專利名稱：可用于治療心血管疾病的聯(lián)合組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由微囊懸浮液組成的聯(lián)合組合物(combination composition),所述微囊懸浮液包含在n-3PUFA的烷基酯中的ー種或多種他汀，其中所述他汀借助于聚合物膜被隔離免于接觸n-3PUFA的烷基酯，所述聚合物膜可以在胃腸道介質(zhì)中容易地分解，所述聯(lián)合組合物可用于減少由急性冠狀動脈綜合征(ACS)和急性心肌梗塞(AMI)造成的死亡的數(shù)目，并用于改善治療的患者的短期和長期預(yù)后。
背景技術(shù)：
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在WO 2006/045865 (它并入本文中作為參考文獻(xiàn))中描述了微囊懸浮液，其包含在上述的n-3PUFA的烷基酯中的ー種或多種他汀。急性冠狀動脈綜合征(ACS)是與心臟有關(guān)的一組征象和癥狀。ACS與急性心肌缺血的診斷相一致，但是不是特異病征性的。急性冠狀動脈綜合征的亞型包括不穩(wěn)定型心絞痛(UA，與心肌損傷無關(guān))和其中心肌受到損傷的2種形式的心肌梗塞(MI，心臟病發(fā)作)。根據(jù)在心電圖(ECG/EKG)上記錄的發(fā)現(xiàn)，將這些類型命名為非-ST段抬高心肌梗塞(NSTEMI)和ST段抬高心肌梗塞(STEMI)。關(guān)于哪種MI形式被分類在急性冠狀動脈綜合征之下，可以存在ー些變化。ACS與穩(wěn)定型心絞痛存在區(qū)別，該穩(wěn)定型心絞痛在用力過程中發(fā)展，并在休息時(shí)消退。不同于穩(wěn)定型心絞痛，不穩(wěn)定型心絞痛經(jīng)常在休息時(shí)或在微小用力下或在比個(gè)體的以前的心絞痛(“遞增型心絞痛”)更低的用力程度上突然地發(fā)生。新發(fā)作的心絞痛也視作不穩(wěn)定型心絞痛，因?yàn)樗崾竟跔顒用}中的新問題。雖然ACS通常與冠狀動脈血栓形成相關(guān)，它也可以與可卡因使用相關(guān)。貧血、心動過緩(非常慢的心率)或心動過速(非常快的心率)也可以促成心臟性胸痛。急性心肌梗塞(AMI)造成形態(tài)功能改變，所述改變經(jīng)常誘發(fā)漸進(jìn)性左心室擴(kuò)張(“心室重塑”現(xiàn)象)。AMI后心室擴(kuò)張可以視作總補(bǔ)償機(jī)制，其目的在干，在有射血分?jǐn)?shù)減少存在下，維持足夠的心輸出量。心室擴(kuò)張的程度是具有AMI的患者的最重要的預(yù)后指標(biāo)。具有相對更大的心室體積的患者處于將來心臟病事件的更大風(fēng)險(xiǎn)中(Circulation 1987;76:44-51)。從臨床預(yù)測觀點(diǎn)看，在心梗后時(shí)期限制心室重塑現(xiàn)象因而具有極大的重要性(Circulation 1994;89:68-75)。通過2個(gè)機(jī)制，可以實(shí)現(xiàn)該現(xiàn)象的限制(a)借助于早期心肌再灌注，限制梗塞區(qū)域的范圍(這是將來擴(kuò)張的主要決定因素)(Circulation1989; 79:441-444)，和/或(b)借助于ACE抑制劑的施用，減少側(cè)壁應(yīng)カ，并從而減少沒有涉入梗塞過程的心肌區(qū)域的漸進(jìn)性擴(kuò)張。當(dāng)血栓性阻塞向完全的、持久的、血管阻塞快速發(fā)展時(shí)，形成的灌注缺乏在數(shù)小時(shí)內(nèi)導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死，并從而導(dǎo)致梗塞。短期的和長期的預(yù)后將取決于一系列因素，其中最重要的是壞死面積的大小和由此導(dǎo)致的早期和晩期并發(fā)癥。因此顯而易見，急性梗塞的現(xiàn)代治療的主要目的是，減少梗塞區(qū)域的大小。該目的通過再灌注操作來實(shí)現(xiàn)，無論是藥理學(xué)的(血栓溶解劑)、機(jī)械的(PTCA，諸如血管成形木)還是外科手術(shù)的(旁路)。通常，再灌注越早且越有效，壞死面積將越小。后者也受其它因素的影響(盡管在更低的程度上)，最重要的是，受心肌氧消耗的影響，所述心肌氧消耗受心率、心肌收縮性和側(cè)壁張カ調(diào)節(jié)。那么，無論藥理學(xué)地還是以其它方式減少心臟作功、并同時(shí)維持足夠的循環(huán)容量的所有那些措施將具有根本重要性?？捎糜谥委熂毙孕募」Ｈ乃幬锸且阎?。β -阻滯劑是具有抗心律失常性質(zhì)的藥物，如果在梗塞發(fā)作早期使用，則明顯更有效。硝基衍生物是經(jīng)常通過靜脈輸注來施用的藥物，且可用于通過賁門上部血管的血管擴(kuò)張來增強(qiáng)心肌灌注。硝普鈉是對小動脈和靜脈區(qū)域發(fā)揮雙重作用的藥物。