專利名稱：治療胃損傷的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I的化合物(5-[(4-ethoxycarbonyl)piperidyl]-1-4-(chlorophenyl)-1-penten-3-one，C19H24O3NCl)在制備用于預(yù)防或治療胃潰瘍藥物的用途。

背景技術(shù)：
中國(guó)專利申請(qǐng)No.2004100705282中公開(kāi)了化合物化學(xué)式C19H24O3NCl其制備工藝及包含它的藥物組合物，以及其用于治療或預(yù)防炎癥方面的應(yīng)用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)采用的有效劑量為10-100mg.kg-1。

結(jié)構(gòu)式I 但是該申請(qǐng)中并沒(méi)有提到該化合物可以用于治療其他疾病，也沒(méi)有這方面的暗示。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)該化合物在預(yù)防或治療胃損傷尤其是胃潰瘍方面有很大的潛力。
因此，本發(fā)明的目的是提供上述式I化合物在制備用于預(yù)防和\或治療哺乳動(dòng)物胃損傷藥物中的應(yīng)用。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供上述式I化合物在制備用于預(yù)防或治療胃損傷藥物中的用途。更具體而言，本發(fā)明提供上述式I化合物在制備用于預(yù)防或治療胃潰瘍藥物中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的用途，上述藥物可以配制成口服給藥劑型，選自片劑、膠囊、粉末、顆粒、晶體、溶液、懸液、湯、糖漿、酏劑、茶和咀嚼劑。
根據(jù)本發(fā)明的用途，上述藥物配制成透皮或局部給藥劑型。所述的透皮或局部給藥劑型選自懸液、凝膠、軟膏、乳霜、乳液和粉末。
根據(jù)本發(fā)明的用途，式I化合物和其他藥物活性成分聯(lián)合使用。

具體實(shí)施例方式 胃的疾病大部分與胃粘膜損傷或胃潰瘍形成有關(guān)，本實(shí)施方式中表明式I化合物對(duì)整體動(dòng)物胃粘膜損傷和胃潰瘍模型有明顯的預(yù)防或治療作用。
因此，本發(fā)明提供了上述式I化合物在制備用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物胃損傷藥物中的用途。
在本發(fā)明所述的用途中，式I化合物的具體劑量的選擇取決于多種因素，如化合物的藥代動(dòng)力學(xué)特征以及用藥模式和途徑；患者的年齡、健康狀況和體重；癥狀的性質(zhì)和程度；當(dāng)前治療種類、治療頻率和所期望的治療效果。
上述劑量是指游離形式化合物的劑量。式I化合物還可以其可藥用鹽的形式存在。式I化合物的可藥用鹽包括使用許多酸所形成的藥學(xué)上相容的鹽，所述的酸包括但不局限于鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、馬來(lái)酸、乙酸、水楊酸、對(duì)甲苯磺酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、甲酸、琥珀酸、萘-2-磺酸、雙羥萘酸、3-羥基-2-萘羧酸和苯磺酸等。式I化合物的可藥用鹽也可以是氨基酸的鹽，例如精氨酸、賴氨酸的鹽。鹽在水或其他合適溶劑中更易于溶解。
在本發(fā)明的藥物組合物中，作為有效成分的式I化合物可以單獨(dú)使用，或者和其他藥物活性成分組合使用，這些活性成分的種類和用量是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，取決于患者的病情、年齡、體重等多種因素。
使用一種或多種可藥用載體，以傳統(tǒng)方式配制根據(jù)本發(fā)明所述的藥物組合物。本文所用術(shù)語(yǔ)“可藥用載體”是指適合施用于人類或其他哺乳動(dòng)物如狗、貓、馬、牛、綿羊或山羊的一種或多種相容性固體或液體填料、稀釋劑或包封物質(zhì)。術(shù)語(yǔ)“載體”是指與活性成分組合時(shí)有利于其應(yīng)用的天然或合成的有機(jī)或無(wú)機(jī)成分。所述載體應(yīng)能夠與本發(fā)明的制劑相互混合，并且二者之間不存在明顯影響所期望藥物功效或穩(wěn)定性的相互作用。載體的選擇和用量是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，例如可以從Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，Pa中找到。
