù)合物性質(zhì)的真實(shí)指示。因此，優(yōu)選的是使用干粉法諸如伴有激光衍射的氣體分散來測(cè)量所述復(fù)合物的粒度分布。優(yōu)選地，所述摻合物顆粒具有以顆粒體積計(jì)確定的中值粒度，其等于或大于選自下組的尺寸2000nm、3000nm、4000nm、5000nm、6000nm、8000nm、10，OOOnm、15，OOOnm、20, OOOnm。優(yōu)選地,所述中值粒度等于或小于50微米。優(yōu)選地，所述摻合物顆粒具有容重平均值(D4，3)，其等于或大于選自下組的尺寸5000nm、10, OOOnm、15, 000nm、20, 000nm、25, 000nm、35, 000nm、40, OOOnm。優(yōu)選地,所述中值粒度等于或小于70微米。優(yōu)選地，以顆粒體積計(jì)，在所述摻合物中大于2微米的顆粒的百分比(％> 2微米)選自下組50%、60%、70%、80%、85%、90%和95%;大于10微米的顆粒的百分比(％> 10 微米)選自下組10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90% 和 95%;等于或小于20微米的顆粒的百分比(％< 20微米)選自下組10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95% 和 100%。粉末加工性能短語“粉末加工性能”涉及，但不限于，所述產(chǎn)品的流動(dòng)性質(zhì)、靜電荷、聚集性質(zhì)、粘結(jié)性質(zhì)、均一性質(zhì)、含量均一性、分聚后的含量均一性、粉塵水平、粉末流變性、分聚性質(zhì)、堆密度、粉末流動(dòng)、壓縮性、滲透性和/或點(diǎn)火性質(zhì)中的至少一種。本文所述方法碾磨生物活性物質(zhì)并產(chǎn)生減小的粒度，其中當(dāng)所述產(chǎn)品貯存在瓶子、袋子、容器或其他封閉物中時(shí)；在分發(fā)時(shí)；在摻合時(shí)；在造粒時(shí)(干法或濕法)；在分裝或填充時(shí)以及在其他制造步驟中的處理和/或運(yùn)輸時(shí)，由本發(fā)明的方法制成的粉末和/或摻合物的粉末處理性質(zhì)優(yōu)于由提供所 述生物活性物質(zhì)的相同、相似或更大粒度的常規(guī)方法制成的粉末的粉末處理性質(zhì)。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，經(jīng)受本發(fā)明處理的所述生物活性物質(zhì)的粉末加工性能是對(duì)使用常規(guī)方法制造的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì)的粉末加工性能的改進(jìn)。優(yōu)選地，相比使用常規(guī)方法制造的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì)的粉末流動(dòng)性質(zhì)，經(jīng)受本發(fā)明處理的所述生物活性物質(zhì)具有更好的粉末流動(dòng)性質(zhì)。這在所述物質(zhì)的處理過程中尤其具有優(yōu)勢(shì)。優(yōu)選地，相比使用常規(guī)方法制造的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì)的靜電荷，經(jīng)受本發(fā)明處理的所述生物活性物質(zhì)具有更低的靜電荷。優(yōu)選地，所述產(chǎn)物具有的靜電荷選自下組小于10nC/g、小于5nC/g、小于3nC/g、小于2nC/g、小于 I. 5nC/g、小于 I. 25nC/g、小于 InC/g,小于 0. 75nC/g、小于 0. 5nC/g、小于 0. 25nC/g 或小于0. InC/g。優(yōu)選地，相比使用常規(guī)方法制造的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì)的粘結(jié)特征，經(jīng)受本發(fā)明處理的所述生物活性物質(zhì)具有更低的粘結(jié)特征。優(yōu)選地，如由粉末流變學(xué)測(cè)量的所述產(chǎn)物的比能(更低的數(shù)值表示更少的粘結(jié)性)，選自下組小于12mJ/g、小于10mJ/g、小于9mJ/g、小于8mJ/g、小于7mJ/g、小于6mJ/g、小于5mJ/g、小于4mJ/g或小于3mJ/g。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制備的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì)的聚集傾向相比，經(jīng)由本發(fā)明處理的生物活性物質(zhì)具有更低的聚集傾向。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制備的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì)的粘附傾向相比，經(jīng)由本發(fā)明處理的生物活性物質(zhì)具有更低的粘附其他物質(zhì)諸如但不限于不銹鋼、玻璃、塑料、聚乙烯和聚丙烯的傾向。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制備的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì)相比，經(jīng)由本發(fā)明處理的生物活性物質(zhì)具有增加的均一性。優(yōu)選地，盡管有許多處理步驟和修改施加于所述物質(zhì)，所述生物活性物質(zhì)仍保持其優(yōu)良的均一性。優(yōu)選地，盡管有某些水平的分聚，所述生物活性物質(zhì)仍保持其優(yōu)良的均一性。例如，即使不同尺寸的所述生物物質(zhì)顆粒發(fā)生分聚，在所述顆粒中將維持均勻量的活性物質(zhì)。優(yōu)選地，所述生物活性物質(zhì)在摻合物中的含量均一性(甚至在分聚后)與平均含量的百分比有差異，所述差異的百分比小于或等于選自下組的百分比0. 1%,0. 2%,0. 3%,0. 4%,0. 5%,0. 75%U. 0%U. 5%,2. 0%,
3.0%A. 0%和 5. 0%。
優(yōu)選地，由本發(fā)明方法制成的復(fù)合顆粒包含生物活性物質(zhì)和基質(zhì)物質(zhì)并且這些復(fù)合顆粒與由常規(guī)方法制成的物質(zhì)相比具有增加的均一性。這在藥物制備中具有優(yōu)勢(shì)，借此由本發(fā)明方法制成的復(fù)合顆?？呻S時(shí)使用而且不需要添加進(jìn)一步的賦形劑以使所述物質(zhì)松散以致它能夠得以配制。此外，由本發(fā)明方法制成的復(fù)合顆粒包含生物活性物質(zhì)和基質(zhì)物質(zhì)并且這些復(fù)合顆粒與由常規(guī)方法制成的那些物質(zhì)相比具有更好的流動(dòng)性質(zhì)。這轉(zhuǎn)化成了在納米顆粒和/或微粒制備中的顯著優(yōu)勢(shì)。例如，在常規(guī)方法配制微粉化活性物質(zhì)的過程中，所述活性物質(zhì)必須與松散賦形劑一起精心地?fù)胶喜⑶以谥筮M(jìn)一步處理(干法或濕法造粒以改進(jìn)產(chǎn)物流動(dòng))從而避免導(dǎo)致的較差含量均一性的分聚。然而，由本發(fā)明制成的活性物質(zhì)(可以將其制成小于I U m的尺寸，本領(lǐng)域技術(shù)人員將預(yù)期其具有明顯較差的分聚問題)在同一過程中與基質(zhì)物質(zhì)一起形成復(fù)合顆粒，因此與由常規(guī)方法制成的活性物質(zhì)相比具有更好的均一性性質(zhì)，并且不需要進(jìn)一步處理步驟。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制備的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì)相比，經(jīng)由本發(fā)明處理的生物活性物質(zhì)具有降低的粉塵水平。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制備的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì)相比，經(jīng)由本發(fā)明處理的生物活性物質(zhì)具有改進(jìn) 的流變能力。優(yōu)選地所述產(chǎn)物的剪切應(yīng)力選自下組小于3kPa、小于2. 75kPa、小于2. 5kPa、小于 2. 35kPa、小于 2. 25kPa、小于 2. IkPa,小于 2. OkPa,小于 I. 85kPa、小于 I. 75kPa、小于I. 50kPa、小于I. 25kPa或小于I. OkPa0優(yōu)選地所述產(chǎn)物的基本流動(dòng)能(basic flowenergy)選自下組小于500mJ、小于450mJ、小于400mJ、小于375mJ、小于350mJ、小于325mJ、小于300mJ或小于250。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制備的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì)相比，經(jīng)由本發(fā)明處理的生物活性物質(zhì)具有減少的分聚性。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制備的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì)相比，經(jīng)由本發(fā)明處理的生物活性物質(zhì)具有增加的堆密度或叩擊松密度。優(yōu)選地所述產(chǎn)物的堆密度選自下組大于0. 3g/ml、大于 0. 4g/ml、大于 0. 45g/ml、大于 0. 5g/ml、大于 0. 55g/ml、大于 0. 60g/ml、大于0. 65g/ml、大于 0. 7g/ml、大于 0. 75g/ml、大于 0. 80g/ml、大于 0. 85g/ml,大于 0. 90g/ml 或大于I. Og/ml。優(yōu)選地，所述產(chǎn)物的叩擊松密度選自下組大于0. 3g/ml、大于0. 4g/ml、大于0. 45g/ml、大于 0. 5g/ml、大于 0. 55g/ml、大于 0. 60g/ml、大于 0. 65g/ml、大于 0. 7g/ml、大于0. 75g/ml、大于0. 80g/ml、大于0. 85g/ml、大于0. 90g/ml或大于I. Og/ml。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制備的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì)相比，經(jīng)由本發(fā)明處理的生物活性物質(zhì)具有如由Hausner比率或Carr指數(shù)定義的更好的粉末流動(dòng)。優(yōu)選地,與使用常規(guī)方法制備的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì)相比，經(jīng)由本發(fā)明處理的生物活性物質(zhì)具有更低的壓縮性。優(yōu)選地如使用粉末流變儀測(cè)量的壓縮性％小于選自下組的％:30、25、20、17、15、13和10。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制備的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì)相比，經(jīng)由本發(fā)明處理的生物活性物質(zhì)具有增加的滲透性。優(yōu)選地如在粉末流變儀中作為粉末穿過床體的壓降測(cè)量的所述壓降(其中低的壓降表示優(yōu)良的滲透性)，選自下組小于20mBar、小于15mBar、小于lOmBar、小于7mBar、小于5mBar、小于4mBar或小于3mBar。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制備的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì)相比，經(jīng)由本發(fā)明處理的生物活性物質(zhì)具有更高的最低點(diǎn)火能。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制備的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì)相比，經(jīng)由本發(fā)明處理的生物活性物質(zhì)具有更高的加料斗流動(dòng)速率。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制備的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì)相比，經(jīng)由本發(fā)明處理的生物活性物質(zhì)具有更小的臨界銳孔直徑。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制備的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì)相比，經(jīng)由本發(fā)明處理的生物活性物質(zhì)具有更小的靜止角。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制備的具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì)相比，經(jīng)由本發(fā)明處理的生物活性物質(zhì)具有更小的動(dòng)態(tài)休止角。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，使用本發(fā)明制成的摻合物的粉末加工性能是對(duì)使用常規(guī)方法制造的摻合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì))的粉末加工性能的改進(jìn)。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制造的摻合物(包含具有相同、相似或 更大粒度的生物活性物質(zhì))的粉末流動(dòng)性質(zhì)相比，使用本發(fā)明制成的摻合物具有更好的粉末流動(dòng)性質(zhì)。這在所述物質(zhì)的處理過程中尤其具有優(yōu)勢(shì)。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制造的摻合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì))的靜電荷相比，使用本發(fā)明制成的摻合物具有更低的靜電荷。優(yōu)選地所述產(chǎn)物具有的靜電荷選自下組小于10nC/g、小于5nC/g、小于3nC/g、小于2nC/g、小于I. 5nC/g、小于I. 25nC/g、小于InC/g小于0. 75nC/g、小于0. 5nC/g、小于0. 25nC/g或小于0. InC/g。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制造的摻合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì))的粘結(jié)特征相比，使用本發(fā)明制成的摻合物具有更低的粘結(jié)特征。優(yōu)選地，如由粉末流變學(xué)測(cè)量的所述產(chǎn)物的比能(更低的數(shù)值表示更少的粘結(jié)性)，選自下組小于12mJ/g、小于10mJ/g、小于9mJ/g、小于8mJ/g、小于7mJ/g、小于6mJ/g、小于5mJ/g、小于4mJ/g或小于3mJ/g。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制造的摻合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì))的聚集傾向相比，使用本發(fā)明制成的摻合物具有更低的聚集傾向。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制造的摻合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì))的粘附傾向相比，使用本發(fā)明制成的摻合物具有更低的粘附其他物質(zhì)諸如但不限于不銹鋼、玻璃、塑料、聚乙烯和聚丙烯的傾向。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制造的摻合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì))相比，使用本發(fā)明制成的摻合物具有增加的均一性。優(yōu)選地，盡管有許多處理步驟和改進(jìn)施加于所述物質(zhì)，所述生物活性物質(zhì)仍保持其優(yōu)良的均一性。優(yōu)選地，盡管有某些水平的分聚，所述生物活性物質(zhì)仍保持其優(yōu)良的均一性。例如，即使不同尺寸的所述生物物質(zhì)顆粒發(fā)生分聚，在所述顆粒中將維持均勻量的活性物質(zhì)。優(yōu)選地所述生物活性物質(zhì)在摻合物中的含量均一性(甚至在分聚后)與平均含量有差異，差異的百分比小于或等于選自下組的百分比:0. 1%,0. 2%,0. 3%,0. 4%,0. 5%,0. 75%,1. 0%,1. 5%,2. 0%,3. 0%,
