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多西他賽聚合物膠束凍干制劑與專用溶劑的組合物的制作方法

文檔序號:9532495閱讀:1255來源:國知局
多西他賽聚合物膠束凍干制劑與專用溶劑的組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域,涉及一種聚合物膠束凍干制劑與其專用溶劑組成 的組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 聚合物膠束是近年發(fā)展起來的針對難溶性藥物的載藥系統(tǒng),具有核-殼狀結(jié)構(gòu), 其中核為疏水性部分,殼為親水性部分,可以將難溶性藥物包裹于核部分達到對難溶性藥 物增溶的目的。與常用的增溶劑和潛溶劑如吐溫80、聚氧乙烯蓖麻油等相比,由于使用的聚 合物均為生物降解型材料,其安全性得到大幅提高。然而,現(xiàn)有載藥聚合物膠束的穩(wěn)定性較 差,藥物易從聚合物膠束中泄露,從而影響了載藥聚合物膠束的推廣應(yīng)用。
[0003] 中國專利申請CN 101972480 A公開了一種以精氨酸為穩(wěn)定劑的多西他賽聚合物 膠束藥物組合物,是將聚乙二醇單甲醚-聚乳酸兩親性嵌段共聚物(mPEG-PDLLA)與多西他 賽用有機溶劑溶解,再除去有機溶劑,加入精氨酸水溶液,渦旋,用濾膜過濾除菌制得。實驗 結(jié)果顯示,上述精氨酸-聚合物膠束的物理外觀可以穩(wěn)定5天以上,而以生理鹽水替代精氨 酸水溶液制得的聚合物膠束只能穩(wěn)定30分鐘。但發(fā)明人在進一步研究中發(fā)現(xiàn),上述方法雖 然可以在一定程度上提高多西他賽聚合物膠束的物理穩(wěn)定性,但該精氨酸-多西他賽聚合 物膠束在加速(溫度25±2°C )和長期^±2°C )穩(wěn)定性考察中,有關(guān)物質(zhì)含量增加較快, 從而導(dǎo)致藥品有效期太短,難以在臨床中應(yīng)用。因此,需要研究一種多西他賽聚合物膠束系 統(tǒng),既可以解決多西他賽聚合物膠束的物理穩(wěn)定性問題,又可以解決多西他賽聚合物膠束 在長期儲存時的化學(xué)穩(wěn)定性問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 有鑒于此,本發(fā)明的目的在于提供一種多西他賽聚合物膠束凍干制劑與專用溶劑 的組合物,既可以解決多西他賽聚合物膠束凍干制劑復(fù)溶時的物理穩(wěn)定性問題,又可以解 決多西他賽聚合物膠束凍干制劑在長期儲存時的化學(xué)穩(wěn)定性問題。
[0005] 經(jīng)研究,本發(fā)明提供如下技術(shù)方案:
[0006] 多西他賽聚合物膠束凍干制劑與專用溶劑的組合物,所述多西他賽聚合物膠束凍 干制劑由多西他賽、聚乙二醇單甲醚-聚乳酸兩親性嵌段共聚物和凍干保護劑組成;所述 專用溶劑為精氨酸水溶液。
[0007] 進一步,所述多西他賽與聚乙二醇單甲醚-聚乳酸兩親性嵌段共聚物的質(zhì)量比為 1:5 ~1:10。
[0008] 進一步,所述聚乙二醇單甲醚-聚乳酸兩親性嵌段共聚物中聚乙二醇單甲醚與聚 乳酸的質(zhì)量比為40:60~60:40。
[0009] 更進一步,所述聚乙二醇單甲醚-聚乳酸兩親性嵌段共聚物中聚乙二醇單甲醚與 聚乳酸的質(zhì)量比為40:60~50:50。
[0010] 進一步,所述專用溶劑為濃度為0. 1~500mg/mL的精氨酸水溶液。
[0011] 更進一步,所述專用溶劑為濃度為2mg/mL的精氨酸水溶液。
[0012] 進一步,所述專用溶劑采用以下方法制得:將精氨酸溶解于注射用水中,加入活性 炭,用水定容,混合均勻,靜置20分鐘,先用孔徑為0. 45 μ m的微孔濾膜過濾,再用孔徑為 0. 22 μ m的微孔濾膜過濾,收集濾液,即得專用溶劑。
