專利名稱：經(jīng)粘膜轉(zhuǎn)運(yùn)大分子藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及把大分子藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到人或動(dòng)物體的劑型和方法。更詳細(xì)地說，本發(fā)明涉及通過經(jīng)粘膜給藥把帶電或未帶電的大分子藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到溫血?jiǎng)游矬w，尤其是轉(zhuǎn)運(yùn)到口腔頰和舌下組織的劑型和方法。
轉(zhuǎn)運(yùn)大分子藥物是藥物科學(xué)面臨的最大挑戰(zhàn)之一。最近人們已對(duì)使用口腔膜作為給藥位點(diǎn)很感興趣。頰膜和舌下膜比其它給藥路線優(yōu)越。例如通過頰和舌下路線給的藥作用快，血藥濃度高，避免肝代謝的首過效應(yīng)，且避免藥物與胃腸道粘液接觸。另外的優(yōu)點(diǎn)包括易于接近膜位，因此易于應(yīng)用、定位和清除藥物。而且，延長(zhǎng)轉(zhuǎn)運(yùn)通過頰膜方面仍有潛力。M.Rathbone＆J.Hadgraft，74Int＇1J.ofPharmaceutics9(1991)。例如，通過頰膜給藥可比通過直腸給藥更容易被接受且通常避免局部毒性，而這對(duì)鼻給藥來說一直是個(gè)問題。B.Aungst＆N.Rogers，53Int＇lJ.Pharmaceutics227，228(1989)。
舌下路線遠(yuǎn)比頰路線受到重視。舌下粘膜包括舌腹表面膜和嘴底膜，而頰粘膜構(gòu)成面頰內(nèi)表面。舌下粘膜相對(duì)易于通透，因此對(duì)許多藥物吸收快，且得到可接受的生物利用度。而且，舌下粘膜是方便的，可接近的且一般很好接受的。臨床上已研究了用此路線轉(zhuǎn)運(yùn)大量藥物。它對(duì)硝酸甘油是優(yōu)選給藥路線，且也適用于丁丙諾菲和硝苯定。D.Harris＆J.Robinson，81J.PharmaceuticalSci.1(1992)。
頰粘膜比舌下粘膜通透性差。用舌下給藥看到的快吸收和高生物利用度一般不能通過頰粘膜給藥來達(dá)到相同的程度。D.Harris＆J.Robinson，81J.PharmaceuticalSic.2(1992)。口腔粘膜的通透性很可能與該組織的物理特征有關(guān)。舌下粘膜比頰粘膜薄，因此舌下組織通透性較大。腭粘膜厚度適中，但被角質(zhì)化，而其它兩種組織未被角質(zhì)化，因此減少了它的通透性。
分子穿透口腔粘膜的能力看起來與分子大小，脂質(zhì)溶解度及離子化有關(guān)。小分子(分子量小于100道爾頓的分子)很快地通過粘膜。然而，隨著分子大小的增大，通透性很快下降。脂溶化合物比非脂溶分子更易透過粘膜。在這點(diǎn)上，分子的相對(duì)通透性似乎與它們的分配系數(shù)相關(guān)。分子的離子化程度一其取決于分子的PKa和膜表面的PH-也對(duì)分子的穿透性影響很大。當(dāng)分子是未離子化的或電中性時(shí)產(chǎn)生最大吸收;隨著離子化程度增大，吸收減小。因此，帶電大分子藥物對(duì)吸收進(jìn)入口腔粘膜提出了最大的挑戰(zhàn)。
促進(jìn)溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)通過生物膜的物質(zhì)，即穿透增強(qiáng)劑，在給藥技術(shù)方面是眾所周知的。V.Lee等，8CriticalReviewsinTherapeuticDrugCarrierSystem91(1991)[此后稱“CriticalReviews”]。穿透增強(qiáng)劑可以分為螯合劑(如，EDTA，檸檬酸，水楊酸鹽)，表面活性劑(如，十二烷基硫酸鈉(SDS))，非表面活性劑(如，不飽和環(huán)脲)，膽汁鹽(如，脫氧膽酸鈉，牛磺膽酸鈉)，以及脂肪酸(如，油酸，?；鈮A，單一和雙甘油酯)。增強(qiáng)劑將肽和非肽藥物轉(zhuǎn)動(dòng)通過膜的效能似乎與其疏水性呈正性相關(guān)。CriticalReviews112。例如，膽汁鹽提高胰島素吸收通過鼻粘膜的效能與膽汁鹽甾體結(jié)構(gòu)的巰水性呈正性相關(guān)。CriticalReviews115。因此，有效次序是脫氧膽酸鹽〈鵝脫氧膽酸鹽〈膽酸鹽〈烏索脫氧膽酸鹽。脫氧膽酸鹽和膽酸鹽，而不是梭鏈孢酸衍生物，與甘氨酸和?；撬峁曹椬饔貌挥绊懰鼈兊脑鰪?qiáng)效價(jià)。從部分促凝血酶原激酶時(shí)間拖長(zhǎng)或血漿脂酶活性釋放方面來說當(dāng)通過狒狒結(jié)腸給入時(shí)經(jīng)腸粘膜轉(zhuǎn)動(dòng)肝素并非明顯的。然而，當(dāng)膽汁鹽，膽酸鈉或脫氧膽酸鈉，包括在該組合物中時(shí)檢測(cè)到有效活性。CriticalReviews108。
已提出穿透增強(qiáng)劑的不同作用機(jī)制。這些作用機(jī)制，至少適于肽和蛋白質(zhì)藥物，包括(1)減小粘液層的粘度和/或彈性，(2)通過增加膜脂雙層的流動(dòng)性促進(jìn)過細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，(3)通過改變經(jīng)過上皮細(xì)胞層的緊連接促進(jìn)細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)，(4)克服酶障礙，及(5)增加藥物的熱動(dòng)力學(xué)活性。CriticalReviews117-125。
