專利名稱：用于口服遞送的穩(wěn)定化的溶解性增強(qiáng)的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及增強(qiáng)水溶性差的有益藥物的口服生物利用度。更具體地，本發(fā)明涉及將所述藥物的過飽和溶液或自乳化制劑摻入到多孔固體顆粒的孔中的組合物，或者為單獨(dú)的所述自乳化制劑的組合物。
背景技術(shù)：
親脂性分子例如營養(yǎng)素和維生素在胃腸道的水性介質(zhì)中溶解性很差，因此導(dǎo)致生物利用度較差。由于它們在水性介質(zhì)即胃腸液中的溶解性差，這些營養(yǎng)素包括輔酶Q10、維生素A、D、E和K、番茄紅素、葉黃素、白藜蘆醇等不易被身體吸收。通過可以增強(qiáng)它們生物利用度和小李的溶解性增強(qiáng)技術(shù)會(huì)改善這些營養(yǎng)素的受損害的生物利用度。已經(jīng)做出各種努力來解決這個(gè)問題。例如，美國專利6，045，826公開了水溶性組合物，包含親脂化合物(包括CoQltl)以及具有疏水性和親水性分子的單種增溶劑。在本領(lǐng)域描述了遞送特定示例性有益藥物輔酶Q(CoQltl)的制劑。U.S.專利 7，438，903注意到，軟凝膠是CoQltl遞送的最常用方法，CoQ10是以片劑、硬膠囊和軟凝膠膠囊的形式，單獨(dú)或與其他維生素和/或補(bǔ)品在商業(yè)上銷售的。U.S.專利4，483，873公開了 CoQltl的水溶液，包含推定用于增強(qiáng)CoQltl生物利用度的氫化卵磷脂。U.S.專利6，056，971， 6，441，050和7，094，804公開了使液體形式的水不溶性食品補(bǔ)品例如CoQltl在軟凝膠中增溶的方法，包括將CoQltl與可食用多元醇溶劑等其他物質(zhì)混合。U.S.專利6，300，377教導(dǎo)了 CoQltl組合物的制劑，其不含多元醇，但包括其他試劑以幫助改善溶解性，包括具有1-3 個(gè)C2-C7酰基的甘油酯分子。W0/2005/1112M公開了 CoQltl與β -環(huán)糊精的復(fù)合物，以增強(qiáng) CoQ10在水中的溶解性。U. S.專利7，273，624描述了一種熔化擠壓法，以在成基質(zhì)賦形劑中制備CoQltl固體分散物。U.S.專利7，438，903公開了分散于基于脂質(zhì)的載體中的CoQltl納米-晶體。WO 00/38655A-1描述了包含多孔磷酸氫鈣顆粒的制劑，所述顆粒為固體，以
Fujicalin 的商標(biāo)銷售，活性劑的液體制劑吸收于所述顆粒中，使得可以用常規(guī)的制藥設(shè)備來處理吸收液體的顆粒。據(jù)稱這些制劑提供了高濃度的活性藥物劑量，同時(shí)不會(huì)在制備過程中損耗活性藥物，并允許與適當(dāng)?shù)脑鋈軇┮黄疬f送活性藥物至吸收位點(diǎn)。液公開了其他形式的多孔顆粒，包括微晶纖維素、二氧化硅或硅酸鎂鋁或其混合物。但是，該出版物沒有公開摻入藥物的過飽和溶液(sss)或藥物的自乳化制劑(SEF)，以預(yù)防再沉淀
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供組合物和方法，由此通過增強(qiáng)水溶性差的有益藥物例如維生素類和輔助因子在胃腸道的腔液中的水溶性來改善它們的生物利用度。在一個(gè)實(shí)施方案中，實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，通過使用較高溫度來提供過飽和溶液(SSQ，或同樣使用較高溫度來提供自乳化制劑 (SEF)，并將所述SSS或SEF吸收到具有充足小孔的多孔顆粒的孔中，以防止藥物在儲(chǔ)藏期間再沉淀或重結(jié)晶。這些固體形式可以包括在膠囊中或形成片劑。也可以使用所述SEF制劑本身，包括當(dāng)它們包含于膠囊中時(shí)。