一種含有福沙匹坦的凍干制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有福沙匹坦的凍干制劑及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤是一種嚴(yán)重威脅人類生命及生活質(zhì)量的疾病，2009年全球為此而接受放化療 患者超過1000萬人。惡心和嘔吐是腫瘤化療相關(guān)最為常見的副反應(yīng)，它們影響到約85%的 患者。如果控制不理想，將影響患者的生活質(zhì)量、降低治療的依從性。
[0003] 注射用福沙匹坦二甲葡胺（商品名：EMEND)，為默克（Merck)公司開發(fā)的P物 質(zhì)/神經(jīng)激肽I (NK-I)選擇性高親和性受體阻斷劑，主要通過阻斷大腦惡心和嘔吐信號發(fā) 揮作用。臨床上與其他止吐藥聯(lián)合靜脈注射，防治中等催吐和嚴(yán)重催吐抗癌藥在化療（包 括大劑量順鉬）初始或反復(fù)用藥時引起的急性和遲發(fā)性惡心和嘔吐，其作用機制新穎，止 吐效果良好。
[0004] 由于福沙匹坦二甲葡胺的主要降解產(chǎn)物阿瑞匹坦在水中為難溶性物質(zhì)，因此在美 國食品藥品管理局（FDA)和歐洲藥品管理局（EMA)說明書上公布的福沙匹坦處方中，含 有增溶劑，所用增溶劑為聚山梨酯80。聚山梨酯80具有溶血性和組胺釋放刺激性，對于身 體機能免疫力低下的腫瘤患者來說，該副作用無疑會造成對患者的二次傷害。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明主要解決的技術(shù)問題是提供一種性質(zhì)穩(wěn)定且副作用小的含有福沙匹坦的 凍干制劑，來提高患者臨床用藥的順應(yīng)性。
[0006]為了得到性質(zhì)穩(wěn)定且副作用小的含有福沙匹坦的凍干制劑，本發(fā)明人對處方工藝 進行了大量試驗，對多種作用機制的增溶劑進行了考察，發(fā)現(xiàn)：當(dāng)選用泊洛沙姆為增溶劑 時，雖然可以降低溶血率，但其與藥物相容性差，所得產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定，加速試驗3個月，產(chǎn) 品雜質(zhì)已超標(biāo)；當(dāng)選用卵磷脂為增溶劑時，所得產(chǎn)品既不能降低溶血率，且質(zhì)量不穩(wěn)定；而 當(dāng)選用聚乙二醇十二羥基硬脂酸鋰、羥丙基-P _環(huán)糊精或聚乙二醇為增溶劑時，不但其與 藥物相容性良好，所得產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，且溶血率顯著降低。
[0007] 因此，本發(fā)明一方面提供了一種含有福沙匹坦的凍干制劑，包含活性成分和其它 載體，其中，活性成分為治療有效量的福沙匹坦二甲葡胺，其它載體為增溶劑、絡(luò)合劑、凍干 賦形劑，凍干前用酸度調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)藥液pH值至6. 5~9. 5,其特征在于，所述增溶劑選自聚 乙二醇十二羥基硬脂酸鋰、羥丙基-(6-環(huán)糊精、聚乙二醇中的一種或幾種。
[0008]其中： 所述增溶劑優(yōu)選為聚乙二醇十二羥基硬脂酸鋰，所述聚乙二醇十二羥基硬脂酸鋰商品 名為 Solutol ? HS15。
[0009] 所述增溶劑聚乙二醇優(yōu)選為聚乙二醇200或聚乙二醇400。
[0010] 所述增溶劑用量為占凍干制劑的重量百分比的5-12%，優(yōu)選為6-10%。在優(yōu)選范圍 內(nèi)，藥物的溶血性更低,性質(zhì)更穩(wěn)定。