根據(jù)本發(fā)明的用途，上述藥物可以配制成口服給藥的劑型。例如，可以通過(guò)將活性化合物和本領(lǐng)域人員所熟知的可藥用載體組合在一起來(lái)配制。這種載體使得式I化合物配制成片劑、膠囊、粉末、顆粒、晶體、溶液、懸液、湯、糖漿、酏劑、茶和咀嚼劑等。適當(dāng)?shù)妮d體包括賦形劑，如糖之類的填充物，包括乳糖、蔗糖、甘露糖和/或山梨糖醇；纖維素制劑，如玉米淀粉、小麥淀粉、水稻淀粉、土豆淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入促崩解劑，如交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或藻酸或其鹽，如藻酸鈉鹽。
糖衣丸芯提供有適當(dāng)?shù)陌隆榱诉_(dá)到該目的，可以使用濃縮的糖溶液，該糖溶液任選地含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦；其溶液和適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑或溶劑混合物?？梢酝瑒┗蛱且峦璋轮刑砑尤緞┗蛏兀员汨b別或分析活性化合物劑量的不同組合。
膠囊包括由明膠制成的承插式膠囊，以及由明膠和塑形劑，如甘油或山梨糖醇組成的軟的、密封的膠囊。承插式膠囊所含有的活性成分可以和填充物，如乳糖；粘合物，如淀粉；和/或潤(rùn)滑劑，如滑石粉或硬脂酸鎂；任選的穩(wěn)定劑相混合。在軟膠囊中，活性化合物可以溶解或懸浮在適當(dāng)?shù)囊后w中，如溶解或懸浮在脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。另外還可以加入穩(wěn)定劑。
片劑可以是以傳統(tǒng)方式配制的片劑?？梢允褂眠m當(dāng)?shù)陌乱栽黾涌诟谢蜓舆t吸收。
咀嚼劑例如可以是有效治療藥劑存在于口香糖中的形式?？梢栽诒绢I(lǐng)域技術(shù)人員公知的口香糖制備工藝中引入有效治療藥劑。
至于含水制劑，可以包括螯合劑、緩沖劑、抗氧化劑、等滲劑和防腐劑中的一種或多種。螯合劑包括乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物、檸檬酸及其衍生物、煙酰胺及其衍生物和去氧膽酸鈉及其衍生物。
緩沖劑包括檸檬酸、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乙酸、磷酸鈉和磷酸、抗壞血酸鈉、酒石酸、馬來(lái)酸、甘氨酸、乳酸鈉、乳酸、抗壞血酸、咪唑、重碳酸鈉和碳酸、琥珀酸鈉和琥珀酸、組氨酸以及苯甲酸鈉和苯甲酸，及其組合。
抗氧化劑包括選自抗壞血酸衍生物、丁羥茴醚、丁羥甲苯、沒(méi)食子酸烷基酯、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、連二亞硫酸鈉、巰基乙醇酸鈉、甲醛次硫酸氫鈉、生育酚及其衍生物、硫代甘油和亞硫酸鈉的抗氧化劑。優(yōu)選的抗氧化劑是硫代甘油。
等滲劑包括選自氯化鈉、甘露醇、乳糖、葡萄糖、甘油和山梨糖醇的等滲劑。
可與本發(fā)明藥物一起使用的防腐劑包括苯甲醇、對(duì)羥基苯甲酸酯、硫柳汞、氯丁醇和苯扎氯銨等。通常，防腐劑以至多約2重量％的濃度存在于藥物組合物中。然而，防腐劑的確切濃度將根據(jù)預(yù)期用途而變化，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以容易地確定。
作為替代方案，本發(fā)明中的藥物還優(yōu)選配制成適于透皮或局部給藥劑型，所述劑型選自懸液、凝膠、軟膏、乳霜、乳液和粉末。
可以使用藥學(xué)上可接受的增稠劑使本發(fā)明藥物的粘度保持在所期望的水平。根據(jù)本發(fā)明可用的增稠劑包括甲基纖維素、黃原膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、卡波姆、聚乙烯醇、藻酸鹽、阿拉伯膠、脫乙酰殼多糖及其組合。增稠劑的濃度將取決于所選試劑和所期望的粘度。該試劑還可用在上述粉末配方中。
