專利名稱：透粘膜的藥物施用形式的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及優(yōu)選為扁平形的、在含水環(huán)境中形成液體-晶體結(jié)構(gòu)或相的施用形式，特別是口服施用形式，借助于該施用形式可以在口腔中可控地吸收活性物質(zhì)，特別是在未角質(zhì)化的區(qū)域中，該施用形式具有基于磷脂的基質(zhì)作為基體物質(zhì)。特別地，本發(fā)明涉及具有所述性質(zhì)的施用形式，將其制成扁囊劑(Oblaten)(“薄片層劑(wafer)”)的形式。另外，本發(fā)明還包括制備這種施用形式的方法。
本發(fā)明使得能夠可控地釋放廣譜的活性物質(zhì)給口腔粘膜，例如釋放在人體的ZNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))、心血管系統(tǒng)、肌肉和骨骼系統(tǒng)以及呼吸系統(tǒng)中起作用的活性物質(zhì)，此外還有用作抗感染藥、抗生素以及激素的活性物質(zhì)。
可考慮作為用于本發(fā)明的施用形式的優(yōu)選活性物質(zhì)是這樣的物質(zhì)，即這些物質(zhì)適合用于治療成癮性藥物濫用或者成癮性藥物依賴，特別是用于治療不同成因的尼古丁依賴和酒精依賴。下面提及的物質(zhì)或物質(zhì)類別特別適合于此適應(yīng)癥7-氮雜雙環(huán)(2.2.1)-庚烷和7-氮雜雙環(huán)(2.2.1)-庚烯及其衍生物；Ebibatidin和衍生物；稠和的吲哚衍生物；亞芐基和亞肉桂基-Annabasiene；美加明，金絲桃素，大麻堿(Cannabinoid)受體(CB1)拮抗劑SR 141716，貝氟沙通(Befloxatone)，噁唑烷酮衍生物如匹莫林，安非他酮(Buproprion)和活性物質(zhì)CP-52655，以及上面提及的物質(zhì)的酸加成鹽。
所述活性物質(zhì)、其制備以及其藥理學(xué)活性描述于下列US專利文獻(xiàn)中US 6,255,490；US 6,177,451；US 6,117,889；US 5,998,409和US 5,977,144。
在口腔中釋放、隨后通過口腔粘膜吸收的活性物質(zhì)的藥物施用形式，例如口腔和舌下片劑，在許多方面都是有利的。這些藥物施用形式使得能夠容易地將藥物給予某些患者，這些患者例如由于吞咽困難而造成難以攝取其他口服藥物形式。因?yàn)槲胀ㄟ^口腔粘膜并避開胃腸道進(jìn)行，因此保證了快速地起作用和高的活性物質(zhì)利用率。除了舌下或口腔片劑之外，也可考慮扁平形的扁囊劑類型的施用形式(也稱為“薄片層劑”)用作具有前述特性的口服藥物形式。這些施用形式由于其小的層厚度和快速的分解能力或可溶性而特別適合用于在口腔中快速釋放藥物和其他活性物質(zhì)。通常這樣的扁囊劑類型的藥物形式由成膜的水溶性聚合物如某些纖維素衍生物制成。當(dāng)與水或唾液接觸時(shí)，由聚合物形成的“薄片層劑”的基質(zhì)結(jié)構(gòu)被分解，或者該結(jié)構(gòu)被溶解，從而釋放出在其中的活性物質(zhì)?；钚晕镔|(zhì)釋放的開始和時(shí)間過程在很大程度上依賴于藥物形式(“薄片層劑”)的厚度和基質(zhì)結(jié)構(gòu)的性質(zhì)?；|(zhì)的結(jié)構(gòu)決定了釋放(特性)；聚合物的性質(zhì)，或者說聚合物混合物的性質(zhì)和組成決定了與粘膜的粘著。因此，這種施用形式的厚度基本上取決于其應(yīng)含有和釋放的活性物質(zhì)的性質(zhì)和數(shù)量。隨著厚度增加相應(yīng)延緩了“薄層片劑”的分解或溶解。特別地，較厚的“薄片層劑”，還有具有相對較小的厚度的“薄片劑”由于其扁平而光滑的形式以及延遲的分解而傾向于粘著并牢固地粘貼在腭和口腔的其他粘膜表面上。這一方面取決于在表面溶解的聚合物層。
在DE-A-100 32 456和DE-A-101 07 659中描述了這樣的“薄片層劑”，其故意地具有減少的粘著或附著在口腔粘膜上的傾向，并達(dá)到加速釋放活性物質(zhì)的目的。
