專利名稱：用于治療骨關(guān)節(jié)炎的組合的制作方法
用于治療骨關(guān)節(jié)炎的組合本發(fā)明涉及治療骨關(guān)節(jié)炎、特別是膝蓋的髕骨股骨或股骨脛骨的骨關(guān)節(jié)炎、髖骨 的骨關(guān)節(jié)炎和肩骨關(guān)節(jié)炎的甘氨酸、脯氨酸和任選的天然或合成粘度控制聚合物和/或賴 氨酸和/或亮氨酸的組合。
背景技術(shù)：
骨關(guān)節(jié)炎是影響西方世界的風(fēng)濕病中最常見的關(guān)節(jié)病。它是可以擴(kuò)散性或局限性 的慢性變性性關(guān)節(jié)病，從而影響可動(dòng)關(guān)節(jié)軟骨，其中軟骨細(xì)胞的正常代謝過(guò)程受到損害，導(dǎo) 致軟骨成骨軟化、肌纖維震顫、潰瘍和隨后的硬化，在最終階段，導(dǎo)致新骨生成和軟骨下囊 腫。主要影響女性的骨關(guān)節(jié)炎最常見地牽連髕骨股骨關(guān)節(jié)、腿脛關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)和肩關(guān) 節(jié)。膝蓋的骨關(guān)節(jié)炎或膝關(guān)節(jié)炎特別常見且致殘。臨床圖像最初以特性的前或前內(nèi)側(cè)中央 動(dòng)脈部位機(jī)械性痛為主，經(jīng)休息后減弱。在長(zhǎng)期不活動(dòng)后，例如在早晨或在長(zhǎng)期坐后，可能 經(jīng)歷痛性的不活動(dòng)后痙攣。然而，它們是短期的并且通過(guò)行走減弱。疼痛可以通過(guò)使用樓 梯、尤其是下樓行走、蹲坐、尤其是在髕骨股骨骨關(guān)節(jié)炎的情況中或長(zhǎng)期使用交通工具方向 舵腳蹬而引起。最初在關(guān)節(jié)周區(qū)域中也可能存在疼痛并且適度積液。疼痛隨后可以影響整 個(gè)關(guān)節(jié)，變成夜間的并且伴隨頻繁的關(guān)節(jié)滲出液。功能缺損僅出現(xiàn)在后期，盡管存在顯著的 外翻或內(nèi)翻カ線不良。直到幾年前，治療膝骨關(guān)節(jié)炎的治療目的在于控制癥狀(疼痛和功能限制)，傳統(tǒng) 上使用NSAID (非類固醇抗炎藥)和其他止痛藥實(shí)現(xiàn)。膝骨關(guān)節(jié)炎的理想治療需要藥物與其他治療聯(lián)用，必須基于局部的危險(xiǎn)因素(肥 胖、機(jī)械因素、體力活動(dòng))根據(jù)患者的需求、一般風(fēng)險(xiǎn)因素(年齡、同患多病、多藥物療法)、 疼痛強(qiáng)度級(jí)和傷殘程度、炎癥征兆(滲出)、結(jié)構(gòu)性損傷的定位和程度定制。如果必要，膝骨關(guān)節(jié)炎的非藥物治療應(yīng)包括康復(fù)計(jì)劃、體育運(yùn)動(dòng)、輔助應(yīng)用(扶杖 行走、鞋墊或膝關(guān)節(jié)支架)和體重減輕。治療膝骨關(guān)節(jié)炎疼痛的ー線藥物是對(duì)こ酰氨基酚，它以低于或等于3gm/天的劑 量使用，還使用其他骨關(guān)節(jié)炎藥物。如果短期使用，則NSAID或辣椒辣素的局部應(yīng)用可能是有用的治療，尤其是對(duì)拒 絕或不能服用ロ服藥物的患者而言。NSAID被視為針對(duì)難以對(duì)對(duì)こ酰氨基酚起響應(yīng)的患者和處于胃腸道風(fēng)險(xiǎn)中的患 者；在該情況中，使用與質(zhì)子泵抑制劑相關(guān)的常用COXIB或NSAID。阿片類鎮(zhèn)痛藥代表有用的在禁忌使用NSAID或COXIB的患者中的可替代選擇，因 為NSAID或COXIB無(wú)效或難以耐受。所用的其他藥物是當(dāng)通過(guò)ロ服或關(guān)節(jié)內(nèi)途徑施用時(shí)通過(guò)不同于止痛藥或NSAID 的方法減輕臨床癥狀的那些藥物。