專利名稱：局部泡沫組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及適合直腸給藥的利福昔明的局部泡沫組合物，其制備方法以及其用于治療、預防結腸、肛門或直腸功能障礙或者維持所述功能障礙的緩解的用途。
背景及現有技術包括肛裂、肛門潰瘍以及急性痔病和肛管的良性病癥在內的肛門病癥在所有年齡、種族和性別的個體中是常見的。但是，如果不忍受疼痛，這些病癥可能難以治療且不方便?；加懈亓鸦驖兊膫€體經常出現肛門疼痛和出血，排便期間和之后疼痛更明顯。痔瘡是在肛門粘膜下方的特異化血管區(qū)域。已設計多種療法來治療這些肛門病癥。通常，非手術療法包括體積性輕瀉藥和坐浴。坐浴是有益的，因為它們誘導肛門括約肌機制的放松。(Shafik, "Role of warm-waterbath in anorectal conditions:The thermosphincteric reflex，〃J. Clin. Gastroenterol.， 16:304-308， 1993)。局部肛門治療還是用來促進愈合、緩解疼痛以及減少腫脹和炎癥的方法之一。已嘗試許多制劑，包括那些包含局部麻醉劑、皮質類固醇、收斂劑、抗生素和其他藥劑的制劑。雖然通過口服途徑給藥是新藥和劑型研究和開發(fā)的最常見的靶向目標，但口服給藥并不總是可行或期望的。對于在上胃腸(GI)道中吸收不良并對蛋白水解酶不穩(wěn)定的活性藥劑，口服劑型的開發(fā)潛力嚴重受限。一些藥劑引起局部胃或上GI刺激，或者需要超過500mg的劑量。某些患者群體(尤其是兒童、老年人和吞咽困難的那些患者)通常難以用口服片劑或膠囊劑治療。此外，一些疾病的治療通過在患病區(qū)域附近直接給藥最好實現，特別是涉及肛門直腸組織的疾病。雖然口服給藥可以用于靶向這些病變組織中的一些的藥物，但是將整個身體區(qū)室暴露于所給的藥物是低效率的，并且可能導致不期望的副作用。然而，直腸藥物給藥適合局部和全身藥物遞送二者。其已有效用于治療肛門直腸區(qū)域的局部疾病，以及作為口服給藥的替代來全身遞送藥物。這種靶向遞送的一些優(yōu)勢(包括大表面積、繞過首過代謝的能力、延長的停留時間)使得這種途徑對于遞送局部起效的藥物更有前途。栓劑、溶液劑、混懸劑或保留灌腸劑代表一些直腸劑型。在這些劑型中，液體制劑具有非常有限的應用，主要是由于使用不方便和患者順應性差。用于直腸給藥的半固體制劑如凝膠劑、泡沫劑或軟膏劑可以提供優(yōu)于液體制劑的優(yōu)勢，因為這些劑型在直腸腔中的滯留減少患者順應性問題。但是，沒有任何可獲得的制劑令人信服地被證實減少愈合時間或者可靠地減輕相關疼痛，并且一些治療是非常致敏的，例如Neosponn 軟膏噁劑(其包含三種抗生素新霉素、硫酸多粘菌素B和桿菌肽鋅)?？傊?，尚未發(fā)現在治療所述疾病中有用的抗生素。本領域需要提供用于減少愈合時間、緩解疼痛并促進患病的直腸和肛門組織愈合的組合物。利福昔明是不溶于水的半合成利福霉素系非全身抗生素，其屬于抗生素的利福霉素類，并且具有學名[(2S, 16Z, 18E, 20S, 21S，22R, 23R, 24R, 25S，26S，27S, 28E)-5, 6，21，23，25-五羥基-27-甲氧基-2，4，11，16，20，22，24，26-八甲基-2，7-(環(huán)氧十五-[1，11，13]三烯亞胺基)苯并呋喃[4，5-e]吡啶并[l，2_a]_苯并咪唑-1，15 (2H) - 二酮，25-乙酸酯]。據記載利福昔明具有與利福平的活性相似的抗菌活性[Venturini A. P.和MarchiE.，Chemiotherapia, 5 (4)，257-256，(1986)]。但是，利福昔明的作用機制與利福平不同，其中利福昔明在口服給藥后不通過全身途徑吸收[Venturini A. P. , Chemotherapy,
29,1-3, (1983)和 Cellai L.等人，Chemiotherapia, 3，(6)，373-377，(1984)]，這是由于該化合物的兩性離子性質，其不可以通過胃腸道吸收[Marchi E.等人，J.Med.Chem.，28，960-963, (1985)]。 利福昔明在醇、乙酸乙酯、氯仿和甲苯中是可溶的。其在胃腸道中通過抑制細菌RNA合成來針對引起感染性腹瀉、腸激惹綜合征、小腸肛門疾病、克羅恩病和/或胰腺功能不全的局部胃腸道細菌發(fā)揮其廣譜抗菌活性。利福昔明由美國食品和藥物管理局許可用于治療大腸桿菌(E. coli)引起的旅行者腹瀉。利福昔明具有低全身吸收，具有3. 4ng/mL的Cmax、0. 8小時的Tmax,并且適度結合至血漿蛋白(67.5%)。其具有I. 8小時的半衰期，并且主要排泄在糞便中(給藥劑量的97%)，O. 32%排泄在尿中。利福昔明不通過口服途徑[VenturiniA. P. , Chemotherapy, 29, 1-3, (1983)]或局部施用[Venturini A. P.等人，Drugs Exptl. Clin. Res. , 13, 4, 233-6, (1987)]吸收。由于這種特別的藥物動力學行為，當在大鼠中口服給藥時，利福昔明在2000mg/kg/os的劑量下沒有毒性，因此，在微生物學、藥效學和毒理學數據的基礎上，該藥物用于治療細菌性胃腸炎、肝性腦病的神經系統癥狀和臨床癥狀，并且用于胃腸道的手術前和手術后治療[Alvisi V.等人，J. Int. Med. Res.，15，49-56，(1987)，Testa R.等人，DrugsExptl. Clin. Res. , 11, 387-392, (1985), Gruttadauria G.等人，Eur. Rev. Med. Pharm.Sci.，9，100-105，(1987)]。利福昔明用于治療由大腸桿菌(Escherichia coli)的非侵入性菌株引起的病理，其中大腸桿菌是不能穿透GI粘膜并因此與胃腸液保持接觸的微生物。利福昔明還被批準用于治療這樣的病理，其病因部分或完全由于革蘭氏陽性細菌和革蘭氏陰性細菌維持的腸急性和慢性感染，具有腹瀉綜合征、改變的腸道菌群、夏季腹瀉樣發(fā)作、旅行者腹瀉和小腸結腸炎；手術前和手術后預防胃腸手術中的感染性并發(fā)癥；以及協助進行高氨血癥治療。利福昔明可以片劑、口服混懸劑顆粒和軟膏劑形式獲得，在歐洲和美國以及許多其他國家銷售。