4.0%和 5. 0%0優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制造的摻合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì))相比，使用本發(fā)明制成的摻合物具有降低的粉塵水平。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制造的摻合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì))相比，使用本發(fā)明制成的摻合物具有改進(jìn)的流變能力。優(yōu)選地所述產(chǎn)物的剪切應(yīng)力選自下組小于3kPa、小于2. 75kPa、小于2. 5kPa、小于 2. 35kPa、小于 2. 25kPa、小于 2. IkPa,小于 2. OkPa,小于 I. 85kPa、小于 I. 75kPa、小于I. 50kPa、小于I. 25kPa或小于I. OkPa0優(yōu)選地，所述產(chǎn)物的基本流動(dòng)能選自下組小于500mJ、小于450mJ、小于400mJ、小于375mJ、小于350mJ、小于325mJ、小于300mJ或小于250。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制造的摻合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì))相比，使用本發(fā)明制成的摻合物具有減少的分聚性。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制造的摻合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì))相比，使用本發(fā)明制成的摻合物具有增加的堆密度或叩擊松密度。優(yōu)選地，所述摻合物的堆密度選自下組大于0. 3g/ml、大于0. 4g/ml、大于 0. 45g/ml、大于 0. 5g/ml、大于 0. 55g/ml、大于 0. 60g/ml、大于 0. 65g/ml、大于0. 7g/ml、大于 0. 75g/ml、大于 0. 80g/ml、大于 0. 85g/ml、大于 0. 90g/ml 或大于 I. Og/ml。優(yōu)選地，所述摻合物的叩擊松密度選自下組大于0. 3g/ml、大于0. 4g/ml、大于0. 45g/ml、大于 0. 5g/ml、大于 0. 55g/ml、大于 0. 60g/ml、大于 0. 65g/ml、大于 0. 7g/ml、大于 0. 75g/ml、大于0. 80g/ml、大于0. 85g/ml、大于0. 90g/ml或大于I. Og/ml。優(yōu)選地,與使用常規(guī)方法制造的摻合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì))相比，使用本發(fā)明制成的摻合物具有如由Hausner比率或Carr指數(shù)定義的更好的粉末流動(dòng)。優(yōu)選地,與使用常規(guī)方法制造的摻合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì))相比，使用本發(fā)明制成的摻合物具有更低的壓縮性。優(yōu)選地，如使用粉末流變儀測(cè)量的壓縮性％小于選自下組的30、25、20、17、15、13和10。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制造的摻合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì))相比，使用本發(fā)明制成的摻合物具有增加的滲透性。優(yōu)選地 如在粉末流變儀中作為粉末穿過床體的壓降測(cè)量的所述壓降(其中低的壓降表示優(yōu)良的滲透性)，選自下組小于20mBar、小于15mBar、小于lOmBar、小于7mBar、小于5mBar、小于4mBar或小于3mBar。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制造的摻合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì))相比，使用本發(fā)明制成的摻合物具有更高的最低點(diǎn)火能。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制造的摻合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì))相比，使用本發(fā)明制成的摻合物具有更高的加料斗流動(dòng)速率。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制造的摻合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì))相比，使用本發(fā)明制成的摻合物具有更小的臨界銳孔直徑。優(yōu)選地，與使用常規(guī)方法制造的摻合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì))相比，使用本發(fā)明制成的摻合物具有更小的靜止角。優(yōu)選地，與使用常 規(guī)方法制造的摻合物(包含具有相同、相似或更大粒度的生物活性物質(zhì))相比，使用本發(fā)明制成的摻合物具有更小的動(dòng)態(tài)休止角。例如，當(dāng)所述生物活性物質(zhì)在制造、處理以及配制和最終貯存在膠囊中時(shí)，相對(duì)具有相同、相似或更大粒度的常規(guī)粉末，所述方法改進(jìn)了粉末加工性能。所述物質(zhì)更易于從分裝設(shè)備注入膠囊中。所述物質(zhì)改進(jìn)了流動(dòng)性質(zhì)以致它平滑地流入所述膠囊中而在它注入時(shí)不會(huì)顯著地聚集，它也不會(huì)顯著地粘附到任何處理設(shè)備或容器上并因此不會(huì)導(dǎo)致顯著的產(chǎn)物損失。它的靜電參數(shù)得以改進(jìn)以致所述物質(zhì)不會(huì)粘附到所述分裝設(shè)備或容器上。所述粉末加工性能得以改進(jìn)以致它可以有效地得以制造、處理和貯存而不會(huì)發(fā)生源于不良產(chǎn)物流動(dòng)的顯著的物質(zhì)損失、高聚集、高粘附和高靜電性質(zhì)。所述粉末加工性能得以改進(jìn)以致可以將其制造成滿足如在USP中列出的檢驗(yàn)和含量均一性要求。干燥時(shí)，所述物質(zhì)具有改善的粉末加工性能。所述物質(zhì)與額外功能性賦形劑結(jié)合時(shí)的粉末加工性能得以改進(jìn)。例如當(dāng)與崩解劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、填料、崩解劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑等結(jié)合時(shí)所述物質(zhì)的粉末加工性能得以改進(jìn)，以致沒有分聚或在所述摻合物質(zhì)中所述活性物質(zhì)的均一性問題。所述粉末加工性能得以改進(jìn)以致它可以經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)處理設(shè)備諸如滾壓機(jī)(干法制粒機(jī))或濕法制粒機(jī)容易地處理。 粒度
有許多技術(shù)可以用以表征物質(zhì)的粒度。本領(lǐng)域技術(shù)人員同樣理解的是幾乎所有這些技術(shù)并不是像用尺子測(cè)量某物那樣通過物理方法來測(cè)量實(shí)際粒度，而是測(cè)量被解釋用于指示粒度的物理現(xiàn)象。作為解釋過程的一部分，需要作出一些假定以使數(shù)學(xué)計(jì)算可以進(jìn)行。這些假定得出諸如等效球形粒度或流體動(dòng)力學(xué)半徑的結(jié)果。在這些不同的方法中，兩種測(cè)量方法最常使用。光子相關(guān)光譜法(PCS)，也已知為“動(dòng)態(tài)光散射”(DLS)，其通常用于測(cè)量具有小于10微米的尺寸的顆粒。這種測(cè)量方法典型地得到等效流體力學(xué)半徑，其常常表示為數(shù)目分布的平均尺寸。另一種常用的粒度測(cè)量方法是激光衍射，其通常用于測(cè)量100nm-2000微米的粒度。這種技術(shù)計(jì)算等效球形顆粒的體積分布，其可以使用描述符諸如中值粒度或給定尺寸下顆粒的％來表示。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識(shí)到不同的表征技術(shù)諸如光子相關(guān)光譜法和激光衍射測(cè)量顆粒總體的不同特性。因此多種技術(shù)可以對(duì)“什么是粒度”這一問題給出多種答案。理論上，可以轉(zhuǎn)換和比較各種技術(shù)測(cè)量出的不同參數(shù)，然而，對(duì)于真實(shí)世界粒子系統(tǒng)這是不實(shí)際的。因此，用于描述本發(fā)明的粒度作為兩組不同的值給出，這兩組值各自涉及這兩種常用的測(cè)量技術(shù)，以致可以使用任一技術(shù)來進(jìn)行測(cè)量并在之后對(duì)本發(fā)明的描述進(jìn)行評(píng)估。對(duì)于使用光子相關(guān)光譜儀或本領(lǐng)域中已知的等效方法進(jìn)行的測(cè)量，將術(shù)語“數(shù)均粒度(number average particle size) ”定義為以數(shù)目計(jì)確定的平均顆粒直徑。對(duì)于使用激光衍射儀或本領(lǐng)域中已知的等效方法進(jìn)行的測(cè)量，將術(shù)語“中值粒度”定義為以等效球形顆粒體積計(jì)確定的中值顆粒直徑。當(dāng)使用術(shù)語中值時(shí)，將其理解為描述這樣一種粒度，其將總體分成兩半以致總體中的50%的顆粒大于或小于此尺寸。常常將中值粒度寫作D50、D(0.50)或D
或相似的。如本文所用的，D50、D(0. 50)或D
或相似的都應(yīng)該是指“中值粒度”。 術(shù)語“粒度分布的Dx”指的是分布的第X百分點(diǎn)；因此，D90是指第90百分點(diǎn)，D95是指第95百分點(diǎn)，諸如此類。以D90為例，其常常可以寫作D(0.90)或D
或相似的。關(guān)于中值粒度和Dx，大寫字母D或小寫字母d是可互換的并且具有相同的含義。量化粒度分布的另一種方法是容重平均值(D4，3)。將D4，3定義為所述直徑的4次方的和除以所述直徑的立方的和。描述由激光衍射測(cè)量的粒度分布的另一種通常使用的方法，或本領(lǐng)域中已知的等效方法，是描述分布的多少％在指定尺寸之下或之上。術(shù)語“百分比小于”也寫作“％<”，其定義為在指定尺寸之下的粒度分布的體積百分比，例如％< lOOOnm。術(shù)語“百分比大于”也寫作“ ％ >”，其定義為在指定尺寸之上的粒度分布的體積百分比，例如％ > lOOOnm。用以描述本發(fā)明的粒度應(yīng)該指的是在使用時(shí)或在使用前不久測(cè)量的粒度。例如，粒度測(cè)量于將所述物質(zhì)由本發(fā)明的碾磨方法進(jìn)行處理后的2個(gè)月。在優(yōu)選的形式中，粒度測(cè)量于從由以下時(shí)間組成的組中選出的時(shí)間時(shí)碾磨后I天、碾磨后2天、碾磨后5天、碾磨后I個(gè)月、碾磨后2個(gè)月、碾磨后3個(gè)月、碾磨后4個(gè)月、碾磨后5個(gè)月、碾磨后6個(gè)月、碾磨后I年、碾磨后2年、碾磨后5年。對(duì)于許多由本發(fā)明的方法進(jìn)行處理的物質(zhì)，粒度可以容易地進(jìn)行測(cè)量。當(dāng)活性物質(zhì)具有不良的水溶性，而在其中碾磨所述活性物質(zhì)的基質(zhì)具有良好的水溶性時(shí)，粉末可以簡(jiǎn)單地分散在水性溶劑中。在這種情況下，基質(zhì)溶解讓活性物質(zhì)分散在溶劑中。此混懸液然后可以通過諸如PCS或激光衍射的技術(shù)得以測(cè)量。
當(dāng)活性物質(zhì)具有較大的水溶性或基質(zhì)在水基分散劑中具有低的可溶性時(shí)，測(cè)量精確粒度的合適方法概述于下。I.在不溶的基質(zhì)諸如微晶纖維素妨礙活性物質(zhì)的測(cè)量的情況中，分離技術(shù)諸如過濾或離心可以用來將不溶的基質(zhì)與活性物質(zhì)顆粒分離。還將需要其他輔助技術(shù)以確定所述分離技術(shù)是否會(huì)將任何活性物質(zhì)移除，因此這一點(diǎn)要加以考慮。2.在活性物質(zhì)在水中溶解度太高的情況中下，可以評(píng)估其他溶劑用于粒度的測(cè)量。當(dāng)可以發(fā)現(xiàn)活性物質(zhì)在其中難溶解但是其對(duì)于基質(zhì)卻是良溶劑的溶劑時(shí)，測(cè)量將是相對(duì)直截了當(dāng)?shù)?。如果難以找到這樣的溶劑，那么另一種方式將是在兩者都不溶的溶劑(諸如異辛烷)中測(cè)量基質(zhì)和活性物質(zhì)的總體。之后將在活性物質(zhì)可溶但是基質(zhì)不可溶的另一種溶劑中測(cè)量該粉末。因此，有了對(duì)基質(zhì)粒度的測(cè)量值和對(duì)基質(zhì)、活性物質(zhì)在一起的尺寸的測(cè)量值，將會(huì)獲得對(duì)活性物質(zhì)粒度的了解。3.在一些情況中，圖像分析可以用于獲得關(guān)于活性物質(zhì)粒度分布的信息。合適的圖像測(cè)量技術(shù)可以包括透射電子顯微鏡(TEM)、掃描電子顯微鏡(SEM)、光學(xué)顯微鏡和共聚 焦顯微鏡。除了這些標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，需要并行地使用一些另外的技術(shù)以區(qū)分活性物質(zhì)和基質(zhì)顆粒。根據(jù)涉及的物質(zhì)的化學(xué)組成，有可能使用的技術(shù)可以是元素分析、拉曼光譜法、FTIR光譜法或熒光光譜法。其它定義貫穿本說明書，除非上下文中另外要求，短語“干磨(dry mill) ”或變體，諸如“干磨(dry milling)”應(yīng)當(dāng)理解為是指在至少基本上沒有液體的條件下的碾磨。即使存在液體，其以這樣的量存在，即使得磨機(jī)的內(nèi)容物保持干粉的特性?！翱闪鲃?dòng)”是指粉末具有使其適合于使用用于制造藥物組合物和制劑的典型設(shè)備來進(jìn)一步加工的物理性質(zhì)。對(duì)于本文選擇使用的術(shù)語的其他定義可以在本發(fā)明詳述中找到并且適用于整個(gè)說明書。除非另外定義，本文使用的所有其它科學(xué)和技術(shù)術(shù)語具有的含義與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所普遍理解的相同。術(shù)語“可碾磨的(millable) ”是指研磨基質(zhì)能夠在本發(fā)明的方法的干磨條件下被物理分解。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)具有與生物活性物質(zhì)相當(dāng)?shù)牧６取Ｔ诒景l(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，基質(zhì)的粒度雖然基本上減小了但是卻沒有像生物活性物質(zhì)的那么小。對(duì)于本文選擇使用的術(shù)語的其他定義可以在本發(fā)明詳述中找到并且適用于整個(gè)說明書。除非另外定義，本文使用的所有其它科學(xué)和技術(shù)術(shù)語具有的含義與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所普遍理解的相同。具體細(xì)節(jié)在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明是針對(duì)用于制備組合物的方法，其包括以下步驟在包含許多碾磨體的磨機(jī)中干磨固體生物活性物質(zhì)和可碾磨的研磨基質(zhì)，持續(xù)的時(shí)間周期足以制備分散在至少部分經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)中的生物活性物質(zhì)的顆粒。活性物質(zhì)和基質(zhì)的混合物然后可以與碾磨體分離并從磨機(jī)中移出。在一方面活性物質(zhì)和基質(zhì)的混合物然后進(jìn)一步進(jìn)行加工。在另一方面，研磨基質(zhì)與生物活性物質(zhì)顆粒分離。在進(jìn)一步的方面中，將經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)的至少一部分與顆粒狀的生物活性物質(zhì)分離。碾磨體基本上抵抗干磨過程中的破裂和磨蝕。相對(duì)于顆粒狀生物活性物質(zhì)量的研磨基質(zhì)量，以及研磨基質(zhì)的碾磨程度，足夠抑制活性物質(zhì)顆粒的再團(tuán)聚。本發(fā)明還涉及由所述方法制備的生物活性物質(zhì)，使用所述生物活性物質(zhì)制備的藥物以及涉及使用治療有效量的經(jīng)由 所述藥物施用的所述生物活性物質(zhì)治療動(dòng)物(包括人)的方法。工業(yè)規(guī)模本發(fā)明針對(duì)出人意料的發(fā)現(xiàn)生物活性物質(zhì)的顆?？梢酝ㄟ^如本文所述的干磨法在工業(yè)規(guī)模上制備。在一個(gè)驚人的方面，由所述方法制備的生物活性物質(zhì)的粒度等于或小于20，OOOnm。在另一個(gè)驚人的方面，由所述方法制備的生物活性物質(zhì)的粒度等于或小于10，OOOnm。在另一個(gè)驚人的方面，由所述方法制備的生物活性物質(zhì)的粒度等于或小于5，OOOnm。在另一個(gè)驚人的方面，由所述方法制備的生物活性物質(zhì)的粒度等于或小于2000nm。在另一個(gè)驚人的方面，由所述方法制備的生物活性物質(zhì)的粒度等于或小于lOOOnm。這能導(dǎo)致更有效和合算的方法。減少制造成本的一個(gè)主要目標(biāo)是將納米顆粒裝入不必去除的物質(zhì)中。這使簡(jiǎn)單的制造方法成為可能，其中常規(guī)配制技術(shù)可用于將基質(zhì)包封的納米顆粒直接處理為最終產(chǎn)品。為了做到這一點(diǎn)基質(zhì)中使用的物質(zhì)對(duì)于工業(yè)管理者必須是可接受的。在一些情況中，可以接受某些物質(zhì)，但是其僅以限定量使用?；|(zhì)選擇的另一方面是官能度。一些產(chǎn)生優(yōu)良的包封納米顆粒的基質(zhì)從安全角度是可接受的，但是這些物質(zhì)可能會(huì)使劑型諸如片劑的制造受限。改善溶出度特征(dissolutionprofile)所述方法形成具有改善的溶出度特征的生物活性物質(zhì)。改善的溶出度特征具有重要的優(yōu)勢(shì)，包括生物活性物質(zhì)在體內(nèi)生物利用度的改善。優(yōu)選地，在體外觀察到改善的溶出度特征。備選地，通過觀察到改善的生物利用度曲線來在體內(nèi)觀察的改善的溶出度特征。用于確定在體外物質(zhì)溶出度特征的標(biāo)準(zhǔn)方法在本領(lǐng)域中是可獲得的。確定在體外改善的溶出度特征的合適方法可以包括確定樣品物質(zhì)在一段時(shí)間內(nèi)在溶液中的濃度并將來自樣品物質(zhì)的結(jié)果與對(duì)照樣品比較。當(dāng)觀察到樣品物質(zhì)相比對(duì)照樣品在更短的時(shí)間內(nèi)達(dá)到峰值溶液濃度時(shí)，所述觀察表明(假定它具有統(tǒng)計(jì)顯著性)樣品物質(zhì)具有改善的溶出度特征。本文將測(cè)量樣品定義為已經(jīng)經(jīng)本文所述的本發(fā)明的方法進(jìn)行處理的生物活性物質(zhì)與研磨基質(zhì)和/或其他添加劑的混合物。本文將對(duì)照樣品定義為(沒有經(jīng)本發(fā)明中所述的方法進(jìn)行處理的)在測(cè)量樣品中的各組分的物理混合物，其中活性物質(zhì)、基質(zhì)和/或添加劑的相對(duì)比例與測(cè)量樣品相同。為了溶出度測(cè)試的目的，也可以使用測(cè)量樣品的原型制劑。在此情況中，對(duì)照樣品以同樣的方式配制。用于確定在體內(nèi)物質(zhì)的改善的溶出度特征的標(biāo)準(zhǔn)方法在本領(lǐng)域是可獲得的。用于確定在人體內(nèi)改善的溶出度特征的合適方法可以是在遞送劑量后，通過測(cè)量一段時(shí)間內(nèi)所述樣品化合物的血漿濃度并且將來自樣品化合物的結(jié)果與對(duì)照相比較來測(cè)量活性物質(zhì)的吸收速率。當(dāng)觀察到樣品化合物相比對(duì)照在更短的時(shí)間內(nèi)達(dá)到峰值血漿濃度時(shí)，所述觀察表明(假定它有統(tǒng)計(jì)顯著性)樣品化合物具有改善的生物利用度和改善的溶出度特征。優(yōu)選地，當(dāng)在體外觀察時(shí)，在適當(dāng)?shù)哪c胃pH下觀察到改善的溶出度特征。優(yōu)選地，改善的溶出度特征在這樣的PH下得以觀察將測(cè)量樣品與對(duì)照化合物比較時(shí)該pH有助于指示溶出度的改善。用于定量在體外樣品或體內(nèi)樣品中化合物的濃度的合適方法在本領(lǐng)域中可廣泛獲得。合適的方法可以包括光譜法或放射性同位素標(biāo)記術(shù)的使用。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，溶出度的定量方法在具有選自下列各項(xiàng)組成的組中的PH的溶液中確定pHl、pH2、pH3、pH4、pH5、pH6、pH7、pH7. 3、pH7. 4、pH8、pH9、pHIO、pHll、pH12、pH13、pH14 或具有此組中任一值的pH單位的0. 5的pH。結(jié)晶譜(crystallizationprofile)用于確定生物活性物質(zhì)結(jié)晶譜的方法在本領(lǐng)域中是可廣泛獲得的。合適的方法可以包括X射線衍射、差示掃描量熱法、拉曼或IR光譜法。