該組藥物由兩種不同類型組成針對(duì)骨關(guān)節(jié)炎的緩慢起 效的對(duì)癥藥物和能夠改變骨關(guān)節(jié)炎進(jìn)程的藥物。硫酸葡糖胺、硫酸軟骨素、大豆和鱷梨提取 物、雙醋瑞因、透明質(zhì)酸和S-腺苷蛋氨酸屬于第一組。這些藥物對(duì)軟骨細(xì)胞和滑膜細(xì)胞具有直接作用，由此對(duì)軟骨結(jié)構(gòu)具有有益效果。其對(duì)癥狀的效力緩慢開始(1-2周)，但長(zhǎng)期持 續(xù)至多中斷治療后2個(gè)月。顯示關(guān)節(jié)內(nèi)注射具有長(zhǎng)效的考地松注射用于急性關(guān)節(jié)痛，尤其是如果涉及關(guān)節(jié)內(nèi) 積液更是如此。近期研究集中于對(duì)骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制具有特殊效應(yīng)的分子，從而改變癥狀和關(guān)節(jié) 結(jié)構(gòu)以抵抗該病的發(fā)展。國(guó)際專利申請(qǐng)PCT/EP2006/009966描述了傷口愈合藥物組合物，其包含甘氨酸、 賴氨酸、亮氨酸和脯氨酸和透明質(zhì)酸鈉的組合，該藥物組合物特別有效地促進(jìn)細(xì)胞更新過(guò) 程，這一過(guò)程形成了擴(kuò)散傷口愈合的基礎(chǔ)、促進(jìn)了結(jié)締組織重建，且作為結(jié)果是上皮細(xì)胞再 生。發(fā)明詳述目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)包含甘氨酸、脯氨酸和任選的天然或合成粘度控制聚合、賴氨酸和/ 或亮氨酸的關(guān)節(jié)內(nèi)組合物在有效治療骨關(guān)節(jié)炎、尤其是在疼痛控制方面中的用途。本發(fā)明的組合物對(duì)疼痛減輕和關(guān)節(jié)功能改善具有顯著效果且由此對(duì)患者生活質(zhì) 量具有顯著效果。該效果是長(zhǎng)效的，甚至在中斷治療后也是如此(至多2個(gè)月)。本發(fā)明的組合物的用途由此對(duì)骨關(guān)節(jié)炎、尤其是在疼痛控制、提供快速有效的疼 痛減輕方面提供了有用的治療。本發(fā)明由此涉及一種組合，其包含a)甘氨酸；b)脯氨酸；和任選的c)天然或合成粘度控制聚合物；和/或d)賴氨酸；和/或e)亮氨酸，其用于關(guān)節(jié)內(nèi)施用以治療骨關(guān)節(jié)炎，特別是膝骨關(guān)節(jié)炎。根據(jù)本發(fā)明，天然或合成的粘度控制聚合物選自透明質(zhì)酸或其鹽、聚乙烯吡咯烷 酮和纖維素衍生物。根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的方面，天然或合成的粘度控制聚合物是透明質(zhì)酸或其鹽。根據(jù)本發(fā)明，氨基酸以L型存在。根據(jù)優(yōu)選的方面，本發(fā)明的關(guān)節(jié)內(nèi)組合物包含如下重量范圍組成的不同活性成 分 a) 25-500mg 的甘氨酸；b) 40-300mg 的脯氨酸；和任選的c) 5-50mg的透明質(zhì)酸或其鹽；和/或d) 5-100mg的賴氨酸；和/或e)5_50mg 的亮氨酸。將本發(fā)明的組合物配制成適合于關(guān)節(jié)內(nèi)施用的再溶解粉末、溶液等形式并且根據(jù) 制藥技術(shù)眾所周知的常規(guī)方法例如那些描述在Remington’ s Pharmaceutical Handbook,Mack Publishing Co.，N. Y.，USA中的方法、使用適合于其最終應(yīng)用的賦形劑進(jìn)行制備。