一種含有阿戈美拉汀的凍干口服制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體而言，涉及一種含有阿戈美拉汀的凍干口服制劑 及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿戈美拉汀（agomelatine)屬于褪黑素類似物，是首個(gè)褪黑素受體激動(dòng)劑，也是 5-羥色胺受體拮抗劑。動(dòng)物試驗(yàn)與臨床研究表明，該藥具有抗抑郁、抗焦慮、調(diào)整睡眠節(jié)律 及調(diào)節(jié)生物鐘作用，同時(shí)其不良反應(yīng)少，對(duì)性功能無不良影響，也未見撤藥反應(yīng)。本品臨床 上用于治療成人嚴(yán)重抑郁癥發(fā)作。
[0003]阿戈美拉汀化學(xué)名稱為N-[2-(7-甲氧基萘-1-基）乙基]乙酰胺，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式 如下所示：
[0004]阿戈美拉汀由法國Servier公司研制，其片劑于2009年2月在歐盟獲得了上市批 準(zhǔn)，其商品名為Valdoxan?/Thymanax?。阿戈美拉汀片(維度新)在中國于2011年4月2日 獲得進(jìn)口批準(zhǔn)，其批準(zhǔn)制劑為普通片劑，采用直壓法制備，輔料為乳糖一水合物，玉米淀粉， 聚維酮K30,羧甲淀粉納、硬脂酸及硬脂酸鎂、二氧化硅、薄膜包衣粉等。
[0005] 其溶解性在生理pH值范圍基本無變化，在0?lmol/L鹽酸溶液，pH值4. 5醋酸鹽緩 沖液，PH值6. 8磷酸鹽緩沖液，水中幾乎不溶。按照BCS指南，阿戈美拉汀被認(rèn)為是BCS II 級(jí)化合物(低溶解性和高滲透性)，因此，其不易崩解，在口腔內(nèi)釋放藥物速度較慢，若完全 依賴胃部環(huán)境使其溶解并在腸道環(huán)境吸收，這個(gè)吸收過程時(shí)間較長而不利于患者在極短時(shí) 間（約30分鐘）內(nèi)達(dá)到控制效果。
[0006] 同時(shí)，抑郁病人由于病情的不同，可能會(huì)出現(xiàn)服用普通片劑困難的情況，在服用過 程中需要用水送服，如果服用不當(dāng)可能引起食道不適感，影響病人的情緒，對(duì)臨床治療有影 響。因此，開發(fā)一種不需要水送服，快速服用的藥劑，對(duì)于抑郁患者是非常必要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 為了解決上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種含有阿戈美拉汀的凍干口服制劑 及其制備方法，以將阿戈美拉汀制備成凍干口服制劑，使其在口腔或胃內(nèi)可以快速崩解，一 般不超過15秒就能夠完全崩解開，以加快藥物的溶出速度及提高生物利用度；而且該凍干 口服制劑無需水就可以在口腔內(nèi)崩解，因此無需用水送服，以提高臨床患者的依從性。
[0008] 本發(fā)明是采用以下方式實(shí)現(xiàn)的： 一種含有阿戈美拉汀的凍干口服制劑，包括以下組分：阿戈美拉汀12. 5~25mg，粘合劑 l~6mg，凍干骨架支撐劑5~20mg，調(diào)味劑0? 001~0. 81m。
[0009] 凍干口服制劑是指將主藥和輔料定量分裝在一定的模具中，凍干除去水分而制得 高孔隙率固體制劑。