因此，在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及設(shè)計(jì)用于口服的劑型，其包含吸收到固體多孔顆粒的孔中的水溶性差的有益藥物的過飽和溶液或自乳化制劑，其中所述孔足夠小，以防止藥物再沉淀或重結(jié)晶，或者其中所述劑型包含自乳化制劑本身。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及制備這些制劑的方法，所述方法包括在高于室溫的第一溫度下制備一種或多種水溶性差的有益藥物的SSS或SEF，在該溫度下將所述SSS或SEF 吸收到顆粒多孔固體的孔中，然后冷卻至室溫或儲(chǔ)藏溫度，或者簡單冷卻所述SEF至室溫。一般而言，本發(fā)明提供增強(qiáng)水溶性差的有益藥物的生物利用度，所述有益藥物包括但不限于，脂溶性維生素類和維生素樣物質(zhì)，以改善它們的生物利用度。附圖簡述

圖1的圖，顯示了與CoQltl的市售制劑相比，本發(fā)明的制劑釋放CoQltl至水溶液中的能力比較。圖2的三元曲線，顯示了改變制劑載體的三種組分的效果。實(shí)施本發(fā)明的方式我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在接近其熔化溫度(48°C )的較高溫度下，可以極大地增強(qiáng)CoQltl 在非水制劑中的溶解性，可以達(dá)到> 100mg/ml。令人驚奇地，我們也發(fā)現(xiàn)，當(dāng)溫度降低至室溫時(shí)，將高濃度的溶液或乳液摻入到多孔載體可以防止CoQltl重結(jié)晶。不欲受任何理論束縛，我們斷定，當(dāng)將水溶性差的藥物摻入到具有狹窄孔的多孔載體中時(shí)，它會(huì)受到強(qiáng)烈的幾何學(xué)限制并與所述多孔基質(zhì)發(fā)生很大的界面相互作用。這種表面能范圍(surface energy term)有望充分降低相轉(zhuǎn)換溫度。強(qiáng)烈的幾何學(xué)限制也可以抑制有序結(jié)晶結(jié)構(gòu)的形成， 如果存在增溶性組分就會(huì)產(chǎn)生增溶形式。因此，將預(yù)先增溶的CoQltl液體制劑例如吸收到 Fujicalin (磷酸氫鈣)的狹窄孔通道中抑制了 CoQltl的重結(jié)晶和聚集。這在很大程度上能使CoQltl的藥學(xué)活性形式以增溶形式均勻分散并分布。在Fujicalin 多孔顆粒溶于酸性胃液后，釋放出SSS，液體中捕獲的SEF自乳化劑形成了足夠小的小滴，由此促進(jìn)CoQltl通過上皮細(xì)胞的吸收。其他多孔顆粒包括二氧化硅和偏硅酸鎂鋁。也可以使用組合。我們同時(shí)發(fā)現(xiàn)，所制備的SEF可以冷卻至室溫，其本身可以用作劑型。本發(fā)明也涉及一種制備方法，以在使得藥物在口服固體劑型中良好地分配性混合的同時(shí)負(fù)載較高量的增溶形式的有益藥物。所有這些都使得具有較高口服生物利用度的有活力的產(chǎn)品商業(yè)化。本發(fā)明的組合物和方法改善了水溶性差的有益藥物例如CoQltl、維生素 A、維生素D、維生素E和維生素K、番茄紅素、葉黃素、白藜蘆醇、人參提取物、姜黃素、沙巴棕脂提取物、紫錐花提取物、霍索恩漿果提取物(hawthorne berry extract)、硫辛酸、卡法根提取物、金絲桃、槲黃素(quercitin)提取物等或其組合的口服生物利用度。下面包括了適當(dāng)?shù)挠幸嫠幬锏姆窍拗菩粤斜?。在一個(gè)實(shí)施方案中，過飽和溶液(SSQ是通過將藥物與適當(dāng)?shù)木酆衔锉砻婊钚詣├缇垡叶?聚丙二醇共聚物和揮發(fā)性液體例如醇混合來制備的。通過加熱至較高溫度來使得該溶液過飽和，所述較高溫度高于室溫并接近其熔化溫度，典型地在45-65°C的范圍內(nèi)或是該范圍內(nèi)的任意具體溫度，例如48°C或50°C，然后將該過飽和溶液吸收到具有足夠小孔徑的適當(dāng)顆粒多孔固體的孔中以防止在蒸發(fā)溶劑和將顆粒吸附劑冷卻至儲(chǔ)藏溫度時(shí)藥物再沉淀。儲(chǔ)藏溫度可以是室溫或更低?？商娲兀景l(fā)明使用任選吸收到多孔顆粒的孔中的自乳化制劑(SEF)。