藥理學(xué)試齡本試驗(yàn)的目的在于評(píng)價(jià)本發(fā)明組合物的關(guān)節(jié)內(nèi)施用在患有膝蓋原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎 的患者中中的治療效力，通過(guò)評(píng)價(jià)軟骨厚度、疼痛強(qiáng)度和治療前后患者的生活質(zhì)量來(lái)進(jìn)行。用于本試驗(yàn)的本發(fā)明組合物由2瓶組成A瓶包含透明質(zhì)酸鈉的水溶液；B瓶包含 基于甘氨酸(182mg)、L-脯氨酸(150mg)、L-賴氨酸(35mg)和L-亮氨酸(21mg)的冷凍干 燥的粉末。在施用前，必須將產(chǎn)品再溶解(將B瓶中的冷凍干燥粉末溶于A瓶中包含的溶 液)，得到不含顆粒物質(zhì)的透明溶液。將待治療的區(qū)域消毒，然后在操作前30分鐘用涂布麻醉劑霜麻醉。每周一次重復(fù) 滲透，持續(xù)5周。已知無(wú)超劑量或與其他藥物的相互作用。罕見發(fā)生因致超敏作用而發(fā)生的表現(xiàn)為 水腫、溫覺(jué)和/或瘙癢的局部反應(yīng)。檢查患有膝骨關(guān)節(jié)炎的11位患者(7位50-80歲的男性和9位51-72歲的女 性)。根據(jù)Kellgren和Lawrence評(píng)分對(duì)骨關(guān)節(jié)炎程度進(jìn)行分期(Kellgren JH, Lawrence JS. Radiological assessment of osteo-arthrosis. Ann Rhem Dis 1957 ;16 :494-502)。錄入標(biāo)準(zhǔn)是1)根據(jù) ACR(American College of Rheumatology)診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷膝骨關(guān)節(jié)炎與如下標(biāo)準(zhǔn)的至少三種相關(guān)的膝蓋疼痛a-年齡超過(guò)50歲b-休息30分鐘以下后僵硬c-輾軋聲d-骨痛e_骨輪廓擴(kuò)展、觸診無(wú)溫?zé)?)使用Kellgren和Lawrence等級(jí)在I-II的疾病放射期。I :關(guān)節(jié)間隙可疑的減少和可能形成骨贅，II :界限清楚的骨贅和可能的關(guān)節(jié)間隙減少，III :多骨贅和界限清楚的關(guān)節(jié)間隙減少、硬化和可能的骨輪廓變形，IV:大骨贅、關(guān)節(jié)間隙顯著減少、嚴(yán)重的硬化和界限清楚的骨輪廓變形。檢查的整個(gè)群體除一名女性具有I期外都呈現(xiàn)疾病的放射II期。在進(jìn)入本試驗(yàn)時(shí)和3和6個(gè)月后，通過(guò)采集個(gè)人和人體測(cè)量數(shù)據(jù)(身高、體重、體 重指數(shù)(BMI)、血壓和心率)得到病史并且評(píng)價(jià)如下參數(shù)疼痛強(qiáng)度:使用直觀模擬標(biāo)度尺(VAS)，以毫米0 (正常)-100 (最大疼痛強(qiáng)度)表 不，由醫(yī)生和患者進(jìn)打;疾病嚴(yán)重性使用Womac (Western Ontario 和 McMaster Universities)骨關(guān)節(jié)炎 指標(biāo)問(wèn)卷法，即膝骨關(guān)節(jié)炎的自我評(píng)價(jià)等級(jí)，由24項(xiàng)組成用于監(jiān)測(cè)該病的進(jìn)展和確定治療 效力。膝關(guān)節(jié)軟骨厚度通過(guò)在中心、中間和側(cè)室中超聲掃描(使用具有多頻線性探頭 5-13MHz 的 Philips Envisor 250 超聲系統(tǒng)進(jìn)行)。結(jié)果