非晶態(tài)譜用于確定生物活性物質(zhì)的非晶態(tài)含量的方法在本領(lǐng)域中是可廣泛獲得的。合適的方法可以包括X射線衍射、差示掃描量熱法、拉曼或IR光譜法。研磨基質(zhì)(grindingmatrix)如后所述，合適研磨基質(zhì)的選擇提供本發(fā)明的方法的特別有利的用途。本發(fā)明的方法的高度有利的用途是水溶性研磨基質(zhì)結(jié)合在水中難溶的生物活性物質(zhì)的使用。這提供至少兩種優(yōu)勢(shì)。第一個(gè)是當(dāng)將包含生物活性物質(zhì)的粉末置于水中時(shí)-諸如作為口服藥物的一部分的粉末的攝取時(shí)-基質(zhì)溶解，釋放顆粒活性物質(zhì)以致存在暴露于溶液的最大表面積，因此允許活性化合物的快速溶出。第二個(gè)關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)是，如果需要，在進(jìn)一步加工或配制前將基質(zhì)移除或部分移除的能力。本發(fā)明的方法的另一個(gè)有利的用途是不溶于水的研磨基質(zhì)的使用，尤其是在農(nóng)業(yè)應(yīng)用領(lǐng)域，當(dāng)生物活性物質(zhì)諸如殺真菌劑通常作為干粉或混懸劑的一部分遞送時(shí)。不溶于水的基質(zhì)的存在將提供益處諸如增強(qiáng)耐雨淋牢度。不希望被理論限制，據(jù)認(rèn)為可碾磨的研磨基質(zhì)的物理分解(包括但不限于粒度減小)通過作為比具有較大粒度的研磨基質(zhì)更有效的稀釋劑來提供本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)。此外，如后所述，本發(fā)明的高度有利的方面是適于在本發(fā)明的方法中使用的某些研磨基質(zhì)也可以適于在藥物中使用。本發(fā)明包括用于制備藥物的方法，所述藥物結(jié)合了生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)兩者或在一些情況中結(jié)合了生物活性物質(zhì)和一部分的研磨基質(zhì)，如此制備的藥物以及使用治療有效量的通過所述藥物施用的所述生物活性物質(zhì)治療動(dòng)物(包括人)的方法。類似地，如隨后將要描述的，本發(fā)明的高度優(yōu)勢(shì)方面是適于在本發(fā)明的方法中使用的某些研磨基質(zhì)也可以適于在用于農(nóng)用化學(xué)品諸如殺蟲劑、殺真菌劑或除草劑的載體中使用。本發(fā)明包括用于制備農(nóng)用化學(xué)品組合物的方法，所述組合物包含顆粒形式的生物活性物質(zhì)和所述研磨基質(zhì)，或在一些情況中包含生物活性物質(zhì)和部分的所述研磨基質(zhì)；和所制備的農(nóng)用化學(xué)品組合物。所述藥物可以只包括生物活性物質(zhì)以及經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)，或更優(yōu)選地生物活性物質(zhì)和經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)可以與一種或多種藥用載體組合，連同任何需要的賦形劑或其他在藥物制備中普遍使用的類似試劑。相似地，農(nóng)用化學(xué)組合物可以只包括生物活性物質(zhì)以及經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)，或更優(yōu)選地生物活性物質(zhì)和經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)可以與一種或多種載體組合，連同任何需要的賦形劑或其他在農(nóng)用化學(xué)組合物的制備中普遍使用的類似試劑。在本發(fā)明的一種特定形式中，研磨基質(zhì)適于在藥物中使用且適于容易地通過不依賴粒度的方法與生物活性物質(zhì)分離。這樣的研磨基質(zhì)在接下來的本發(fā)明詳述中得以描述。這樣的研磨基質(zhì)是高度有利的因?yàn)樗鼈兲峁╋@著的靈活性，其程度以研磨基質(zhì)可以與生物活性物質(zhì)一起結(jié)合成為藥物為度。在高度優(yōu)選的形式中，研磨基質(zhì)比生物活性物質(zhì)更硬并因此能夠在本發(fā)明的干磨條件下減小活性物質(zhì)的粒度。再次，不希望被理論限制，在這些情況下，認(rèn)為可碾磨的研磨基質(zhì)通過第二途徑提供本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)在干磨條件下制備的研磨基質(zhì)的更小顆粒能夠使與生物活性物質(zhì)具有更大的相互作用。相對(duì)于生物活性物質(zhì)量的研磨基質(zhì)量，以及研磨基質(zhì)的物理分解程度，足以抑制活性物質(zhì)顆粒的再團(tuán)聚。優(yōu)選地，相對(duì)于生物活性物質(zhì)量的研磨基質(zhì)量，以及研磨基質(zhì)的物理分解程度，足以抑制納米粒形式的活性物質(zhì)顆粒的再團(tuán)聚。通常不選擇在本發(fā)明的碾磨條件之下與生物活性物質(zhì)具有化學(xué)反應(yīng)性的研磨基質(zhì)，除非例如，所述基質(zhì)被故意選擇以進(jìn)行機(jī)械化學(xué)反應(yīng)。這樣的反應(yīng)可以是游離堿或酸轉(zhuǎn)化成鹽或者反過來也一樣。如上所述，本發(fā)明的方法要求研磨基質(zhì)與生物活性物質(zhì)一起碾磨；即，研磨基質(zhì)在 本發(fā)明的干磨條件下將物理降解以促進(jìn)具有減小的粒度的生物活性物質(zhì)顆粒的形成和保持。要求的分解的精確程度將依賴于研磨基質(zhì)和生物活性物質(zhì)的某種性質(zhì)、生物活性物質(zhì)與研磨基質(zhì)的比率以及包含生物活性物質(zhì)的顆粒的粒度分布。對(duì)于達(dá)到需要的分解所必不可少的研磨基質(zhì)的物理性質(zhì)依賴于精確的碾磨條件。例如，較硬的研磨基質(zhì)可以分解到足夠的程度，條件是其經(jīng)受更有力的干磨條件處理。與藥劑在干磨條件下分解的程度相關(guān)的研磨基質(zhì)的物理性質(zhì)包括如以指標(biāo)諸如硬度、斷裂韌度和脆性指數(shù)測(cè)量的硬度、易碎度。生物活性物質(zhì)的低硬度(典型地莫氏硬度(Mohs Hardness)小于7)對(duì)于確保加工過程中顆粒的破裂，以致在碾磨過程中形成復(fù)合材料的微結(jié)構(gòu)是合乎需要的。優(yōu)選地，如使用莫氏硬度標(biāo)度測(cè)定的硬度小于3。優(yōu)選地，研磨基質(zhì)具有低磨蝕度。低磨蝕度對(duì)于最小化經(jīng)由碾磨體和/或介質(zhì)磨機(jī)(media mill)的碾磨室對(duì)在研磨基質(zhì)中的生物活性物質(zhì)的混合物的污染是合乎需要的。磨蝕度的間接指標(biāo)可以通過測(cè)量基于碾磨的污染物的水平來獲得。優(yōu)選地，研磨基質(zhì)在干磨過程中具有低的團(tuán)聚傾向性。雖然難以客觀地定量碾磨過程中的團(tuán)聚傾向性，但是可能通過觀察在干磨進(jìn)行時(shí)研磨基質(zhì)在碾磨體和介質(zhì)磨機(jī)的碾磨室上“團(tuán)聚”的水平來獲得主觀測(cè)量。研磨基質(zhì)可以是無機(jī)或有機(jī)物質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方案中，研磨基質(zhì)作為單一物質(zhì)或兩個(gè)或多個(gè)物質(zhì)的組合，從以下物質(zhì)中選出多元醇(糖醇)例如(但不限于)甘露醇、山梨醇、異麥芽酮糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇、阿糖醇、核糖醇，單糖例如(但不限于)葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖，二糖和三糖例如(但不限于)無水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、麥芽糖、海藻糖，多糖例如(但不限于)麥芽糖糊精、糊精、菊粉、葡聚糖、聚葡萄糖，其他碳水化合物例如(但不限于)淀粉、小麥粉、玉米粉、米粉、米淀粉、木薯粉、木薯淀粉、馬鈴薯粉、馬鈴薯淀粉、其他粉和淀粉、大豆粉、豆柏或其他大豆產(chǎn)品、纖維素、微晶纖維素、基于微晶纖維素的共混賦形劑、化學(xué)改性的賦形劑諸如預(yù)膠化(或部分預(yù)膠化)淀粉、改性的纖維素諸如HPMC、CMC、HPC、腸溶聚合物包衣諸如鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(Aquacoat )、聚醋酸乙烯酞酸酯(Sureterie )、醋酸琥珀羥丙甲纖維素(AQOAT )和聚甲基丙烯酸酯(EudragM^P Acryl- EZE )，乳制品例如(但不限于)奶粉、脫脂奶粉、其他乳固體和衍生物，其他功能賦形劑，有機(jī)酸例如(但不限于)檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、抗壞血酸、琥珀酸，有機(jī)酸的共軛鹽例如(但不限于)檸檬酸鈉、酒石酸鈉、蘋果酸鈉、抗壞血酸鈉、檸檬酸鉀、酒石酸鉀、蘋果酸鉀、抗壞血酸鉀，無機(jī)物諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀和碳酸鈣、二堿式磷酸鈣、三堿式磷酸鈣、硫酸鈉、氯化鈉、偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、氯化銨、芒硝、碳酸銨、硫酸氫鈉、硫酸鎂、鉀明礬、氯化鉀、硫酸氫鈉、氫氧化鈉、晶狀氫氧化物、碳酸氫鹽，藥用的堿金屬的碳酸氫鹽諸如但不限于鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鈣鹽和鋇鹽、銨鹽(或揮發(fā)胺的鹽)，例如(但不限于)氯化銨、鹽酸甲胺、溴化銨，其他無機(jī)物例如(但不限于)、氣相法白炭黑、白堊、云母、二氧化硅、氧化鋁、二氧化鈦、滑石、高嶺土、膨潤(rùn)土、鋰蒙脫石、三硅酸鎂、其他粘土或粘土衍生物或硅酸鋁，表面活性劑例如(但不限于)十_■燒基硫酸納、十 八燒基硫酸納、十TK燒基硫酸納、十TK燒基十八燒基硫酸鈉、多庫(kù)酯鈉、脫氧膽酸鈉、N-十二烷酰肌氨酸鈉鹽、單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯銨、CTAB、CTAC、溴化十TK燒基二甲按、十TK燒基氣化批唳鐵、十TK燒基漠化批唳鐵、節(jié)索氣按、PEG 40硬脂酸酷、PEG 100硬脂酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、聚氧乙烯2-硬脂醚、聚氧乙烯100-硬脂醚、聚氧乙烯20-硬脂醚、聚氧乙烯10-硬脂醚、聚氧乙烯20-十六烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35-蓖麻油、聚氧乙烯40-蓖麻油、聚氧乙烯60-蓖麻油、聚氧乙烯100-蓖麻油、聚氧乙烯200-蓖麻油、聚氧乙烯40-氫化蓖麻油、聚氧乙烯60-氫化蓖麻油聚氧乙烯100-氫化蓖麻油、聚氧乙烯200-氫化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨膽酸、甘醇酸鈉、膽酸、膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、脫氧膽酸、?；悄懰徕c、?；悄懰?、?；敲撗跄懰徕c、?；敲撗跄懰帷⒋蠖孤蚜字?、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000, PEG20000、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物、十二烷基苯磺酸鈣、十二烷基苯磺酸鈉、萘磺酸二異丙酯、赤藻糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸鹽甲醛縮合物、壬基酚聚氧乙烯醚(poe-30)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(15)牛油烷基胺、烷基萘磺酸鈉、烷基萘磺酸鈉縮合物、烷基苯磺酸鈉、異丙基萘磺酸鈉、甲基萘磺酸鈉甲醛、正丁基萘磺酸鈉、十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺異癸醇磷酸酯、三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯、雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述研磨基質(zhì)是制藥領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員認(rèn)為是公認(rèn)安全(generally regarded as safe, GRAS)的基質(zhì)。在另一個(gè)優(yōu)選方面中，兩種或多種合適基質(zhì)(諸如列在上面的那些)的組合，可以用作研磨基質(zhì)以提供改善的性質(zhì)諸如結(jié)塊的減少以及溶出度特征的更大改善。組合基質(zhì)當(dāng)所述基質(zhì)具有不同的溶解性時(shí)也具有優(yōu)勢(shì)，其允許一種基質(zhì)的移除或部分移除，而留下另一種或另一種的一部分以提供生物活性物質(zhì)的包封或部分包封。所述方法的另一個(gè)高度優(yōu)選的方面是在基質(zhì)中包含合適的碾磨助劑以改善碾磨性能。對(duì)碾磨性能的改善可以是諸如(但不限于)結(jié)塊的減少或自磨機(jī)的粉末的更高回收率。合適的碾磨助劑的實(shí)例包括表面活性劑、聚合物和無機(jī)物諸如二氧化硅(包括膠體二氧化硅)、硅酸鋁和粘土。存在有大范圍的能制成合適的碾磨助劑的表面活性劑。高度優(yōu)選的形式是其中表面活性劑是固體或可以制成固體的情況。優(yōu)選地，表面活性劑選自由下列各項(xiàng)組成的組聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚乙二醇(PEG)、泊洛沙姆、泊洛沙胺、基于肌氨酸的表面活性劑、聚山梨醇酯、脂肪醇、硫酸烷基酯和硫酸芳基酯、烷基和芳基聚醚磺酸鹽和其他硫酸鹽表面活性劑、基于三甲基銨的表面活性劑、卵磷脂和其他磷脂、膽汁鹽、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、失水山梨糖醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、烷基吡喃葡萄糖苷、烷基吡喃麥芽糖苷、脂肪酸甘油酯、烷基苯磺酸、烷基醚羧酸、烷基和芳基憐酸酷、燒基和芳基硫酸酷、燒基和芳基橫酸、燒基酌■憐酸酷、燒基酌■硫酸酷、憐酸燒基酷和磷酸芳基酯、烷基多糖、烷基胺聚氧乙烯醚、烷基萘磺酸鹽甲醛縮合物、磺基丁二酸鹽、木素磺酸鹽、十六醇十八醇聚氧乙烯醚、縮合的萘磺酸鹽、二烷基和烷基萘磺酸鹽、二烷基磺基丁二酸鹽、壬基酚聚氧乙烯醚、乙二醇酯、脂肪醇烷氧基化物、氫化牛油烷基胺、單烷基磺基琥珀酰胺酸鹽、壬基酚聚氧乙烯醚、油?；鵑-甲基?；撬徕c、牛油烷基胺、直鏈和支鏈?zhǔn)綑M酸。 優(yōu)選地，表面活性劑選自由下列各項(xiàng)組成的組十二烷基硫酸鈉、十八烷基硫酸納、十TK燒基硫酸納、十TK燒基十八燒基硫酸納、多庫(kù)酷納、脫氧膽酸納、N-十_■燒酸肌氣酸鈉鹽、單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯銨、CTAB, CTAC、溴化十六烷基三甲銨、十六烷基氯化吡啶鎗、十六烷基溴化吡啶鎗、芐索氯銨、PEG 40硬脂酸酯、PEG 100硬脂酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚氧乙烯2-硬脂醚、聚氧乙烯100-硬脂醚、聚氧乙烯20-硬脂醚、聚氧乙烯10-硬脂醚、聚氧乙烯20-十六烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35-蓖麻油、聚氧乙烯40-蓖麻油、聚氧乙烯60-蓖麻油、聚氧乙烯100-蓖麻油、聚氧乙烯200-蓖麻油、聚氧乙烯40-氫化蓖麻油、聚氧乙烯60-氫化蓖麻油、聚氧乙烯100-氫化蓖麻油、聚氧乙烯200-氫化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、聚氧乙烯15-羥基硬脂酸酯、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨膽酸、甘醇酸鈉、膽酸、膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、脫氧膽酸、?；悄懰徕c、?；悄懰?、牛磺脫氧膽酸鈉、?；敲撗跄懰?、大豆卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000, PEG20000、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物、十二烷基苯磺酸鈣、十二烷基苯磺酸鈉、萘磺酸二異丙酯、赤藻糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸鹽甲醛縮合物、壬基酚聚氧乙烯醚(poe-30)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(15)牛油烷基胺、烷基萘磺酸鈉、烷基萘磺酸鈉縮合物、烷基苯磺酸鈉、異丙基萘磺酸鈉、甲基萘磺酸鈉甲醛、正丁基萘磺酸鈉、十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺異癸醇磷酸酯、三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯、雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。優(yōu)選地聚合物從以下列表中選出聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、基于丙烯酸的聚合物和丙烯酸的共聚物。優(yōu)選地，碾磨助劑具有從由以下濃度組成的組中選出的濃度0. 1-10 % w/w.0. 1-5% w/w>0. 1-2. 5% w/w>0. 1-2% w/w>0. 1-1 %>0. 5-5% w/w>0. 5-3% w/w>0. 5-2% w/w、0. 5-1. 5%,0. 5-1% w/w、0. 75-1. 25% w/w、0. 75-1%1% w/w。碾磨體在本發(fā)明的方法中，碾磨體優(yōu)選地是化學(xué)惰性的和剛性的。本文中所用的術(shù)語“化學(xué)惰性的”是指碾磨體不與生物活性物質(zhì)或研磨基質(zhì)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。如上所述，碾磨體基本上抵抗碾磨過程中的破裂和腐蝕。合乎需要地是，碾磨體以可以具有以下多種形狀中的任一形狀的物體提供平滑、規(guī)則形狀，平坦的或彎曲的表面，并且缺少尖銳的或凸起的邊緣。例如，合適的碾磨體可以是具有橢圓體、卵形體、球體或直圓柱體的形狀的物體。優(yōu)選地，研磨體以以下形式提供一種或多種珠狀物、一種或多種球狀物、一種或多種球體、一種或多種棒狀物、一種或多種直圓柱體、一種或多種鼓狀物或一種或多種半徑端面(radius-end)直圓柱體(即，具有與圓柱體相同的半徑的半球形基部的直圓柱體)。