例如片劑目前以商標名XifhxanE，以200mg的劑量銷售用于旅行者腹瀉。意大利專利I, 154，655和美國專利4，341，785均公開了化合物4-脫氧-4’ -甲基-吡啶并[Γ 2’ 1.2]咪唑并[5. 4-c]利福霉素SV，即利福昔明。Alfa Wassermann S. p. A.的美國專利 7，045，620 和 W02006/094662 均公開了利福昔明的多晶型形式。Marchi等人的美國專利4，341，785公開了具有抗菌效用的咪唑并-利福霉素衍生物以及制備所述衍生物的相關方法。該專利還公開了藥物抗菌組合物以及利用所述組合物治療胃腸道的抗菌疾病的方法。Cannata等人的歐洲專利EP0161534公開了合成批唳并-咪唑并利福霉素的方法。該方法被描述為對Marchi的’ 785專利的改良，因為后者的方法提供了從工業(yè)角度不能令人滿意的收率。Ferrieri等人的歐洲專利EP0858804描述了口服利福昔明組合物在治療由隱孢子蟲病引起的腹瀉中的用途。Ferrieri等人的美國專利5，352，679描述了利福昔明(INN)在用于治療幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)引起的胃消化不良的制劑中的用途。該專利中公開的利福昔明制劑為用于口服給藥的片劑、膠囊劑、糖衣片劑、顆粒劑或糖漿劑的形式。Egidio等人的美國專利5，314，904和6，140，355公開了用于治療陰道感染的包含利福昔明的組合物。WO 2007/103448公開了包含抗直腸功能障礙劑和利福昔明的藥物制劑。優(yōu)選的抗直腸功能障礙劑為氧化氮調節(jié)劑，如硝酸甘油。該專利申請中公開的實例涉及包含利福昔明和硝酸甘油的軟膏劑。
Smith Kline 和 French 的 EP-A-0468555 和 EP-A-0395329 以及 Physiopharm 的FR-A2647344公開了水性泡沫組合物，其中相同物質或多種物質的混合物(即一種或多種含氯氟烴)用作起泡劑和拋射劑，用于將所述組合物噴出常規(guī)氣霧劑罐。但是，在現有技術中幾乎沒有公開關于能夠提供期望的效果的利福昔明的局部制劑。已知結腸或直腸的感染或障礙的局部治療更優(yōu)于口服途徑，因為制劑直接施用于作用部位，因此迅速到達障礙所在的點并起效。根據技術發(fā)展水平，活性物質的局部遞送優(yōu)選利用栓劑、灌腸劑、軟膏劑、乳膏劑和泡沫劑通過直腸給藥實現。在這些劑型中，栓劑是最常見的一種。栓劑基質一般是脂溶性的，但是也可以是水溶性的，或者可以利用與水混溶的基質。為了獲得良好的生物利用度，活性成分應當與直腸或結腸粘膜接觸。軟膏劑和乳膏劑通常不產生促進受傷組織的呼吸的環(huán)境，并且這不利于皮膚的正常呼吸。此外，在施用軟膏劑和乳膏劑期間可能經受疼痛和刺激，特別是施用于擦傷、受傷或發(fā)炎的直腸或結腸粘膜時。水性發(fā)泡制劑是不太常見的直腸制劑形式。與栓劑和灌腸劑相比，它們需要相對復雜的制造以及復雜的包裝。但是，因為用灌腸劑和泡沫劑比用栓劑獲得更好的擴散效果，從而可以到達更遠的腸區(qū)域。雖然與其他局部遞送形式相比，利用泡沫遞送活性成分可以提供多種優(yōu)勢，例如在周圍組織中更好地擴散，但是直腸泡沫劑是復雜的制劑，其不能在任意條件下形成，因為其需要泡沫形成組分之間的特定平衡。組成的略微變化可能導致泡沫破碎或者根本不形成泡沫，特別是當通過小直徑的涂藥器噴嘴進行給藥時。到目前為止，用于直腸遞送的大部分泡沫劑型中已加入皮質類固醇，但一些產物還用來遞送抗菌劑、抗真菌齊U、抗炎劑、局部麻醉劑、皮膚軟化劑和保護劑(American Journal of Drug Delivery,2003，vol. 1(1)，pp. 71-75)。然而，目前僅少量是可商購獲得的。將用于直腸或陰道給藥的常規(guī)泡沫劑裝入加壓容器中，其含有溶解或懸浮于液體媒介物中的藥物活性成分、至少一種拋射劑氣體以及具有起泡特性的表面活性劑?；诿郎忱亍⒑繁『?、硫酸鋁或布地奈德作為分散于包含起泡表面活性劑的液體媒介物中并利用具有拋射劑氣體的加壓噴霧器給藥以在結腸中局部起效的活性成分的實例描述于EP-A-468555 中。因為利福昔明的疏水性質，其幾乎不溶于水但易溶于醇?？梢酝ㄟ^使用增溶劑(如有機溶劑、水溶性醇)溶解足量的活性物質。但是如果以這種方式制備制劑；所述制劑可能在短時間內保持穩(wěn)定，因為大量活性物質在短時間內分解。因為這個問題，患者可以直接使用的隨時可用的給藥形式的局部利福昔明制劑仍然具有挑戰(zhàn)性。現有技術中建議的合適的利福昔明組合物為軟膏劑和陰道泡沫劑。軟膏劑不是隨時可用的形式，但是可以通過在施用前壓碎在合適的油性媒介物中的利福昔明片劑并將該混合物與軟膏劑基質混合的繁瑣方法來制備。此外，陰道泡沫劑在配制時也可能在以壓縮氣體包提供時不保持穩(wěn)定。因此，需要開發(fā)適合直腸給藥的利福昔明的局部泡沫組合物，其有益于減少愈合時間，緩解疼痛并促進患病的直腸和肛門組織愈合，其還在儲存期間保持穩(wěn)定。
然而，制備在水性和/或非水性媒介物中的適合直腸給藥的有效穩(wěn)定的利福昔明組合物是有困難的。MM本發(fā)明的目的是提供適合直腸給藥的利福昔明的局部泡沫組合物。本發(fā)明的具體目的是提供含有水性和/非水性媒介物的有效制劑。本發(fā)明的另一目的是提供具有更好的擴散效果的利福昔明的局部泡沫組合物。本發(fā)明的另一目的是提供在儲存期間保持穩(wěn)定的利福昔明的局部泡沫組合物。
本發(fā)明的另一目的是提供制備適合直腸給藥的利福昔明的局部藥物組合物的方法。本發(fā)明的另一目的是提供通過將利福昔明的局部泡沫組合物向有此需要的患者給藥來治療、預防結腸或直腸功能障礙或者所述功能障礙的緩解的方法。本發(fā)明的另一目的是提供用于直腸給藥的利福昔明的局部泡沫組合物，其甚至在經治療的個體腸排泄后仍然有效。發(fā)明概述根據本發(fā)明的第一方面，提供用于直腸給藥的利福昔明的局部泡沫組合物。
根據另一方面，提供用于直腸給藥的利福昔明的局部泡沫組合物，其包含一種或多種藥物賦形劑或載體，例如至少一種表面活性劑和至少一種拋射劑或者它們的混合物。根據另一方面，提供制備所述利福昔明的局部泡沫組合物的方法。根據另一方面，提供利福昔明的局部泡沫組合物，其用于制備藥物，所述藥物適合向患者的直腸、結腸和/或回腸末端給藥來治療、預防結腸或直腸功能障礙或者維持所述功能障礙的緩解。根據另一方面，提供治療、預防或緩解肛門病癥的方法，其包括將利福昔明的局部泡沫向有此需要的個體給藥。迸述如上文所討論的，需要開發(fā)適合直腸給藥的利福昔明的局部泡沫組合物。本發(fā)明的發(fā)明人已開發(fā)了利福昔明的局部泡沫組合物，其可以實現上述目的，并且還表現出局部抗感染作用。
