一種穩(wěn)定性好的尼可地爾凍干制劑的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種尼可地爾凍干制劑的制備方法，屬于醫(yī)藥領域。
【背景技術】
[0002] 尼可地爾為抗心絞痛藥，屬硝酸酯類化合物，具有阻止細胞內鈣離子游離，增強細 胞膜對鉀離子的通透性，擴張管狀血管，持續(xù)性增強冠狀動脈血流量，抑制冠狀動脈痙攣的 作用，在擴張血管時，并不影響血壓、心率、心肌收縮力以及心肌耗氧量。尼可地爾還具有抑 制血小板聚集防止血栓形成的作用。尼可地爾是個對熱不穩(wěn)定的藥物，經研究表明尼可地 爾25°C就產生降解，60°C下1小時后降解的物質可達5% -8%，100°C下1小時超過10%。 而對于通過注射給藥的針劑而言，如果活性成分降解產生副作用的產物，將會帶來嚴重的、 急性的臨床后果。因此，需要制備一種副作用少、穩(wěn)定性高的尼可地爾凍干粉針劑。

【發(fā)明內容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種穩(wěn)定性好的尼可地爾凍干制劑的制備方法，該制劑能 夠在常溫下保存。
[0004] 本發(fā)明的目的是通過如下技術方案實現(xiàn)的：
[0005] -種尼可地爾凍干制劑的制備方法，該方法包括如下步驟：
[0006] 步驟a，尼可地爾溶液的制備：將尼可地爾溶解于乙醇溶液中，與賦形劑溶液混 合，再加入酸堿調節(jié)劑調節(jié)PH，得尼可地爾溶液；
[0007] 步驟b，冷凍干燥。
[0008] 進一步，步驟a所述乙醇溶液為5 % -50 %乙醇水溶液；更進一步，所述乙醇溶液為 10% -50%乙醇水溶液；更進一步，所述乙醇溶液為20% -50%乙醇水溶液。
[0009] 進一步，步驟a所述賦形劑為乳糖、蔗糖、麥芽糖、甘露醇、甘氨酸、右旋糖酐中的 任一一種或幾種；更進一步，步驟a所述賦形劑為甘露醇。
[0010] 進一步，步驟a中尼可地爾與賦形劑的重量比為1:0. 1-200 ;更進一步，為 1:0. 5-50 ;更進一步為1:1-10 ;更進一步為1:1. 5。
[0011] 進一步，步驟a所述酸堿調節(jié)劑為醋酸-醋酸鹽溶液、磷酸鹽溶液、碳酸氫鹽-碳 酸鹽溶液、枸櫞酸鹽溶液、酒石酸鹽溶液、枸櫞酸溶液、酒石酸溶液、鹽酸溶液、磷酸溶液、醋 酸溶液中的任一一種或幾種；更進一步，所述酸堿調節(jié)劑為枸櫞酸-枸櫞酸鹽溶液。
[0012] 進一步，步驟a所述調節(jié)pH至6-8 ;更進一步為6. 5-7. 5 ;更進一步為6. 8-7. 2。
[0013] 進一步，步驟b冷凍干燥包括預凍和兩次升華過程。
[0014] 本發(fā)明方法制備的尼克地爾凍干制劑具有良好的穩(wěn)定型，通過加速試驗條件考察 6個月與長期試驗條件考察24個月，本發(fā)明凍干制劑有關物質、pH、含量均符合要求。
[0015] 實驗例1尼可地爾凍干制劑制備工藝考察
[0016] 1中間體溶液制備工藝考察
[0017] 1.1實驗方法
[0018] 分別考察以水、不同濃度乙醇溶液作為溶劑制備的尼可地爾凍干制劑在10°C、 60°C環(huán)境中的穩(wěn)定性。除溶劑以外，所述尼可地爾中間體溶液的處方和制備方法按照實施 例1進行，凍干工藝按照實施例9進行。
[0019] 有關物質檢測方法：取樣品適量，精密稱定，加流動相溶解并稀釋制成每1ml中約 含尼可地爾0. 2mg的溶液，作為供試品溶液。精密量取供試品溶液適量，加流動相稀釋制成 每lml中約含尼可地爾4 μ g的溶液，作為對照溶液。照含量測定項下的方法，取對照溶液 20 μ 1注入液相色譜儀，調節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的20 %，再精 密量取供試品溶液和對照溶液各20 μ 1，注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間 的2倍，供試品溶液的色譜圖中如有雜質峰（除枸櫞酸鈉峰外），與枸櫞酸鈉峰相鄰且與尼 可地爾主峰相對保留時間約在0. 3~0. 4之間的雜質I峰面積不得大于對照溶液主峰面積 的0. 5倍（1. 0% );與尼可地爾主峰相對保留時間約在1. 3~1. 4之間的雜質II峰面積不 得大于對照溶液主峰面積的0. 25倍（0. 5% );其他單個雜質峰面積不得大于對照溶液主 峰面積的0. 1倍（0. 2% );其他各雜質峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的0. 25倍 (0. 5% ) 〇