在這個(gè)實(shí)施方案中，所述SEF包含有效量的藥物，水溶性非離子型表面活性劑和至少一種脂溶性組分。該制劑使得藥物易于在水性介質(zhì)中自乳化，變成水包油型乳劑，因此增強(qiáng)了通過沿胃腸道內(nèi)側(cè)分布的上皮細(xì)胞的吸收。所述水包油型乳劑可以具有小于0.45 μ m的油滴大小。所述SEF是在類似的較高溫度下制備的，任選吸收到多孔顆粒中，然后冷卻。因此，本發(fā)明的組合物包括直接使用或摻入到膠囊中的SEF和吸收到多孔顆粒的孔中的SEF。用于SEF的水溶性非離子型表面活性劑可以是例如維生素ETPGS、聚山梨酯80 、 聚氧乙烯35蓖麻油或Sollltol HS-15。所述脂溶性組分可以是ω-3脂肪酸、其他不飽和脂肪酸、乙酸化甘油一酯、甘油一 _、二 _、三-酯、丙烯甘油一酯(propylene monoglyceride) 或它們的混合物。ω-3脂肪酸可以包括例如α -亞麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十碳六烯酸(DHA)。通過使用SSS或SEF初始制劑獲得的顆粒可以以適當(dāng)?shù)膯挝粍┬屠缬不蜍浤z囊或者片劑來提供。為形成片劑，將該顆粒與其他賦形劑包括粘合劑、崩解劑和潤滑劑混合并用常規(guī)技術(shù)壓制成片。為形成膠囊，同樣使用常規(guī)技術(shù)將固體顆粒簡單填裝到硬殼膠囊中。在另一個(gè)可替代的方案中，該顆?？梢匀芙饣驊腋』蛞云渌绞椒稚⒌揭后w中， 形成液體制劑。所述制劑也可以混合到食品或動(dòng)物飼料中。因此，可以施用藥物在動(dòng)物中產(chǎn)生一種或多種局部或全身效應(yīng)，所述動(dòng)物包括溫血?jiǎng)游?、人和靈長類；家庭馴養(yǎng)或農(nóng)場動(dòng)物例如貓、狗、羊、山羊、牛、馬和豬；實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物例如小鼠、大鼠和荷蘭豬；動(dòng)物園和野生動(dòng)物；等。所述劑型可以在飲食、營養(yǎng)品、獸醫(yī)學(xué)或藥物組合物中使用。根據(jù)本發(fā)明的方法已經(jīng)成功配制的一種說明性的有益藥物是輔酶( 1(ι。輔酶Qltl (CoQltl)也稱作泛醌，是至少三種線粒體酶(復(fù)合物I，II和III)以及細(xì)胞的其他部分的酶的輔酶。它對于產(chǎn)生高能三磷酸腺苷(ATP)(所有細(xì)胞功能都依賴于三磷酸腺苷)的氧化磷酸化途徑內(nèi)的電子傳遞具有極大作用。除了其作為電子載體的作用，它還用作抗氧化劑。允許其發(fā)揮電子傳遞作用的結(jié)構(gòu)使得它可以清除自由基，因此防止對DNA、脂類和細(xì)胞蛋白的氧化損害。它在體內(nèi)的存在受到其生物合成速率以及從有效飲食來源的適當(dāng)吸收的影響。在 20歲后體內(nèi)CoQltl的合成減少，在50歲后其大腦水平顯著降低。在很多不同的疾病病理學(xué)中都已經(jīng)觀察到了 CoQltl缺乏，并很可能在老年人群中發(fā)生。服用某些降膽固醇藥、進(jìn)行化學(xué)療法和AIDS逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(其在體內(nèi)產(chǎn)生顯著水平的自由基和其他氧化應(yīng)激物)或具有某些線粒體蛋白的遺傳缺陷的個(gè)體會(huì)對CoQltl缺乏更為敏感。這種基本分子的顯著缺乏也會(huì)具有影響健康的效應(yīng)。已經(jīng)報(bào)道了通過簡單口服補(bǔ)充CoQltl在很多患心血管疾病、癌癥和傳染病的患者中的顯著結(jié)果。它也對患某些神經(jīng)變性疾病例如亨廷頓病和帕金森病的個(gè)體具有顯著的正面影響。它可以用于預(yù)防高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化，可以改善從開胸手術(shù)中恢復(fù)期間患者的生活質(zhì)量。