令人驚訝的是，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現通過利用藥物賦形劑或載體的適當組合可以獲得適合直腸給藥的利福昔明的局部藥物組合物并實現上述目的。具體而言，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現通過水性和/或非水性媒介物來將利福昔明配制為局部泡沫組合物的方法。特別地，通過在包含利福昔明的局部泡沫組合物中使用水溶性鏈烷醇與水的特定比率，其在儲存期間保持穩(wěn)定。以重量計，水溶性鏈烷醇與水的比率優(yōu)選為約O. 05:10至10:0. 05ο適用于本發(fā)明的藥學可接受的水溶性鏈烷醇可以選自但不限于乙醇、多元醇如丙二醇、甘油、聚乙二醇、聚丙二醇、丙二醇甘油酯或者它們的混合物。如本文所用，術語‘利福昔明’在整個說明書中在廣義上使用，其不僅包括利福昔明本身，而且還包括它們的藥學可接受的鹽、藥學可接受的溶劑合物、藥學可接受的對映體、藥學可接受的衍生物、藥學可接受的多晶型物或者藥學可接受的前藥。所用的利福昔明 還可以為多晶型形式或無定形形式。利福昔明的多晶型形式的實例包括但不限于利福昔明的多晶型物[α]、多晶型物[β]、多晶型物U]、多晶型物[δ]和多晶型物e，如美國專利申請系列號10/728，090、美國專利申請系列號11/135，651、歐洲專利申請04005541和歐洲專利申請15227所述。本發(fā)明提供適合直腸給藥的局部泡沫組合物，其包含利福昔明與一種或多種藥學可接受的賦形劑或載體，并且還在儲存期間保持穩(wěn)定。本發(fā)明的直腸泡沫組合物中的利福昔明的量優(yōu)選為相對于所述組合物總重量的約 O. 01%w/w-約 10%w/w,更優(yōu)選約 O. 5%w/w-約 8%w/w。在一實施方案中，本發(fā)明提供包含利福昔明與一種或多種藥物賦形劑/載體的局部泡沫組合物，其為裝在壓縮氣體容器中的直腸泡沫劑形式，當啟動閥門時，所述容器發(fā)射液體和/或固體物質在氣體介質中的精細分散體。所述組合物比其他局部劑型更易于施用，密度更低，并且更容易地擴散。或者，取決于制劑成分，可以多種方式配制所述組合物以向直腸粘膜提供軟化或干燥功能。本發(fā)明的藥物組合物的另一益處是患者使用的容易性和消費者的接受度。在另一實施方案中，所述局部泡沫組合物可以不含礦物油。這些組分的缺點是它們可能進一步刺激已發(fā)炎的直腸或肛門區(qū)域。在一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的局部泡沫組合物包含利福昔明、至少一種表面活性劑和至少一種拋射劑、水溶性鏈烷醇、水以及任選存在的其他藥物賦形劑或載體。雖然水溶性鏈烷醇的混合物是本發(fā)明的局部泡沫組合物的優(yōu)選媒介物，但是合適的非水性媒介物也可用于本發(fā)明的局部泡沫組合物，所述非水性媒介物包括但不限于植物油，例如橄欖油；可注射的有機酯，例如油酸乙酯，或者它們的組合物。使用與直腸和結腸粘膜相容的合適的媒介物也是可取的。或者，液體媒介物還可以基于高度親水的有機物質以使得表面活性劑能夠發(fā)揮其起泡作用，然而這優(yōu)選應當不被存在于制劑中的其他物質(如活性成分和它們的穩(wěn)定劑)抑制，而具體輔劑(如泡沫一致性修正劑(foam consistency corrector))優(yōu)選選自那些具有強親水和親油特性的輔劑。媒介物通常占相對于所述組合物總重量的10%w/w_95%w/w,優(yōu)選10%w/w_90%w/w,更優(yōu)選 20%-70%w/w。
在一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的局部泡沫組合物中所用的媒介物包含相對于所述組合物總重量的約20%w/w_約90%w/w的量的水以及相對于所述組合物總重量的約0%w/w-50%w/w的量的水溶性鏈烷醇(優(yōu)選丙二醇)。優(yōu)選地，所述媒介物包含相對于所述組合物總重量的20-80%w/w的水。優(yōu)選地，所述媒介物包含相對于所述組合物總重量的5-40%w/w的水溶性鏈烷醇。最優(yōu)選地，所述媒介物包含相對于所述組合物總重量的20-80%w/w的水，以及相對于所述組合物總重量的5-40%w/w的水溶性鏈烷醇。非水性媒介物(特別是水溶性鏈烷醇，更特別是丙二醇)的優(yōu)選量為基于所述組合物總重量的10%-40%w/w?？梢杂糜诒景l(fā)明的水性泡沫組合物的表面活性物質的實例包括但不限于陰離子表面活性劑、非離子表面活性劑、陽離子表面活性劑和兩性表面活性劑。陰離子表面活性劑的實例包括但不限于十二烷基硫酸銨、十二烷基硫酸鈉、月桂醇聚醚(Iaureth)硫酸酯銨、月桂醇聚醚硫酸酯鈉、烷基甘油醚磺酸鹽、十二烷基硫酸酯三乙胺、月桂醇聚醚硫酸酯三乙
胺、十二烷基硫酸酯三乙醇胺、月桂醇聚醚硫酸酯三乙醇胺、十二烷基硫酸酯單乙醇胺、月桂醇聚醚硫酸酯單乙醇胺、十二烷基硫酸酯二乙醇胺、月桂醇聚醚硫酸酯二乙醇胺、月桂酸單甘油酯硫酸鈉、十二烷基硫酸鉀、月桂醇聚醚硫酸酯鉀、十二烷基肌氨酸鈉、月桂酰肌氨酸鈉、十二烷基肌氨酸、椰油酰(cocoyl)肌氨酸、椰油酰硫酸銨、月桂酰硫酸銨、椰油酰硫酸鈉、月桂酰硫酸鈉、椰油酰硫酸鉀、十二烷基硫酸鉀、十二烷基硫酸酯三乙醇胺、十二烷基硫酸酯三乙醇胺、椰油酰硫酸單乙醇胺、十二烷基硫酸酯單乙醇胺、十三烷基苯磺酸鈉、十二燒基苯磺酸鈉、椰子燒基三甘醇醚硫酸(coconut alkyl triethylene glycol ethersulfate)的鈉鹽和銨鹽；牛油燒基(tallow alkyl)三甘醇醚硫酸酯、牛油燒基六氧乙烯硫酸酷、N-十八燒基橫基玻拍酸_■納、十_■燒基橫基玻拍酸_■納、十_■燒基橫基玻拍酸_■銨、N-(l，2- 二羧基乙基)-N-十八烷基磺基琥珀酸四鈉、磺基琥珀酸鈉的二戊酯、磺基琥珀酸鈉的二己酯、磺基琥珀酸鈉的二辛酯、多庫酯鈉以及它們的組合。表面活性劑的優(yōu)選量為基于所述組合物總重量的0. 1%-10. 0%w/w的量；更優(yōu)選地，為基于所述組合物總重量的