已經(jīng)試驗(yàn)了許多穿透增強(qiáng)劑，并且發(fā)現(xiàn)它們對(duì)促進(jìn)粘膜給藥是有效的。而且，幾乎沒有任何增強(qiáng)穿透產(chǎn)品已進(jìn)入市場(chǎng)。其理由包括對(duì)刺激和降低障礙作用缺乏滿意的安全度，以及損壞粘睫(muccciliary)清除保護(hù)機(jī)制。CriticalReviews169-170。對(duì)將要通過頰或舌下粘膜給入的任何增強(qiáng)劑必須涉及的另一因素是幾乎與所有已知增強(qiáng)劑有關(guān)的不愉快的味道。而且，為了增強(qiáng)劑適當(dāng)作用，最好使增強(qiáng)劑和藥物組合物保持在對(duì)著粘膜組織的位置足夠一段時(shí)間來使增強(qiáng)劑輔助藥物穿透粘膜。在透皮技術(shù)中，這時(shí)常借助于通過粘連劑粘連到皮層的補(bǔ)片或其它裝置來完成。在很多情況下，如在很多大分子情況下，藥物可以結(jié)晶或不完全溶解在增強(qiáng)劑內(nèi)。因此，為達(dá)到形成某一功能系統(tǒng)所要求的藥物/增強(qiáng)劑相容度可以要求使用溶劑或一些其他手段。分離大分子藥物/增強(qiáng)劑組合物以暴露給指定的粘膜區(qū)域以及保持藥物呈適于穿過粘膜組織的物理形式提出了對(duì)有效轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，尤其是對(duì)通過口腔內(nèi)粘液轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)需要克服的特殊問題。當(dāng)藥物和/或選擇的增強(qiáng)劑是令人厭惡的味道時(shí)這一問題更加嚴(yán)重。
口腔粘連劑在本技術(shù)內(nèi)是眾所周知的。例如，見Tsuk等，美國(guó)專利3，972，995;Lowey，美國(guó)專利4，259，314;Lowey，美國(guó)專利4，680，323;Yukimatsu等，美國(guó)專利4，740，365;Kwiatek等，美國(guó)專利4，573，996;Suzuki等，美國(guó)專利4，292，299;Suzuki等，美國(guó)專利4，715，369;Mizobuchi等，美國(guó)專利4，876，092;Fankhauser等，美國(guó)專利4，855，142;Nagai等，美國(guó)專利4，250，163;Nagai等，美國(guó)專利4，226，848;Browning，美國(guó)專利No.4，948，580;Schiraldi等，美國(guó)再版專利參考號(hào)33，093;andJ.Robinson，18Proc.Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.75(1991)。典型地說，這些粘連劑由親水的，如水溶的或水溶脹的，聚合物或聚合物混合物基質(zhì)組成，聚合物或聚合物混合物可粘連到濕的粘液表面。這些粘連劑可被配制成軟膏，薄膜，片劑，錠劑，和其它劑型。通常，這些粘連劑與藥物混合在一起以實(shí)現(xiàn)緩慢釋放或局部轉(zhuǎn)運(yùn)藥物。而一些被配制是為了它們能吸收通過粘膜進(jìn)入個(gè)體的循環(huán)系統(tǒng)。
在具體涉及克服與增強(qiáng)劑有關(guān)問題的技術(shù)中沒有什么來輔助頰或舌下轉(zhuǎn)運(yùn)其中藥物分子遭受結(jié)晶且至少組合物中一種成分具有不愉快味道的大藥物分子。
例如，具有強(qiáng)抗凝結(jié)性能的藥物肝素，是具有界限味道的聚陰離子分子。天然的肝素主要存在于不同哺乳動(dòng)物的肺，腸和肝內(nèi)。在粘膜乳突細(xì)胞、結(jié)締組織乳突細(xì)胞和嗜堿白細(xì)胞內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了高細(xì)胞內(nèi)濃度的肝素。商品肝素制劑大多數(shù)是從豬腸粘膜或牛肺中得到的。它是由交替的1-4連接糖醛酸和D-葡糖胺殘基組成的。此糖醛酸殘基或是L-艾杜糖醛酸或是D-葡糖醛酸;D-葡糖胺殘基或是N-硫酸酯化的(大部分)或是N-乙酰酯化的(小部分)。因此，在中性PH下肝素是帶強(qiáng)陰電荷的聚陰離子。因?yàn)橥ǔ２荒芡瓿商烊磺绑w，肝素蛋白多糖(分子量250，000到1，000，000)的生物合成，所以肝素的結(jié)構(gòu)和分子量都是極其不均勻的。低分子量肝素(LMWH)指分級(jí)的或解聚的肝素，它比正常市售級(jí)肝素，即分子量在約4000-6000道爾頓之間的肝素，具有更低的分子量。
肝素的抗凝結(jié)性能已被說明是與結(jié)合到抗凝血因子Ⅲ(ATⅢ)上右關(guān)。ATⅢ是分子量約為58，000的血漿糖蛋白。ATⅢ與凝血因子以1∶1的化學(xué)計(jì)量比緊密結(jié)合，這阻斷了在凝血因子上的活性點(diǎn)且防止它與纖維蛋白原相互作用。然而，在缺乏肝素的情況下ATⅢ對(duì)凝血因子的抑制率低。肝素戲劇性地把凝血因子的失活率增加接近2000倍。按照它對(duì)ATⅢ的親合力臨床上所有的肝素可分明顯的兩部分。約33%的肝素對(duì)ATⅢ具有高親合力，它具有強(qiáng)的抗凝結(jié)活性(接近未分級(jí)肝素活性的90%)。低親合力肝結(jié)合到ATⅢ同樣的位點(diǎn)上，但親合力低近似1000倍。
雖然抗凝結(jié)是肝素的主要藥理活性，但是它還有很多其它作用。肝素抑制血管平滑肌細(xì)胞和腎間質(zhì)(mesengial)細(xì)胞的增生，降低延遲型的高敏感性，抑制血管生成。肝素的其它藥理作用包括抗血栓作用，抗菌，抗病毒，和抗癌血管生成，尤其是與可的松結(jié)合時(shí)。雖然臨床上已觀察到肝素可誘發(fā)血小板減少，但是體外研究已表明正常肝素提高血小板的釋放。而且，與肝素結(jié)合的不同生長(zhǎng)因子可用肝素親合色譜純化。