取決于生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)的性質(zhì)，碾磨介質(zhì)體合平需要地具有大約0. l-30mm的有效平均粒徑(即“粒度”)，更優(yōu)選地具有大約1_約15_的有效平均粒徑，還更優(yōu)選地具有大約3-10_的有效平均粒徑。碾磨體可以包括顆粒狀形式的多種物質(zhì)諸如陶瓷、玻璃、金屬或聚合的組合物。合適的金屬碾磨體典型地是球形的并通常具有良好的硬度(即RHC 60-70)、圓度、高耐磨性和窄的粒徑分布并且可以包括例如，由52100型鉻鋼、316或440C型不銹鋼或1065型高碳鋼制成的球狀物。優(yōu)選的陶瓷可以從例如眾多這樣的陶瓷中選出合乎需要地具有足夠的硬度和抗裂性以使其避免在碾磨過程中破碎或粉碎并且還具有足夠高的密度的陶瓷。碾磨介質(zhì)的合適密度是大約l_15g/cm3,優(yōu)選地是大約l-8g/cm3的范圍。優(yōu)選的陶瓷可以從以下物質(zhì)中選出塊滑石、氧化鋁、氧化鋯、二氧化鋯-二氧化硅、氧化釔穩(wěn)定的氧化鋯、氧化鎂穩(wěn)定的氧化鋯、氮化硅、碳化硅、鈷穩(wěn)定的碳化鎢等等，以及其混合物。優(yōu)選的玻璃碾磨介質(zhì)是具有窄的粒徑分布的球體(例如珠狀物)，其是耐用的，并且包括例如無鉛鈉鈣玻璃和硼硅酸鹽玻璃。聚合的碾磨介質(zhì)優(yōu)選地是基本上球形的并可以從眾多聚合樹脂中選出，所述聚合樹脂具有足夠硬度和脆性以使其能夠避免在碾磨過程中被破碎或粉碎，具有足夠的抗磨性從而使導(dǎo)致污染產(chǎn)品的磨損最小化，且不含雜質(zhì)諸如金屬、溶劑和殘留的單體。優(yōu)選的聚合樹脂可以例如從以下物質(zhì)中選出交聯(lián)的聚苯乙烯諸如與二乙烯基苯、苯乙烯共聚物交聯(lián)的聚苯乙烯，聚丙烯酸酯諸如聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯、聚縮醛、氯乙烯聚合物和共聚物、聚氨基甲酸酯、聚酰胺、高密度聚乙烯、聚丙烯等。聚合的碾磨介質(zhì)將物質(zhì)研磨成非常小的粒度的用途(與機(jī)械化學(xué)合成相反)例如在美國(guó)專利5，478，705和5，500, 331中公開。聚合樹脂典型地可以具有大約0. 8-3. Og/cm3的密度。更高密度的聚合樹脂是優(yōu)選的。備選地，碾磨介質(zhì)可以是復(fù)合顆粒，其包含具有粘附在其上的聚合樹脂的致密核心顆粒。核心顆?？梢詮囊阎捎米髂肽ソ橘|(zhì)的物質(zhì)中選出，例如，玻璃、氧化鋁、氧化鋯-二氧化硅、氧化鋯、不銹鋼等。優(yōu)選的核心物質(zhì)具有大于大約2. 5g/cm3的密度。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，碾磨介質(zhì)由鐵磁物質(zhì)形成，因此通過使用磁性分離技術(shù)有助于去除由碾磨介質(zhì)的磨損導(dǎo)致的污染物。
各種類型的碾磨體具有其自身的優(yōu)勢(shì)。例如，金屬具有最高的比重，其由于有增加的沖擊能所以增加了研磨的效率。金屬的花費(fèi)由低到高，但是終產(chǎn)物的金屬污染會(huì)是個(gè)問題。從低成本和可以獲得小至0. 004mm的小珠尺寸的角度，玻璃是有優(yōu)勢(shì)的。然而,玻璃的比重比其他介質(zhì)低而需要明顯更多的碾磨時(shí)間。最后，從低磨損和污染、易清洗和高硬度的角度來看，陶瓷是有優(yōu)勢(shì)的。干磨在本發(fā)明的干磨法中，生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)以晶體、粉末等形式以合適的比例與許多碾磨體在機(jī)械攪動(dòng)(即伴隨攪拌或不伴隨攪拌)的研磨室中以預(yù)定的攪動(dòng)強(qiáng)度以預(yù)定的時(shí)間段結(jié)合。典型地，碾磨設(shè)備用于通過在外部施加攪動(dòng)作用從而將多種平移運(yùn)動(dòng)、回轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)或倒置運(yùn)動(dòng)或它們的組合施加于碾磨室和其內(nèi)容物，或者通過末端具有葉片、螺旋槳、葉輪或槳葉的轉(zhuǎn)軸在內(nèi)部施加攪動(dòng)作用，或通過兩種動(dòng)作的組合，向碾磨體施加運(yùn)動(dòng)力。在碾磨過程中，施加于碾磨體的運(yùn)動(dòng)力可以導(dǎo)致施加剪切力以及在碾磨體與生物 活性物質(zhì)的顆粒和研磨基質(zhì)之間的具有顯著強(qiáng)度的多次沖擊或碰撞。由碾磨體施加到生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)的力的性質(zhì)和強(qiáng)度受眾多加工參數(shù)的影響，所述加工參數(shù)包括研磨設(shè)備的類型；產(chǎn)生的力的強(qiáng)度，方法的運(yùn)動(dòng)學(xué)方面；碾磨體的尺寸、密度、形狀和組成；生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)混合物與碾磨體的重量比；碾磨的持續(xù)時(shí)間；生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)兩者的物理特性；活化過程中存在大氣；及其他。有利地，介質(zhì)磨機(jī)能夠反復(fù)地或不斷地將機(jī)械壓縮力和剪切應(yīng)力施加于生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)。合適的介質(zhì)磨機(jī)包括但不限于以下高能球磨機(jī)、砂磨機(jī)、珠磨機(jī)(beadmill)或珍珠磨(pearl mill)、籃式磨機(jī)、行星式軋機(jī)(planetary mill)、振動(dòng)作用球磨機(jī)(vibratory action ball mill)、多軸振動(dòng)篩(multi-axial shaker)/ 攬拌機(jī)、攬拌球磨機(jī)、臥式小介質(zhì)磨機(jī)(horizontal small media mill)、多環(huán)(multi-ring)磨粉機(jī)等，它們包括小的碾磨介質(zhì)。碾磨設(shè)備還可以包括一個(gè)或多個(gè)轉(zhuǎn)軸。在本發(fā)明的優(yōu)選形式中，干磨在球磨中進(jìn)行。貫穿本說明書的余下部分，將參考借助于球磨機(jī)進(jìn)行干磨。這種類型磨機(jī)的實(shí)例是磨碎機(jī)、章動(dòng)磨、塔式磨機(jī)、行星式軋機(jī)、振動(dòng)磨機(jī)和依賴重力式球磨機(jī)。要理解根據(jù)本發(fā)明的方法的干磨也可以通過除球磨以外的任何合適方法來實(shí)現(xiàn)。例如，干磨也可以使用噴射磨機(jī)、棒磨機(jī)、軋制機(jī)或壓碎機(jī)來實(shí)現(xiàn)。生物活性物質(zhì)生物活性物質(zhì)包括活性化合物，其包括供獸醫(yī)用和人用的化合物，諸如但不限于藥物活性物質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)制品、藥用化妝品、化妝品、補(bǔ)充藥物、天然產(chǎn)物、維生素、營(yíng)養(yǎng)物、生物制劑、氨基酸、蛋白質(zhì)、肽、核苷酸、核酸以及農(nóng)用化合物諸如殺蟲劑、除草劑和殺真菌劑、發(fā)芽劑等。其他生物活性物質(zhì)包括但不限于食物、種子、可可、可可粉、可可粒、可可塊、可可液、可可固體、咖啡、草藥、香料、其他植物物質(zhì)、礦物質(zhì)、畜產(chǎn)品、殼和其它骨骼物質(zhì)。在本發(fā)明優(yōu)選的形式中，所述生物活性物質(zhì)是有機(jī)化合物。在本發(fā)明高度優(yōu)選的形式中，所述生物活性物質(zhì)是用于獸醫(yī)或人類用途的有機(jī)的治療活性化合物。在本發(fā)明優(yōu)選的形式中，所述生物活性物質(zhì)是無機(jī)化合物。在本發(fā)明高度優(yōu)選的形式中，所述生物活性物質(zhì)是硫磺、氫氧化銅、有機(jī)金屬?gòu)?fù)合物或氯氧化銅。
生物活性物質(zhì)通常是本領(lǐng)域技術(shù)人員想要改善其溶出性質(zhì)的物質(zhì)。生物活性物質(zhì)可以是常規(guī)的活性劑或藥物，盡管本發(fā)明的方法可能會(huì)用于與其常規(guī)形式相比已經(jīng)具有減小的粒度的制劑或藥劑。適合在本發(fā)明中使用的生物活性物質(zhì)包括活性物質(zhì)、生物制劑、氨基酸、蛋白質(zhì)、肽、核苷酸、核酸、以及其類似物、同系 物和一級(jí)衍生物。所述生物活性物質(zhì)可以從多種已知藥物類別中選出，包括但不限于減肥藥物、中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑、類胡蘿卜素、皮質(zhì)類固醇、彈性蛋白酶抑制齊IJ、抗真菌齊IJ、腫瘤治療藥、止吐藥、鎮(zhèn)痛藥、心臟血管齊U、抗炎藥，諸如NSAID和C0X-2抑制劑、驅(qū)蟲劑、抗心律失常藥、抗生素(包括青霉素)、抗凝血?jiǎng)?、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗癲癇藥、抗組胺藥、抗高血壓藥、抗毒蕈堿劑、抗分枝桿菌劑、抗腫瘤劑、免疫抑制劑、抗甲狀腺劑、抗病毒藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜劑(安眠藥和神經(jīng)松弛劑)、收斂劑、a -腎上腺素能受體阻斷劑、P -腎上腺素受體阻斷劑、血液制品和代用品、心臟收縮劑、對(duì)比劑、止咳藥(祛痰藥和粘液溶解劑)、診斷劑、診斷顯像劑、利尿劑、多巴胺能藥(抗帕金森病藥物)、止血?jiǎng)?、免疫藥劑、脂質(zhì)調(diào)節(jié)藥、肌肉松弛劑、擬副交感神經(jīng)藥、甲狀旁腺降鈣素和雙膦酸鹽、前列腺素類、放射性藥物、性激素(包括類固醇)、抗過敏藥、刺激劑和食欲抑制劑、擬交感神經(jīng)藥、甲狀腺藥劑、血管擴(kuò)張藥和黃嘌呤。對(duì)活性劑這些分類的描述以及在每個(gè)分類中的試劑列表可以在通過引用特別結(jié)合在本文的 Martindale ' s The Extra Pharmacopoeia,第 31 版(ThePharmaceuticalPress,London, 1996)中找到?；钚詣┑牧硪粋€(gè)來源是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的PhysiciansDesk Reference (第60版.，pub. 2005)。所述活性劑是商業(yè)上可獲得的和/或可以由本領(lǐng)域已知技術(shù)制備。本發(fā)明方法適用的藥物的詳細(xì)清單對(duì)于本說明書將是過于冗長(zhǎng)的；然而，參考以上列出的綜合藥典將允許本領(lǐng)域技術(shù)人員實(shí)際選擇本發(fā)明方法可以應(yīng)用的任何藥物。此外同樣期待的是本發(fā)明方法適用的新化學(xué)實(shí)體(NCE)和其他活性物質(zhì)將得以產(chǎn)生或在將來變?yōu)樯虡I(yè)上可獲得的。盡管本發(fā)明方法具有普遍的適用性，生物活性物質(zhì)更特有的實(shí)例包括但不限于氟哌啶醇(haloperidolM多巴胺拮抗劑)、DL鹽酸異丙腎上腺素(￠-腎上腺素能激動(dòng)劑)、特非那定(terfenadine) (Hl 拮抗劑)、鹽酸普萘洛爾(propranolol hydrochloride)(3-腎上腺素能拮抗劑)、鹽酸地昔帕明(desipramine hydrochloride)(抗抑郁藥)、枸櫞酸西地那非(sildenafilcitrate)、他達(dá)拉非(tadalafil)和伐地那非(vardenafil)。次要鎮(zhèn)痛藥(環(huán)加氧酶抑制劑)、滅酸類(fenamic acids)、卩比羅昔康(Piroxicam)、Cox_2抑制劑和甲氧萘普酸以及其他，都將受益于制備。如在本發(fā)明的背景部分中討論的，在胃腸pH下難溶于水的生物活性物質(zhì)將在被制備時(shí)尤其受益，并且本發(fā)明的方法尤其有利地適用于在胃腸PH下難溶于水的物質(zhì)。這種物質(zhì)包括但不限于阿苯達(dá)唑(albendazole)、阿苯達(dá)唑亞砜(albendazolesulfoxide)、阿法沙龍(alfaxalone)、醋地高辛(acetyl digoxin)、阿昔洛韋類似物(acyclovir analogs)、前列地爾(alprostadil)、aminofostin、阿尼帕米(anipamil)、抗凝血酶III、阿替洛爾(atenolol)、疊氮胸腺卩密唳(azidothymidine)、節(jié)氯貝特(beclobrate)、氯地米松(beeIomethasone)、博來霉素(belomycin)、苯佐卡因(benzocaine)和衍生物、P胡蘿卜素、P內(nèi)啡肽、P干擾素、苯扎貝特(bezafibrate)、snn TOT3qo+J3T3J)細(xì) 細(xì)氍Wv, (10393)長(zhǎng)竣 , (11|亡 UT3H&J+JS—}})}!榣屮擇遐卻雕，(fnejlnj Us+Jo+Jaa誅齣匾氍Pir細(xì)，(Us+Jo+Jaa誅齣匾，(Uajojdo+Jaa誅竣匾,(axozmlooo+Jaa勃懈匾，(ap JEOJq EnJdOJSJdJ) ■鄰 肢蛛，(apJIPOJ)趙刼寒哀Ix鵲稱狀芝寒，修讞#|控，(JTAgTPUT)咿耑煢梃，(IXOIdnqT)胡_x^,(UaJOJdnqJ)誅竣柜，(auos J+JJOOOJP^)逛軺^^械，(ap Jzejl^ojojlPOJPAH)修響域_,(SI Z13 Jspaio 修留掛萑，鈿^H-gN],cnmfm傘規(guī)，(UJAJnJoasJJ&c) _ 氣梃，(apj ZJdJS修 W「反途，1SP3 翁柃尿途，(auljjads)肴1 |班郵，* 權(quán)^,*^H-^,(TTIdOTTS)米皙竣朽，(① PTE ① SOJnJ)米 , (UsaeoPIESOJ)^It鍇！f, (UpaEOJSOJ)0 00, (IdSSnIJ)ttmM, (IpsnOJOnIJIg)盤#Q^M-g, (UajOJdJqJnIJ)誅#SM, (UTZI-ImmIJ)修蒔^M, (aulpauajoxaj)収耑帶輛帶，IJqJJOgJ)# 拽帶，(a JOZePUaqUaJ)勃?jiǎng)o掛誅，(fnleqs)餵贓長(zhǎng)帶，TTTArfE與獰，XJrfM與藤,(OPJSOdCna)榣S^攔，(=^5 )#曰 攔，(aucsnltsa)圪M(fèi)ir H 螌,QOUoPSOJdodo) f^4l^, (ITh&^§) 1 ^ ^, (UT"PMal§)4<E#d 駕，(STSI-HSPS)修哩，(①I02mI8e)勃繼相，(USqnJOXOP) _^械餓，展耘鈀鍇幻餓，(曰e§STP)M 0 長(zhǎng) , (UIXO+JSJaoJPAap) _# _ H ,QUIETnsJaoJPAap)鍇 _ 釤,(UIXSJP)修崦煢，(UTX0S3J3喊雕氣煢秕，舡1!賄駕釤，舡驤M駕釤，(OgoJOIOJP) 氍誅域釤，(I&ZT3TP) #肢煢，(SPOZaP)修坦煢，餵氍N]袞釀迦I (iglnp) 0米 煢，(12+Jssosap)裝I^M4W,UcsJClOSaP , (aulqT3JT3^。)如駕盤I:,*迴氐要M蔣 V*迴氐，(Op Tlqds Ondo PA。)鍇齧擊^,(9§53=.!8)逛 S^, Qosc J8)鮏嗚鴣,(auoJfns8CJ8)匾驤T 幽，(auojoxfnjo。)鮏頸鴣_ 駕 In, (SJPJU0P)収崁向,(0uozcdp*lHI-Hs*rHo)圍^途^, (0pcdo*rHuoI-Ho*lHo)遍廊 ^, P*1Hocdo*rHu*lHo^s OlU OJLP , (I-H*rHon qlucd.1 OI-HLP)抬贓饀 X 棖，(ITgNCJS)靼勃瘦^,(UTPOInSJS)盤醛瘦^,(USgJS) X 肢瘦
^ , (i*rHxcdp〇JS)l^g _5求，(o§zcdJod〇j:oo) m^^,i*rHs§u*rHJS ,i*rHSJ〇nI-HJS
,(auopasjs) Il 肢迴沭，(axopulejs)蛾_迴沭，(UI+J0IT3JS)^It猶|識(shí)，(UIXaSJS)tfM迴沭，(PSOJdOqJS)*尿粽悤I, (auaazleqjs)^mpirr, Q JJdo+Jds)蒔_ |,(U5+Jua3xa3n+Jua30) _ M , (UJSQn+Jo+JdEcdo) , (0UJ z-BJcdJPcdo) t , (ucdj^nsnq)mis , (STS13Aldnq)Mus , (ITPiOIJnq)長(zhǎng)煢作d X , (TOIOPUPnq)長(zhǎng)竣 柜,(aul^AJOOEOJq) 煙鄰，(EedaZIOJq)ItM鄰，(UaPJJadJq) §-N璧i3,EnAOUJq
X 88/19 Pf-ZH M V 9S〇寸 ZST Zo硝西泮(nitrazepam)、尼群地平(nitrendipine)、硝基喜樹喊(nitrocamptothesin)、9-硝基喜樹堿、奧氮平(olanzapine)、奧沙西泮(oxazepam)、氧烯洛爾(oxprenolol)、土霉素、青霉素類諸如節(jié)胺青霉素G(penicillin G benethamine)、青霉素O、保泰松(phenylbutazone)、卩比考他胺(picotamide)、卩引哚洛爾(pindolol)、哌泊舒(piposulfan)、批咯他尼(piretanide)、卩比貝地爾(piribedil)、卩比羅昔康(piroxicam)、卩比洛芬(pirprofen)、plasminogenici 活化劑、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、孕烯諾龍(pregnenolone)、procarbacin、丙卡特羅(procaterol)、孕酮、胰島素原、普羅帕酮(propafenone)、心得安(propanolol)、丙戍茶堿(propentofyllin)、二異丙酹(propofol)、普萘洛爾(propranolol)、雷洛昔芬(raloxifene)、利福噴汀(rifapentin)、辛伐他汀(simvastatin)、半合成膜島素、索布瑞醇(sobrerol)、somastotine和其衍生物、生長(zhǎng)激素(somatropin)、思他寧(stilamine)、鹽酸磺節(jié)心定(sulfinalolhydrochloride)、橫卩比酮(sulfinpyrazone)、舒洛地爾(suloctidil)、舒洛芬(suprofen)、sulproston、合成胰島素、他林洛爾(talinolol)、紅豆杉醇(taxol)、泰素帝(taxotere)、辜麗、丙酸辜麗、十一酸辜麗、丁卡因HI (tetracane HI)、HCl喔拉米特(tiaramideHCl)、托美丁(tolmetin)、曲尼司特(tranilast)、特居樂(triquilar) > HCl 曲金剛胺(tromantadine HCl)、尿激酶(urokinase)、地西泮(valium)、維拉帕米(verapamil)、阿 糖腺苷(vidarabine)、阿糖腺苷憐酸鈉鹽(vidarabine phosphate sodium salt)、長(zhǎng)春喊(vinblastine)、vinburin、長(zhǎng)春胺(vincamine)、長(zhǎng)春新喊(vincristine)、長(zhǎng)春地辛(vindesine)、長(zhǎng)春西丁(vinpocetine)、維生素A、維生素E琥拍酸酯和x_射線對(duì)比劑。藥物可以是中性種類的或堿性的或酸性的也可以是酸或堿的鹽。特別地，對(duì)于具有減小的粒度的生物活性物質(zhì)的成功產(chǎn)生，包括酸性或堿性基團(tuán)的化學(xué)組成和官能團(tuán)通常不是決定因素，除非與特定基質(zhì)發(fā)生可能的化學(xué)反應(yīng)。本發(fā)明不限于任何藥物特定的類別、應(yīng)用類型、化學(xué)型或功能分類。相反地，用于在本發(fā)明中使用的生物活性物質(zhì)的適用性主要由所述物質(zhì)的機(jī)械性質(zhì)確定。此外，某些生物活性物質(zhì)如果以顆粒劑型存在可以具有經(jīng)由皮膚吸收的益處。這種生物活性物質(zhì)包括但不限于扶他林片(Voltaren)(雙氯芬酸)、羅非昔布(rofecoxib)和布洛芬(ibuprofen)。便利地，生物活性物質(zhì)能夠經(jīng)受住在未冷卻的干磨過程中的典型溫度，所述溫度可能超過80°C。因此，具有大約80°C或更高的熔點(diǎn)的物質(zhì)是非常合適的。對(duì)于具有較低熔點(diǎn)的生物活性物質(zhì)，可以將介質(zhì)磨機(jī)冷卻，因此允許具有明顯較低熔解溫度的物質(zhì)得以根據(jù)本發(fā)明的方法進(jìn)行加工。例如，簡(jiǎn)單的水冷式磨機(jī)將溫度保持在50°C以下，或者可以使用冷卻水來進(jìn)一步降低碾磨溫度。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解可以將高能球磨機(jī)設(shè)計(jì)成在大約-30-200°C之間的任何溫度下運(yùn)行。對(duì)于一些生物活性物質(zhì)，可能有利的是將碾磨溫度控制在明顯低于生物活性物質(zhì)熔點(diǎn)的溫度。