[0010] 采用凍干法生產(chǎn)的固體口服制劑的優(yōu)勢(shì)在于片劑重量輕；水分含量小，有利于藥 物的穩(wěn)定性；而且其崩解速度快，僅需要幾秒就能夠完全崩解開，從而使藥物可以快速地溶 出而被快速吸收；同時(shí)，采用凍干法生產(chǎn)的凍干制劑無需要水就可以在口腔內(nèi)崩解，從而使 部分藥物可以通過口腔粘膜轉(zhuǎn)遠(yuǎn)，實(shí)現(xiàn)胃前吸收以及無水送服。
[0011] 因此，上述含有阿戈美拉汀的凍干口服制劑，可以在口腔或胃內(nèi)可以快速崩解，加 快了藥物的溶出速度，使阿戈美拉汀通過黏膜轉(zhuǎn)運(yùn)，實(shí)現(xiàn)了阿戈美拉汀的胃前吸收以及無 水送服，縮短了阿戈美拉汀的崩解、吸收時(shí)間，從而提高了生物利用度以及臨床患者的依從 性。
[0012] 同時(shí)，通過調(diào)味劑可以除去藥物的苦味，從而提高患者的服用藥物的口感。
[0013] 上述阿戈美拉汀的用量為12. 5~25mg，優(yōu)選為18mg;上述粘合劑的用量為l~6mg， 優(yōu)選為3. 5mg，上述凍干骨架支撐劑的用量為5~20mg，優(yōu)選為12. 5mg;上述調(diào)味劑的用量為 0? 001~0. 81m，優(yōu)選為 0? 4mg。
[0014] 進(jìn)一步，所述阿戈美拉汀的粒徑分布為D9Q< 50. 983Mm。
[0015] D9。是指一個(gè)樣品的累計(jì)粒度分布數(shù)達(dá)到90%時(shí)所對(duì)應(yīng)的粒徑。它的物理意義是 粒徑小于它的顆粒占90%。
[0016] 為了使上述凍干口服制劑更易崩解，溶出，以及使藥物的服用口感更好，上述阿戈 美拉汀的粒徑分布為D 9qS 50. 983Mm。
[0017] 粒徑分布為DmS 50. 983Wii的阿戈美拉汀的粒徑較小，因而有利于凍干口服制劑 中阿戈美拉汀的崩解及溶出；同時(shí)，粒徑分布為D9qS 50. 983Mffl的阿戈美拉汀，由于其粒徑 較小，因此其崩解后服用的口感更加細(xì)膩，不會(huì)產(chǎn)生砂粒感。
[0018] 進(jìn)一步，所述粘合劑為藥用明膠、水解明膠和黃原膠中的至少一種，所述凍干骨架 支撐劑為D-甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡糖糖和一水乳糖中的至少一種，所述調(diào)味劑為阿司 帕坦、無水枸櫞酸、三氯蔗糖、甜菊甙、酒石酸和富馬酸中的至少一種。
[0019] 進(jìn)一步，所述凍干口服制劑的崩解時(shí)間小于15秒，水份含量小于2%。
[0020] 一種含有阿戈美拉汀的凍干口服制劑的制備方法，用于制備上述的凍干口服制 劑，包括以下步驟： A. 將處方量的調(diào)味劑溶解于適量純化水后，加入凍干骨架支撐劑和粘合劑，并攪拌至 溶解；再加入阿戈美拉汀原料藥，并繼續(xù)攪拌至溶解，得到藥液； B. 將步驟A中經(jīng)充分?jǐn)嚢璧乃鏊幰哼M(jìn)行靜置，并采用超聲進(jìn)行脫氣；將脫氣后的藥 液分別包裝灌注于每個(gè)鋁箱泡罩模具中，并在_40°C ~_120°C環(huán)境中速凍成型后轉(zhuǎn)移至冷 凍干燥機(jī)中進(jìn)行冷凍干燥，使水分含量〈2%，得到凍干口服制劑； C. 將經(jīng)步驟B干燥后的所述凍干口服制劑采用鋁箱進(jìn)行快速熱封包裝。
[0021] 通過上述方法，將阿戈美拉汀與凍干制劑輔料溶于純化水后進(jìn)行冷凍干燥，使包 裝灌注于每個(gè)鋁箱泡罩模具中的藥液中的純化水升華，從而將凍干口服制劑的水份含量降 低到2%以下。
[0022] 通過步驟C，采用鋁箱進(jìn)行快速熱封包裝，從而可以有效地防止凍干口服制劑在貯 藏過程中因吸潮而影響凍干口服制劑的穩(wěn)定性、崩解度以及其品質(zhì)。