該施用形式在施用處(例如口腔)的停留時(shí)間，或者說分解時(shí)間優(yōu)選地位于5秒至1分鐘的范圍內(nèi)，更優(yōu)選地位于10秒至1分鐘的范圍內(nèi)，和最優(yōu)選地位于10秒至30秒的范圍內(nèi)。該施用形式的基質(zhì)含有水溶性聚合物或這樣的聚合物的混合物作為基體物質(zhì)。在此優(yōu)選地使用合成的或部分合成的聚合物或者天然來源的生物聚合物，這些聚合物是成膜的和水溶性的，和/或例如還適合于形成泡沫。
作為特別合適的載體(基質(zhì))，在此描述了優(yōu)選選自下列的聚合物，即纖維素衍生物、聚乙烯醇、聚丙烯酸酯和聚乙烯吡咯烷酮。在纖維素衍生物的情況下，特別優(yōu)選羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素和甲基纖維素，以及其他經(jīng)取代的纖維素衍生物。在此，植物、微生物或合成來源的水溶性多糖同樣是優(yōu)選的，特別是那些不是纖維素衍生物的多糖，例如出芽短梗霉聚糖、黃原膠、藻酸鹽、葡聚糖、瓊脂-瓊脂、果膠和角叉藻。此外還要提及蛋白質(zhì)，優(yōu)選明膠或者其他成凝膠的蛋白質(zhì)以及蛋白質(zhì)水解物。在上面提及的專利或者公開文獻(xiàn)中合適的載體材料同樣還包括酪蛋白酸鹽、乳清和植物蛋白質(zhì)、明膠以及(雞)蛋白和它們的混合物。
從EP-B-0 450 141中得知一種用于施用活性物質(zhì)的載體材料，其具有這樣的組成，即其在口服攝取之后與唾液接觸時(shí)快速地溶解。該材料是多孔的、脫水的、骨架類型的載體物質(zhì)，特別是基于蛋白質(zhì)、多糖和/或磷脂如卵磷脂，但是在其中沒有給出該卵磷脂的規(guī)格。所描述的明膠-多糖載體還可以扁囊劑的形式進(jìn)行使用。載體物質(zhì)最后在與唾液接觸的時(shí)候進(jìn)行再水合，并由此得到帶有粘性的表面，這導(dǎo)致該施用形式粘著在口腔中。
在所述現(xiàn)有技術(shù)中所描述的“薄片層劑”體系和其物理化學(xué)結(jié)構(gòu)具有下列缺點(diǎn)1.該系統(tǒng)快速地溶解，因此不能夠或者只是非常小部分地將活性物質(zhì)和粘膜進(jìn)行較長的時(shí)間的接觸，而較長時(shí)間的接觸便于在口腔范圍內(nèi)吸收活性物質(zhì)，2.即使在與粘膜保持較長時(shí)間的接觸的情況下，該基質(zhì)也只是用作不促進(jìn)滲透的支架形成劑。
這些特性對于這樣的活性物質(zhì)的粘膜施用是不利的，即這些活性物質(zhì)必須被快速吸收，也就是說要求快速地起作用，并同時(shí)必須在長的時(shí)間期間保證恒定的血液含有量。這樣的活性物質(zhì)特別是上述適合用于治療成癮性藥物的濫用和依賴的物質(zhì)。
因此，本發(fā)明的任務(wù)是提供扁平形的或者說“薄片層劑”類型的施用體系，1.在口腔粘膜上，特別是在系帶、舌的腹面的區(qū)域內(nèi)或者在“口腔底”中，即在口腔的未角質(zhì)化區(qū)域中粘著較長的時(shí)間，
2.活性物質(zhì)以這樣的形式提供使用，即該形式不僅能夠快速地而且能夠在較長的時(shí)間期間內(nèi)在口腔區(qū)域中進(jìn)行恒定的吸收，3.是味道溫和的，或者說介導(dǎo)了味道溫和的感覺。
這一任務(wù)根據(jù)本發(fā)明是如此解決的，即透粘膜施用形式的基體由活性物質(zhì)在下列物質(zhì)中的固溶體組成，a)磷脂酰膽堿，其脂肪酸殘基至少90％是飽和的，或者b)在a)中所述的磷脂酰膽堿與馬來酸和烷基乙烯基醚的共聚物的混合物。
根據(jù)a)和b)的基體另外可以含有其他藥用耐受的輔助劑或添加劑，例如中等鏈長的聚乙烯吡咯烷酮，其也用于改善本發(fā)明的施用形式的味道。
特別是磷脂酰膽堿級分Epikuron 180或者Epikuron 180H經(jīng)證明適合用于本發(fā)明的施用形式。