作為一種優(yōu)良的抗氧化劑，人們甚至相信它有助于預(yù)防癌癥，以及改善老化過程的效應(yīng)。CoQ10已經(jīng)達(dá)到在25°C以上的溫度、優(yōu)選在48°C或之上、在非水制劑優(yōu)選SEF中> 100mg/ml的濃度。本發(fā)明公開的制備方法，允許CoQltl在口服固體劑型中良好地分配性混合的同時(shí)負(fù)載較高量的增溶形式的CoQ1(l。所有這些都使得具有較高口服生物利用度的有活力的 CoQ10產(chǎn)品商業(yè)化。類似地，這些方法可以改善水溶性差的營養(yǎng)素包括維生素A、維生素D、 維生素E、維生素K、番茄紅素、葉黃素等的口服生物利用度。本發(fā)明的制劑在30°C _60°C、優(yōu)選不高于50°C的溫度下使CoQltl增溶至> IOOmg/ ml的濃度。此外，營養(yǎng)素/維生素組分易于溶于水性介質(zhì)，使得> 75%的這些組分在1小時(shí)內(nèi)釋放。一個(gè)說明性的實(shí)施方案包括下列步驟(a)將一定量的CoQltl溶于Plunmie F127的異丙醇(IPA)溶液中，形成SSS，(b)將所述SSS負(fù)載到磷酸氫鈣顆粒的孔中，和(c) 蒸發(fā)IPA，通過吸收所述SSS到顆粒的孔中來以形成溶液。步驟a)和b)是在較高溫度下進(jìn)行的，然后將在其孔中吸收有SSS的固體顆粒冷卻至室溫或更低來儲(chǔ)藏。然后可以將其與其他賦形劑包括粘合劑、崩解劑和潤滑劑混合，并壓制成片劑，或者可以填裝到膠囊中。在另一個(gè)說明性的實(shí)施方案中，制備包含于自乳化制劑(SEF)中的CoQltl，其中所述SEF包含維生素E TPGS和ω-3脂肪酸。所述SEF可以在水性介質(zhì)中乳化，產(chǎn)生穩(wěn)定的水包油型乳劑，由此防止CoQltl在該水性介質(zhì)中沉淀。因此，制備所述SEF，包括(a)在較高溫度下將一定量的CoQltl溶于SEF，(b)將CoQltl ( > 100mg/ml)的SEF溶液摻入到磷酸氫鈣顆粒的孔中，并冷卻。如果需要，可以如上將所述負(fù)載SEF的顆粒填裝到兩段式硬膠囊(V-Cap 或Quali-V )中，或形成片劑。另一個(gè)說明性的實(shí)施方案提供包含脂溶性維生素A、D、E和K的口服劑型。其制備包括(a)通過在較高溫度下將脂溶性維生素A、D、E和K溶于Plunmie F127的異丙醇 (IPA)溶液來制備SSS，(b)將該維生素溶液負(fù)載到磷酸氫鈣粉末的孔中，和(C)蒸發(fā)IPA以形成固體溶液。任選可以將其與礦物質(zhì)、水溶性維生素和其他賦形劑包括粘合劑、崩解劑和潤滑劑混合并壓制成片劑，或者可以用于填裝膠囊。在另一個(gè)說明性的實(shí)施方案中，可以用包含維生素E TPGS和ω-3脂肪酸的自乳化制劑(SEF)來提供維生素/礦物質(zhì)組合物。該SEF可以在水性介質(zhì)中乳化，產(chǎn)生穩(wěn)定的水包油型乳劑，由此防止水溶性差的維生素在該水性介質(zhì)中沉淀。其制備包括(a)將水溶性差的維生素A、D和K溶于SEFdP (b)將該維生素溶液摻入磷酸氫鈣顆粒的孔中?？梢匀缟蠈⑺鲐?fù)載SEF的顆粒與礦物質(zhì)、水溶性維生素和其他賦形劑包括粘合劑、崩解劑和潤滑劑混合并壓制成片劑，或者可以用于填裝膠囊。在另一個(gè)說明性的實(shí)施方案中，使用包含維生素E TPGS和ω-3脂肪酸或 Cremophor EL和乙酸化甘油一酯的自乳化制劑(SEF)來提供CoQltl組合物。該SEF可以分散于包含香料的水中，產(chǎn)生穩(wěn)定的CoQltl濃度> 100mg/ml的飲料濃縮品。在另一個(gè)說明性的實(shí)施方案中，使用包含維生素E TPGS和ω-3脂肪酸或 Cremophor EL和乙酸化甘油一酯的自乳化制劑(SEF)來提供水溶性差的維生素A、D和K的組合物。該SEF可以分散于包含香料的水中，產(chǎn)生穩(wěn)定的飲料濃縮品。