0.l%-8. 0%w/w 的量。非離子表面活性劑的實例包括但不限于聚氧乙烯脂肪酸酯、脫水山梨醇酯、辛酸十六烷基酯、椰油酰胺DEA、椰油酰胺MEA、椰油酰胺丙基二甲基氧化胺、椰子脂肪酸(coconut fatty acid) 二乙醇酰胺、椰子脂肪酸單乙醇酰胺、二異硬脂酸二甘油酯、單異硬脂酸二甘油酯、單月桂酸二甘油酯、單油酸二甘油酯、乙二醇二硬脂酸酯、乙二醇單硬脂酸酯、乙氧基化蓖麻油、單異硬脂酸甘油酯、單月桂酸甘油酯、單肉豆蘧酸甘油酯、單油酸甘油酯、單硬脂酸甘油酯、三辛酸/癸酸甘油酯、三異硬脂酸甘油酯、三油酸甘油酯、二醇二硬脂酸酯(glycol distearate)、二醇單硬脂酸酯(glycol monostearate)、硬脂酸異辛酯、月桂酰胺DEA、月桂酸二乙醇酰胺、月桂酸單乙醇酰胺、月桂酸/肉豆蘧酸二乙醇酰胺、月桂基二甲基氧化胺、月桂基/肉豆蘧基酰胺DEA、月桂基/肉豆蘧基二甲基氧化胺、甲基葡萄糖醚(gluceth)、甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、油酰胺DEA、PEG- 二硬脂酸酯、聚氧乙烯丁基醚、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯十二烷基胺、聚氧乙烯十二烷基酯、聚氧乙烯十二烷基醚、聚氧乙烯壬基苯基醚、聚氧乙烯辛基醚、聚氧乙烯辛基苯基醚、聚氧乙烯油胺、聚氧乙烯油基十六烷基醚、聚氧乙烯油基酯、聚氧乙烯油基醚、聚氧乙烯硬脂胺、聚氧乙烯硬脂基酯、聚氧乙烯硬脂基醚、聚氧乙烯牛油脂肪胺、聚氧乙烯十三烷基醚、丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇單油酸酯、脫水山梨醇單棕櫚酸酯、脫水山梨醇單硬脂酸酯、脫水山梨醇倍半油酸酯、脫水山梨醇三油酸酯、硬脂酰胺DEA、硬脂酸二乙醇酰胺、硬脂酸單乙醇酰胺、月桂醇聚醚-4以及它們的組合。兩性表面活性劑的實例包括但不限于N-十二烷基一丙氨酸鈉、N-月桂基一亞氨基二丙酸鈉、肉豆蘧?；鶅尚砸宜猁}(myristoamphoacetate)、月桂基甜菜堿、月桂基磺基甜菜堿、3-十二烷基-氨基丙酸鈉、3-十二烷基氨基丙磺酸鈉、月桂?；鶅尚砸宜徕c、椰油基二甲基(cocodimethyl)羧甲基甜菜堿、椰油酰氨基丙基甜菜堿、椰油基甜菜堿(cocobetaine)、月桂酰氨基丙基甜菜堿、油基甜菜堿、月桂基二甲基羧甲基甜菜堿、月桂基二甲基α羧乙基甜菜堿、十六烷基二甲基羧甲基甜菜堿、月桂基雙-(2-羥乙基)羧甲、基甜菜堿、硬脂基雙-(2-羥丙基)羧甲基甜菜堿、油基二甲基Y-羧丙基甜菜堿、月桂基雙-(2-羥丙基)α -羧乙基甜菜堿、油酰氨基丙基甜菜堿、椰油基二甲基磺基丙基甜菜堿、硬脂基~■甲基橫基丙基甜菜喊、月桂基~■甲基橫基乙基甜菜喊、月桂基雙_(2-輕乙基)橫基丙基甜菜堿以及它們的組合。陽離子表面活性劑的實例包括但不限于山?；谆然@、雙(酰氧基乙基)輕乙基甲基硫酸甲酯銨(bis (acyloxyethyl) hydroxyethyl methyl ammoniummethosulfate)、西曲溴銨、西曲氯銨、十六烷基三甲基氯化銨、椰油酰氨基丙基氧化胺、二硬脂基二甲基氯化銨、二牛脂基二甲基氯化銨(ditallowedimonium chloride)、瓜耳膠輕丙基三甲基氯化銨(guar hydroxypropyltrimonium chloride)、勞拉氯銨、月桂基二甲基氧化胺、月桂基二甲基芐基氯化銨、月桂基聚氧乙烯二甲基氧化胺、月桂基三甲基氯化銨、月桂基三甲基氯化銨(lautrimonium chloride)、甲基-I-油基酰胺乙基-2-油基咪唑鐵甲基硫酸酉旨(methyl-l-oleyl amide ethyl-2-oleyl imidazolinium methyl sulfate)、甲基批唳節(jié)基氯化銨、聚季銨鹽(polyquatemium)、司拉氯胺(stearalkonium chloride)、硬脂基二甲基芐基氯化銨、硬脂基三甲基氯化銨、三甲基甘氨酸以及它們的組合。本領域技術人員會理解，在所選的兩種或更多種表面活性劑中，至少一種所選的表面活性劑可以提供乳化作用，而其他的則可以提供泡沫穩(wěn)定作用。還應當理解所用的至少一種表面活性劑可以具有乳化作用，而所用的另一種表面活性劑則可以具有泡沫穩(wěn)定作用。期望地選擇一種或多種表面活性劑，從而其保持與直腸和結腸粘膜相容，并且會以實現期望的藥效但不引起刺激問題的量存在。在本發(fā)明的另一實施方案中，所述局部泡沫組合物包含潤滑劑。優(yōu)選地，所述潤滑劑為硅酮(例如聚二甲基硅氧烷)。所述硅酮可以進一步穩(wěn)定所述泡沫形成組合物。本發(fā)明的局部泡沫組合物中所用的拋射劑用來實現起泡效果。所述拋射劑可以根據已知的制備包裝在加壓容器中并適合直腸施用的氣霧劑類型的發(fā)泡組合物的原理來選擇。所述拋射劑可以是任意合適的藥學可接受的氣體，例如低分子量烴，如異丁烷、正丁烷、丙烷、CFC、烴；含氯氟烴(CFC);氫氯氟烴(HCFC);氫氟烷(HFA)如HFA 134a和HFA 227 ；或者空氣。優(yōu)選地，所述拋射劑包含正丁烷、異丁烷、丙烷的混合物。拋射性質可以取決于所用的拋射劑的類型和量而變化，結果，泡沫可以到達大腸的較遠或較近的區(qū)域。所述拋射劑可以所述組合物的O. 05-20%w/w,優(yōu)選O. 5_20%w/w的量存在。優(yōu)選地，所述量為所述組合物的3-10%，更優(yōu)選7-9%w/w。此外，液氮可以作為加壓劑存在以獲得需要的劑量數量。此外，本發(fā)明的局部泡沫組合物可以包含至少一種額外的適合直腸給藥的活性成分。其他活性物質可以選自但不限于一種或多種抗炎劑、類固醇(例如皮質類固醇)、其他抗生素、抗真菌劑、鎮(zhèn)痛劑或抗腫瘤劑。合適的抗生素的實例包括但不限于氨苯砜、氯霉素、新霉素、頭孢克洛、頭孢羥氨節(jié)、頭孢氨節(jié)、頭孢拉定、紅霉素、克林霉素、林可霉素、阿莫西林、氨節(jié)西林、巴氨西林、羧節(jié)西林、雙氯西林、環(huán)青霉素、picloxacillin、海他西林、甲氧西林、萘夫西林、青霉素、多粘菌素、四環(huán)素、兩性霉素_b、克念菌素、制皮菌素、非律平、制霉色基素、曲古霉素、哈霉素、魯斯霉素、美帕曲星、那他霉素、制霉菌素、培西洛星、表霉素、偶氮絲氨酸、灰黃霉素、寡霉素、十一烯酸新霉素、吡咯尼群、西卡寧、殺結核菌素、綠膠霉素、picloxacillin、海他西林、甲 氧西林、萘夫西林、青霉素、多粘菌素或四環(huán)素。