肝素已廣泛用于很多臨床方面，包括心外科，邊周血管外科，透析，自體輸血，移植，治療肺栓塞，播散血管內(nèi)凝結(jié)，和靜脈血栓形成。劑量取決于應(yīng)用的類型。肝素也已經(jīng)被用于對(duì)抗深度靜脈血栓形成的預(yù)防藥。用于此種治療的肝素劑量相當(dāng)?shù)?，例如?duì)皮下給藥來說為10，000U/24小時(shí)。肝素對(duì)治療血栓栓塞疾病，如肺栓塞和動(dòng)脈血栓，也很有價(jià)值。這些治療要求相對(duì)高劑量的肝素，約30，000U/24小時(shí)。
經(jīng)粘膜給入肝素，尤其是經(jīng)口腔通過頰或舌下轉(zhuǎn)運(yùn)，至今還未應(yīng)用。然而，如上所指，需要有一種通過頰或舌下給藥來轉(zhuǎn)運(yùn)肝素或其它大分子，尤其是離子形式的大分子，的實(shí)際方法。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供通過頰和舌下路線把大分子藥物給入人或動(dòng)物的劑型和方法。
本發(fā)明的另一目的是提供把帶電和不帶電大分子藥物給入人和動(dòng)物的劑型和方法，它使接近給藥點(diǎn)容易。
本發(fā)明的另一目的是提供把帶電和不帶電大分子藥物給入人和動(dòng)物的劑型和方法，它促進(jìn)患者的高接受性和順應(yīng)性。
本發(fā)明的另一目的提供把帶電和不帶電大分子藥物給入人和動(dòng)物的劑型和方法，它使劑型定位延長(zhǎng)一段時(shí)間以達(dá)到最大藥物吸收。
本發(fā)明的另一目的是提供把帶電和不帶電大分子藥物給入人和動(dòng)物的劑型和方法，它提供此劑型可接受的組織相容性。
本發(fā)明的另一目的是提供通過頰和舌下粘膜把帶電和不帶電大分子藥物給入人和動(dòng)物的劑型和方法，它避免了與穿透增強(qiáng)劑有關(guān)的不舒服味道。
通過大分子藥物/增強(qiáng)劑/聚合物組合物可完成這些和其它目的，此組合物包括攙和膽汁鹽或膽汁鹽類似物增強(qiáng)劑并在內(nèi)部攙和有親水聚合物，分子量超過500，最好超過約1000的大分子藥物，此親水聚合物或是水溶的或是水溶脹的，且它作為大分子藥物的增塑劑和相對(duì)粘膜組織藥物/增強(qiáng)劑組合物的位置保持劑。此組合物被配制成雙層系統(tǒng)，其中藥物/增強(qiáng)劑/聚合物組合物形成適于接觸和粘連到舌下或頰粘膜的層。在藥物/增強(qiáng)劑/聚合物的上層是基本上對(duì)膽汁鹽或藥物不能通透的一外或蓋層。大分子，如肝素，和膽汁鹽增強(qiáng)劑具有令人討厭的味道且外層被設(shè)計(jì)以減少或防止這些組分通過唾液或嘴內(nèi)其它流體如通過吸入的水或其它液體流出低層進(jìn)入口腔。此雙層系統(tǒng)可呈片劑或補(bǔ)片形式。在片劑中外層是惰性的、非粘連物質(zhì)，它通過病人促進(jìn)片劑附著且防止口腔其它組織如舌偶爾粘連到片劑上。在補(bǔ)片中，外層是片或膜，且最好是具有防止大分子藥物或膽汁鹽外流但允許水或其它較小分子內(nèi)流入低層的某一分子量分界的滲透選擇性膜。此膜層可以是不溶的或在轉(zhuǎn)運(yùn)藥物和增強(qiáng)劑后具有選擇性的溶解度。此膜與片劑外層執(zhí)行相同的作用，只是它允許水和其它所需劑或組分流入藥物/增強(qiáng)劑/粘連劑層。本發(fā)明尤其涉及選自分子量在約500到10，000之間，如果有作用或更高，的多糖，肽和蛋白質(zhì)的大分子藥物。肝素作為多糖，降鈣素作為多肽，是它們的例子。


圖1和2是適用于本發(fā)明的頰系統(tǒng)或裝置的示意圖。圖1表明雙層片劑實(shí)施方案，圖2表明具有任選粘連劑涂蓋層的膜補(bǔ)片實(shí)施方案。
圖3表示靜脈栓塞(bolus)給入5000IU/2ml肝素后獲得的對(duì)三只狗的典型肝素血藥濃度曲線。
圖4表示用頰溶液池給入肝素后獲得的對(duì)圖3所用相同三只狗的典型肝素血藥濃度曲線。
圖5補(bǔ)充圖4且表示用頰溶液池給入肝素后吸收到狗內(nèi)肝素的累積量。
圖6表示用按照實(shí)施例1配制的雙層片劑給入肝素后從4只狗獲得的5條肝素血藥濃度曲線。
圖7表示用按照實(shí)施例2配制的雙層片劑給入肝素后從2只狗得到的肝素血藥濃度曲線。
圖8表示用按照實(shí)施例3配制的雙層片劑給入肝素后從3只狗得到的肝素血藥濃度曲線。
圖9a表示從圖6中一只狗得到的肝素血藥濃度曲線，圖9b表示用按照實(shí)施例1配制的雙層片劑給入肝素后那只狗內(nèi)吸收的肝素累積量。
圖10a表示用相同的狗從3個(gè)不同試驗(yàn)日期得到的肝素血藥濃度曲線，圖10b表示用按照實(shí)施例6制備的膜補(bǔ)片給入肝素后吸收的肝素累積量。
圖11表示用按照實(shí)施例6制備的膜補(bǔ)片給入肝素后從6只狗得到的肝素血藥濃度曲線。
圖12a表示從圖10a分開的最高濃度肝素血藥濃度曲線，圖12b表示用按照實(shí)施例6配制的膜補(bǔ)片給入肝素后從那個(gè)實(shí)驗(yàn)吸收的肝素累積量。
圖13a表示用頰溶液池給入1mg降鈣素后從多只狗得到的鮭肉色降鈣素血藥濃度曲線，圖13b表示用頰溶液池給入降鈣素后吸收在那只狗內(nèi)降鈣素的累積量。
圖14a表示從用在圖13中相同狗得到的鮭肉色降鈣素血藥濃度曲線，圖14b表示給入按照實(shí)施例4干混方法配制在雙層片劑中的1mg鮭肉色降鈣素后吸收的降鈣素累積量。