[0013] 該組合物的臨床應(yīng)用方式為臨用前將專用溶劑注入多西他賽聚合物膠束凍干制 劑,復(fù)溶后形成穩(wěn)定的聚合物膠束溶液使用。
[0014] 本發(fā)明的有益效果在于:本發(fā)明提供了一種多西他賽聚合物膠束凍干制劑與專用 溶劑的組合物,既可以解決多西他賽聚合物膠束凍干制劑復(fù)溶時的物理穩(wěn)定性問題,又可 以解決多西他賽聚合物膠束凍干制劑在長期儲存時的化學(xué)穩(wěn)定性問題。
【具體實施方式】
[0015] 為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和有益效果更加清楚,下面將對本發(fā)明的優(yōu)選實 施例進行詳細的描述。優(yōu)選實施例中未注明具體條件的實驗方法,通常按照常規(guī)條件,或按 照試劑制造廠商所建議的條件進行。
[0016] 對比實施例1、精氨酸-多西他賽聚合物膠束凍干制劑的制備
[0017] 稱取5g聚乙二醇單甲醚-聚乳酸兩親性嵌段共聚物(mPEG與TOLLA質(zhì)量比為 40:60)溶于適量乙腈中制得mPEG-PDLLA乙腈溶液,另取lg多西他賽溶于適量乙腈中制 得多西他賽乙腈溶液,將mPEG-PDLLA乙腈溶液與多西他賽乙腈溶液混合,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙 腈,使多西他賽與mPEG-PDLLA形成聚合物凝膠,再加入2mg/ml的精氨酸水溶液100ml,旋轉(zhuǎn) 水化使形成聚合物膠束溶液,加入凍干保護劑,再加水定容,用〇. 22 μ m微孔濾膜過濾,濾 液凍干,制得精氨酸-多西他賽聚合物膠束凍干制劑(多西他賽與mPEG-PDLLA的質(zhì)量比為 1:5) 〇
[0018] 同法制備多西他賽與mPEG-PDLLA(40:60)的質(zhì)量比分別為1:7. 5和1:10的精氨 酸-多西他賽聚合物膠束凍干制劑。
[0019] 實施例1、多西他賽聚合物膠束凍干制劑的制備
[0020] 稱取5g聚乙二醇單甲醚-聚乳酸兩親性嵌段共聚物(mPEG與TOLLA質(zhì)量比為 40:60)溶于適量乙腈中制得mPEG-PDLLA乙腈溶液,另取lg多西他賽溶于適量乙腈中制 得多西他賽乙腈溶液,將mPEG-PDLLA乙腈溶液與多西他賽乙腈溶液混合,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙 腈,使多西他賽與mPEG-PDLLA形成聚合物凝膠,再加入注射用水100ml,旋轉(zhuǎn)水化使形成聚 合物膠束溶液,加入凍干保護劑,再加水定容,用〇. 22 μ m微孔濾膜過濾,濾液凍干,制得多 西他賽聚合物膠束凍干制劑(多西他賽與mPEG-PDLLA的質(zhì)量比為1:5)。
[0021] 同法制備多西他賽與mPEG-PDLLA(40:60)的質(zhì)量比分別為1:7. 5和1:10的多西 他賽聚合物膠束凍干制劑。
[0022] 實施例2、多西他賽聚合物膠束凍干制劑的制備
[0023] 稱取5g聚乙二醇單甲醚-聚乳酸兩親性嵌段共聚物(mPEG與TOLLA質(zhì)量比為 50:50)溶于適量乙腈中制得mPEG-PDLLA乙腈溶液,另取lg多西他賽溶于適量乙腈中制 得多西他賽乙腈溶液,將mPEG-PDLLA乙腈溶液與多西他賽乙腈溶液混合,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙 腈,使多西他賽與mPEG-PDLLA形成聚合物凝膠,再加入注射用水100ml,旋轉(zhuǎn)水化使形成聚 合物膠束溶液,加入凍干保護劑,再加水定容,用〇. 22 μ m微孔濾膜過濾,濾液凍干,制得多 西他賽聚合物膠束凍干制劑(多西他賽與mPEG-PDLLA的質(zhì)量比為1:5)。
[0024] 同法制備多西他賽與mPEG-PDLLA(50:50
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