合適的抗真菌劑的實例包括但不限于烯丙胺如布替萘芬、萘替芬，咪唑類如聯苯芐唑、布康唑、氯登妥因、氯米達唑、氯康唑、克霉唑、益康唑、恩康唑、芬替康唑、氟曲馬唑、異康唑、酮康唑、拉諾康唑、咪康唑、奧莫康唑、硝酸奧昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑，三唑類如氟康唑、伊曲康唑、沙康唑、特康唑，以及其他如吖啶瑣辛、阿莫羅芬、苯柳胺酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、丙酸鈣、氯苯甘醚、環(huán)吡酮、氯羥喹、科帕臘芬內特、鹽酸地馬唑、依沙酰胺、氟胞嘧啶、胺氯苯噻唑、?？颂驵?、Ioflucarban、硝呋太爾、碘化鉀、丙酸鹽類、丙酸、巰氧吡啶、水楊苯胺、舒苯汀、替諾尼唑、三醋汀、芐硫噻二嗪乙酸、十一烯酸?？拐婢鷦┻€可以包括例如多烯如兩性霉素_b、克念菌素、制皮菌素、非律平、制霉色基素、曲古霉素、哈霉素、魯斯霉素、美帕曲星、那他霉素、制霉菌素、培西洛星、表霉素、偶氮絲氨酸、灰黃霉素、寡霉素、i^一烯酸新霉素、吡咯尼群、西卡寧、殺結核菌素、綠膠霉素，烯丙胺如布替萘芬、萘替芬，咪唑類如聯苯芐唑、布康唑、氯登妥因、氯米達唑、氯康唑、克霉唑、益康唑、恩康唑、芬替康唑、氟曲馬唑、異康唑、酮康唑、拉諾康唑、咪康唑、奧莫康唑、硝酸奧昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑，三唑類如氟康唑、伊曲康唑、沙康唑、特康唑、吖啶瑣辛、阿莫羅芬、苯柳胺酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、丙酸鈣、氯苯甘醚、環(huán)吡酮、氯羥喹、科帕臘芬內特、鹽酸地馬唑、依沙酰胺、氟胞卩密唳、胺氯苯噻唑、?？颂驵?、Ioflucarban、硝呋太爾、碘化鉀、丙酸鹽類、丙酸、巰氧吡啶、水楊苯胺、舒苯汀、替諾尼唑、三醋汀、芐硫噻二嗪乙酸或i^一烯酸。其他治療劑可以包括甾體或非甾體抗炎劑?？捎玫姆晴摅w抗炎劑包括但不限于阿司匹林、布洛芬、雙氯芬酸、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬、氟布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、批洛芬、卡洛芬、奧沙普秦、普拉洛芬、muroprofen、trioxaprofen、舒洛芬、氨洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、硫平酸、齊多美辛、阿西美辛、芬替酸、環(huán)氯茚酸、oxpinac,甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、托芬那酸、二氟尼柳(diflurisal)、氟苯柳、吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康；水楊酸衍生物，包括阿司匹林、水楊酸鈉、三水楊酸膽堿鎂、雙水楊酯、二氟尼柳、雙水楊酸、柳氮磺吡啶和奧沙拉秦；對氨基苯酚衍生物，包括對乙酰氨基酚和非那西丁 ；吲哚和茚乙酸，包括吲哚美辛、舒林酸和依托度酸；雜芳基乙酸，包括托美丁、雙氯芬酸和酮咯酸；鄰氨基苯甲酸(芬那酸)，包括甲芬那酸和甲氯芬那酸；烯醇酸(enolic acid)，包括昔康類(吡羅昔康、替諾昔康)和吡唑烷二酮(保泰松、oxyphenthartazone);以及燒酮類(alkanone),包括萘丁美酮，以及它們的藥學可接受的鹽和它們的混合物。合適的皮質類固醇的實例包括但不限于氫化可的松即11，17，21_三羥基孕-4-烯-3，20- 二酮或皮質醇、醋酸皮質醇、磷酸氫化可的松、氫化可的松21-琥珀酸鈉、叔丁醋酸氫化可的松、皮質酮、醋酸皮質酮、可的松、醋酸可的松、21B-環(huán)戊烷丙酸可的松、磷酸可的松、己曲安奈德、磷酸地塞米松、地奈德、倍他米松二丙酸鹽、糠酸莫米松。皮質類固醇和局部麻醉劑可以在所述組合物中與利福昔明一起使用。對于炎癥，在與本發(fā)明的組合物的聯合治療中使用的優(yōu)選治療劑包括但不限于萘普生鈉(Anaprox(R)和 Anaprox(R)DS, Roche)、氟比洛芬(Ansaid(R) ;Pharmacia)、雙氯芬酸鈉+米索前列醇(Arthrotec(R), Searle)、伐地考昔(Bextra(R), Pharmacia)、雙氯芬酸鉀(Cataflam(R)和 Voltaren (R)，Novartis)、塞來考昔(Celebrex (R)，Pfizer)、舒林酸(Clinoril (R), Merck)、奧沙普秦(Daypro (R), Pharmacia)、雙水楊酯(Disalcid (R), 3M)、difhmisal(Dolobid(R), Merck)> 蔡普生納(EC Naprosyn (R), Roche)> 批羅昔康(Feldene (R), Pfizer) > 口引哚美辛(Indocin (R)和 Indocin SR (R)，Merck)、依托度酸(Lodine (R)和 Lodine XL (R)，Wyeth)、美洛昔康(Mobic (R), Boehringer Ingelheim)、布洛芬(Motrin (R)，Pharmacia)、蔡普生(Naprelan (R)，Elan)、蔡普生(Naprosyn (R)，Roche)、酮洛芬(Orudis (R)和 Oruvail (R)，Wyeth)、萘丁美酮(Relafen (R)，SmithKline)、托美丁鈉(Tolectin (R)，McNeil)、三水楊酸膽喊續(xù)(Trilisate (R)，Purdue Fredrick)以及羅非考昔(Vioxx(R), Merck)?？