圖15a表示從用在圖13和14中相同狗得到的鮭肉色降鈣素血藥濃度曲線，圖15b表示給入按照實(shí)施例5濕粒方法配制在雙層片劑中的1mg鮭肉色降鈣素后吸收的降鈣素累積量。
為此公開的目的將使用下面定義“大分子藥物”是分子量在500道爾頓以上(最好在1000以上)的藥物，且最好是多糖，肽或蛋白質(zhì)。分子量在約500到10，000之間的分子是優(yōu)選的且在此范圍內(nèi)離子化或帶電荷的分子是尤其優(yōu)選的。然而，不能由于僅對(duì)分子量的限制作為官能度的限制而排除分子量超過10，000的大分子。
“低分子量肝素”或“LMWH”是分子量在4000到6000范圍內(nèi)的肝素。
“膽汁鹽”指甾族清潔劑(detergent)，它們是天然的或合成的膽烷酸鹽，如膽酸和脫氧膽酸鹽或這些鹽的組合物。膽汁酸與甘氨酸或?；撬岬慕Y(jié)合鹽是優(yōu)選的，與?；撬峤Y(jié)合的鹽是尤其優(yōu)選的。具有相同物理特征且也作為穿透增強(qiáng)劑的膽汁鹽類似物也包含在此定義中。
“NaTC”是膽汁鹽，?；悄懰徕c。
“CHAPS”是膽汁鹽類似物，3-[(3-膽氨基丙基)-二甲基氨]-1-丙烷硫酸鹽，內(nèi)鹽。
“IU”指對(duì)比一級(jí)國(guó)際低分子量肝素標(biāo)準(zhǔn)測(cè)定的抗Xa因子單位。
“聚合物”，“粘連聚合物”，“粘連劑”，或此種類似術(shù)語(yǔ)指親水聚合物，天然的或合成的，通過親水指定，它們或是水溶的或是水溶脹的，且它們與膽汁鹽和大分子藥物是相容的。最好這些聚合物有雙重作用，作為粘合劑把藥/增強(qiáng)劑/聚合物組合物粘合到粘膜組織上，同時(shí)作為大分子藥物的增塑劑，把藥物保持在溶液或懸浮液中以及防止其自聚結(jié)和/或結(jié)晶。這尤其適用于要求載有高含量結(jié)晶藥物的組合物。在這些例子中聚合物可作為增塑劑使組合物完整和穩(wěn)定。選擇這些聚合物也是為了促進(jìn)所需的藥物釋放而不相反地影響藥物活性。這些聚合物包括羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥基乙基纖維素，乙基纖維素，羧甲基纖維素，葡聚糖，白肢野牛-結(jié)膠，聚乙烯吡咯烷酮，果膠，淀粉，明膠，酪蛋白，丙烯酸，丙烯酸酯，丙烯酸共聚物，乙烯聚合物，乙烯共聚物，乙烯醇，烷氧基聚合物，聚氧乙烯聚合物，聚醚，以及類似物。
本發(fā)明的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)包括一惰性外或后層或膜和一內(nèi)部的藥物/增強(qiáng)劑/聚合物層。在內(nèi)層中，藥物濃度可根據(jù)藥物的效價(jià)和生物利用度而變化。因此，藥物濃度將是以某一速率完成所需運(yùn)過粘膜組織要求的且在某一時(shí)間將達(dá)到所需生理作用的“有效量”?；谒x藥物，醫(yī)師可容易地測(cè)定這些濃度。一般來說，這些量可在約0.01%到88%(重量)之間變化。膽汁增強(qiáng)劑一般可以約2%到60%(重量)之間量存在，范圍在約4%到50%(重量)之間最好。聚合物可以所需的范圍出現(xiàn)以包含藥物/增強(qiáng)劑以及對(duì)藥物提供所需的增塑作用。一般使用范圍可以在約5%到65%(重量)之間，范圍在約10%到55%之間最好。如果使用配合劑或組分，組合物的剩余物質(zhì)可由惰性組分或組合物助劑如乳糖，硬脂酸鎂，調(diào)味劑，著色劑，穩(wěn)定劑，或任何其它填充物，粘合劑以及對(duì)藥物/增強(qiáng)劑/聚合物組合物功能無負(fù)影響的類似物組成。這些一般可占內(nèi)層組合物重量的0到約60%。
作為可以提供“有效量”的藥物濃度變化的指標(biāo)，當(dāng)使用多糖LMWH作為藥物時(shí)，濃度范圍可在約25%到75%(占藥物/增強(qiáng)劑/聚合物組合物重量)之間變化，但當(dāng)使用多肽降鈣素作為藥物時(shí)，濃度可以從約0.05%變化到2.5%(重量)。因此很容易看出將有必要依靠所用藥物和它的效價(jià)和/或生物利用度測(cè)定該藥物濃度。
如前所述，本發(fā)明中所用系統(tǒng)包括含有藥物/增強(qiáng)劑/聚合物的內(nèi)或下層和上面惰性層。圖1和2所示系統(tǒng)可以呈片劑或補(bǔ)片劑形式。如此制備片劑和補(bǔ)片，使一層含有藥物/增強(qiáng)劑/聚合物，且最好是粘連的，而其它層是惰性的且是非粘連的，至少在外表面是惰性的和非粘連的。圖1表示具有下層11和外面惰性層12的片劑10，其中下層11含有藥物/增強(qiáng)劑/聚合物組合物。圖2表示膜補(bǔ)片實(shí)施方案，其中補(bǔ)片20由下面的藥物/增強(qiáng)劑/聚合物層21和與活性層21具有相同直徑的外面惰性膜層22組成。然而，補(bǔ)片的外面惰性層可以超出下面活性層的外周，且在其下表面上含有另外的粘連劑(未給出)或，如圖2所示，可以有在涂蓋層23內(nèi)表面上含粘連劑的任選涂蓋層23，它超出活性層21和惰性膜層22的外周。用這種方式，活性或內(nèi)層完全被粘連到粘膜上的上膜包圍，且進(jìn)一步保證了藥物/增強(qiáng)劑組合物將保持在口腔粘膜區(qū)域內(nèi)，在其中藥物/增強(qiáng)劑組合物得以應(yīng)用直到該層中藥物/增強(qiáng)劑部分已足夠轉(zhuǎn)運(yùn)完畢。任選的涂蓋層23也可以是具有所需分子分界(cutoff)孔結(jié)構(gòu)的滲透選擇性膜。在某些情況下使膜22和涂蓋層23都是MWCO膜，每個(gè)具有不同MWCO值以控制或改變通過這些膜的水或其它材料的量或程度，是有益的。
