一種制備4-氯-3-甲氧基-2-甲基-1h-吡啶的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于精細(xì)化學(xué)品領(lǐng)域范疇，是一種制備質(zhì)子泉抑制劑泮巧拉哇中間體 4-氯-3-甲氧基-2-甲基-IH-化巧的新穎方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 泮巧拉哇（pantoprazole, 1)是20世紀(jì)90年代末由德國(guó)BykGulden藥廠研制和 生產(chǎn)，并率先在德國(guó)上市的第3代質(zhì)子泉抑制劑。泮巧拉哇已廣泛用于治療胃及十二指腸 潰瘍、胃食道反流性疾病伴侵蝕性食管炎、急性消化性潰瘍出血和應(yīng)激性胃黏膜損傷，療程 短，用藥量少，療效佳，安全性能好，復(fù)發(fā)率低，是新一代質(zhì)子泉抑制劑首選藥物，有著廣闊 的市場(chǎng)前景。本專利主要是對(duì)泮巧拉哇重要中間體4-氯-3-甲氧基-2-甲基化巧（2)的 合成工藝的研究。化合物1和2的結(jié)構(gòu)式如下：
考慮質(zhì)量、成本W(wǎng)及工業(yè)化生產(chǎn)等因素，從3-甲氧基-2-甲基-4 (IH)-化巧麗（3)出 發(fā)，經(jīng)氯化得到4-氯-3-甲氧基-2-甲基化巧（2)。1989年EP0304732A2首次公開了合成 4-氯-3-甲氧基-2-甲基化巧（2)的方法，義用二氯氧磯作為氯化劑，收率65. 2%,不經(jīng)后 處理，直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，合成路線如下：
徐州師范大學(xué)學(xué)報(bào)（自然科學(xué)版)，2003, 21,42-45發(fā)表了 4-氯-3-甲氧基-2-甲基化 巧的制備方法。取H氯氧磯，冰水浴下緩慢加入3-甲氧基-2-甲基-4 (IH)-化巧麗，加熱回 流10h，減壓下蒸去H氯氧磯，加入甲苯洗涂，除去甲苯，將殘余物倒入水中，邊倒邊攬拌， 加入20%的化OH溶液調(diào)節(jié)抑值為10~11。W二氯甲焼萃取3次，萃取液用水洗涂至中性， 加入無水硫酸鋼干燥，常壓蒸去二氯甲焼，得蹤色芳香味液體，收率83%。
[0003] 2007年山東大學(xué)宋偉國(guó)的碩±論文中寫到H氯氧磯450ml(4. 9mol)在室溫下緩 慢加入原料95g(0. 68mol),加入時(shí)間控制在2h內(nèi)。升溫至80~9(TC，保溫12~14h，TLC跟 蹤反應(yīng)到原料斑點(diǎn)消失。降至室溫，滴入盛有冰水的反應(yīng)燒瓶中，用片堿調(diào)抑=1(T12,，在室 溫下用二氯己焼萃取H次，蒸干二氯己焼得到4-氯-3-甲氧基-2-甲基化巧，收率73. 62%。
[0004] 2010年CN101875629A將3-甲氧基-2-甲基-4(1H)-化巧麗固體加到H氯氧磯 中，其中3-甲氧基-2-甲基-4 (IH)-化巧麗固體與H氯氧磯的質(zhì)量百分比為1 ; 18,然后加 熱至80~9(TC并回流至溶解，使用強(qiáng)堿化OH調(diào)節(jié)抑為5,再用有機(jī)溶劑萃取3~4次，合并萃 取液，減壓蒸去有機(jī)溶劑，得到蹤色4-氯-3-甲氧基-2-甲基化巧液體，收率79%。
[0005] 2012年CN102304083A公開了合成4-氯-3-甲氧基-2-甲基化巧的方法。在冰水 浴下將3-甲氧基-2-甲基-4 (IH)-化巧麗固體緩慢加入H氯氧磯中，加熱回流8h，減壓下 蒸去H氯氧磯，加入甲苯洗涂，除去甲苯，將殘余物倒入水中，邊倒邊攬拌，加入20%的化OH 溶液調(diào)節(jié)抑值為10。W二氯甲焼萃取3次，萃取液用水洗涂至中性，加入無水硫酸鋼干燥， 常壓蒸去二氯甲焼，得蹤色芳香味液體，收率82%。
[0006]中外文獻(xiàn)報(bào)道合成4-氯-3-甲氧基-2-甲基化巧的方法均是采用H氯氧磯氯化 法。H氯氧磯是一種無色透明的帶刺激性莫味的液體，在潮濕空氣中劇烈發(fā)煙，水解成磯酸 和氯化氨，導(dǎo)致生產(chǎn)環(huán)境惡劣，為提高收率，生產(chǎn)過程需要嚴(yán)格控制無水條件，提高設(shè)備、管 道的抗腐蝕性、密封性，加大了生產(chǎn)成本；另外，目前工業(yè)上采用WH氯氧磯作為反應(yīng)溶劑， 投料量需高出原料摩爾量的10倍W上；后處理需要將反應(yīng)液倒入冰水中，堿水水洗，處理 過程中產(chǎn)生大量的磯酸鹽固體加劇后處理難度；大量含磯廢水排放加大了廢水處理成本； 而且，工業(yè)上采用H氯氧磯氯化法生產(chǎn)過程中存在生產(chǎn)不穩(wěn)定，收率80%左右。為此我們希 望找到更綠色、經(jīng)濟(jì)、環(huán)保且適合工業(yè)化的方法來替代H氯氧磯。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種成本低、原料利用率高、產(chǎn) 品質(zhì)量好、環(huán)境友好的合成4-氯-3-甲氧基-2-甲基-IH-化巧的方法。