生物活性物質(zhì)以商業(yè)上和/或由本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備的常規(guī)形式獲得。優(yōu)選的但不是必需的，生物活性物質(zhì)的粒度小于大約1000 U m,如通過篩分析法確定的。如果生物活性物質(zhì)的粗粒度大于大約1000 u m,則優(yōu)選的是使用另一種標(biāo)準(zhǔn)碾磨方法將生物活性物質(zhì)基質(zhì)的顆粒的粒度細(xì)化至小于1000 u m。經(jīng)加工的生物活性物質(zhì)優(yōu)選地，已經(jīng)接受本發(fā)明方法處理的生物活性物質(zhì)，包括這樣的生物活性物質(zhì)的顆粒，所述顆粒具有以顆粒數(shù)目計(jì)確定的平均粒度，所述平均粒度等于或小于從以下組中選出的尺寸10，OOOnm、5000nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、llOOnm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm 和lOOnm。優(yōu)選地，已經(jīng)接受本發(fā)明方法處理的生物活性物質(zhì)，包括這樣的生物活性物質(zhì)的顆粒，所述顆粒具有以顆粒體積計(jì)確定的中值粒度，所述中值粒度等于或小于從以下組中選出的尺寸20，OOOnm、15，OOOnm、10，OOOnm、5000nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm>1400nm>1300nm>1200nm、llOOnm、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm 和 lOOnm。這些尺寸涉及完全分散或部分團(tuán)聚的 顆粒。加工后生物活性物質(zhì)的團(tuán)塊包括生物活性物質(zhì)顆粒的團(tuán)塊，其中所述顆粒具有在以上指定范圍內(nèi)的粒度，應(yīng)當(dāng)理解為落在本發(fā)明的范圍內(nèi)，不管所述團(tuán)塊是否超出以上指定的范圍。包括生物活性物質(zhì)顆粒的團(tuán)塊，其中所述團(tuán)塊具有在以上指定范圍內(nèi)的總團(tuán)塊尺寸，應(yīng)當(dāng)理解為落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。包括生物活性物質(zhì)顆粒的團(tuán)塊，如果在使用時(shí)或進(jìn)一步加工時(shí)，所述團(tuán)塊的粒度是在以上指定的范圍內(nèi)，則應(yīng)當(dāng)理解為落在本發(fā)明的范圍內(nèi)。包括生物活性物質(zhì)顆粒的團(tuán)塊，在使用時(shí)或進(jìn)一步加工時(shí)所述顆粒具有在以上指定范圍內(nèi)的粒度，則應(yīng)當(dāng)理解為落在本發(fā)明的范圍內(nèi)，不管所述團(tuán)塊是否超出以上指定的范圍。加工時(shí)間優(yōu)選地，將生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)在最短的時(shí)間內(nèi)(所述最短時(shí)間是為形成生物活性物質(zhì)在研磨基質(zhì)中的混合物以致所述活性物質(zhì)已經(jīng)改善溶出度所必須的最短時(shí)間)干磨從而最小化來自介質(zhì)磨機(jī)和/或多個(gè)碾磨體的任何可能的污染。根據(jù)生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)，這個(gè)時(shí)間變化很大，并可以短至I分鐘至長(zhǎng)至數(shù)小時(shí)。干磨時(shí)間超過2小時(shí)會(huì)導(dǎo)致生物活性物質(zhì)的降解以及不合乎需要的增加的污染物水平。對(duì)于以下因素調(diào)節(jié)合適的攪動(dòng)速率和總碾磨時(shí)間研磨設(shè)備以及研磨介質(zhì)的類型和尺寸、生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)的混合物與多個(gè)研磨體的重量比、生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)的化學(xué)和物理性質(zhì)，以及可以按經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行優(yōu)化的其他參數(shù)。研磨基質(zhì)與生物活性物質(zhì)的摻雜以及研磨基質(zhì)與生物活性物質(zhì)的分離在優(yōu)選方面中，研磨基質(zhì)不與生物活性物質(zhì)分離而是在終產(chǎn)物中保持與生物活性物質(zhì)在一起。優(yōu)選地所述研磨基質(zhì)被認(rèn)為對(duì)于藥物產(chǎn)品是公認(rèn)安全(GRAS)的。在可選方面中，將研磨基質(zhì)與生物活性物質(zhì)分離。在一個(gè)方面中，當(dāng)研磨基質(zhì)沒有被完全碾磨時(shí)，將未碾磨的研磨基質(zhì)與生物活性物質(zhì)分離。在進(jìn)一步的方面中，將經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)的至少一部分與生物活性物質(zhì)分離?？梢詫⑷魏尾糠值难心セ|(zhì)去除，包括但不限于10%、25%、50%、75%或基本上全部的研磨基質(zhì)。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)的顯著部分可以包含具有與包含生物活性物質(zhì)的顆粒相比相似和/或更小尺寸的顆粒。當(dāng)經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)要與包含生物活性物質(zhì)的顆粒分離的部分包含具有與包含生物活性物質(zhì)的顆粒相比相似和/或更小尺寸的顆粒時(shí)，不適用基于粒度分布的分離技術(shù)。在這些情況中，本發(fā)明的方法可以涉及通過包括但不限于靜電分離、磁性分離、離心(密度分離)、流體動(dòng)力學(xué)分離、泡沫浮選的技術(shù)來將經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)的至少一部分與生物活性物質(zhì)分離。有利地，將至少一部分的經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)從生物活性物質(zhì)中去除的步驟可以經(jīng)由諸如選擇性溶解、洗滌或升華的方式來進(jìn)行。本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)方面將是研磨基質(zhì)的使用，所述研磨基質(zhì)具有兩種或多種組分，其中至少一種組分是水溶性的并且至少一種組分在水中具有低的溶解度。在此情況中，洗滌 可用于去除水中可溶的基質(zhì)組分而留下包封在剩余基質(zhì)組分中的生物活性物質(zhì)。在本發(fā)明的高度優(yōu)勢(shì)方面，具有低溶解度的基質(zhì)是功能性賦形劑。本發(fā)明的高度優(yōu)勢(shì)方面是適合在本發(fā)明的方法中使用的某種研磨基質(zhì)(在干磨條件下它們物理分解至所需的程度)同樣是藥學(xué)可接受的并且因此適合在藥物中使用。當(dāng)本發(fā)明的方法不涉及研磨基質(zhì)與生物活性物質(zhì)的完全分離時(shí)，本發(fā)明包括用于制備結(jié)合了生物活性物質(zhì)和經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)的至少一部分兩者的藥物的方法，如此制備的藥物以及使用治療有效量的經(jīng)由所述藥物施用的所述生物活性物質(zhì)治療動(dòng)物(包括人)的方法。所述藥物可以只包括生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)，或更優(yōu)選地，生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)可以與一種或多種藥學(xué)可接受的載體結(jié)合，連同任何需要的賦形劑或在藥物制備中普遍使用的其他類似試劑。相似地，本發(fā)明的高度優(yōu)勢(shì)方面是適合在本發(fā)明的方法中使用的某種研磨基質(zhì)(在干磨條件下它們物理分解至所需的程度)同樣適合在農(nóng)用化學(xué)組合物中使用。當(dāng)本發(fā)明的方法不涉及研磨基質(zhì)與生物活性物質(zhì)的完全分離時(shí)，本發(fā)明包括用于制備結(jié)合了生物活性物質(zhì)和經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)的至少一部分兩者的農(nóng)用化學(xué)組合物的方法，如此制備的農(nóng)用化學(xué)組合物以及使用這樣的組合物的方法。農(nóng)用化學(xué)組合物可以只包括生物活性物質(zhì)以及研磨基質(zhì)，或更優(yōu)選地，生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)可以與一種或多種藥用的載體結(jié)合，連同任何需要的賦形劑或在農(nóng)用化學(xué)組合物的制備中普遍使用的類似試劑。在本發(fā)明的一種特定形式中，研磨基質(zhì)適于在藥物中使用并且也可以容易地通過不依賴粒度的方法與生物活性物質(zhì)分離。這樣的研磨基質(zhì)在接下來的本發(fā)明詳述中得以描述。這樣的研磨基質(zhì)是高度有利的，因?yàn)樗鼈兲峁╋@著的靈活性，其程度以致研磨基質(zhì)可以與生物活性物質(zhì)一起結(jié)合在藥物中。然后可以將生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)的混合物與碾磨體分離并從磨機(jī)中移出。在一個(gè)實(shí)施方案中，將研磨基質(zhì)與生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)的混合物分離。當(dāng)研磨基質(zhì)沒有充分碾磨時(shí)，將未經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)與生物活性物質(zhì)分離。在進(jìn)一步的方面，將至少一部分經(jīng)碾磨的研磨基質(zhì)與生物活性物質(zhì)分離。碾磨體基本上對(duì)干磨過程中的破裂和腐蝕有抵抗力。相對(duì)于生物活性物質(zhì)量的研磨基質(zhì)量，以及研磨基質(zhì)的碾磨程度，足以提供生物活性物質(zhì)的減小的粒度。在本發(fā)明的方法的干磨條件下，研磨基質(zhì)與藥物物質(zhì)既不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)也不發(fā)生機(jī)械反應(yīng)，除非例如，當(dāng)所述基質(zhì)被故意選擇以進(jìn)行機(jī)械化學(xué)反應(yīng)時(shí)。這樣的反應(yīng)可以是游離堿或游離酸轉(zhuǎn)化成鹽或者反過來也一樣。優(yōu)選地，藥物是固體劑型，然而，其他劑型可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來制備。在一個(gè)形式中，在將生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)的所述混合物與多個(gè)碾磨體分離的步驟后，以及在使用生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)的所述混合物用于制造藥物的步驟前，所述方法可以包括以下步驟從生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)的所述混合物中去除部分的研磨基質(zhì)以提供富含生物活性物質(zhì)的混合物；以及在藥物的制造中使用生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)的所述混合物的步驟，更具體地包括在藥物的制造中使用富含生物活性物質(zhì)形式的生物活性物質(zhì)和研磨基質(zhì)的混合物的步驟。本發(fā)明包括由所述方法制造的藥物，以及通過經(jīng)由所述藥物施用治療有效量的生 物活性物質(zhì)治療動(dòng)物(包括人)的方法。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，促進(jìn)劑或多種促進(jìn)劑的組合也包含在待碾磨的混合物中。適合在本發(fā)明中使用的這樣的促進(jìn)劑包括稀釋劑、表面活性劑、聚合物、粘合劑、填充劑、潤(rùn)滑劑、增甜劑、調(diào)味劑、防腐劑、緩沖劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、泡騰劑和可以形成藥物的部分的藥劑，所述藥物包括固體劑型，或其他特殊藥物遞送所需的其他賦形劑，諸如以下在標(biāo)題醫(yī)藥和藥物組合物下所列舉的藥劑和介質(zhì)，或其任意組合。生物活性物質(zhì)和組合物本發(fā)明包括根據(jù)本發(fā)明的方法制備的藥學(xué)可接受的物質(zhì)，包括這種物質(zhì)的組合物，包括包含這種物質(zhì)和具有或不具有碾磨助劑、促進(jìn)劑的研磨基質(zhì)的組合物，包含這種物質(zhì)和至少一部分研磨基質(zhì)的組合物或包含與研磨基質(zhì)分離的這種物質(zhì)的組合物。在本發(fā)明的組合物內(nèi)的藥用物質(zhì)以大約0. I重量％ -大約99. 0重量％的濃度存在。優(yōu)選地，組合物內(nèi)的藥學(xué)可接受的物質(zhì)的濃度將是大約5重量％ -大約80重量％，而10重量％ -大約50重量％的濃度是高度優(yōu)選的。理想地，在任何隨后的去除(如果需要)任何部分的研磨基質(zhì)之前組合物的濃度將是大約10-15重量％、15-20重量％、20-25重量 ％、25-30 重量 ％、30-35 重量 ％、35_40 重量 ％、40_45 重量 ％、45_50 重量 ％、50_55 重量％、55-60重量％、60-65重量％、65_70重量％、70_75重量％或75-80重量％的范圍。當(dāng)已經(jīng)將部分或全部的研磨基質(zhì)去除時(shí)，取決于被去除的研磨基質(zhì)的量，在組合物中藥學(xué)可接受的物質(zhì)的相對(duì)濃度可能會(huì)相當(dāng)高。例如，如果將全部的研磨基質(zhì)去除，制備中顆粒的濃度可能達(dá)到100重量％ (受制于促進(jìn)劑的存在)。根據(jù)本發(fā)明制備的組合物不限于包括單一種類的藥用物質(zhì)。因此多于一種的藥用物質(zhì)可以存在于組合物中。當(dāng)存在多于一種的藥用物質(zhì)時(shí)，由此形成的組合物可以在干磨步驟中制備，或者藥學(xué)可接受的物質(zhì)可以單獨(dú)地制備，然后兩者相結(jié)合以形成單一的組合物。藥物本發(fā)明的藥物可以包括藥用物質(zhì)，任選地與研磨基質(zhì)或至少一部分研磨基質(zhì)一起，所述研磨基質(zhì)具有或不具有碾磨助劑、促進(jìn)劑，與一種或多種藥用載體，以及在藥用組合物的制備中普遍使用的其他試劑相結(jié)合。
本文使用的“藥用載體”包括生理學(xué)相容的任何和所有溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。優(yōu)選地，所述載體適合于胃腸外施用、靜脈內(nèi)施用、腹膜內(nèi)施用、肌肉內(nèi)施用、舌下施用、肺部施用、透皮施用或口服施用。藥用載體包括無菌水溶液或分散液以及用于臨時(shí)制備無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。這種介質(zhì)和藥劑在藥物制造中的用途是本領(lǐng)域中所公知的。除非任何常規(guī)介質(zhì)或藥劑與藥用物質(zhì)不相容，其在根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的制造中的用途是預(yù)期中的。根據(jù)本發(fā)明的藥用載體可以包括以下實(shí)例中的一種或多種(I)表面活性劑和聚合物，包括但不限于聚乙二醇(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇、交聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮-聚丙烯酸乙烯酯共聚物、纖維素衍生物、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯、尿素、糖、多元醇、以及它們的聚合物、乳化劑、糖膠(sugar gum)、淀粉、有機(jī)酸和它們的鹽、乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯 (2)粘合劑諸如多種纖維素和交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素；和或(3)填充劑諸如乳糖一水合物、無水乳糖、微晶纖維素和各種淀粉；和或(4)潤(rùn)滑劑諸如作用于待壓縮粉末的流動(dòng)性的試劑，包括膠體二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、二氧化硅凝膠；和或(5)增甜劑諸如任何天然或人工增甜劑包括蔗糖、木糖醇、糖精鈉、環(huán)己氨基磺酸鹽、阿斯巴甜和乙酰舒泛鉀(accsulfame K);和或(6)調(diào)味劑；和或(7)防腐劑諸如山梨酸鉀、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸及其鹽、對(duì)羥基苯甲酸的其他酯諸如對(duì)羥基苯甲酸丁酯，醇類諸如乙醇或苯甲醇，酚類化學(xué)物質(zhì)諸如苯酹，或四價(jià)化合物諸如苯扎氯銨；和或⑶緩沖劑；和或(9)稀釋劑諸如藥用惰性填料，諸如微晶纖維素、乳糖、二堿式磷酸鈣、糖類和/或前述的任意混合物；和或(10)濕潤(rùn)劑諸如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、和改性淀粉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羥基乙酸淀粉鈉和它們的混合物；和或(11)崩解劑；和或(12)泡騰劑諸如泡騰劑伴侶(effervescent couple)諸如有機(jī)酸(例如，檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、富馬酸、己二酸、琥珀酸、和褐藻酸和酸酐以及酸性鹽)、或碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂、甘氨酸鈉碳酸鹽、L-賴氨酸碳酸鹽和精氨酸碳酸鹽)或碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉或碳酸氫鉀)；和或(13)其他藥用賦形劑。適合用于動(dòng)物尤其是人的本發(fā)明的藥物典型地在制造和儲(chǔ)存條件下必須是穩(wěn)定的。包含生物活性物質(zhì)的本發(fā)明的藥物可以配制成固體、溶液、微乳狀液、脂質(zhì)體或其他適于高藥物濃度的有序結(jié)構(gòu)。取決于生物活性物質(zhì)的性質(zhì)以及由于提供和施用生物活性物質(zhì)的優(yōu)勢(shì)(例如，增加的溶解度、更快的溶出度、增加的生物活性物質(zhì)的表面面積等)而導(dǎo)致的潛在增加的功效，生物活性物質(zhì)在本發(fā)明的藥物中的實(shí)際劑量水平可以有所變化。因此本文中所用的“治療有效量”將指的是在動(dòng)物體中引起治療反應(yīng)所需的生物活性物質(zhì)的量。對(duì)于這種應(yīng)用有效的量將取決于所需的療效；給藥途徑；生物活性物質(zhì)的效力；所需的治療持續(xù)時(shí)間；所治疾病的分期和嚴(yán)重性；患者的體重和患者的一般健康狀況；以及處方醫(yī)生的判斷。