通過在適當(dāng)?shù)膲簷C(jī)上典型的雙層片劑壓制技術(shù)制備雙層片劑。參考圖1，雙層片劑10由活性層11和惰性層12組成，惰性層12可具有不同的顏色以區(qū)別不同應(yīng)用目的層。惰性非粘連層12的識(shí)別有利于病人應(yīng)用且防止伴隨其它口腔組織粘連到片劑上。通過干燥混合內(nèi)層11的組分，然后將它們壓成片劑或通過濕粒化內(nèi)層11的組分混合物，然后根據(jù)可接受的藥物技術(shù)壓制來制備內(nèi)層11。一般來說，已發(fā)現(xiàn)下面做法是合適的混合藥物，膽汁鹽增強(qiáng)劑，聚合物和任何組合物助劑如硬脂酸鎂，乳糖，香料，及類似物，然后在一壓機(jī)上在約0.2-0.5噸壓力下壓此混合物，停留時(shí)間為2-10秒。
通過非粘連聚合物如乙基纖維素和片劑賦形劑如山梨醇與其它任何組合物助劑如顏料，香料，硬脂酸鎂和類似物內(nèi)部攙和首先制備惰性層12。這可被制成干混合物或通過常用的濕粒化法和干燥后篩分技術(shù)來完成。在無論哪一種情況下，然后把混合的惰性層組分放在部分壓制的內(nèi)層上面，再于較高壓力如從0.5到1.5噸壓力下給雙層加壓，保持另外2-10秒停留時(shí)間。
當(dāng)用滲透選擇性或其它膜制補(bǔ)片時(shí)，可以把作為溶液或粘混合物的藥物/增強(qiáng)劑/聚合物的混合物倒到適當(dāng)?shù)哪ど?。如果需要可以使用模具來控制活性層的面積。另外，可以將適當(dāng)膜聚合物溶液噴或否則涂到藥物/增強(qiáng)劑/聚合物上。
參考圖2，把膜補(bǔ)片20用到口腔粘膜，使其活性側(cè)面或?qū)?1對(duì)著粘膜而膜22(和任選的上層23)對(duì)著口腔。在增強(qiáng)劑輔助藥物穿透過程中，水可容易地透過滲透選擇性膜22(和任選的膜23)的孔，而內(nèi)部大分子藥物/增強(qiáng)劑/聚合物層21仍限定到補(bǔ)片位置。這具有限制補(bǔ)片組分味道和控制水穿透速率以保持聚合物水化以及局部藥物/增強(qiáng)劑/聚合物濃度相對(duì)高因此增加經(jīng)粘膜流動(dòng)的作用?；钚詫?1一般將在相對(duì)短時(shí)間比如10到60分鐘內(nèi)溶解，然后可除去滲透選擇性膜22和23。另外，可配制膜22和23使其在選擇的時(shí)間內(nèi)溶解。
對(duì)于肝素補(bǔ)片組合物來說，把膽汁鹽增強(qiáng)劑的水溶液加到濃縮的肝素水溶液中，然后攪拌直到清澈。然后加入聚合物的醇或水-醇溶液，把所得的粘混合物倒到干燥的滲透選擇性膜上。干燥的混合物是均勻的，半透明的，且可被沖成片或其它適當(dāng)?shù)男螤?。也可以使用淤漿方法，其中可把膽汁鹽增強(qiáng)劑，LMWH和聚合物加到乙醇溶液中形成淤漿，然后把淤漿倒到膜上。當(dāng)避免組合的多肽和蛋白質(zhì)變性時(shí)可使用不用醇的其它方法。
選擇在這些組合物中用作滲透選擇性層的聚合物以促進(jìn)給入大分子藥物的所需釋放分布型。例如，如果必須快速釋放可因?yàn)樗鼈儾绘I合藥物選擇它們，或如果需要鍵合可為了緩慢釋放選擇它們。無論在哪一種情況下，它們都不損害藥物活性。在優(yōu)選的例子中，滲透選擇性膜對(duì)小分子如水是通透的，但對(duì)大分子藥物，增強(qiáng)劑，賦形劑和類似物是不通透的。優(yōu)選的膜是由纖維素或乙酸纖維素制成的MWCO(分子量分界)透析膜，其中根據(jù)藥物，增強(qiáng)劑等的重量選擇分子量分界。例如，在大多數(shù)情況下分界為約100-500的MWCO透析膜被認(rèn)為是適當(dāng)?shù)摹Ｆ渌牧?，如反相滲透膜，成膜聚合物，交聯(lián)聚合物如聚硅氧烷，聚氨基甲酸乙酯和橡膠，包括水凝膠的凝膠和不同的淀粉也是適當(dāng)?shù)摹?br> 最好確定本發(fā)明系統(tǒng)的尺寸以保證活性或內(nèi)層與粘膜接觸表面積在約0.5到10Cm2之間。面積在約0.5到5Cm2之間是優(yōu)選的，面積在1.0到5Cm2之間是最佳的。一般內(nèi)或活性層厚度在約0.1到3mm之間，厚度在約0.5到2mm之間是優(yōu)選的。
下面實(shí)施例舉例說明制備雙層片劑和膜補(bǔ)片的方法。
實(shí)施例1按下面方法制備LMWH片劑。通過干混2.010gLMWH，0.504g羥丙基纖維素，(KLUCELLF)和0.450gNaTC制備活性LMWH層。向其中加入500μ1標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度為200的乙醇，然后濕混此混合物得到捏塑體樣稠度的濕粒。將此濕粒過18目篩，于25℃在通風(fēng)爐內(nèi)讓其干燥3小時(shí)。然后把干燥的顆粒過20目篩并放在含0.030g硬脂酸鎂和0.006g薄荷香料的玻璃瓶?jī)?nèi)，再干混。把100mg此混合物充入1/2″直徑?jīng)_模中，用0.25噸壓力在C型Carver壓機(jī)上預(yù)壓，停留時(shí)間為3秒鐘，形成活性的藥物/增強(qiáng)劑/聚合物層。
通過干燥2.0g乙基纖維素(Ethocel)，5.81g山梨醇和0.0048gColorconFD＆CYellow#6HT鋁沉淀色料制備惰性層。向其中加入700μl標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度為200的乙醇，然后將此混合物濕混得到捏塑體樣稠度的濕粒。將此濕粒過18目篩，于25℃下在通風(fēng)爐內(nèi)干燥3小時(shí)。然后干粒過20目篩，放在含0.16g硬脂酸鎂和0.024g薄荷香料的玻璃瓶中，再干混。把100mg此材料樣品放在已部分壓制的活性層頂部，然后在1噸壓力下對(duì)又層加壓，停留3秒鐘，產(chǎn)生適于頰轉(zhuǎn)運(yùn)的雙層片劑。