[0020] 含量測定方法：照高效液相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄V D)測定。
[0021] 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲 醇-水-三乙胺（35 :65 :0. 5)用磷酸調節(jié)pH值為6. 0為流動相；檢測波長為262nm，理論 板數(shù)按尼可地爾峰計算應不低于5000。
[0022] 測定法：取裝量差異項下的內容物適量，精密稱定，加流動相溶解并稀釋制成每 lml中約含尼可地爾40 μ g的溶液，作為供試品溶液。精密量取供試品溶液20 μ 1，注入液 相色譜儀，記錄色譜圖。另取尼可地爾對照品適量，同法測定。按外標法以峰面積計算，即 得（限度 90% -110% )。
[0023] 1. 2實驗結果
[0024] 結果見 1-4。
[0025] 表1起始狀態(tài)（0天）有關物質及有效成分含量
[0027] 表2 60°C保存5天后有關物質及有效成分含量
[0028]
[0029] 考察結果：以水為溶劑的制劑5天時有關物質增長明顯，其中單雜超過規(guī)定限度 0. 2% ;以不同濃度乙醇為溶劑的制劑比較穩(wěn)定。
[0030] 表3 60°C保存10天后有關物質及有效成分含量
[0032] 考察結果：以水為溶劑的制劑10天時雜II、單雜、總雜均超過規(guī)定限度；不同濃度 乙醇溶液為溶劑的制劑10天時有關物質均稍有增長，但較水為溶劑的制劑穩(wěn)定性明顯改 善，且均在合格限度內。尤其以20%乙醇溶液或高于20 %乙醇溶液為溶液的制劑，有關物 質增長較為緩慢，相對更穩(wěn)定。
[0033] 表4 1(TC保存10天后有關物質及有效成分含量
[0034]
[0035] 考察結果：放置10天時以水和乙醇溶液為溶劑的制劑有關物質和含量均無明顯 變化。
[0036] 上述結果表明，以乙醇溶液作為溶劑制備的尼可地爾凍干制劑穩(wěn)定性更好。
[0037] 2凍干制劑穩(wěn)定性考察
[0038] 2. 1實驗方法
[0039] 分別考察以水、不同濃度乙醇溶液作為溶劑制備的尼可地爾凍干制劑在10°C、 40 °C環(huán)境中的穩(wěn)定性。
[0040] 中間體溶液的制備：除溶劑以外，所述尼可地爾中間體溶液的處方和制備方法按 照實施例1進行；
[0041] 凍干方法：凍干方法一、二、三分別為實施例9、10、11的方法。
[0042] 2. 2實驗結果
[0043] 結果見表5_6。
[0044] 表5 40°C保存10天后各指標檢測結果
[0045]
[0046] 表6 10°C保存10天后各指標檢測結果
[0047]
[0048] 以上考察結果可見：同等凍干工藝條件下，以不同濃度的乙醇為溶劑的制劑各項 指標穩(wěn)定性均優(yōu)于以水為溶劑的制劑。
【具體實施方式】
[0049] 實施例1尼可地爾溶液的制備
[0050] 處方
[0051]
[0052] 制備方法：
[0053] ①取處方量40%左右的注射用水，加入甘露醇使之完全溶解；
[0054] ②在不銹鋼桶中加入乙醇（95% )，再加入約3L注射用水，攪拌混合配制成約50% 乙醇溶液，備用；
[0055] ③取尼可地爾原料，加入降溫好的50%乙醇溶液中，攪拌使溶解，將此溶液傾入甘 露醇溶液中，用注射用水分次涮洗不銹鋼桶，并將洗滌液傾入甘露醇溶液中，攪拌均勻；
[0056] ④在上述混合后的溶液中加入枸櫞酸鈉-枸櫞酸溶液調節(jié)pH為6. 8,補加注射用 水至15L，得尼可地爾溶液；
[0057] ⑤溶液除菌過濾，灌裝。
[0058] 實施例2尼可地爾溶液的制備
[0059] 處方
[00