鼓[瘤劑也可以與利福昔明一起包含在本發(fā)明的局部泡沫組合物中，所述抗腫瘤劑包括但不限于長春新堿、長春堿、長春地辛、白消安、苯丁酸氮芥、螺鉬、順鉬、卡鉬、甲氨蝶呤、阿霉素、絲裂霉素、博來霉素、阿糖胞苷、阿糖腺苷、巰嘌呤、米托坦、丙卡巴肼、更生霉素(放線菌素D)、柔紅霉素、鹽酸多柔比星、紫杉醇、普卡霉素、氨魯米特、雌莫司汀、氟他胺、亮丙瑞林、醋酸甲地孕酮、他莫昔芬、睪內酯、曲洛司坦、安吖啶(m-AMSA)、天冬酰胺酶(L-天冬酰胺酶)、依托泊苷以及干擾素a_2a和2b?？共《緞┮部梢耘c利福昔明一起包含在本發(fā)明的局部泡沫組合物中，所述抗病毒劑包括但不限于阿昔洛韋、金剛烷胺、疊氮胸苷嘧啶、利巴韋林或阿糖腺苷。在疼痛是靶病癥的組成部分的任何情況下，所述其他治療劑可以是鎮(zhèn)痛劑。有用的鎮(zhèn)痛劑包括但不限于非那西丁、布他西丁、對乙酰氨基酚、奈福泮、乙酰氨基醌以及它們的混合物。任選地，局部麻醉劑可以存在于本發(fā)明的組合物中。例如，所述局部麻醉劑可以包 括但不限于地布卡因、利多卡因、普莫卡因、苯佐卡因、丁卡因。一般來說，所述局部麻醉劑可以任意在肛門疾病治療實踐中有效的量存在。在一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合產品，其包含用于同時、單獨或順序給藥的適合向結腸和/或直腸遞送的利福昔明以及選自但不限于5-乙酰水楊酸(5-ASA)、柳氮磺批唳、asalazine、潑尼松龍或布地奈德中的一種或多種的化合物。本發(fā)明的局部泡沫組合物通常被包裝在合適的本領域公知的氣霧劑類型的加壓分配罐如鋁罐中。將每個罐用合適的泡沫分配閥密封?？梢允褂萌我馓峁娜萜髦嗅尫排菽姆椒ú⑻峁┻m合用于本發(fā)明的泡沫劑的閥或者噴嘴/閥裝置。由本發(fā)明的組合物形成的泡沫具有優(yōu)越的特性。與本發(fā)明的局部泡沫組合物相關的優(yōu)點為當與現有技術組合物相比時，在防治疾病中可以獲得更好的結果，并且獲得相似結果所需的活性成分的劑量更低或日劑量更低。例如，增加的泡沫擴散與更長的暴露于活性物質的時間會一起導致在靶部位的最佳局部效果。而且，由于不含現有技術組合物中所含的礦物油，因此本發(fā)明的泡沫劑不可能引起對發(fā)炎靶粘膜的額外刺激。由于所述泡沫劑的這些優(yōu)越特性，本發(fā)明可以代表以前已知的用于治療直腸疾病的藥物的有價值的替代品。本發(fā)明的局部泡沫組合物可以在合適的分配容器(例如配有合適的計量閥或非計量閥的鋁氣霧劑容器)中提供。這樣的容器是本領域公知的。當需要時，所述容器可以配有或提供有用于插入直腸的涂藥裝置，以確保所述泡沫的更有效的給藥。所述分配容器可以為涂層鋁罐的形式以預防腐蝕，例如環(huán)氧樹脂涂層罐。在施用時，可以任選地在混合珠的輔助下，通過振搖來確保所述成分與拋射劑的混合。所述罐可以“倒置”，用底部的閥噴霧；或者所述罐可以具有浸管，從而可以在所述罐直立，閥在頂部的同時噴射泡沫。 使用期間，所述罐的分配閥可允許拋射劑的快速膨脹，這引發(fā)并增強表面活性劑的起泡作用，從而產生泡沫形式的藥物液體。拋射劑膨脹能量主要在形成泡沫時被吸收，因此使得能夠無風險地直腸施用。根據本發(fā)明，所述泡沫可以在治療性施用的時刻產生。因此可應用于泡沫罐的現有技術中所用的(例如在化妝品領域的)已知制劑和分配技術是合適的。優(yōu)選地，活性物質與至少一種拋射劑和具有起泡作用的表面活性劑以液體狀態(tài)遞送(vehicle)。本發(fā)明的局部泡沫組合物施用于個體的肛門外部或肛管遠端的患病區(qū)域的附近。當給藥這樣的組合物時，足以獲得具有介質一致性的泡沫，被引入直腸的泡沫的最小量(volume)為 O. 5g_10g。本發(fā)明還提供制備利福昔明的局部泡沫組合物的方法，其包括(I)分別加熱乳化蠟、乳化劑與表面活性劑的混合物以及防腐劑-水。(2)將水溶性鏈烷醇加入防腐劑-水溶液中，然后與步驟(I)的油相混合。(3)在攪拌下將利福昔明加入上述混合物中，并利用合適的pH調節(jié)劑調節(jié)所需的pH。(4)通過加入凈化水來補足混合物的體積，最后將共混物裝入金屬罐中，并且用拋射劑充入所述te中。在一優(yōu)選實施方案中，利福昔明以微粒化形式使用，優(yōu)選小于約200微米的尺寸。更優(yōu)選地，其尺寸可以為小于約150微米或更小。將活性物質溶解或懸浮于合適的包含起泡表面活性劑的液體媒介物中。將液體放置在噴霧器罐(其可以通過分配閥被密封)中，然后通過該閥注入適量的拋射劑來加壓。例如實施例所述，本發(fā)明的組合物可以通過以適當的方式混合成分然后裝入合適的分配容器中來制備。本領域技術人員會理解，所述包含利福昔明的局部泡沫組合物還可以包含一種或多種藥物賦形劑，所述賦形劑選自但不限于軟化劑或濕潤劑、PH調節(jié)劑、乳化劑、起泡劑、月旨族醇、防腐劑、螯合劑、抗氧化劑、助懸劑、增稠劑、滲透促進劑、閉塞劑、著色劑和芳香劑或者它們的組合。合適的pH調節(jié)劑的實例可以選自但不限于氫氧化鈉、檸檬酸、鹽酸、乙酸、磷酸、琥珀酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、氧化鎂、碳酸鈣、碳酸鎂、硅酸鎂鋁、蘋果酸、檸檬酸鉀、檸檬酸鈉、磷酸鈉、乳酸、葡糖酸、酒石酸、1，2，3，4- 丁烷四羧酸、富馬酸、二乙醇胺、單乙醇胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙醇胺以及它們的組合，優(yōu)選使用三乙醇胺。在一優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的局部泡沫組合物包含合適的pH調節(jié)劑以將pH調節(jié)在約4-8的范圍內。 可以用于本發(fā)明的局部泡沫組合物的乳化蠟的實例為非離子乳化蠟，例如美國國家藥品集(USNF)和‘Martindale’中所描述的那些非離子乳化蠟。為了使泡沫變硬，可以將乳化蠟加入本發(fā)明的局部組合物中。所述組合物中的乳化蠟的量優(yōu)選為基于所述組合物總重量的1%-10%w/w?？梢杂糜诒景l(fā)明的局部泡沫組合物的表面活性劑的實例包括但不限于脂族醇，例如十六烷基硬脂醇、月桂醇、肉豆蘧醇和棕櫚醇表面活性劑或者它們的混合物。優(yōu)選的表面活性劑為聚氧乙烯10硬脂醚，并且優(yōu)選以基于所述組合物總重量的O. 1%-1. 0%w/w的量存在。在本發(fā)明的另一實施方案中，可以采用合適的表面活性物質，其發(fā)揮起泡劑和表面活性劑二者的功能?？