由此得到表面直徑為1/2″的雙層藥片，其中活性層含200mgLMWH(67%重量)，45mgNaTC(15%重量)，50.4mg羥丙基纖維素(16.8%重量)和1.2%(重量)的組合物助劑或調(diào)味劑。
實(shí)施例2按照實(shí)施例1的步驟進(jìn)行操作，同時(shí)作下面改動(dòng)。膽汁鹽類似物CHAPS代替NaTC用作增強(qiáng)劑，改變活性層組分的量以保證活性層含200mgLMWH(67%重量)，15mgCHAPS(5%重量)，80.4mg羥丙基纖維素(26.8%重量)和1.2%(重量)組合物助劑或調(diào)味劑。
實(shí)施例3重復(fù)實(shí)施例1的步驟，只是改變活性層組分的量，使活性層含100mgLMWH(33.5%重量)，45mgNaTC(15%重量)，150.9mg羥丙基纖維素(50.3%重量)和1.2%(重量)組合物助劑或調(diào)味劑。
實(shí)施例4重復(fù)實(shí)施例1的步驟以制備頰片劑，其中底或活性層含1mg降鈣素(0.25%重量)，135.2mg羥丙基纖維素(33.8%重量)，60mgNaTC(15%重量)，199mg乳糖(49%重量)，4mg硬脂酸鎂(1.0%重量)，和0.8mg薄荷香料(0.2%重量)。
實(shí)施例5重復(fù)實(shí)施例4的步驟制備頰片劑，其中底或活性層含相同含量組分，只是通過干混制備，而不是通過濕?；椒ㄖ苽?。
實(shí)施例6使用MWCO為500的透析膜作外層制備含200mgLMWH的頰補(bǔ)片劑。向一玻璃瓶中加入268.1μl31.14%(重量)NaTC水溶液和601.8μl60.26%(重量)LMWH水溶液。將此溶液攪拌直到形成透明溶液。向其中加入含565.3μl19.85%(重量)羥丙基纖維素(Klucel LF)乙醇溶液，同時(shí)攪拌直到得到均勻混合物。然后把717.63μl此混合物放入在玻璃模具內(nèi)的MWCO為500的透析模中，此透析膜已預(yù)先于70℃在爐內(nèi)干燥過以提供干燥底物，然后使其干燥過夜。從透明的均勻活性層周圍剪切掉多余的膜，得到表面積為5Cm2的成品頰補(bǔ)片。
此補(bǔ)片的內(nèi)或活性層含200mgLMWH(67.7%重量)，45mgNaTC(15.2%重量)和50.4mg羥丙基纖維素(17.1%重量)。
實(shí)施例7用實(shí)施例6的方法制備100mgLMWH補(bǔ)片，其含有100mgLMWH，45mgNaTC和50mg羥丙基纖維素(KlucelLF)。如在實(shí)施例4中的一樣，把此混合物干燥成均勻透明膜。
實(shí)施例8重復(fù)實(shí)施例4的步驟，得到頰補(bǔ)片，其中活性層含46mgLMWH，21mgNaTC和23mg羥丙基纖維素(KlucelLF)。
實(shí)施例9使用淤漿方法形成200mgLMWH頰補(bǔ)片。在一玻璃瓶?jī)?nèi)把45mg膽汁鹽增強(qiáng)劑(NaTC)和200mg微米化的LMWH加入278μl19.85%(重量)羥丙基纖維素(KlucelLF)的乙醇溶液中，然后攪拌直到得到均勻的淤漿。把此淤漿倒入固定在玻璃模具內(nèi)MWCO為500的干膜上。此混合物干燥成不透明層，粘連到膜上。
用狗頰粘膜模型舉例說明經(jīng)粘膜轉(zhuǎn)運(yùn)LMWH。因?yàn)楣奉a組織結(jié)構(gòu)在組織學(xué)上類似于人組織的結(jié)構(gòu)，所以選擇狗作為動(dòng)物模型，C.Ebert等，Transbuccalabsorptionofdiclofenacsodiuminadoganimalmodel，在Controlled-ReleaseTechnology310-21頁(yè)(P.Lee.W.Good，eds.，ACSSymposiumSeries，No.348，AmericanChemicalSociety，Washington，D.C.，1987)。嚙齒動(dòng)物傾向于有角質(zhì)化頰組織，而狗，象人一樣，表現(xiàn)出血管化很好的頰組織，沒有角質(zhì)化層。
使用兩種劑型-雙層片劑和具有半透后膜的補(bǔ)片-來舉例說明在狗身上經(jīng)粘膜轉(zhuǎn)運(yùn)LMWH。
體內(nèi)實(shí)驗(yàn)用以測(cè)定劑型對(duì)系統(tǒng)地轉(zhuǎn)運(yùn)LMWH到狗的有效性。使用前調(diào)理每個(gè)重30-35kg的Mongrel狗(標(biāo)記為狗1，2，4，6，7，9和10)一個(gè)月。給這些狗服用鎮(zhèn)靜劑Bietal，然后用鹵代烷麻醉直到每個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)束。為在靜脈取血樣品在隱靜脈插管。把血液樣品收集到檸檬酸鹽“VACUTAINER”管中，然后在3400rpm下直接離心10分鐘。然后收集所得的上清血漿，并于-20℃貯存于帶蓋的聚丙烯管中直到用以分析其凝結(jié)狀況時(shí)。為減小重復(fù)麻醉和血液收集的作用在每?jī)纱卧囼?yàn)之間使所有的狗都休息兩周。
抗Xa因子測(cè)定。
通過測(cè)定抗Xa因子評(píng)價(jià)血清樣品的凝結(jié)情況，此測(cè)定方法是測(cè)定肝素活性或濃度的標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)。所用的測(cè)試是由KabiPharmaciaHepar公司分發(fā)，從Chromogenix得到的CoatesHeparinAssayKit。重復(fù)供有測(cè)定系列的說明，通過重復(fù)這些說明測(cè)定肝素活性。