本發(fā)明的組合物是充分耐受的，無(wú)局部或全身過(guò)敏反應(yīng)。將臨床評(píng)價(jià)結(jié)果列在表 I和II中。將與疼痛強(qiáng)度評(píng)價(jià)和疾病嚴(yán)重性相關(guān)的數(shù)據(jù)列在下表I中。a)疼痛強(qiáng)度評(píng)價(jià)在本試驗(yàn)開始時(shí)由患者評(píng)價(jià)的平均疼痛值(VAS)為58. 03(±8. 31) ;3個(gè)月 后，平均值為8. 07 (± 8. 55)，百分比下降為58 % (p < 0. 05) ;6個(gè)月后，平均值已經(jīng)降 至16.20(±9.28) (p < 0.05)。在本試驗(yàn)開始時(shí)由醫(yī)生評(píng)價(jià)的平均疼痛值(VAS)為 56. 18 (±9. 66) ;3個(gè)月后，平均值為 22.03(±7.32)，百分比下降為54% (p < 0. 05)； 6個(gè)月后，平均值已經(jīng)進(jìn)一步降至9. llmm(±6. 97),百分比下降為71 %,與基線相比(p 〈0. 05)。b)疾病嚴(yán)重件評(píng)價(jià)在本試驗(yàn)開始時(shí)，平均W0MAC值為55. 03 (±27. 04) ;3個(gè)月后，平均值已經(jīng)降 至24.00(±25.44)，百分比下降為65% (p < 0. 001) ;6個(gè)月后，平均值已經(jīng)進(jìn)一步降至 11.99mm(±10.86)，百分比下降為83%，與基線相比(p < 0.001)。表I :試驗(yàn)開始時(shí)(基線)和滲透治療后3和6個(gè)月檢查的患者的臨床評(píng)價(jià)
權(quán)利要求
1.用于治療骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)內(nèi)制劑，其包含a)甘氨酸；b)脯氨酸；和任選的c)天然或合成粘度控制聚合物；和/或d)賴氨酸；和/或e)亮氨酸。
2.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中骨關(guān)節(jié)炎是髕骨股骨或股骨脛骨膝骨關(guān)節(jié)炎、髖 骨關(guān)節(jié)炎和肩骨關(guān)節(jié)炎。
3.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中天然或合成粘度控制聚合物選自透明質(zhì)酸或其 鹽、聚乙烯吡咯烷酮和纖維素衍生物。
4.如權(quán)利要求3中所述的制劑，其中天然或合成粘度控制聚合物是透明質(zhì)酸或其鹽。
5.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中氨基酸是L型。
6.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其中所述組合中的不同成分以如下重量范圍存在a)25-500mg的甘氨酸；b)40-300mg的脯氨酸；和任選的c)5-50mg的透明質(zhì)酸或其鹽，和/或d)5-100mg的賴氨酸；和/或e)5-50mg的亮氨酸。
7.如權(quán)利要求1中所述的制劑，其為再溶解粉末或在生物相容性溶劑中的粘性溶液形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及甘氨酸、脯氨酸和任選的天然或合成粘度控制聚合物和/或賴氨酸和/或亮氨酸的組合在制備用于治療骨關(guān)節(jié)炎的組合物中的用途。
文檔編號(hào)A61P19/02GK102665708SQ201080058090
公開日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2010年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月21日
發(fā)明者F·S·迪奧瓜勒迪, F·孔蒂 申請(qǐng)人:專業(yè)營(yíng)養(yǎng)有限公司