在另一個(gè)實(shí)施方案中，任選地與研磨基質(zhì)或至少一部分研磨基質(zhì)在一起的本發(fā)明的生物活性物質(zhì)可以與另一種生物活性物質(zhì)或甚至同一種生物活性物質(zhì)組合成藥物。在后一種實(shí)施方案中，可以獲得提供不同釋放特性的藥物-早期的從生物活性物質(zhì)中釋放，以及后期從較大平均粒度的生物活性物質(zhì)中釋放。包含生物活性物質(zhì)的藥物的給藥模式本發(fā)明的藥物可以以任何藥用方式施用于動(dòng)物，包括人，諸如通過經(jīng)口、經(jīng)直腸、經(jīng)肺、陰道內(nèi)、局部(散劑、軟膏劑或滴劑)、透皮、胃腸外給藥、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、舌下或作為口腔或鼻噴霧劑。用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片齊IJ、丸齊IJ、散劑、小丸和顆粒齊IJ。此外，摻入任意的常用的賦形劑，諸如之前列出的那些，以及通常5-95%的生物活性劑，并且更優(yōu)選 地以10% -75%的濃度，將形成藥用無毒性口服組合物。本發(fā)明的藥物可以作為懸浮在可接受的載體(優(yōu)選水性載體)中的生物活性劑的溶液經(jīng)胃腸外施用?？梢允褂枚喾N水性載體，例如水、緩沖水、0. 4 %的鹽水、0. 3 %的甘氨酸、透明質(zhì)酸等。這些組合物可以通過常規(guī)的、眾所周知的滅菌技術(shù)來滅菌，或是通過無菌過濾滅菌。所得的水溶液可以被包裝用于原樣使用，或被凍干，凍干的制劑在施用前與無菌溶液混合。對(duì)于氣溶膠給藥，優(yōu)選地將本發(fā)明的藥物與表面活性劑或聚合物和推進(jìn)劑一起提供。當(dāng)然，所述表面活性劑或聚合物必須是無毒性的，并且優(yōu)選的在推進(jìn)劑中可溶。此類藥劑的代表是包含6至22個(gè)碳原子的脂肪酸的酯或偏酯，諸如己酸、辛酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、亞油酸、亞麻酸、olesteric和油酸與脂肪族多元醇或其環(huán)酐的酯?？梢允褂? 混合酯，諸如混合的或天然甘油酯。所述表面活性劑或聚合物按組合物的重量計(jì)可以占0. I %-20%，優(yōu)選地是0. 25-5%。組合物的余量通常是推進(jìn)劑。根據(jù)需要，還可以包括載體，如同，例如用于鼻內(nèi)遞送的卵磷脂。本發(fā)明的藥物還可以經(jīng)由脂質(zhì)體施用，其用于使活性劑靶向特定的組織，諸如淋巴組織，或選擇性地靶向細(xì)胞。脂質(zhì)體包括乳狀液、泡沫、微團(tuán)、不溶單分子層、液晶、磷脂分散體、薄片層(lamellar layers)等。在這些制劑中,將復(fù)合的微結(jié)構(gòu)組合物單獨(dú)地或連同與其結(jié)合的分子或其他治療性或免疫原性組合物一起作為脂質(zhì)體的一部分摻入。如上所述，可以將生物活性物質(zhì)與研磨基質(zhì)或至少一部分研磨基質(zhì)一起配制成固體劑型(例如，用于口服或栓劑施用)。在此情況中，可能很少/或不需要添加穩(wěn)定劑，因?yàn)檠心セ|(zhì)可以有效地作為固態(tài)穩(wěn)定劑發(fā)揮作用。然而，如果生物活性物質(zhì)要用于液體混懸液中，一旦固相載體已被基本除去，包含生物活性物質(zhì)的顆?？赡苄枰M(jìn)一步的穩(wěn)定化以確保消除或至少盡量減少顆粒團(tuán)聚。吸入和鼻內(nèi)遞送用于吸入或鼻部遞送的活性藥物成分(包括活性物質(zhì)和賦形劑的摻合物)的干粉制劑是藥物遞送的重要工具。通常的用途是遞送在局部發(fā)揮作用的藥劑。這個(gè)的實(shí)例是遞送到肺部的哮喘(astma)藥物或由鼻內(nèi)路徑遞送的減充血藥。這些遞送路徑對(duì)系統(tǒng)遞送也變得更重要。因此藥物配制者將需要更多和改善的技術(shù)以制造用于這些目的的制劑。吸入或鼻內(nèi)干粉制劑的兩個(gè)關(guān)鍵參數(shù)是粒度和所述粉末的流動(dòng)性。在設(shè)備中由患者使用的粉末需要良好的流動(dòng)以致完全并且一致的粉劑劑量離開所述設(shè)備。如果所述粉末流動(dòng)較差，當(dāng)分發(fā)粉末時(shí)它會(huì)留在所述設(shè)備中或粘附到所述設(shè)備上。因而所述粉末的粒度對(duì)保證將所述粉末(和活性物質(zhì))遞送到所需的吸收區(qū)域是關(guān)鍵的。用于表征干粉制劑的一種通常的粒度測(cè)量是質(zhì)量中值空氣動(dòng)力學(xué)直徑(MMAD)。這定義為按質(zhì)量計(jì)50%的所述顆粒比它大而50%的所述顆粒比它小的空氣動(dòng)力學(xué)直徑。空氣動(dòng)力學(xué)粒度的測(cè)量典型地使用設(shè)備諸如Anderson階式撞擊取樣器(Cascade Impactor)或新一代碰撞器(NewGeneration Impactor)來進(jìn)行,所述設(shè)備使用具有遞減截?cái)嘀抵睆?cut offdiameter)的一系列階段。其他粒度測(cè)量諸如由激光衍射干粉分析測(cè)量的中值粒度也是有用的。然而，MMAD對(duì)于吸入劑型是優(yōu)選的測(cè)量，因?yàn)樗咏尾康目諝鈩?dòng)力學(xué)性質(zhì)。對(duì)于吸入制劑，MMAD優(yōu)選地小于10微米，更優(yōu)選地小于5微米。當(dāng)使用激光衍射來進(jìn)行干粉尺寸測(cè)量時(shí)，中值粒度優(yōu)選地小于10微米。
適合鼻內(nèi)遞送的粉末將優(yōu)選地具有等于或大于10微米的空氣動(dòng)力學(xué)粒度。因此當(dāng)使用激光衍射來進(jìn)行干粉尺寸測(cè)量時(shí)，中值粒度優(yōu)選地等于或大于10微米。鼻腔內(nèi)的沉積區(qū)域也受所述粉末粒度的支配。具有大于20微米空氣動(dòng)力學(xué)粒度的粉末通常將沉積在鼻子的前部，其中出現(xiàn)較長(zhǎng)的停留時(shí)間。具有等于或大于10微米但是小于20微米的空氣動(dòng)力學(xué)粒度的粉末通常將沉積在鼻子的后部，其中滲透性通常較高從而提供良好的系統(tǒng)吸收。在本發(fā)明涉及鼻內(nèi)制劑的方面，其中使用激光衍射來進(jìn)行干粉尺寸測(cè)量，中值粒度優(yōu)選地等于或大于10微米。優(yōu)選地，中值粒度等于或大于10微米并小于20微米以用于后部遞送。優(yōu)選地，中值粒度等于或大于20微米以用于前部遞送。制備用于鼻內(nèi)遞送的制劑的合適方法在本領(lǐng)域是眾所周知的。例如，W02009/027337(申請(qǐng)人Novartis AG，并且通過引用結(jié)合于此)，提供了制造用于鼻內(nèi)遞送的制劑的方法，其使用濕處理，繼之以噴霧干燥步驟。在W02009/027337公布中描述的方法使用復(fù)雜的配方(recipie)、設(shè)備和多個(gè)步驟。相反，用于本應(yīng)用的本發(fā)明是簡(jiǎn)單的一步干磨法。治療用途本發(fā)明的藥物的治療用途包括緩解疼痛、抗炎、治療偏頭痛、治療哮喘以及治療需要以高生物利用度施用活性劑的其他病癥。需要生物活性物質(zhì)的快速生物利用度的主要領(lǐng)域之一是緩解疼痛。弱鎮(zhèn)痛劑，諸如環(huán)氧合酶抑制劑(阿司匹林相關(guān)藥物)可以根據(jù)本發(fā)明制備成藥物。本發(fā)明的藥物還可以用于治療眼部病癥。即，生物活性物質(zhì)可以配制為生理鹽水中的水性混懸液或凝膠用于眼部給藥。此外，生物活性物質(zhì)可以以用于經(jīng)鼻給藥的粉末形式制備，以用于快速滲透中樞神經(jīng)系統(tǒng)。 心血管疾病的治療也可以得益于根據(jù)本發(fā)明的生物活性物質(zhì)，諸如心絞痛的治療并且，尤其是嗎多明(molsidomine)可以得益于更好的生物利用度。本發(fā)明的藥物的其他治療用途包括脫發(fā)、性功能障礙的治療或牛皮癬的皮膚治療。
現(xiàn)在將參考以下的非限制實(shí)施例描述本發(fā)明。實(shí)施例的描述絕不限制本說明書的上述段落，而是提供用于舉例說明本發(fā)明的方法和組合物。實(shí)施例對(duì)于碾磨和制藥領(lǐng)域技術(shù)人員明顯的是可以對(duì)上述方法作出許多改進(jìn)和改型而不偏離基本的發(fā)明構(gòu)思。例如，在一些應(yīng)用中所述生物活性物質(zhì)可以被預(yù)處理并且以預(yù)處理的形式提供給所述方法。所有這些改型和改進(jìn)都被認(rèn)為是在本發(fā)明的范圍內(nèi)，本發(fā)明的性質(zhì)由上述描述和所附權(quán)利要求確定。此外，以下實(shí)施例僅提供用于說明的目的，而非意欲限制本發(fā)明的方法或組合物的范圍。以下物質(zhì)被用于實(shí)施例中活性藥物成分來源于商業(yè)供應(yīng)商，賦形劑來源于商業(yè)供應(yīng)商諸如Sigma-Aldrich或來源于零售商，而食品成分來源于零售商。以下磨機(jī)被用于研磨實(shí)驗(yàn) Spex 型磨坑使用振動(dòng)式Spex 8000D攪拌機(jī)/磨機(jī)來實(shí)施小規(guī)模碾磨試驗(yàn)。將12個(gè)3/8”的不銹鋼球用作研磨介質(zhì)。將粉末裝料和研磨介質(zhì)裝入具有大約75mL內(nèi)體積的硬化鋼瓶中。研磨后，將經(jīng)碾磨的物質(zhì)從瓶中倒出并篩分以去除研磨介質(zhì)。磨碎機(jī):使用具有IlOmL研磨室的IHD Union Process磨碎機(jī)來執(zhí)行小型磨碎機(jī)碾磨試驗(yàn)。研磨介質(zhì)由330g的5/16”的不銹鋼球組成。所述磨機(jī)通過裝料口裝料，其中先加入干物質(zhì)，然后再加入研磨介質(zhì)。在夾套冷卻到10-20°C而轉(zhuǎn)軸以500rpm旋轉(zhuǎn)的條件下實(shí)施碾磨過程。在碾磨結(jié)束時(shí)，將經(jīng)碾磨的物質(zhì)從磨機(jī)中倒出并篩分以去除研磨基質(zhì)。使用具有IL研磨室的IHD Union Process磨碎機(jī)或具有750mL研磨室的IS UnionProcess磨碎機(jī)來執(zhí)行中型磨碎機(jī)碾磨試驗(yàn)。研磨介質(zhì)由3kg的5/16”的不銹鋼球組成或?qū)τ贗S磨碎機(jī)由I. 5kg的3/8”的不銹鋼球組成。IHD磨機(jī)通過裝料口裝料，其中先加入干物質(zhì)，然后再加入研磨介質(zhì)，而在IS磨碎機(jī)中先加入研磨介質(zhì)，然后再加入干物質(zhì)。在夾套冷卻到10-20°C而在IHD磨碎機(jī)中轉(zhuǎn)軸以350rpm旋轉(zhuǎn)或在IS磨碎機(jī)中轉(zhuǎn)軸以550rpm旋轉(zhuǎn)的條件下實(shí)施碾磨過程。在碾磨結(jié)束時(shí)，將經(jīng)碾磨的物質(zhì)從磨機(jī)中倒出并篩分以去除研磨基質(zhì)。使用具有1/2加侖研磨室的IS Union Process磨碎機(jī)來執(zhí)行中到大型磨碎機(jī)碾磨試驗(yàn)。研磨介質(zhì)由7kg的3/8”的不銹鋼球組成。所述磨機(jī)通過裝料口裝料，其中先加入研磨介質(zhì)，然后再加入干粉。在夾套冷卻到18°C而轉(zhuǎn)軸以550-555rpm旋轉(zhuǎn)的條件下實(shí)施碾磨過程。在碾磨結(jié)束時(shí)，以77rpm的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)5min從而將經(jīng)碾磨的粉末通過底部出料口從磨機(jī)中倒出。使用具有IV2加侖研磨室的IS Union Process磨碎機(jī)來執(zhí)行大型磨碎機(jī)碾磨試驗(yàn)。研磨介質(zhì)由20kg的3/8”的不銹鋼球組成。所述磨機(jī)通過裝料口裝料，其中先加入研磨介質(zhì)，然后再加入干粉。在夾套冷卻到環(huán)境溫度而轉(zhuǎn)軸以300rpm旋轉(zhuǎn)的條件下實(shí)施碾磨過程。在碾磨結(jié)束時(shí)，以77rpm的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)5min從而將經(jīng)碾磨的粉末通過底部出料口從磨機(jī)中倒出。使用具有25加侖研磨室的30SUnion Process磨機(jī)(Union Process,Akron OH,美國(guó))來執(zhí)行最大型磨碎機(jī)碾磨試驗(yàn)。研磨介質(zhì)由454kg的3/8”的不銹鋼球組成。所述磨機(jī)通過其分體式頂蓋(split top lid)裝料,其中先加入研磨介質(zhì),然后再加入干粉(25kg)。在夾套冷卻到10°C而轉(zhuǎn)軸以130rpm旋轉(zhuǎn)的條件下實(shí)施碾磨過程。在碾磨完成時(shí)，以77rpm的轉(zhuǎn)速旋轉(zhuǎn)5min從而將經(jīng)碾磨的粉末通過底部出料口從磨機(jī)中倒出。Siebtechnik 磨本幾使用具有兩個(gè)IL 碾磨室的 Siebtechnik GSM06 (Siebtechnik, GmbH,德國(guó))來執(zhí)行中型碾磨試驗(yàn)。每個(gè)碾磨室填充有2. 7kg直徑為3/8”的不銹鋼介質(zhì)。打開蓋將所述介質(zhì)和粉末裝入。所述磨機(jī)在環(huán)境溫度下工作。振動(dòng)速度是標(biāo)準(zhǔn)磨機(jī)設(shè)置。在碾磨完成時(shí)，通過篩分將介質(zhì)與粉末分離。Simoloyer 磨本幾使用具有2L碾磨室的Simoloyer CMOl (ZOZ GmbH,德國(guó))來執(zhí)行中型碾磨試驗(yàn)。研磨介質(zhì)由2. 5kg的直徑為5mm的不銹鋼介質(zhì)組成。將所述介質(zhì)經(jīng)由裝料口裝入,其后裝入 干物質(zhì)。碾磨容器使用水冷卻為大約18°C的溫度。磨機(jī)速度以循環(huán)模式運(yùn)行以1300rpm運(yùn)行兩分鐘而以500rpm運(yùn)行0. 5分鐘，等等。在碾磨完成時(shí)，將所述介質(zhì)從磨機(jī)中倒出，使用有格柵的(grated)閥保留研磨介質(zhì)。使用具有IOOL研磨室的Simoloyer CMlOO (ZOZ GmbH，德國(guó))來執(zhí)行大型碾磨試驗(yàn)。研磨介質(zhì)由IOOkg的直徑為3/16”的不銹鋼介質(zhì)組成。將粉末裝料(Ilkg)經(jīng)由裝料口加入至已經(jīng)包含研磨介質(zhì)的碾磨室中。將碾磨室冷卻到18°C并且將所述粉末碾磨總共20分鐘，使用相當(dāng)于在CM-Ol型磨機(jī)中以1300/500rpm的端速運(yùn)行2/0. 5min的循環(huán)模式。在碾磨完成時(shí)，通過將所述粉末吸入旋風(fēng)分離器(cyclone)中來對(duì)磨機(jī)卸料。Hicom 磨機(jī)在章動(dòng)Hicom磨機(jī)中進(jìn)行碾磨，使用14kg的0. 25”的不銹鋼研磨介質(zhì)和480g的粉末裝料。磨機(jī)以如下方式裝料預(yù)混介質(zhì)和粉末，然后將混合物經(jīng)磨機(jī)頂部的裝料口加入至研磨室。碾磨以IOOOrpm執(zhí)行并且通過倒置磨機(jī)并經(jīng)由裝料口清空來將磨機(jī)卸料。篩分回收的物質(zhì)以將研磨介質(zhì)與粉末分離。對(duì)以上給出的碾磨條件的變化在數(shù)據(jù)表中的變化欄中顯示。這些變化的關(guān)鍵點(diǎn)顯示在表A中。粒度測(cè)量:粒度分布(PSD)使用配備有MalvernHydro 2000S泵裝置的MalvernMastersizer2000來確定。使用的測(cè)量設(shè)置如下測(cè)量時(shí)間12秒，測(cè)量循環(huán)3。最終結(jié)果通過平均3次測(cè)量值來得到。樣品以如下方式制備將200mg的經(jīng)碾磨的物質(zhì)加入到5. OmL含有1%PVP的IOmM鹽酸(HCl)中，渦旋振蕩I分鐘然后超聲處理。將足夠的此混懸液加入分散劑(IOmMHCl)中以獲得所需的遮蔽水平。如果必要，使用在測(cè)量室中的內(nèi)超聲探頭施加1-2分鐘的額外超聲處理。待測(cè)活性成分的折射率在I. 49-1. 73的范圍內(nèi)。此通用方法的任何變化概括于表B中。XRD 分析:粉末X射線衍射(XRD)圖樣用衍射儀D5000，Kristalloflex(Siemens)來測(cè)量。測(cè)量范圍是5-18度2-0角?？p隙寬度設(shè)為2mm而陰極射線管在40kV和35mA下工作。測(cè)量值在室溫下記錄。隨后將記錄的跡線用BrukerEVA軟件來處理以獲得衍射圖樣。
權(quán)利要求
1.用于制備納米顆粒和/或微粒生物活性物質(zhì)的方法，所述納米顆粒和/或微粒生物活性物質(zhì)具有優(yōu)于由常規(guī)粒度細(xì)化方法制備的粉末的粉末加工性能，其中所述方法包括以下步驟 在包含多個(gè)碾磨體的磨機(jī)中干磨固體生物活性物質(zhì)和可碾磨研磨基質(zhì)，所述干磨持續(xù)足夠的時(shí)間從而制備分散在至少部分經(jīng)碾磨的研磨物質(zhì)中的所述生物活性物質(zhì)的顆粒。
2.用于制備包含生物活性物質(zhì)的納米顆粒和/或微粒的摻合物的方法，所述摻合物具有優(yōu)于由常規(guī)方法制備的摻合物的粉末加工性能，其中所述方法包括以下步驟 在包含多個(gè)碾磨體的磨機(jī)中干磨固體生物活性物質(zhì)和可碾磨研磨基質(zhì)，所述干磨持續(xù)足夠的時(shí)間從而制備分散在至少部分經(jīng)碾磨的 研磨物質(zhì)中的所述生物活性物質(zhì)的顆粒。
3.權(quán)利要求2所述的方法，其中所述摻合物具有以顆粒體積計(jì)確定的中值粒度，所述中值粒度等于或大于選自由下列各項(xiàng)組成的組的尺寸20，000nm、15, 000nm、10，OOOnm、8000nm> 6000nm> 5000nm> 4000nm> 3000nm 和 2000nm。
4.權(quán)利要求2所述的方法，其中所述摻合物具有容重平均值(D4，3)，所述容重平均值等于或大于選自由下列各項(xiàng)組成的組的尺寸40，OOOnm、30，OOOnm、20，OOOnm、15，OOOnm、10,000nm> 8000nm> 6000nm 和 5000nm。
5.權(quán)利要求2所述的方法，其中以顆粒體積計(jì)，在所述摻合物中顆粒的百分比選自由下列各項(xiàng)組成的組超過2微米的顆粒的百分比(％> 2微米)選自由80%、85%、90%和95%組成的組中；超過10微米的顆粒的百分比(％> 10微米)選自由10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%和 95%組成的組中；等于或小于20微米的顆粒的百分比(％< 20微米)選自由10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%和100%組成的組中。
6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中以顆粒數(shù)目計(jì)確定的所述生物物質(zhì)的平均粒度，等于或小于選自由下列各項(xiàng)組成的組的尺寸10，OOOnm、8000nm、6000nm、5000nm、4000nm、3000nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、llOOnrn、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm 和 100nm。
7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述生物活性物質(zhì)的顆粒具有以顆粒體積計(jì)確定的中值粒度，所述中值粒度等于或小于選自由下列各項(xiàng)組成的組的尺寸20，OOOnm、15，OOOnm、10，000nm、8000nm、6000nm、5000nm、4000nm、3000nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、llOOnrn、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm 和 100nm。