[0011] 所述絡(luò)合劑選自依地酸二鈉或依地酸鈉鈣，占凍干制劑的重量百分比2-3%。
[0012] 所述凍干賦形劑選自乳糖、甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖或山梨醇中的一種或幾種， 所述凍干賦形劑用量占凍干制劑的重量百分比為50-60%。
[0013] 所述酸度調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉或葡甲胺中的一種或幾種，優(yōu)選 將藥液PH值調(diào)節(jié)至8. 0-9. 0 ;所述酸度調(diào)節(jié)劑可為任何適宜濃度，優(yōu)選為2% (g/100mL，下 同）的氫氧化鈉溶液。
[0014] 進一步地，本發(fā)明提供一種含有福沙匹坦的凍干制劑，其各組分及各組分重量百 分比組成為：
凍干前用2%的的氫氧化鈉溶液將藥液pH值調(diào)節(jié)至8. 0-9. 0。
[0015] 更進一步地，本發(fā)明提供一種含有福沙匹坦的凍干制劑，其各組分及各組分重量 百分比組成為：
凍干前用2%的的氫氧化鈉溶液將藥液pH值調(diào)節(jié)至8. 0-9. 0。
[0016] 本發(fā)明另一方面還提供一種上述的含有福沙匹坦的凍干制劑的制備方法，包括如 下步驟：將福沙匹坦二甲葡胺、增溶劑、絡(luò)合劑和凍干賦形劑溶于注射用水中，調(diào)節(jié)藥液合 適pH值范圍為6.5-9. 5,過濾除菌，分裝，凍干，得到產(chǎn)品。
[0017] 其中，所述凍干工藝包括：凍結(jié)溫度在-40°C~-30°C，維持2h以上；抽真空至 IOPa~30Pa，升華溫度-20°C~-10°C，維持15h-40h ;抽真空至IOPa~20Pa，干燥溫度 30°C~40°C，維持 6h-12h。
[0018] 本發(fā)明另一方面還提供了上述的含有福沙匹坦的凍干制劑在制備防治中等催吐 和嚴(yán)重催吐抗癌藥在化療（包括大劑量順鉬）初始或反復(fù)用藥時引起的急性和遲發(fā)性惡 心和嘔吐藥物中的應(yīng)用。
[0019] 本發(fā)明的含有福沙匹坦的凍干制劑，性質(zhì)穩(wěn)定，且溶血率低，提高了患者臨床用藥 的順應(yīng)性。
【具體實施方式】
[0020] 以下結(jié)合具體實施例對本發(fā)明所述內(nèi)容做進一步詳細的說明。
[0021] 實施例1 :福沙匹坦凍干制劑的制備 處方：1〇〇〇支（以福沙匹坦計）
制備方法： 將乳糖和依地酸二鈉溶解于3500ml注射用水中，加入0? 1%活性炭（w/v)，攪拌30min， 過濾除碳，然后加入聚乙二醇十二羥基硬脂酸鋰，攪拌溶解，再加入主藥福沙匹坦二甲葡 胺，攪拌溶解。使用2%氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)藥液pH值至8. 0-9. 0,補足注射用水至4000ml， 加入0. 05%活性炭（w/v)，攪拌30min，過濾除碳，除菌過濾，分裝，凍干，得福沙匹坦凍干 制劑，凍干參數(shù)如下：小瓶在約-4(T-30°C均熱處理約2~4小時，然后加熱凍干機板層到 約-2(T-1(TC，低壓凍干機腔室壓力在約20帕下維持約15~40小時；加熱凍干機板層溫度 至約30°C，并在約10帕維持約6~12小時；然后冷卻凍干機板層到室溫。在從凍干機中取 出之前，小瓶在約10帕或更低壓力的部分真空下完全密封。
[0022] 實施例2~3 :增溶劑用量的考察 參照實施例1的處方及其制備工藝，只是將增溶劑投料量分別改為40g、80g。
[0023] 實施例4~15 :增溶劑種類的考察 參照實施例1、2和3的處方及其制備工藝，只是將增溶劑分別改為羥丙基-P -環(huán)糊 精、聚乙二醇400、泊洛沙姆188、卵磷脂。
[0024] 實施例16:采