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備CoQltl/維生素E 口服劑型的方法。該方法包括下列步驟(a)將一定量的CoQltl和作為維生素E的d，1- α -生育酚乙酸酯溶于包含聚氧乙烯35蓖麻油或聚山梨酯80 、ω 3-脂肪酸的乙基酯和甘油一 _、二 -酯的液體制劑中， (b)用兩段式硬膠囊，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊包封該CoQltl和維生素E的溶液， 和(c)用水和乙醇(50/50體積)的混合物或用膠囊接合器密封該填裝有液體的硬膠囊。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備CoQltl/維生素E 口服劑型的方法。該方法包括下列步驟(a)將一定量的CoQltl和作為維生素E的d，1- α -生育酚乙酸酯溶于包含聚氧乙烯35蓖麻油或聚山梨酯80 、ω 3-脂肪酸的乙基酯和甘油一 _、二 -酯的液體制劑中，(b)將該CoQltl和維生素E的溶液填充到磷酸氫鈣顆粒的孔中，和(c)將該吸收有SEF 的顆粒填裝到兩段式硬膠囊，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備CoQltl/維生素E/維生素D 口服劑型的方法。該方法包括下列步驟(a)將一定量的CoQltl、作為維生素E的d，l-α -生育酚乙酸酯和作為維生素D的維生素D3 (cholecalciferol)溶于包含聚氧乙烯35蓖麻油或聚山梨酯 80 、ω3_脂肪酸的乙基酯和甘油一 _、二-酯的液體制劑中，(b)將該CoQltl、維生素E和維生素D的溶液負(fù)載到磷酸氫鈣顆粒的孔中，(c)將該吸收有SEF的顆粒與其他賦形劑包括崩解劑、潤滑劑和粘合劑(任選)干混合或制粒，和(d)將該混合物或顆粒壓制成片劑。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備用于年輕成年人的CoQltl/多種維生素口服劑型。該方法包括下列步驟(a)將一定量的CoQltl、作為維生素E的d，l_ α-生育酚乙酸酯、作為維生素D的維生素D3、作為維生素A的棕櫚酸維生素A和作為維生素K的3-維生素K1(S-Phythylmenadi0ne)溶于包含聚氧乙烯35蓖麻油或聚山梨酯80 、ω3_脂肪酸的乙基酯和甘油一 _、二 -酯的液體制劑中，(b)將該CoQltl和維生素A、D、E和K的溶液負(fù)載到磷酸氫鈣顆粒的孔中，(c)將該吸收有SEF的顆粒與其他賦形劑包括崩解劑、潤滑劑和粘合劑(任選)干混合或制粒，(d)將包含抗壞血酸、D-泛酸鈣、葉酸、煙酰胺、維生素 、 核黃素、硝酸硫胺、維生素B12、葡萄糖酸銅、氧化鋅、富馬酸亞鐵、磷酸鎂、硫酸錳、碘化鉀、鉬酸鈉、亞硒酸鈉、生物素、氯化鉀、氯化鉻、硼氨基酸螯合物、硫酸鎳、二氧化硅、氯化亞錫、偏釩酸鈉、崩解劑、潤滑劑和粘合劑(任選)的組合物干混合或制粒，和(e)將這兩種混合物或顆粒壓制成雙層片劑，一層包含油溶性營養(yǎng)素，另一層包含水溶性維生素和礦物質(zhì)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備CoQltl/多種維生素口服劑型。該方法包括下列步驟(a)將一定量的CoQltl、作為維生素E的d，l-α-生育酚乙酸酯、作為維生素D的維生素D3、作為維生素A的棕櫚酸維生素Α、作為維生素K的3-維生素 K1 (3-phythylmenadione)、番茄紅素和葉黃素溶于包含聚氧乙烯35蓖麻油或聚山梨酯 80 、ω3_脂肪酸的乙基酯和甘油一 _、二-酯的液體制劑中，(b)將該CoQltl，維生素A、D、E、 K和葉黃素的溶液負(fù)載到磷酸氫鈣顆粒的孔中，(c)將該吸收有SEF的顆粒與其他賦形劑包括崩解劑、潤滑劑和粘合劑(任選)干混合或制粒，(d)將包含抗壞血酸、D-泛酸鈣、葉酸、 煙酰胺、維生素 、核黃素、硝酸硫胺、維生素B12、葡萄糖酸銅、氧化鋅、富馬酸亞鐵、磷酸鎂、 硫酸錳、碘化鉀、鉬酸鈉、亞硒酸鈉、生物素、氯化鉀、氯化鉻、硼氨基酸螯合物、硫酸鎳、二氧化硅、偏釩酸鈉、崩解劑、潤滑劑和粘合劑(任選)的組合物干混合或制粒，和(e)將這兩種混合物或顆粒壓制成雙層片劑，一層包含油溶性營養(yǎng)素，另一層包含水溶性維生素和礦物