8.權(quán)利要求7所述的方法，其中以顆粒體積計(jì)，選自由50%、60%、70%、80%、90%、95%和100%組成的組的百分比的顆粒小于a.20，OOOnm(%< 20，OOOnm)；b.10，OOOnm(%< 10，OOOnm)；c.5，OOOnm(%< 5，OOOnm)； d.2，OOOnm(%< 2，OOOnm);或e.1，OOOnm(%< 1，OOOnm)； 或者，選自由 0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%和 100%組成的組的百分比的顆粒小于f.500nm(% < 500nm)；g.300nm(% < 300nm);或h.200nm(% < 200nm)。
9.權(quán)利要求7所述的方法，其中如以顆粒體積計(jì)測(cè)量的，所述粒度分布的Dx選自由下列各項(xiàng)組成的組小于或等于10，OOOnm、小于或等于5000nm、小于或等于3000nm、小于或等于2000nm、小于或等于1900nm、小于或等于1800nm、小于或等于1700nm、小于或等于1600nm、小于或等于1500nm、小于或等于1400nm、小于或等于1300nm、小于或等于1200nm、小于或等于llOOnrn、小于或等于lOOOnm、小于或等于900nm、小于或等于800nm、小于或等于700nm、小于或等于600nm、小于或等于500nm、小于或等于400nm、小于或等于300nm、小于或等于200nm和小于或等于IOOnm ;其中x大于或等于90。
10.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述碾磨時(shí)間周期是選自由下列各項(xiàng)組成的組的范圍10分鐘-2小時(shí)、10分鐘-90分鐘、10分鐘-I小時(shí)、10分鐘-45分鐘、10分 鐘-30分鐘、5分鐘-30分鐘、5分鐘-20分鐘、2分鐘-10分鐘、2分鐘-5分鐘、I分鐘-20分鐘、I分鐘-10分鐘以及I分鐘-5分鐘。
11.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述干磨在機(jī)械攪拌磨碎機(jī)(水平式或豎立式)、振動(dòng)研磨機(jī)或章動(dòng)磨中進(jìn)行，其中所述碾磨介質(zhì)是具有選自由下列各項(xiàng)組成的組的直徑的鋼球l-20mm、2-15_以及3_10mm。
12.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述生物活性物質(zhì)選自由下列各項(xiàng)組成的組中殺真菌劑、殺蟲劑、除草劑、種子處理劑、藥用化妝品、化妝品、補(bǔ)充藥物、天然產(chǎn)物、維生素、營(yíng)養(yǎng)物、營(yíng)養(yǎng)制品、藥物活性物質(zhì)、生物制劑、氨基酸、蛋白質(zhì)、肽、核苷酸、核酸、添加劑、食品和食品成分及其類似物、同系物和一級(jí)衍生物。
13.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述生物活性物質(zhì)選自由下列各項(xiàng)組成的組中吲哚美辛、雙氯芬酸、甲氧萘普酸、美洛昔康、美他沙酮、環(huán)孢素A、孕酮、塞來考昔、西洛他唑、環(huán)丙沙星、2，4- 二氯苯氧乙酸、蒽醌、一水肌酸、草甘膦、氯吡嘧磺隆、代森錳鋅、甲磺隆、沙丁胺醇、硫磺、苯磺隆和雌二醇或它們?nèi)魏蔚柠}或衍生物。
14.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述研磨基質(zhì)是單一物質(zhì)或兩種或多種物質(zhì)以任何比例的混合物，其中，所述單一物質(zhì)或兩種或多種物質(zhì)的混合物選自由下列各項(xiàng)組成的組甘露醇、山梨醇、異麥芽酮糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、赤藻糖醇、阿糖醇、核糖醇、葡萄糖、果糖、甘露糖、半乳糖、無水乳糖、乳糖一水合物、蔗糖、麥芽糖、海藻糖、麥芽糖糊精、糊精、菊粉、葡聚糖、聚葡萄糖、淀粉、小麥粉、玉米粉、米粉、米淀粉、木薯粉、木薯淀粉、馬鈴薯粉、馬鈴薯淀粉、其他粉和淀粉、奶粉、脫脂奶粉、其他乳固體及衍生物、大豆粉、豆柏或其他大豆產(chǎn)品、纖維素、微晶纖維素、基于微晶纖維素的共混物質(zhì)、預(yù)膠化(或部分預(yù)膠化)淀粉、HPMC、CMC、HPC、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、抗壞血酸、琥珀酸、檸檬酸鈉、酒石酸鈉、蘋果酸鈉、抗壞血酸鈉、檸檬酸鉀、酒石酸鉀、蘋果酸鉀、抗壞血酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鎂、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀和碳酸鈣、二堿式磷酸鈣、三堿式磷酸鈣、硫酸鈉、氯化鈉、偏亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、氯化銨、芒硝、碳酸銨、硫酸氫鈉、硫酸鎂、鉀明礬、氯化鉀、硫酸氫鈉、氫氧化鈉、晶狀氫氧化物、碳酸氫鹽、氯化銨、鹽酸甲胺、溴化銨、二氧 化硅、氣相法白炭黑、氧化鋁、二氧化鈦、滑石、白堊、云母、高嶺土、膨潤(rùn)土、鋰蒙脫石、三硅酸續(xù)、粘土基物質(zhì)或娃酸招、十~■燒基硫酸納、十八燒基硫酸納、十TK燒基硫酸納、十TK燒基十八烷基硫酸鈉、多庫(kù)酯鈉、脫氧膽酸鈉、N-十二烷酰肌氨酸鈉鹽、單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、山崳酸甘油酯、辛酸甘油酯、油酸甘油酯、苯扎氯銨、CTAB、CTAC、溴化十六烷基三甲銨、十六烷基氯化吡啶鎗、十六烷基溴化吡啶鎗、芐索氯銨、PEG 40硬脂酸酯、PEG 100硬脂酸酯、泊洛沙姆188、泊洛沙姆338、泊洛沙姆407、聚氧乙烯2-硬脂醚、聚氧乙烯100-硬脂醚、聚氧乙烯20-硬脂醚、聚氧乙烯10-硬脂醚、聚氧乙烯20-十六烷基醚、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯61、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、聚氧乙烯35-蓖麻油、聚氧乙烯40-蓖麻油、聚氧乙烯60-蓖麻油、聚氧乙烯100-蓖麻油、聚氧乙烯200-蓖麻油、聚氧乙烯40-氫化蓖麻油、聚氧乙烯60-氫化蓖麻油、聚氧乙烯100-氫化蓖麻油、聚氧乙烯200-氫化蓖麻油、十六醇十八醇混合物、聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯、失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、失水山梨糖醇三油酸酯、蔗糖棕櫚酸酯、蔗糖硬脂酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、蔗糖月桂酸酯、甘氨膽酸、甘醇酸鈉、膽酸、膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、脫氧膽酸、?；悄懰徕c、?；悄懰?、?；敲撗跄懰徕c、?；敲撗跄懰?、大豆卵磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、PEG4000、PEG6000、PEG8000、PEG10000、PEG20000、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽共混物、十二烷基苯磺酸鈣、十二烷基苯磺酸鈉、萘磺酸二異丙酯、赤藻糖醇二硬脂酸酯、萘磺酸鹽甲醛縮合物、壬基酚聚氧乙烯醚(poe-30)、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚、聚氧乙烯(15)牛油烷基胺、烷基萘磺酸鈉、烷基萘磺酸鈉縮合物、烷基苯磺酸鈉、異丙基萘磺酸鈉、甲基萘磺酸鈉甲醛、正丁基萘磺酸鈉、十三烷醇聚氧乙烯醚(poe-18)、三乙醇胺異癸醇磷酸酯、三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯、三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯、雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。
15.權(quán)利要求14所述的方法，其中所述單一物質(zhì)的濃度或兩種或多種物質(zhì)的混合物中的主要組分的濃度選自由下列各項(xiàng)組成的組中5-99% w/w> 10-95% w/w> 15-85% w/w、20-80 % w/w>25-75 % w/w>30-60 % w/w>40-50 % w/w,所述第二或其次的物質(zhì)的濃度選自由下列各項(xiàng)組成的組中:5-50 % w/w、5_40 % w/w、5_30 % w/w、5_20 % w/w、10-40 % w/w、10-30% w/w、10-20% w/w>20-40% w/w或者20-30% w/w或如果所述第二或其次的物質(zhì)是表面活性劑或水溶性聚合物，則所述濃度從以下濃度中選出0. 1-10% w/w,O. 1-5% w/w,O. 1-2. 5% w/w,O. 1-2% w/w,O. 1-1%,0. 5-5% w/w、0. 5-3% w/w、0. 5-2% w/w、0. 5-1. 5%,0. 5-1% w/w、0. 75-1. 25% w/w、0. 75-1%1% w/w。
16.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述研磨基質(zhì)選自由下列各項(xiàng)組成的組中 (a)乳糖一水合物或與選自由下列各項(xiàng)組成的組的至少一種物質(zhì)相結(jié)合的乳糖一水合物木糖醇；無水乳糖；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫(kù)酯鈉；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972熱解法二氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長(zhǎng)度為C5-C 18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG 3000、十二烷基硫酸鈉和PEG 6000、十二烷基硫酸鈉和PEG8000、十二烷基硫酸鈉和PEG 10000、十二烷基硫酸鈉和Bri j700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188 ;泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈?zhǔn)榛交撬幔惠粱撬猁}甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，P0E-30 ;磷酸酯，三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ;三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油燒基胺； (b)無水乳糖或與選自由下列各項(xiàng)組成的組的至少一種物質(zhì)相結(jié)合的無水乳糖乳糖一水合物；木糖醇；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700 ；Brij76 ;正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫(kù)酯鈉；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972熱解法二氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長(zhǎng)度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG 3000、十二烷基硫酸鈉和PEG 6000、十二烷基硫酸鈉和PEG 8000、十二 烷基硫酸鈉和PEG10000、十二烷基硫酸鈉和Bri j700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188 ;泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈?zhǔn)榛交撬?；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30 ;磷酸酯，三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油燒基胺; (C)甘露醇或與選自由下列各項(xiàng)組成的組的至少一種物質(zhì)相結(jié)合的甘露醇乳糖一水合物；木糖醇；無水乳糖；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫(kù)酯鈉；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972熱解法二氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長(zhǎng)度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG 3000、十二烷基硫酸鈉和PEG 6000、十二烷基硫酸鈉和PEG 8000、十二烷基硫酸鈉和PEG 10000、十二烷基硫酸鈉和Bri j700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188 ;泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈?zhǔn)榛交撬?；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30 ;磷酸酯，三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉(Sodium Methyl Naphthalene);甲醒橫酸鹽(Formaldehyde Sulfonate);正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，P0E-18 ;三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油烷基胺； (d)蔗糖或與選自由下列各項(xiàng)組成的組的至少一種物質(zhì)相結(jié)合的蔗糖乳糖一水合物；無水乳糖；甘露醇；微晶纖維素；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫(kù)酯鈉；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972熱解法二氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長(zhǎng)度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG 3000、十二烷基硫酸鈉和PEG 6000、十二烷基硫酸鈉和PEG 8000、十二烷基硫酸鈉和PEG 10000、十二烷基硫酸鈉和Bri j700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆.407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈?zhǔn)榛交撬幔惠粱撬猁}甲醛 縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油燒基胺； (e)葡萄糖或與選自由下列各項(xiàng)組成的組的至少一種物質(zhì)相結(jié)合的葡萄糖乳糖一水合物；無水乳糖；甘露醇；微晶纖維素；蔗糖；氯化鈉；滑石；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫(kù)酯鈉；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972熱解法二氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長(zhǎng)度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG 3000、十二烷基硫酸鈉和PEG 6000、十二烷基硫酸鈉和PEG 8000、十二烷基硫酸鈉和PEG 10000、十二烷基硫酸鈉和Bri j700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆.407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈?zhǔn)榛交撬幔惠粱撬猁}甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油燒基胺； (f)氯化鈉或與選自由下列各項(xiàng)組成的組的至少一種物質(zhì)相結(jié)合的氯化鈉乳糖一水合物；無水乳糖；甘露醇；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；滑石；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫(kù)酯鈉；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972熱解法二氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長(zhǎng)度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG 3000、十二烷基硫酸鈉和PEG 6000、十二烷基硫酸鈉和PEG 8000、十二烷基硫酸鈉和PEG 10000、十二烷基硫酸鈉和Bri j700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆.407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈?zhǔn)榛交撬?