本發(fā)明的藥物還可包括減少或預(yù)防粘膜干燥的潤(rùn)濕劑，以防止其刺激?？捎糜诒景l(fā)明的合適的潤(rùn)濕劑包括山梨糖醇、礦物油、植物油和甘油；潤(rùn)膚劑；膜調(diào)理劑；甜味劑；及其組合。本組合物中潤(rùn)濕劑的濃度將隨所選試劑而變化。
對(duì)于凝膠、軟膏、乳霜、乳液等劑型，可局部涂覆于患者皮膚并可透皮吸收的組合物是優(yōu)選的。這類劑型也可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的技術(shù)制備。
可以使用緩釋系統(tǒng)，如包含治療藥劑的固態(tài)疏水性多聚物的半透性基質(zhì)來(lái)施用化合物。已經(jīng)確立了多種緩釋物質(zhì)，這些緩釋物質(zhì)是本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員所熟知的。
另外，可以使用本領(lǐng)域中公知的手段使組合物到達(dá)靶器官才釋放并得以吸收，或組合物能夠定時(shí)釋放。
本領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員能夠認(rèn)識(shí)到雖然可以采用多種形式給藥，但一種特定的給藥途徑將比其他的途徑產(chǎn)生更直接、更有效的反應(yīng)。
藥物組合物可以方便地以單位劑量形式存在，可以通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域所熟知的任何方法制備。這些方法都包括使治療藥劑與構(gòu)成一種或多種輔助成分的載體相組合的步驟。通常，通過(guò)使治療藥劑與液體載體、微細(xì)固體載體或二者均勻、緊密結(jié)合而制備組合物。然后，根據(jù)需要使產(chǎn)品成型。
以下僅通過(guò)用本發(fā)明化合物的鹽酸鹽形式所做的實(shí)驗(yàn)具體說(shuō)明本發(fā)明的各個(gè)方面和特征。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)該理解，這些實(shí)驗(yàn)只是用于說(shuō)明目的，而不限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的保護(hù)范圍只受權(quán)利要求書(shū)的限制。在不背離權(quán)利要求書(shū)范圍的條件下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明的各個(gè)方面進(jìn)行各種修改和改進(jìn)，這些修改和改進(jìn)也屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
另外，需要注意的是，除非特別指明，下面實(shí)施例中所用的各種材料和試劑都是本領(lǐng)域中常用的材料和試劑，可以通過(guò)常規(guī)的商業(yè)途徑獲得；所用方法均為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)方法。
實(shí)施例1式I化合物對(duì)無(wú)水乙醇引起的大鼠胃粘膜損傷的抑制作用 Wistar雄性大鼠(200-220g，由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供)，禁食48小時(shí)，給藥組給藥1小時(shí)后，灌服無(wú)水乙醇(1ml/只)，1小時(shí)后解剖取胃，以1％的甲醛溶液固定。損傷程度以潰瘍指數(shù)表示。條索狀損傷的長(zhǎng)度大于1mm者測(cè)量其長(zhǎng)度，每mm計(jì)1分，若其寬度大于1mm者將其計(jì)分加倍。計(jì)分總數(shù)為該動(dòng)物的潰瘍指數(shù)，各組間進(jìn)行比較。結(jié)果表明 口服式I化合物10、30、100mg/kg均可明顯抑制無(wú)水乙醇引起的大鼠胃粘膜損傷，見(jiàn)表1。
表1.式I化合物對(duì)無(wú)水乙醇引起大鼠胃粘膜損傷的抑制作用(X±SD)