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種制備用于兒科或老年人應(yīng)用的CoQltl或油溶性維生素或其他水溶性差的營養(yǎng)素。除了增強(qiáng)這些水溶性差的營養(yǎng)素的溶解以外，該實(shí)施方案中的片劑可以在口腔中迅速崩解，由此使得吞咽一般性大小的補(bǔ)充性片劑變得容易的多。適當(dāng)?shù)挠幸嫠幬锟梢赃x自例如，維生素，輔酶、酶、酶抑制劑、激素、蛋白質(zhì)、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、類固醇、安眠藥和鎮(zhèn)靜藥、精神興奮劑、鎮(zhèn)定劑、 抗驚厥劑、抗抑郁劑、肌肉松弛劑、抗帕金森藥、鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥、抗組胺劑、局部麻醉藥、肌肉收縮藥、抗微生物劑、抗瘧藥、抗病毒藥、抗生素、減肥藥、包括避孕藥在內(nèi)的激素類藥物、擬交感神經(jīng)藥、能產(chǎn)生生理效應(yīng)的多肽和蛋白質(zhì)、利尿藥、調(diào)血脂藥、抗雄性激素藥、抗寄生物藥、瘤形成藥、抗腫瘤藥、抗高血糖藥、低血糖藥、營養(yǎng)劑和補(bǔ)品、生長補(bǔ)充劑、脂肪、 ophthalmics、抗腸炎藥、電解質(zhì)和診斷用藥。用于本發(fā)明的具體有益藥物的例子包括泛醌(CoQltl)、泛醇、維生素A、維生素D、維生素E、維生素K，卡維地洛、異維甲酸、度他雄胺、非那雄胺、芬太尼、舒芬太尼、扎來普隆、 利培酮、舒馬普坦、乙二磺酸甲哌氯丙嗪、硫酸亞鐵、沙丁胺醇、氨基己酸、鹽酸美甲明、鹽酸普魯卡因胺、硫酸苯丙胺、鹽酸脫氧麻黃堿、鹽酸芐非他明、硫酸異丙腎上腺素、鹽酸芬美曲嗪、氯貝膽堿、氯醋甲膽堿、鹽酸匹羅卡品、硫酸阿托品、溴化東莨菪堿、異丙碘胺、氯化三乙己苯胺、鹽酸苯乙雙胍、鹽酸哌甲酯、膽茶堿、鹽酸頭孢氨芐、地芬尼多、鹽酸美克洛嗪、馬來酸丙氯拉嗪、酚芐明、馬來酸硫乙拉嗪、茴茚二酮、二苯茚酮、丁四硝酯、地高辛、異氟磷、乙酰唑胺、硝苯地平、醋甲唑胺、芐氟噻嗪、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、格列齊特、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、二甲雙胍、曲格列酮、奧利司他、丁胺苯丙酮、奈法唑酮、妥拉磺脲、醋酸氯地孕酮、非那二醇、別嘌醇、乙酰水楊酸鋁、氨甲喋呤、乙?；前樊悋f唑、氫化可的松、醋酸氫化皮質(zhì)酮、醋酸可的松、地塞米松及其衍生物例如倍他米松、曲安西龍、甲睪酮、17- β -雌二醇、乙炔雌二醇、乙炔雌二醇3-甲基醚、潑尼松龍、醋酸17- β -羥孕酮、19-去甲黃體酮、炔諾孕酮、炔諾酮、炔諾酮(norethisterone)、norethiederone、黃體酮、諾孕酮、異炔諾酮、terfandine、非索非那定、阿司匹林、撲熱息痛、吲哚美辛、萘普生、非諾洛芬、舒林酸、噴哚洛芬、硝酸甘油、硝酸異山梨酯、普萘洛爾、噻嗎洛爾、阿替洛爾、阿普洛爾、西咪替丁、可樂定、丙米嗪、左旋多巴、司來吉蘭、氯丙嗪、甲基多巴、左旋多巴、葡萄糖酸鈣、酮洛芬、布洛芬、頭孢氨芐、紅霉素、氟哌啶醇、佐美酸、乳酸亞鐵、長春胺、酚芐明、地爾硫卓、米力農(nóng)、captropril、頭孢孟多酯鈉、quanbenz、氫氯噻嗪、雷尼替丁、氟比洛芬、芬布芬、氟洛芬、托美丁、阿氯芬酸、甲滅酸、氟芬那酸、二氟苯水楊酸、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、利多氟嗪、噻帕米、戈洛帕米、氨氯地平、米氟嗪、賴諾普利、依那普利、卡托普利、雷米普利、依那普利拉、法莫替丁、尼扎替丁、硫糖鋁、依汀替丁、四氫萘酚、米諾地爾、氯氮卓、地西泮、阿米替林、和丙咪嗪，和這些活性藥物的藥學(xué)鹽。