該化合物產(chǎn)生冠狀動脈和腎血管擴(kuò)張，從而增強(qiáng)心肌灌注和利尿。特定數(shù)目的具有急性心肌梗塞的患者繼續(xù)在住院治療第一周和以后死亡，甚至在用所有適當(dāng)?shù)那铱傻玫降乃幚韺W(xué)和技術(shù)措施治療時(shí)。因此強(qiáng)烈地認(rèn)識到，需要可用于減少由急性心肌梗塞導(dǎo)致的死亡數(shù)目的新的且已知的藥物的可用性，其中所述藥物単獨(dú)使用，或與単獨(dú)使用時(shí)不能挽救在梗塞發(fā)作后第一周內(nèi)或以后死亡的那部分患者免于死亡的正常已知藥物組合使用。PUFA和他汀在心臟學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用是已知的。在WO 02/43659 中，描述了他汀、二十ニ碳六稀酸(docosahexanoic acid)、維生素E、C、B6和B12、葉酸和鈣的組合會減少心血管疾病(諸如高膽固醇血癥和高血壓)的風(fēng)險(xiǎn)因素。Durrington等人(參見Heart 2001; 85:544-548)描述了施用給辛伐他汀治療的具有冠心病和持久的高甘油三酯血癥的患者的o-3PUFA濃縮物。US20070191467公開了ー種使用HMG-CoA抑制劑和ω-3脂肪酸的組合來治療具有高甘油三酯血癥或高膽固醇血癥或混合的血脂異常、冠心病(CHD)、血管疾病、動脈粥樣硬化疾病和有關(guān)的病癥的患者的方法，以及用于預(yù)防或減少心血管事件、心臟事件和血管事件的方法。W02006/013602描述了ー種組合，其包含至少ー種ω-3脂肪酸、ー種他汀、輔酶Q10、白藜蘆醇、ー種甘蔗脂肪醇、泛硫こ胺、硒和鋅。該組合可用于治療由胰島素耐受性引起的疾病形式和心血管疾病。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，由微囊懸浮液組成的聯(lián)合組合物可用于減少由急性心肌梗塞和急性冠狀動脈綜合征造成的死亡的數(shù)目，并用于改善治療的患者的短期和長期預(yù)后，所述微囊懸浮液包含在n-3PUFA的烷基酯中的ー種或多種他汀，其中所述他汀借助于聚合物膜被隔離免于接觸n-3PUFA的烷基酯，所述聚合物膜可以在胃腸道介質(zhì)中容易地分 解。
因此，本發(fā)明的ー個(gè)目的是，由微囊懸浮液組成的聯(lián)合組合物，所述微囊懸浮液包含在n-3PUFA的烷基酯中的ー種或多種他汀，其中所述他汀借助于聚合物膜被隔離免于接觸n-3PUFA的烷基酯，所述聚合物膜可以在胃腸道介質(zhì)中容易地分解，所述聯(lián)合組合物用于預(yù)防和/或治療急性心肌梗塞和急性冠狀動脈綜合征。換而言之，本發(fā)明涉及一種由微囊組成的聯(lián)合藥物產(chǎn)品，所述微囊由聚合物膜組成，所述微囊在內(nèi)部包含一種或多種他汀并且被包含在n-3PUFA的烷基酯內(nèi)，其中所述他汀借助于所述聚合物膜被隔離免于接觸n-3PUFA的烷基酯，所述聚合物膜可以在胃腸道介質(zhì)中容易地分解，所述聯(lián)合藥物產(chǎn)品用于預(yù)防和/或治療急性心肌梗塞和急性冠狀動脈綜合征。本發(fā)明的另ー個(gè)目的是，由微囊懸浮液組成的聯(lián)合組合物的下述用途，所述微囊懸浮液包含在n-3PUFA的烷基酯中的ー種或多種他汀，其中所述他汀借助于聚合物膜被隔離免于接觸n-3PUFA的烷基酯，所述聚合物膜可以在胃腸道介質(zhì)中容易地分解用于制備藥劑，所述藥劑可用于預(yù)防和/或治療急性心肌梗塞和急性冠狀動脈綜合征；用于減少由急性心肌梗塞和急性冠狀動脈綜合征造成的死亡的數(shù)目；用于預(yù)防和/或治療與急性心肌梗塞和急性冠狀動脈綜合征相關(guān)的心房顫動；用于減少由所述心房顫動導(dǎo)致的住院治療天數(shù)；用于減少因?yàn)榕c急性心肌梗塞和急性冠狀動脈綜合征相關(guān)的任何預(yù)先存在的或新的非心血管并發(fā)癥而再住院治療的天數(shù)；和用于改善治療的患者的短期和長期預(yù)后。根據(jù)本發(fā)明的組合也可以包含其它有用的要素，只要這基本上不損害活性。根據(jù)本發(fā)明的藥物可以用于治療單ー疾病狀態(tài)，或發(fā)揮針對它們的預(yù)防或保護(hù)作用，或治療復(fù)雜的病理學(xué)現(xiàn)象，所述現(xiàn)象包括上面看到的治療方面中的ー個(gè)或多個(gè)。根據(jù)本發(fā)明的組合基本上由醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中已知的且在臨床實(shí)踐中已經(jīng)使用的活性成分組成。因此，它們非常容易獲得，因?yàn)樗鼈兪且呀?jīng)面市一段時(shí)間的產(chǎn)品，且具有適合人或動物施用的等級。他汀是用于降低膽固醇水平的ー類已知的藥物。他汀可在市場上得到，或可以根據(jù)在文獻(xiàn)中描述的已知方法來制備。 