用兩步法定義溶液和頰裝置中藥物頰通透性的特征。首先，對(duì)每只狗定義靜脈栓塞給藥后藥物代謝動(dòng)力學(xué)。其次，使用從靜脈內(nèi)數(shù)據(jù)(對(duì)相同狗)估計(jì)的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)重疊合頰給藥后血藥濃度對(duì)時(shí)間圖以估算藥物吸收概況。
用一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)按照兩室敝開模型分析靜脈栓塞給藥后血藥濃度與時(shí)間關(guān)系圖。用非線性最小二乘法把與此模型有關(guān)的二級(jí)指數(shù)速率方程擬合實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。用從相同狗靜脈數(shù)據(jù)計(jì)算的宏觀速率常數(shù)通過Loo-Riegelman方法(J.Loo＆S.Riegelman，57，J.PharmaceuticalSci.918-28(1968))估計(jì)吸收?qǐng)D(吸收LMWH的量作為時(shí)間的函數(shù))。
靜脈給藥后藥物代謝動(dòng)力學(xué)通過靜脈快速濃注1250-5000IUFragminHeparin(10，000IU/4ml安瓿，Kabi，KabivascularService)分別測(cè)定每個(gè)動(dòng)物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)。靜脈栓塞給藥5000IU/2ml導(dǎo)致圖3所示典型的血藥濃度曲線。因?yàn)?000IU劑量與人的劑量相同，所以選擇它。用兩室模型計(jì)算藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)它表現(xiàn)出典型的動(dòng)物間變異性。下表1中給出狗1，2，4，6和7的參數(shù)表1 頰溶液池為能比較頰裝置和頰粘膜靠接觸肝素溶液轉(zhuǎn)運(yùn)肝素的狀況進(jìn)行對(duì)照實(shí)驗(yàn)。通過把干燥的LMWH和增強(qiáng)劑溶解在去離子水中制備肝素溶液?；€取樣30分鐘后，把2ml藥物溶液充入靠一層聚氧硅烷連到頰粘膜上以防止?jié)B漏的5Cm2玻璃池中。不同時(shí)間從內(nèi)在導(dǎo)管收集血清樣品，保持8小時(shí)。90分鐘后，把藥物溶液從池中抽出并移去池。擦凈帶藥區(qū)并用水洗除表面藥物。移去池后和實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)用組織刺激的可見信號(hào)評(píng)價(jià)粘膜的狀況。
首先從肝素溶液研究經(jīng)粘膜給入肝素的可行性。頰溶液池實(shí)驗(yàn)結(jié)果表示在圖4的血藥濃度曲線中。雖然就達(dá)到的血藥濃度來說三條曲線非常相似，但是基于從靜脈栓塞實(shí)驗(yàn)得到的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算的吸收最大量對(duì)如圖5所示的單個(gè)實(shí)驗(yàn)來說從1070到3467變化3倍。在開始滯后時(shí)間約為5-10分鐘后，在90分鐘內(nèi)藥物幾乎以常速率被吸收，其中使用滲濾池。除去滲濾池后被明顯吸收的殘余藥物假設(shè)代表粘合在粘膜組織內(nèi)的藥物(即儲(chǔ)存作用)，它隨后將系統(tǒng)地被吸收。頰溶液實(shí)驗(yàn)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)和常數(shù)出現(xiàn)在表2中。
表2頰溶液實(shí)驗(yàn)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù) 向頰給入雙層片劑涉及頰劑型的實(shí)驗(yàn)也包括在實(shí)驗(yàn)開始前收集30分鐘基線樣品。實(shí)驗(yàn)開始時(shí)，把片劑或補(bǔ)片用到頰粘膜。使狗側(cè)躺，給出很大的頰面積。把片劑安排在三角內(nèi)，使活性層對(duì)著粘膜，惰性層朝上。為防止麻醉狗粘膜脫水，立即用在由片劑形成的三角中心應(yīng)用的200μl鹽水溶液開始刺激。前4小時(shí)內(nèi)每半小時(shí)及此后每小時(shí)一次類似地使用100μl鹽水溶液刺激。在實(shí)驗(yàn)過程中惰性層慢慢崩解而活性層一般在一小時(shí)內(nèi)溶解。
經(jīng)粘膜分別從實(shí)施例1，2和3的雙層片劑轉(zhuǎn)運(yùn)LMWH對(duì)圖6-8所示的這三種不同片劑來說導(dǎo)致抗Xa因子血藥濃度在0.2-0.5IU/ml血漿范圍內(nèi)。圖6表示用狗1，6，7和9在用按照實(shí)施例1制的雙層片劑給入肝素后得到的5條肝素血藥濃度血線。圖7表示用按照實(shí)施例2制的雙層片劑給入肝素后從兩只狗得到的肝素血藥濃度曲線。圖8表示用按照實(shí)施例3制的雙層片劑給入肝素后從3條狗得到的肝素血藥濃度曲線。圖9a再表示圖6中狗6的肝素血藥濃度曲線，圖9b表示重疊合的LMWH吸收?qǐng)D，圖9b表示出幾乎4800IU的肝素被累積吸收。表3，4和5詳細(xì)描述了藥物代謝動(dòng)力學(xué)計(jì)算結(jié)果，并表示出實(shí)施例1，2和3的片劑轉(zhuǎn)運(yùn)有效濃度的肝素。
表3頰片劑實(shí)驗(yàn)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)(實(shí)施例1制的頰片劑)
表4頰片劑實(shí)驗(yàn)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)(實(shí)施例2制的頰片劑)