下面的實(shí)施例是說明而非限制本發(fā)明。實(shí)施例1標(biāo)準(zhǔn)的AQUA SEF由10%重量的CoQltl，5%重量維生素E (d，1_ α -生育酚乙酸酯)，40. O %重量的 ω-3脂肪酸乙基酯ancromega 3322)，25. 0%重量的辛(任選的)酸的甘油一 _、二-酯(Capmul CMC C_8)，和20. 0%重量的聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor EL)制備SEF，由此得到 hcromega E3322/Capmul CMC C-81/Cremophor EL 為 40/25/20 的 “AQUA” 制劑。 在50°C下將所有組分混合約5分鐘。在混合后，CoQltl完全溶解，得到澄清的橙色溶液，將其填裝到#2號(hào)羥丙基甲基纖維素(HPMC)硬膠囊中，目標(biāo)重量是300mg SEF/膠囊。用50/50 體積的乙醇和去離子水的混合溶劑密封膠囊。這樣每個(gè)膠囊包含30mg的CoQ1q。使用USP I法(轉(zhuǎn)籃)，以75rpm測定該填裝有液體的硬膠囊(LFHC)在37°C下，在 500ml的去離子水中釋放CoQltl到水溶液中的能力。1小時(shí)后，溶解介質(zhì)通過0. 45 μ m_尼龍過濾器，在用乙醇稀釋后，用HPLC法測定濾液中的CoQltl濃度。分析的參數(shù)如下表1所列。表1 HPLC分析參數(shù)設(shè)備具有自動(dòng)進(jìn)樣器和注射器的Agilent 1100 Series LC,Agilent 1100 UV 檢測器Waters XTerra RP18, 3. 5m, 4. 6mm i. d. χ 150mm操作參數(shù)流動(dòng)相乙腈/四氫呋喃/水(55/40/5ν/ν/ν)流速l.Oml/分鐘注射體積20 μ 1柱溫周圍檢測波長275nm也使用該方法測定其他商業(yè)銷售的CoQltl產(chǎn)品在去離子水中的溶解性。這些產(chǎn)品是各種口服劑型，包括包含CoQltl的大豆油混懸液的軟膠囊、在硬膠囊中的CoQltl粉末、在硬膠囊中的CoQltl與環(huán)糊精的復(fù)合物和在軟膠囊中的CoQltl納米液體制劑。如圖1所示，本實(shí)施例的LFHC優(yōu)于其他這些產(chǎn)品。超過75 %的CoQltl在1小時(shí)內(nèi)溶解，這滿足水溶性CoQltl的USP標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)施例2CoQ=在AQUA中的溶解度在37°C下測定CoQltl在水以及在安慰劑AQUA QlO制劑中的溶解度，所述AQUA QlO 制劑即為重量比 40/25/20 Whcromega E3322, Capmul CMC C-8和 Cremophor EL0CoQ10 在AQUA QlO制劑中的溶解度(177mg/ml)是它在水中的溶解度(0. 4 μ g/ml)的400，000倍以上。實(shí)施例3改變SEF組分在本實(shí)施例中，保持CoQltl和醋酸維生素E分別恒定為10%和5%重量。由 40/25/20的hcromegaTM/CapmulT7CremophorTM目標(biāo)比例開始在10% (加或減)的范圍改變其他三種組分的含量，以確認(rèn)實(shí)施例1的制劑在CoQltl在水中溶解性方面是否可靠。此外，在該混合物設(shè)計(jì)中也包括其他制劑以發(fā)現(xiàn)滿足區(qū)(sweet zone)，在滿足區(qū)中所有的SEF 都具有> 75% CoQltl在1小時(shí)內(nèi)溶于去離子水的性質(zhì)。制備了總共14種制劑，一式兩份。表2列出了這14種制劑的組合表2在混合物設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)中的制劑組合