[0008] H光氣（Tri地OSgene),又名固體光氣，化學(xué)名稱為雙（H氯甲基）碳酸醋，簡(jiǎn)稱 BTC，是一種穩(wěn)定的固體化合物。H光氣作為氯化劑，烙、沸點(diǎn)高、揮發(fā)性低、毒性低、操作簡(jiǎn) 單、污染小，即使在蒸傭溫度（206C)亦僅有少量分解，因此在儲(chǔ)存、運(yùn)輸及使用過程中極 為安全。在國(guó)外，BTC廣泛用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、染料、顏料及選種高分子材料的合成生產(chǎn)，有著 "實(shí)驗(yàn)室和工業(yè)金礦"的美譽(yù)。
[0009] 本發(fā)明獨(dú)特之處在于使用H光氣替代H氯氧磯對(duì)3-甲氧基-2-甲基-4(1H)-化 巧麗進(jìn)行氯化反應(yīng)，后處理過程不產(chǎn)生磯酸鹽固體和含磯廢水，降低了企業(yè)環(huán)保壓力；氯化 過程簡(jiǎn)單，條件溫和，設(shè)備要求低，生產(chǎn)更加安全；通過條件優(yōu)化可W使收率達(dá)到95%W上， 純度達(dá)到97%W上，直接進(jìn)行下步反應(yīng)，更加經(jīng)濟(jì)。此工藝滿足工業(yè)生產(chǎn)的環(huán)保、經(jīng)濟(jì)、安全 的特點(diǎn)。
[0010] 本發(fā)明涉及一種H光氣合成4-氯-3-甲氧基-2-甲基-IH-化巧的方法。
[0011] 具體過程如下：將3-甲氧基-2-甲基-4(IH)-化巧麗和有機(jī)堿或無機(jī)堿溶解在 一種溶劑或混合溶劑中，有機(jī)堿或無機(jī)堿的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為原料的P/T20%。攬拌均勻，控制 溶液溫度在(T5(rc，分批加入H光氣固體或溶有H光氣的溶液，H光氣與原料的摩爾比為 1:1~6:1，40~6(TC攬拌反應(yīng)廣18h，TLC跟蹤反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。用無機(jī)堿調(diào)節(jié)pH至6~9， 取油層水洗、干燥，蒸傭得到4-氯-3-甲氧基-2-甲基-IH-化巧。
[0012] 本發(fā)明采用一種堿作為反應(yīng)的催化劑來誘導(dǎo)反應(yīng)。對(duì)氨氧化鋼、碳酸鋼W及無水 氯化鐵等無機(jī)堿進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn)無機(jī)堿的催化效果很低，實(shí)驗(yàn)過程中大部分產(chǎn)物為雜質(zhì)，目 標(biāo)產(chǎn)物收率僅20%左右；對(duì)有機(jī)堿N，N-二甲基苯胺、H己胺、DMAP、DMF等進(jìn)行考察，發(fā)現(xiàn) 有機(jī)堿的催化效果較好，但由于N，N-二甲基苯胺的沸點(diǎn)較高，水溶性較差，影響產(chǎn)品純度， DMF和DMAP和H己胺的催化效果較好。最終選擇DMF和DMAP和H己胺中的一種或混合作 為催化劑。
[0013] 本發(fā)明對(duì)催化劑用量進(jìn)行考察，催化劑用量為原料質(zhì)量的P/T20%。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明 催化劑投料量小時(shí)產(chǎn)品純度高，原因可能是在反應(yīng)過程中過量催化劑與原料、H光氣形成 了類似脈的雜質(zhì)，綜合考慮選擇性與收率，最終優(yōu)化催化劑投料量為原料質(zhì)量的P/T5%。
[0014] 本發(fā)明的有機(jī)溶劑可W是己離、四氨巧喃、苯、環(huán)己焼、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯 己焼、二氯甲焼、己醇等有機(jī)溶劑一種或兩種的混合物。但考慮到工業(yè)化應(yīng)用中溶劑