[0023] 進(jìn)一步，步驟B中的所述冷凍干燥包括第一階段、第二階段、第三階段以及第四階 段； 所述第一階段的干燥溫度為_50°C ~_25°C，干燥時(shí)間為3h ;所述第二階段的干燥溫度 為-20°C ~-5°C，干燥時(shí)間為3h ;所述第三階段的干燥溫度為10°C ~35°C，干燥時(shí)間為I. 5h ; 所述第四階段的干燥溫度為40°C，干燥時(shí)間為0. 5h。
[0024] 通過分段升溫，使得凍干口服制劑中的水份更加容易升華而除去，因此有利于降 低凍干口服制劑的水份含量，從而使凍干口服制劑更加穩(wěn)定。
[0025] 進(jìn)一步，所述冷凍干燥采用真空冷凍干燥，所述真空冷凍干燥的真空度為 10~20Pa。
[0026] 在冷凍干燥過程中，為了更加有效地降低凍干口服制劑中水份的含量，上述冷凍 干燥采用真空冷凍干燥。在冷凍干燥時(shí)，對(duì)環(huán)境進(jìn)行抽真空，使環(huán)境的真空度達(dá)到10~20Pa， 從而更加有利于水份的升華、揮發(fā)，使凍干口服制劑中的水份含量更低。
[0027] 進(jìn)一步，步驟B中采用液氮噴霧技術(shù)進(jìn)行速凍成型。
[0028] 為了使包裝灌注于每個(gè)鋁箱泡罩模具中的藥液能夠速凍成型，優(yōu)選地，采用液氮 噴霧技術(shù)進(jìn)行速凍成型，液氮的溫度為_80°C。
[0029] 液氮噴霧技術(shù)為現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明為了使包裝灌注于每個(gè)鋁箱泡罩模具中的藥液 能夠速凍成型而采用了相應(yīng)的技術(shù)。
[0030] 進(jìn)一步，步驟A中所述的阿戈美拉汀原料藥經(jīng)過氣流粉碎技術(shù)粉碎，粒徑分布為 D90S 50. 983Mm。
[0031] 阿戈美拉汀原料藥可采用多種方式進(jìn)行粉碎，使其粒徑分布為D9qS 50. 983Mffl。優(yōu) 選地，采用氣流粉碎技術(shù)對(duì)阿戈美拉汀原料藥進(jìn)行粉碎。通過氣流粉碎技術(shù)粉碎的阿戈美 拉汀原料藥，其粉碎效果較理想。
[0032] 本發(fā)明的有益效果： 本發(fā)明通過將阿戈美拉汀與凍干制劑輔料溶于純化水后進(jìn)行冷凍干燥，制備成含有阿 戈美拉汀的凍干口服制劑。由于該凍干口服制劑可以在口腔或胃內(nèi)可以快速崩解，加快了 藥物的溶出速度，使阿戈美拉汀通過黏膜轉(zhuǎn)運(yùn)，實(shí)現(xiàn)了阿戈美拉汀的胃前吸收以及無水送 月艮，縮短了阿戈美拉汀的崩解、吸收時(shí)間，從而提高了生物利用度以及臨床患者的依從性。
【附圖說明】
[0033] 圖1為實(shí)施例2中所述的采用氣流粉碎技術(shù)后的阿戈美拉汀原料藥的粒徑分布 圖。
【具體實(shí)施方式】
[0034] 實(shí)施例1 本實(shí)施例提供了含有阿戈美拉汀的凍干口服制劑，其處方如下表1所示。
[0035] 表I 上述處方中的調(diào)味劑可以單獨(dú)為阿司帕坦或無水枸櫞酸中的一種，用量為 0. 001mg~0. 81mg。優(yōu)選地，上述調(diào)味劑包括阿司帕坦和無水枸櫞酸，其中，阿司帕坦位于甜 味調(diào)節(jié)劑，無水枸橡酸作為酸味調(diào)節(jié)劑。
[0036] 容易理解的，根據(jù)實(shí)際使用情況，上述凍干制劑輔料還可以采用其他同類輔料代 替，上述輔料的用量可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)整，以滿足組分的藥