權(quán)利要求
1.一種口服劑型，包含至少一種水溶性差的有益藥物，和載體，所述載體是a)自乳化制劑(SEF)，包含非離子型與水可混溶的表面活性劑、與水不可混溶的脂溶性組分，和任選地，脂肪酸一-或二-甘油酯；或b)吸收到多孔顆粒上的a)中所述的SEF;或c)過飽和溶液(SSS)，包含吸收到多孔顆粒上的醇和聚合穩(wěn)定劑。
2.權(quán)利要求1的劑型，其中所述有益藥物包含CoQltl、維生素A、維生素D、維生素E、維生素K、番茄紅素、葉黃素、白藜蘆醇、人參提取物或其混合物。
3.權(quán)利要求2的劑型，其中所述有益藥物包含CoQltlt5
4.權(quán)利要求3的劑型，其中所述CoQltl以至少10mg/ml或高于100mg/ml的濃度存在于 SEF 或 SSS 中。
5.權(quán)利要求1-4任一的劑型，其中所述水溶性非離子型表面活性劑包括維生素E TPGS, Cremophor EL、吐溫80和/或Sollltol HS-15，和所述脂溶性組分包含ω -3脂肪酸、ω-3脂肪酸乙基酯、乙酸化甘油一酯、中鏈甘油一、二酯、癸酸甘油酯、辛酸甘油酯、辛酸丙二醇酯、生育酚或其混合物。
6.權(quán)利要求1-4任一的劑型，其中sss的所述聚合穩(wěn)定劑選自piunmie Fi27、低分子量聚乙烯吡咯烷酮(PVP K12)、聚(醋酸乙烯酯聚合物-共-乙烯基吡咯烷酮)(VA 64) 和羥丙基甲基纖維素(HPMC E3和K3)。
7.權(quán)利要求1-4任一的劑型，其中所述多孔固體顆粒是磷酸氫鈣和/或偏硅酸鋁鹽 (aluminometallosilicate)禾口 / 或二氧化娃。
8.權(quán)利要求7的劑型，其中所述多孔固體顆粒是晶體，具有小于0.1 μ m的粒徑；比表面積> 30m2/g，在保持流動(dòng)性的同時(shí)吸收至少0. 5ml/g的SSS或SEF。
9.權(quán)利要求1-4任一的劑型，其包含在兩段式硬或軟膠囊中。
10.權(quán)利要求1-4任一的劑型，其中所述載體如b)或c)中所限定，其中所述劑型是還包括至少一種崩解劑、粘合劑和潤滑劑的片劑。
11.權(quán)利要求10的劑型，其是雙層片劑。
12.制備權(quán)利要求1-4任一的劑型的方法，其包括i)在較高溫度下制備所述有益藥物的過飽和溶液(SSS)， )將所述SSS吸收到多孔顆粒中，和iii)冷卻所述顆粒。
13.權(quán)利要求12的方法，其還包括將步驟iii)中制備的顆粒包封于兩段式硬膠囊中，或者其還包括將步驟iii)中制備的多孔顆粒與水溶性維生素或礦物質(zhì)或其他藥物賦形劑混合并制粒以得到顆粒并將所述顆粒壓制成片劑。
14.制備權(quán)利要求1-4任一的劑型的方法，其包括i)在較高的第一溫度下將所述有益藥物溶于自乳化制劑(SEF)，ii)冷卻i)的所述SEF或iii)將i)的所述SEF吸收到多孔顆粒中，并冷卻所述顆粒。
15.權(quán)利要求14的方法，其還包括將步驟ii)中制備的冷卻后的SEF或步驟iii)中制備的顆粒包封于兩段式硬膠囊中，或者其還包括將步驟iii)中制備的多孔顆粒與水溶性維生素或礦物質(zhì)或其他藥物賦形劑混合并制粒以得到顆粒并將所述顆粒壓制成片劑。
16. 一種飲料濃縮品，包含至少一種水溶性差的有益藥物的SEF，所述藥物是CoQltl、維生素A、維生素D、維生素E或維生素K或其混合物。
全文摘要
描述了方法和組合物，其中水溶性差的有益藥物例如維生素和輔助因子配制成自乳化制劑(SEF)，并任選吸收所述SEF到多孔固體顆粒的孔中，或者制備過飽和溶液(SSS)并將所述SSS吸收到多孔固體顆粒的孔中。這些制劑可以用作具有口服利用度的劑型。
文檔編號(hào)A61K9/00GK102413813SQ201080018108
公開日2012年4月11日 申請日期2010年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2009年3月24日
發(fā)明者C·珀羅克朵夫, K·A·U·柯, L-C·董, S·李 申請人:Adds制藥有限責(zé)任公司