**p＜0.01，***p＜0.001vs模型組。
實(shí)施例2式I化合物對(duì)吲哚美辛引起的大鼠胃粘膜損傷的抑制作用 Wistar雄性大鼠(200-220g，由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供)，自由飲水。給藥組給藥1小時(shí)后，灌胃給予吲哚美辛混懸液(20mg/kg體重)，3小時(shí)后，斷頭處死，取胃。用甲醛固定液固定24小時(shí)后，沿胃大彎處剪開(kāi)，用數(shù)碼相機(jī)照相。采用Guth標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算胃粘膜損傷指數(shù)斑點(diǎn)狀糜爛1分；糜爛＜1mm 2分；1mm＜糜爛＜2mm 3分；2mm＜糜爛＜4mm 4分；糜爛＞4mm 5分。結(jié)果表明口服式I化合物 10、30、100mg/kg均可明顯抑制吲哚美辛引起的大鼠胃粘膜損傷，見(jiàn)表2。
表2.式I化合物對(duì)吲哚美辛引起大鼠胃粘膜損傷的抑制作用
*p＜0.05，***P＜0.001，vs模型組 實(shí)施例3式I化合物對(duì)慢性實(shí)驗(yàn)性大鼠胃潰瘍的抑制作用 Wistar雄性大鼠(200-220g，由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供)，禁食48小時(shí)，戊巴比妥麻醉后在大鼠劍突下打開(kāi)腹腔，在胃底部近胃大彎處，用冰醋酸造模，縫合傷口。造模第二天給藥組開(kāi)始給藥，14天后，斷頭處死，取胃，用10％的甲醛溶液固定，用游標(biāo)卡尺量潰瘍處的長(zhǎng)短徑，計(jì)算潰瘍面積，照相。結(jié)果表明口服式I化合物10、30、100mg/kg均能明顯減少潰瘍面積，并改善周圍組織的充血和水腫，見(jiàn)表3。
表3.式I化合物對(duì)乙酸引起大鼠胃潰瘍的抑制作用(X±SD，n＝10)
**p＜0.01，***p＜0.001，vs模型組
權(quán)利要求
1. 式I化合物在制備用于預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物胃損傷藥物中的應(yīng)用
結(jié)構(gòu)式I。
2. 權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的胃損傷主要是胃潰瘍。
3. 權(quán)利要求1或2中任一所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物配制成口服給藥劑型。
4. 權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于，其中所述的口服給藥劑型選自片劑、膠囊、粉末、顆粒、晶體、溶液、懸液、湯、糖漿、酏劑、茶和咀嚼劑。
5. 權(quán)利要求1或2中任一所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物配制成透皮或局部給藥劑型。
6. 權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的透皮或局部給藥劑型選自懸液、凝膠、軟膏、乳霜、乳液和粉末。
7. 權(quán)利要求1～6中任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述式I化合物和其他藥物活性成分聯(lián)合使用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了結(jié)構(gòu)式I的化合物在制備用于預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物胃損傷藥物中的用途。所述藥物可以配制成選自片劑、膠囊、粉末、顆粒、晶體、溶液、懸液、湯、糖漿、酏劑、茶和咀嚼劑的口服給藥劑型，還可以配制成懸液、凝膠、軟膏、乳霜、乳液和粉末的透皮或局部給藥劑型。
文檔編號(hào)A61K31/4465GK101264082SQ200710064399
公開(kāi)日2008年9月17日 申請(qǐng)日期2007年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月14日
發(fā)明者王文杰, 張弗盈, 彭珊瑛, 霖 王, 洋 劉, 歐陽(yáng)雪宇, 朱莉亞, 黃海洪 申請(qǐng)人:中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所