梢杂糜诒景l(fā)明的局部泡沫組合物的合適的軟化劑和/或濕潤劑的實例包括但不限于多元醇，如二醇；以及多糖，如乙二醇、丙二醇、丁二醇、二乙二醇、二丙二醇、甘油、二甘油、山梨醇、麥芽糖醇(malvitol)、海藻糖、棉子糖、木糖醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、聚甘油、膽固醇、角鯊烯、脂肪酸、辛基十二醇、肉豆蘧醇、脲、羊毛脂、乳酸；酯，如硬脂酸異丙酯、肉豆蘧酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯和月桂酸異丙酯等，優(yōu)選肉豆蘧醇、辛基十二醇、丙二醇。在粘膜遞送的優(yōu)選實施方案中，可以將滲透促進劑加入本發(fā)明的局部泡沫組合物中以將活性成分遞送至粘膜表面。大多數類型的促進劑為洗滌劑，其包括甘膽酸鈉、?；悄懰徕c、聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉、月桂酸和各種烷基糖苷。促進劑的其他實例包括糊精(環(huán)糊精、葡聚糖硫酸酯)、脂肪酸(磷脂酰膽堿、溶血磷脂酰膽堿)、雜環(huán)化合物(氮酮)以及小分子(苯扎氯銨、溴化十六烷基三甲銨)。本領域技術人員會理解，其各自均可用于本發(fā)明，正如為了這樣的目的而通常使用的其他未列出的成分。在另一優(yōu)選實施方案中，合適的粘膜粘附劑可以用于本發(fā)明的水性泡沫組合物中以改善粘膜遞送的活性成分的局部保留。粘膜粘附化合物主要是可以粘附至濕潤的粘膜表面的合成或天然聚合物。這些化合物包括合成聚合物，例如但不限于單體α氰基丙烯酸酯、聚丙烯酸、羥丙基甲基纖維素和聚甲基丙烯酸酯衍生物。膠樣聚合物包括環(huán)氧樹脂和聚氨基甲酸酯。天然存在的粘膜粘附劑包括殼聚糖、透明質酸和黃原膠或者它們的混合物。合適的乳化劑包括但不限于直鏈或支鏈脂肪酸、聚氧乙烯脫水山梨醇脂肪酸酯、脫水山梨醇脂肪酸酯、丙二醇硬脂酸酯、甘油硬脂酸酯、聚乙二醇、脂族醇、聚環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷嵌段共聚物以及它們的組合。一種優(yōu)選的乳化劑為鯨蠟醇。所述乳化劑(例如鯨蠟醇)優(yōu)選以基于所述組合物總重量的O. 1-5. 0%w/w的量存在。合適的助懸劑包括但不限于海藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素及其鹽、膠態(tài)燕麥片、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、微晶纖維素、膠態(tài)二氧化硅、糊精、明膠、瓜爾膠、黃原膠、高嶺土、硅酸鎂鋁、麥芽糖醇、甘油三酯、甲基纖維素、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇藻酸酯、海藻酸鈉、脫水山梨醇脂肪酸酯、黃蓍膠以及它們的組合。合適的抗氧化劑包括但不限于丁羥甲苯、α生育酚、抗壞血酸、富馬酸、蘋果酸、丁羥茴醚、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸乙酸酯、抗壞血酸磷酸酯、維生素Α、葉酸、黃酮或類黃酮、組氨酸、甘氨酸、酪氨酸、色氨酸、類胡蘿卜素、胡蘿卜素、α-胡蘿卜素、胡蘿卜素、尿酸、它們的藥學可接受的鹽、它們的衍生物，以及其組合。合適的螯合劑包括但不限于EDTA、依地酸二鈉、反式-1，2- 二氨基環(huán)己烷-N，N，N’，N’ -四乙酸一水合物、N，N-雙(2-羥乙基)甘氨酸、1，3-二氨基-2-羥基丙烷-N，N，N’，N’ -四乙酸、1，3- 二氨基丙烷-N，N，N’，N’ -四乙酸、乙二胺-N，N’ - 二乙酸、乙二胺-N，N’-二丙酸、乙二胺N，N’-雙(亞甲基膦酸)、Ν-(2-羥乙基)乙二胺-N，N’，N’ -三乙酸、乙二胺-N，N，N’，N’ -四(亞甲基膦酸)、0，O’ -雙(2-氨基乙基)乙 二醇-N，N，N’，N’ -四乙酸、N，N-雙(2-羥基芐基)乙二胺-N，N-二乙酸、1，6-六亞甲基二胺-N，N，N’，N’ -四乙酸、N-(2-羥乙基)亞氨基二乙酸、亞氨基二乙酸、1,2-二氨基丙烷-N，N，N’，N’ -四乙酸、氨三乙酸、次氮基三丙酸、次氮基三(亞甲基膦酸)、7，19，30-三氧雜-1，4，10, 13，16，22，27，33-八氮雜二環(huán)[111，11，I]三十五烷六氫溴酸鹽、三亞乙基四胺-N，N，N’，N"，Ν' "，Ν'"-六乙酸以及它們的組合。合適的軟化劑包括但不限于乳酸肉豆蘧酯、棕櫚酸異丙酯、輕質液體石蠟、鯨蠟硬脂醇(cetearyl alcohol)、羊毛脂、羊毛脂衍生物、礦物油、凡士林、十六燒基酯臘、膽固醇、甘油、單硬脂酸甘油酯、肉豆蘧酸異丙酯、卵磷脂以及它們的組合。防腐劑可以用來預防真菌和其他微生物的生長。合適的防腐劑包括但不限于苯甲酸、山梨酸、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲酸鈉、丙酸鈉、苯扎氯銨、芐索氯銨、苯甲醇、西吡氯銨、三氯叔丁醇、苯酚、苯乙醇、硫柳汞以及它們的組合。所述防腐劑優(yōu)選以基于所述組合物總重量的O. 01%-0. 20%w/w，優(yōu)選O. 1%-0. 20%w/w的量存在。在一具體實施方案中，所述組合物包含O. 1%-0. 18%w/w的尼泊金甲酯和O. 01%-0. 02%w/w的尼泊金丙酯。合適的抗氧化劑的實例包括但不限于焦亞硫酸鈉，并且有利地，其可以與螯合劑結合使用，所述螯合劑例如EDTA的鹽，如依地酸二鈉。本發(fā)明還提供治療、預防或緩解肛門病癥的方法，其包括向有此需要的個體給藥有效量的利福昔明。肛門病癥包括肛裂、肛門潰瘍、痔病、提肌痙攣、涉及肛門的炎性腸病、腸激惹綜合征、腹瀉、微生物相關腹瀉、艱難梭菌性腹瀉、旅行者腹瀉、小腸肛門疾病、克羅恩病、慢性胰腺炎、胰腺功能不全、結腸炎、肝性腦病或隱窩炎中的一種或多種。在本發(fā)明的治療中，使本發(fā)明的組合物接觸或施用于患病的肛門區(qū)域或其附近，從而給藥有效量的活性成分。在一優(yōu)選實施方案中，所用的組合物的量應當有效緩解、控制和/或愈合肛門疾病，并且迅速且明顯地控制或緩解由該疾病導致或與該疾病相關的疼痛。根據另一實施方案，所述肛門病癥為肛裂、肛門潰瘍、急性痔病、腸激惹綜合征、炎性腸病(例如克羅恩病和結腸炎)、旅行者腹瀉、大腸肛門疾病、慢性胰腺炎、胰腺功能不全或手術后疾病(例如隱窩炎)中的一種或多種，或者由這些病癥中的一種或多種引起。