；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油燒基胺； (g)木糖醇或與選自由下列各項(xiàng)組成的組的至少一種物質(zhì)相結(jié)合的木糖醇乳糖一水合物；無水乳糖；甘露醇；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700 ；Brij76 ;正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫(kù)酯鈉；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；AeroSil R972熱解法二氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長(zhǎng)度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬 脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG 3000、十二烷基硫酸鈉和PEG 6000、十二烷基硫酸鈉和PEG .8000、十二烷基硫酸鈉和PEG 10000、十二烷基硫酸鈉和Bri j700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈?zhǔn)榛交撬幔惠粱撬猁}甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油燒基胺； (h)酒石酸或與選自由下列各項(xiàng)組成的組的至少一種物質(zhì)相結(jié)合的酒石酸乳糖一水合物；無水乳糖；甘露醇；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫(kù)酯鈉；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972熱解法二氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長(zhǎng)度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG 3000、十二烷基硫酸鈉和PEG 6000、十二烷基硫酸鈉和PEG 8000、十二烷基硫酸鈉和PEG 10000、十二烷基硫酸鈉和Bri j700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆.407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈?zhǔn)榛交撬幔惠粱撬猁}甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油燒基胺； (i)微晶纖維素或與選自由下列各項(xiàng)組成的組的至少一種物質(zhì)相結(jié)合的微晶纖維素乳糖一水合物；木糖醇；無水乳糖；甘露醇；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700 ；Brij76 ;正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫(kù)酯鈉；聚氧乙烯_40_硬脂酸酯；AerosilR972熱解法二氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長(zhǎng)度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG3000、十二烷基硫酸鈉和PEG 6000、十二烷基硫酸鈉和PEG 8000、十二烷基硫酸鈉和PEG 10000、十二烷基硫酸鈉和Brij700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈?zhǔn)榛?磺酸；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油烷基胺； (j)高嶺土，其與選自由下列各項(xiàng)組成的組的至少一種物質(zhì)相結(jié)合乳糖一水合物；木糖醇；無水乳糖；甘露醇；微晶纖維素；蔗糖；葡萄糖；氯化鈉；滑石；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700 ；Brij76 ;正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫(kù)酯鈉；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；AeroSil R972熱解法二氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長(zhǎng)度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG 3000、十二烷基硫酸鈉和PEG 6000、十二烷基硫酸鈉和PEG.8000、十二烷基硫酸鈉和PEG 10000、十二烷基硫酸鈉和Bri j700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈?zhǔn)榛交撬?；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油燒基胺； (k)滑石，其與選自由下列各項(xiàng)組成的組的至少一種物質(zhì)相結(jié)合乳糖一水合物；木糖醇；無水乳糖；甘露醇；微晶纖維素；鹿糖；葡萄糖；氯化鈉；高嶺土 ；碳酸鈣；蘋果酸；酒石酸；檸檬酸三鈉二水合物；D，L-蘋果酸；戊烷硫酸鈉；十八烷基硫酸鈉；Brij700 ；Brij76 ；正十二烷酰肌氨酸鈉；卵磷脂；多庫(kù)酯鈉；聚氧乙烯-40-硬脂酸酯；Aerosil R972熱解法二氧化硅；十二烷基硫酸鈉或其他鏈長(zhǎng)度為C5-C18的烷基硫酸鹽表面活性劑；聚乙烯吡咯烷酮；十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇40硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和聚乙二醇100硬脂酸酯、十二烷基硫酸鈉和PEG 3000、十二烷基硫酸鈉和PEG 6000、十二烷基硫酸鈉和PEG 8000、十二烷基硫酸鈉和PEG 10000、十二烷基硫酸鈉和Bri j700、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆.407、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆338、十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、泊洛沙姆338、泊洛沙姆188、烷基磺酸萘縮合物/木素磺酸鹽摻合物；十二烷基苯磺酸鈣(支鏈)；萘磺酸二異丙酯；赤藻糖醇二硬脂酸酯；直鏈和支鏈?zhǔn)榛交撬?；萘磺酸鹽甲醛縮合物；壬基酚聚氧乙烯醚，POE-30 ;磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚，游離酸；聚氧乙烯(15)牛油烷基胺；烷基萘磺酸鈉；烷基萘磺酸鈉縮合物；烷基苯磺酸鈉；異丙基萘磺酸鈉；甲基萘鈉；甲醛磺酸鹽；正丁基萘磺酸的鈉鹽；十三烷醇聚氧乙烯醚，POE-18 ;三乙醇胺異癸醇磷酸酯；三乙醇胺三苯乙烯基磷酸酯；三苯乙烯基酚聚氧乙烯醚硫酸酯；雙(2-羥乙基)牛油烷基胺。
17.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中使用碾磨助劑或多種碾磨助劑的組合，其中所述碾磨助劑選自由下列各項(xiàng)組成的組膠體二氧化硅、固體或半固體表面活性劑、液體表面活性劑、可以被制成固體或半固體的表面活性劑、聚合物、硬脂酸和其衍生物。
18.權(quán)利要求17所述的方法，其中所述表面活性劑選自由下列各項(xiàng)組成的組聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯硬脂酸酯、泊洛沙姆、基于肌氨酸的表面活性劑、聚山梨醇酯、烷基硫酸鹽和其他硫酸鹽表面活性劑、乙氧基化蓖麻油、聚乙烯吡咯烷酮、基于脫氧膽酸鹽的表面活性劑、基于三甲基銨的表面活性劑、卵磷脂和其他磷脂和膽汁鹽。
19.權(quán)利要求17和18所述的方法，其中所述表面活性劑選自由以下各項(xiàng)組成的組十二烷基硫酸鈉、多庫(kù)酯鈉、脫氧膽酸鈉、N-十二烷酰肌氨酸鈉鹽、苯扎氯銨、十六烷基氯化吡啶鎗、十六烷基溴化吡啶鎗、芐索氯銨、PEG 40硬脂酸酯、PEG 100硬脂酸酯、泊洛沙姆 188、Bri j72、Brij700, Bri j78、Brij76、克列莫佛 EL、克列莫佛 RH-40、Dehscofix920、Kollidon 25、Kraftspersel251、卵憐脂、泊洛沙姆 407、聚乙二醇 3000、聚乙二醇 8000、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基苯磺酸鈉、十八烷基硫酸鈉、戊烷磺酸鈉、soluplus HS15、Teric305、Tersperse 2700、Terwet 1221、Terwet 3785、吐溫 80 和聚山梨醇酯 61。
20.權(quán)利要求17-19中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述碾磨助劑的濃度選自由下列各項(xiàng)組成的組0. 1-10% w/w>0. 1-5% w/w>0. 1-2. 5% w/w>0. 1-2% w/w>0. 1-1 %>0. 5-5% w/w、0. 5-3% w/w、0. 5-2% w/w、0. 5-1. 5%,0. 5-1% w/w,0. 75-1. 25% w/w、0. 75-1%1% w/w。
21.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中使用促進(jìn)劑或使用多種促進(jìn)劑的組合，其中所述促進(jìn)劑選自由下列各項(xiàng)組成的組表面活性劑、聚合物、粘合劑、填充劑、潤(rùn)滑劑、增甜齊U、風(fēng)味劑、防腐劑、緩沖劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、泡騰劑、可以形成藥物的部分的試劑，其包括固體劑型。
22.權(quán)利要求21所述的方法，其中所述促進(jìn)劑在選自由下列各項(xiàng)組成的組的時(shí)間時(shí)加入至干磨剩余總碾磨時(shí)間的1-5%時(shí)、剩余總碾磨時(shí)間的1-10%時(shí)、剩余總碾磨時(shí)間的1-20%時(shí)、剩余總碾磨時(shí)間的1-30%時(shí)、剩余總碾磨時(shí)間的2-5%時(shí)、剩余總碾磨時(shí)間的2-10%時(shí)、剩余總碾磨時(shí)間的5-20%時(shí)和剩余總碾磨時(shí)間的5-20%時(shí)。
23.權(quán)利要求21-22中任一項(xiàng)所述的方法，其中促進(jìn)劑選自由下列各項(xiàng)組成的組交聯(lián)的PVP(交聚維酮)、交聯(lián)的羧甲纖維素(交聯(lián)羧甲纖維素)、羥基乙酸淀粉鈉、聚維酮(PVP)、聚維酮K12、聚維酮K17、聚維酮K25、聚維酮K29/32和聚維酮K30。
24.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述粉末加工性能是選自由下列各項(xiàng)組成的組的特性流動(dòng)性質(zhì)、靜電荷、聚集性質(zhì)、含量均一性、分聚后的含量均一性、粘附性質(zhì)、粘結(jié)性、粉塵水平、粉末流變性、分聚性質(zhì)、堆密度、叩擊松密度、粉末流動(dòng)性、靜止角、壓縮性、滲透性和最低點(diǎn)火能。
25.權(quán)利要求24所述的方法，其中所述生物活性物質(zhì)在整個(gè)所述摻合物中的含量均一性和/或分聚后的含量均一性與平均含量有所不同，其差異的百分比小于或等于選自由下列各項(xiàng)組成的組的百分比0. 1%,0. 2%,0. 3%,O. 4%,O. 5%,O. 75%U. 0%U. 5%,2.0%,3. 0%A. 0%和 5. 0%。
26.權(quán)利要求24所述的方法，其中當(dāng)與由常規(guī)粒度細(xì)化方法制備的生物活性物質(zhì)和/或由常規(guī)方法制備的摻合物比較時(shí)，所述生物活性物質(zhì)和/或包含生物活性物質(zhì)的摻合物更少地粘附到表面上，所述表面選自由下列各項(xiàng)組成的組不銹鋼、玻璃、塑料、聚乙烯和聚丙烯。
27.權(quán)利要求24所述的方法，其中所述堆密度和/或叩擊松密度大于選自由下列各項(xiàng)組成的組的值0. 3g/ml、0. 4g/ml、0. 45g/ml、0. 5g/ml、0. 55g/ml、0. 60g/ml、0. 65g/ml、0. 7g/ml、0. 75g/ml、0. 80g/ml、0. 85g/ml. 0. 90g/ml 或 I. Og/ml。
28.組合物，所述組合物包含由權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)所述的方法制備的生物活性物質(zhì)。
29.權(quán)利要求28所述的組合物，其中以顆粒數(shù)目計(jì)確定的所述生物活性物質(zhì)的平均粒度等于或小于選自由下列各項(xiàng)組成的組的尺寸10，OOOnm、8000nm、6000nm、5000nm、4000nm、3000nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、llOOnrn、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm 和 lOOnm。
30.權(quán)利要求28所述的組合物，其中所述生物活性物質(zhì)的顆粒具有以顆粒體積計(jì)確定的中值粒度，所述中值粒度等于或小于選自由下列各項(xiàng)組成的組的尺寸20，OOOnm、15，OOOnm、10，000nm、8000nm、6000nm、5000nm、4000nm、3000nm、2000nm、1900nm、1800nm、1700nm、1600nm、1500nm、1400nm、1300nm、1200nm、llOOnrn、1000nm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm 和 100nm。
31.權(quán)利要求30所述的組合物，其中以顆粒體積計(jì)，選自由50%、60%、70%、80%、90%、95%和100%組成的組的百分比的顆粒小于a.20，OOOnm(%< 20，OOOnm)；b.10，OOOnm(%< 10，OOOnm)；c.5, OOOnm (% < 5, OOOnm)； d.2，OOOnm(%< 2，OOOnm);或e.1，OOOnm(%< I，OOOnm)； 或者，選自由 0%、10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%和 100%組成的組的百分比的顆粒小于f.500nm(%< 500nm)； g.300nm(%< 300nm);或h.200nm(%< 200nm)。
32.權(quán)利要求30所述的組合物，其中如以顆粒體積計(jì)測(cè)量的，所述粒度分布的Dx選自由下列各項(xiàng)組成的組中小于或等于10，000^1、小于或等于500011111、小于或等于300011111、小于或等于2000nm、小于或等于1900nm、小于或等于1800nm、小于或等于1700nm、小于或等于1600nm、小于或等于1500nm、小于或等于1400nm、小于或等于1300nm、小于或等于1200nm、小于或等于I lOOnm、小于或等于lOOOnm、小于或等于900nm、小于或等于800nm、小于或等于700nm、小于或等于600nm、小于或等于500nm、小于或等于400nm、小于或等于300nm、小于或等于200nm和小于或等于IOOnm ;其中x大于或等于90。
33.權(quán)利要求28所述的組合物，其中所述摻合物具有以顆粒體積計(jì)確定的中值粒度，所述中值粒度等于或大于選自由下列各項(xiàng)組成的組的尺寸20，OOOnm、15，OOOnm、10,000nm> 8000nm> 6000nm> 5000nm> 4000nm> 3000nm 和 2000nm。
34.權(quán)利要求28所述的組合物，其中所述摻合物具有這樣的容重平均值(D4，3)，所述容重平均值(D4，3)等于或大于選自由下列各項(xiàng)組成的組的尺寸40，OOOnm、30，OOOnm、20, OOOnm、15, OOOnm、10, OOOnm、8000nm、6000nm 和 5000nm。
35.權(quán)利要求28所述的組合物，其中以顆粒體積計(jì)，在所述摻合物中顆粒的百分比選自由下列各項(xiàng)組成的組中大于2微米的顆粒的百分比(％>2微米)選自由50%、60%、70%、80%、85%、90%和95%組成的組中；大于10微米的顆粒的百分比(％> 10微米)選自由 10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、85%、90%和 95%組成的組中；等于或小于20微米的顆粒的百分比(％< 20微米)選自由10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95% 和 100%組成的組中。
36.權(quán)利要求28-35所述的組合物，其中所述生物活性物質(zhì)選自由下列各項(xiàng)組成的組中殺真菌劑、殺蟲劑、除草劑、種子處理劑、藥用化妝品、化妝品、補(bǔ)充藥物、天然產(chǎn)物、維生素、營(yíng)養(yǎng)物、營(yíng)養(yǎng)制品、藥物活性物質(zhì)、生物制劑、氨基酸、蛋白質(zhì)、肽、核苷酸、核酸、添加劑、食品和食品成分及其類似物、同系物和一級(jí)衍生物。
37.權(quán)利要求28-36所述的組合物，其中所述生物活性物質(zhì)選自由下列各項(xiàng)組成的組口引哚美辛、雙氯芬酸、甲氧萘普酸、美洛昔康、美他沙酮、環(huán)孢素A、孕酮、塞來考昔、西洛他唑、環(huán)丙沙星、2，4-二氯苯氧乙酸、蒽醌、一水肌酸、草甘膦、氯吡嘧磺隆、代森錳鋅、甲磺隆、沙丁胺醇、硫磺、苯磺隆和雌二醇或它們?nèi)魏蔚柠}或衍生物。
38.藥物組合物，所述藥物組合物包含由權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)所述的方法制備的生物活性物質(zhì)。
39.藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求28-37中任一項(xiàng)所述的組合物。
40.權(quán)利要求39所述的藥物組合物，所述藥物組合物適宜于經(jīng)吸入遞送、鼻內(nèi)遞送和/或肺部遞送。
41.治療需要這種治療的人的方法，所述方法包括以下步驟將有效量的權(quán)利要求38-40中任一項(xiàng)所述的藥物組合物施用于人。
42.權(quán)利要求41所述的方法，其中所述組合物通過吸入、鼻內(nèi)遞送和/或肺部遞送來施用。
43.權(quán)利要求38-40中任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制造用于治療需要這種治療的人的藥物中的用途。
44.權(quán)利要求43所述的藥物組合物的用途，其中所述藥物適宜通過吸入、鼻內(nèi)遞送和/或肺部遞送來施用。
45.用于制造權(quán)利要求38-40中任一項(xiàng)所述的藥物組合物的方法，所述方法包括下述步驟將治療有效量的由根據(jù)權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)的方法制備的生物活性物質(zhì)與藥用載體結(jié)合從而制備藥用劑型。
46.用于制造獸醫(yī)用產(chǎn)品的方法，所述方法包括以下步驟將治療有效量的由權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)所述的方法制備的所述生物活性物質(zhì)與可接受賦形劑結(jié)合從而制備對(duì)于獸醫(yī)用途可接受的劑型。
47.用于制造農(nóng)用產(chǎn)品的方法，所述方法包括以下步驟將治療有效量的由權(quán)利要求1-27中任一項(xiàng)所述的方法制備的所述生物活性物質(zhì)與可接受賦形劑結(jié)合從而制備對(duì)于農(nóng)業(yè)用途可接受的劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及使用干磨法制備生物活性物質(zhì)的納米顆粒和微粒粉末的方法，所述粉末具有改進(jìn)的粉末處理性質(zhì)，其使得所述粉末適用于商業(yè)用途；還涉及包含這種物質(zhì)的組合物、使用顆粒形式的所述生物活性物質(zhì)和/或組合物制備的藥物，并涉及使用治療有效量的作為所述藥物施用的所述生物活性物質(zhì)治療動(dòng)物(包括人)的方法。
文檔編號(hào)A61K33/04GK102740836SQ201080018041
公開日2012年10月17日 申請(qǐng)日期2010年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月24日
發(fā)明者H·威廉·博施, 艾倫·多德, 費(fèi)利克斯·邁澤爾, 阿德里安·拉塞爾, 馬克·諾雷特 申請(qǐng)人:伊休蒂卡有限公司