將它們?nèi)芙庠诩兊拇贾?，用磷脂酰膽堿并通過干燥制備固體透明的膜，在該膜中活性物質(zhì)以固溶體存在。這些膜以足夠長的時(shí)間粘著在口腔粘膜上。當(dāng)水滲入這些膜中時(shí)，從膜表面中出現(xiàn)髓磷脂類型的結(jié)構(gòu)，在該結(jié)構(gòu)中活性物質(zhì)進(jìn)一步溶解。在此，不涉及囊泡狀的活性物質(zhì)(“裝入膠囊的”微小單元)，而是涉及薄片狀的中間相，在其薄片狀區(qū)域中，活性物質(zhì)以分子形式存在。這些薄片狀的中間相特別適合貼附在粘膜上。
依賴于剩余溶劑(乙醇)的含量或者添加少量純的烴(例如低粘度的石蠟)或具有低的羥基數(shù)的甘油三酯，來控制髓磷脂的形成直至獲得類似于機(jī)鉆油乳化液的自發(fā)乳化的凝膠系統(tǒng)。
權(quán)利要求
1.以在口腔中的低溶解度和快速地且在較長的時(shí)間內(nèi)恒定地釋放活性物質(zhì)為特色的扁平形的透粘膜藥物施用形式，其特征在于，該施用形式由活性物質(zhì)在下列物質(zhì)中的固溶體和可選的其他藥用耐受的輔助劑或添加劑組成，a)磷脂酰膽堿級分，其中脂肪酸殘基至少90％是飽和的，或者b)在a)中詳細(xì)描述的磷脂酰膽堿級分與馬來酸和烷基乙烯基醚的共聚物的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的施用形式，其特征在于，該施用形式含有至少80重量％的根據(jù)a)的磷脂酰膽堿級分。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的施用形式，其特征在于，該施用形式含有聚乙烯吡咯烷酮作為添加劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的施用形式，其特征在于，活性物質(zhì)適合用于治療成癮性藥物的濫用和對這些藥物的依賴。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)的施用形式，其特征在于，活性物質(zhì)為稠和的吲哚衍生物和/或其酸加成鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)的施用形式，其特征在于，活性物質(zhì)選自下列化合物組成的組，7-氮雜雙環(huán)(2.2.1)-庚烷、7-氮雜雙環(huán)(2.2.1)-庚烯和/或所述化合物的衍生物之一。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)的施用形式，其特征在于，活性物質(zhì)為Ebibatidin和/或該化合物的衍生物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)的施用形式，其特征在于，活性物質(zhì)為亞芐基和亞肉桂基-Annabasiene和/或該化合物的衍生物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)的施用形式，其特征在于，活性物質(zhì)選自化合物美加明、金絲桃素、CP-52655和安非他酮和/或它們的衍生物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)的施用形式，其特征在于，活性物質(zhì)選自噁唑烷酮衍生物和貝氟沙通。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-4中一項(xiàng)或多項(xiàng)的施用形式，其特征在于，活性物質(zhì)為大麻素受體(CB1)拮抗劑SR 141716。
全文摘要
公開了扁平形的透粘膜藥物施用形式，其由活性物質(zhì)在磷脂?；壏只蛘咴摿字；壏峙c馬來酸和烷基乙烯基醚的共聚物的混合物中的固溶體組成。該施用形式以在口腔中的低溶解度為特點(diǎn)，這導(dǎo)致快速和在更長的時(shí)間內(nèi)恒定的活性物質(zhì)釋放。這種藥物施用形式特別適合用于治療成癮性藥物的濫用和依賴。
文檔編號A61K9/00GK1694685SQ200380100738
公開日2005年11月9日 申請日期2003年10月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月8日
發(fā)明者H-R·霍夫曼, R·克雷恩索甘馮, W·維斯靈 申請人:Lts勒曼治療系統(tǒng)股份公司