在另一實施方案中，所述有效量有效治療細菌感染，例如肛門疾病，包括肛裂、肛門潰瘍、急性痔病、腸激惹綜合征、旅行者腹瀉、小腸肛門疾病、克羅恩病、慢性胰腺炎、胰腺功能不全、結腸炎、肝性腦病、抗生素相關結腸炎和/或憩室病中的一種或多種。以下實施例僅為了說明本發(fā)明的目的，而并非為了以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實施例實施例I
權利要求
1.泡沫形式的用于局部直腸給藥的藥物組合物，所述組合物包含利福昔明。
2.如權利要求I所述的組合物，其還包含水性或非水性媒介物。
3.如權利要求2所述的組合物，其中所述非水性媒介物為一種或多種藥學可接受的鏈烷醇；一種或多種藥學可接受的植物油；或者一種或多種藥學可接受的有機酯。
4.如權利要求3所述的組合物，其中所述水溶性鏈烷醇為乙醇；丙二醇；甘油；聚乙二醇；聚丙二醇；丙二醇；甘油酯；或者它們的混合物。
5.如權利要求2、3或4所述的組合物，其中所述媒介物包含水溶性鏈烷醇和水，并且其中所述水溶性鏈烷醇與水的w/w比率為O. 05:10-10:0. 05。
6.如權利要求2-5中任一項所述的組合物，其中所述媒介物占所述組合物總重量的I0%w/w-90%w/w。
7.如權利要求2-6中任一項所述的組合物，其中所述媒介物包含所述組合物總重量的.20%w/w-90%w/w的量的水，以及所述組合物總重量的0%w/w-50%w/w的量的水溶性鏈燒醇。
8.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其還包含至少一種表面活性劑。
9.如權利要求8所述的組合物，其中所述表面活性劑以所述組合物總重量的O. 1-1. Ow/w的量存在。
10.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其還包含至少一種拋射劑。
11.如權利要求10所述的組合物，其中所述拋射劑以所述組合物總重量的O.5-20%w/w的量存在。
12.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其還包含至少一種增溶劑。
13.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其還包含至少一種乳化劑。
14.如權利要求13所述的組合物，其中所述乳化劑以所述組合物總重量的1%-15%w/w的量存在。
15.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其還包含至少一種抗氧化劑。
16.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其還包含至少一種防腐劑。
17.如權利要求16所述的組合物，其中所述防腐劑以所述組合物總重量的O. l%-0. 2%w/w 的量存在。
18.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其還包含硅酮。
19.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其包含所述組合物總重量的O. 01%-10%w/w的利福昔明。
20.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其不含任何礦物油。
21.如前述權利要求中任一項所述的組合物，其中所述組合物還包含5-乙酰水楊酸(5-ASA)、柳氮磺卩比唳、asalazine、潑尼松龍或布地奈德。
22.泡沫形式的用于局部直腸給藥的藥物組合物，所述組合物包含以w/w計的以下組分
23.如權利要求1-22中任一項所定義的藥物組合物，其用于向患者的直腸、結腸和/或回腸末端給藥來治療、預防直腸、結腸、回腸末端或肛門病癥或者維持所述病癥的緩解。
24.如權利要求1-22中任一項所定義的藥物組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于向患者的直腸、結腸和/或回腸末端給藥來治療、預防或維持直腸、結腸、回腸末端或肛門病癥。
25.治療、預防或緩解直腸、結腸、回腸末端或肛門病癥的方法，其包括向有此需要的個體給藥有效量的如權利要求1-22中任一項所述的藥物組合物。
26.制備包含利福昔明的藥物組合物的方法，其包括 (1)加熱乳化劑和表面活性劑的混合物以形成油相； (2)單獨加熱防腐劑和水的混合物；(3)將水溶性鏈烷醇加入所述防腐劑-水混合物中，然后與步驟(I)的油相混合；以及(4)將利福昔明加入步驟(3)中形成的混合物中，并且利用pH調節(jié)劑將pH調節(jié)至期望值。
27.如權利要求26所述的方法，其還包括在步驟(I)中將乳化蠟與所述乳化劑和表面活性劑一起加熱。
28.如權利要求26或27所述的方法，其還包括任選地將凈化水加入步驟(4)的產物中，然后將所述產物裝入分配器中，并且用拋射劑充入所述分配器中。
29.如權利要求26、27或28所述的方法，其中所述利福昔明為微?；问?。
30.如權利要求26、27、28或29所述的方法，其中所述利福昔明的粒度小于約200微米。
31.硅酮在包含利福昔明的直腸形式組合物中作為潤滑劑和穩(wěn)定劑的用途。
32.用于如權利要求1-22中任一項所定義的藥物組合物的分配器，其包含在壓力下容納所述藥物組合物的罐；用于從所述罐中測量定量劑量的所述組合物來向有此需要的患者給藥的計量閥；以及用于執(zhí)行所述定量劑量的制劑以泡沫形式向患者釋放的執(zhí)行器。
33.如權利要求31所述的分配器，其中所述定量劑量包含O.5g-10g的所述藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明描述一種包含利福昔明的用于直腸給藥的局部泡沫藥物組合物。本發(fā)明還描述制備所述組合物的方法以及所述組合物作為藥物的用途。
文檔編號A61K9/00GK102724960SQ201080058139
公開日2012年10月10日 申請日期2010年11月23日 優(yōu)先權日2009年11月23日
發(fā)明者A·盧拉, G·馬爾霍特拉 申請人:希普拉有限公司