任意他汀都適用于本發(fā)明的目的。他汀的實(shí)例是辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀和羅舒伐他汀。在它們中，優(yōu)選的一種是辛伐他汀。根據(jù)本發(fā)明，也可能組合2種或更多種他汀，這取決于它們的藥理學(xué)特征并基于本領(lǐng)域的專家的普通知識。術(shù)語“n-3PUFA”(也稱作ω-3脂肪酸或omega-3脂肪酸)涉及長鏈多不飽和的脂肪酸家族，通常C16-C24,尤其是具有C2tl-C22鏈的那些，它們共同具有在n-3位置(即從脂肪酸的甲基末端的第3個(gè)鍵)的碳-碳雙鍵。在自然界中發(fā)現(xiàn)的最常見的n-3脂肪酸的實(shí)例與指定的名稱一起記載在下表中。權(quán)利要求
1.由微囊懸浮液組成的聯(lián)合組合物，所述微囊懸浮液包含在n-3PUFA的烷基酯中的一種或多種他汀，其中所述他汀借助于聚合物膜被隔離免于接觸n-3PUFA的烷基酯，所述聚合物膜能夠在胃腸道介質(zhì)中容易地分解，所述聯(lián)合組合物用于預(yù)防和/或治療急性心肌梗塞和急性冠狀動脈綜合征。
2.由微囊懸浮液組成的聯(lián)合組合物用于制備藥劑的用途，所述藥劑用于預(yù)防和/或治療急性心肌梗塞和急性冠狀動脈綜合征，所述微囊懸浮液包含在n-3PUFA的烷基酯中的一種或多種他汀，其中所述他汀借助于聚合物膜被隔離免于接觸n-3PUFA的烷基酯，所述聚合物膜可以在胃腸道介質(zhì)中容易地分解。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，用于預(yù)防和/或治療心房顫動。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，用于減少由所述心房顫動導(dǎo)致的住院治療天數(shù)。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的用途，其中所述心房顫動與急性心肌梗塞和急性冠狀動脈綜合征相關(guān)。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，用于減少由急性心肌梗塞和急性冠狀動脈綜合征導(dǎo)致的死亡數(shù)目。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用途，用于減少因?yàn)榕c急性心肌梗塞和急性冠狀動脈綜合征相關(guān)的任何預(yù)先存在的或新的非心血管并發(fā)癥而再住院治療的天數(shù)。
8.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的用途，其中所述他汀選自辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀和羅舒伐他汀。
9.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的用途，其中所述他汀是辛伐他汀。
10.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的用途，其中所述ω-3脂肪酸是長鏈脂肪酸。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用途，其中所述ω-3脂肪酸選自順式5，8，11，14，17- 二十碳五烯酸(EPA)和順式 4，7，10，13，16，19- 二十ニ碳六烯酸(DHA)、它們的酯或藥學(xué)上可接受的鹽之一。
12.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的用途，所述聯(lián)合組合物任選地包含不會損害活性的其它有用的要素。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的用途，其中所述有用的要素是こ酸維生素Ε。
14.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的用途，所述聯(lián)合組合物適合以下述劑量施用 ω -3脂肪酸500mg至O. 5g/天； 辛伐他汀5mg至40mg/天。
全文摘要
本發(fā)明描述了由微囊懸浮液組成的組合用于治療心血管疾病的用途，所述微囊懸浮液包含在n-3PUFA的烷基酯中的一種或多種他汀，其中所述他汀借助于聚合物膜被隔離免于接觸n-3PUFA的烷基酯，所述聚合物膜可以在胃腸道介質(zhì)中容易地分解。
文檔編號A61K31/22GK102665698SQ201080058045
公開日2012年9月12日 申請日期2010年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月23日
發(fā)明者C·卡瓦扎 申請人:迪菲安特制藥有限責(zé)任公司