如表4和5所示，分別用低濃度肝素(表5，實(shí)施例3)或用不同增強(qiáng)劑(表4，實(shí)施例2)的實(shí)驗(yàn)也導(dǎo)致LMWH吸收的有效濃度。
當(dāng)用按照實(shí)施例4和5制的雙層片劑時(shí)得到有關(guān)降鈣素吸收濃度的類似結(jié)果。
用上述對(duì)肝素的頰池開始檢驗(yàn)降鈣素溶液實(shí)驗(yàn)的頰轉(zhuǎn)運(yùn)狀況。為了比較，注射200IU鮭肉色降鈣素后治療的人血漿濃度一般在0.1到0.4ng/ml之間。如圖13a所示，0.1ng/ml鮭肉色降鈣素(SCT)血藥濃度的血漿濃度圖在15分鐘內(nèi)得到，然后繼續(xù)上升，在90分鐘時(shí)達(dá)到1.2ng/ml，它在0.4ng/ml以上是好的。圖13b表示對(duì)相同實(shí)驗(yàn)的計(jì)算吸收?qǐng)D?？偽諡?0IU(0.006mg)。
當(dāng)使用在實(shí)施例4和5中制備的以與上面概述肝素實(shí)驗(yàn)相同的方式應(yīng)用并監(jiān)控于狗的經(jīng)粘膜降鈣素片劑時(shí)，降鈣素的血漿濃度圖表現(xiàn)出幾乎無滯后時(shí)間，并能與頰溶液池實(shí)驗(yàn)相比。圖14a表示頰應(yīng)用實(shí)施例4的干壓雙層片劑后的血漿濃度曲線，圖14b表示這些片劑的計(jì)算吸收?qǐng)D。在6小時(shí)實(shí)驗(yàn)中連續(xù)轉(zhuǎn)運(yùn)總共249IU(0.0623mg)的SCT。類似地，圖15a表示頰應(yīng)用實(shí)施例5中制備的濕?；慕?jīng)粘膜片劑后血漿濃度曲線，圖15b表示這些片劑的計(jì)算吸收?qǐng)D。在6小時(shí)的實(shí)驗(yàn)中連續(xù)轉(zhuǎn)運(yùn)共550IU(0.11mg)SCT。
從圖13，14和15的比較可明顯看出頰片劑比頰溶液具有更長(zhǎng)的作用時(shí)間。在圖13中可看出在90分鐘除去溶液池前血中SCT開始下降。而且，片劑很明顯提供了相當(dāng)高的總SCT吸收。
向頰給入膜補(bǔ)片裝置把實(shí)施例6中制備的膜補(bǔ)片用到頰粘膜，活性面朝下，滲透選擇性膜對(duì)著口腔。以片劑實(shí)驗(yàn)中相同程序沖洗膜補(bǔ)片?；钚詫尤芙獠⒃?0分鐘內(nèi)變成透明。在5-6小時(shí)除去不溶的滲透選擇性膜。
從頰膜補(bǔ)片裝置的肝素血藥濃度證明比從雙層片劑的肝素血藥濃度高約50%，如圖10a和12a所示，范圍從0.3到0.7IU/ml血漿。如圖12b所示，在8小時(shí)過程中按照重疊合的肝素吸收?qǐng)D累積吸收的量超過6500IU或40.4mg。而且，圖12a表明8小時(shí)血藥濃度仍沒有落到基線，可能表示有效的組織儲(chǔ)存作用。圖11在血藥濃度曲線上與圖10a所示的表現(xiàn)出稍大的差異，但有一例外，就是它仍然在約0.2-0.75IU/ml血漿之間的范圍內(nèi)表示持續(xù)的肝素濃度。這些結(jié)果與表6中報(bào)導(dǎo)的結(jié)果是一致的，表6給出的從實(shí)施例6膜補(bǔ)片累積吸收的LMWH差異從約2230到約6500IU。
表6頰片劑實(shí)驗(yàn)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)(實(shí)施例6制的膜補(bǔ)片) 使用滲透選擇性底子料看起來增加從這些裝置中的吸收。在這些裝置中，滲透選擇性膜是分子量分界為500的透析膜，它允許水和其它小分子穿透和溶解活性層。同時(shí)，象LMWH這樣的大分子和其它組分被阻止擴(kuò)散到頰腔，保持與粘膜緊密接觸。而且活性組分很少傾向于失控的稀釋而從轉(zhuǎn)運(yùn)點(diǎn)消散。
在這些頰轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)過程中，如上述對(duì)溶液實(shí)驗(yàn)一樣常規(guī)地監(jiān)控頰粘膜條件。即使重復(fù)地使用個(gè)別動(dòng)物幾個(gè)月，通過可見觀察或觸覺沒有發(fā)現(xiàn)外表刺激信號(hào)，在外表或質(zhì)地也沒檢測(cè)到變化。
雖然這些實(shí)驗(yàn)舉例說明從雙層片劑和膜補(bǔ)片頰轉(zhuǎn)運(yùn)LMWH，但是可使用相同的技術(shù)來轉(zhuǎn)運(yùn)分子量約為500或更大的其它大分子。一般來說，可有效地轉(zhuǎn)運(yùn)分子量在大約500到10，000道爾頓之間的藥物。然而，范圍在約500到6000道爾頓的藥物是優(yōu)選的。如上提到的，本發(fā)明尤其適合于轉(zhuǎn)運(yùn)多糖，多肽和蛋白質(zhì)。更特別的是，本發(fā)明促進(jìn)通常最難于給入口腔的帶電分子的轉(zhuǎn)運(yùn)。
因此，上面實(shí)施例只是舉例說明用于本發(fā)明的藥物或經(jīng)粘膜組合物。本發(fā)明指向適當(dāng)?shù)亟M合大分子藥物，膽汁鹽增強(qiáng)劑和親水聚合物以實(shí)現(xiàn)把大分子經(jīng)粘膜轉(zhuǎn)運(yùn)到口腔粘膜的發(fā)現(xiàn)。而作為藥物的LMWH，作為膽汁鹽增強(qiáng)劑的NaTC和CHAPS和作為親水聚合物的羥丙基纖維素最初已被用于說明其他藥物，也可以利用膽汁鹽增強(qiáng)劑和親水聚合物并將得到類似結(jié)果。因此，在這里所述的準(zhǔn)則范圍內(nèi)，本技術(shù)領(lǐng)域熟練人員為得到最佳組合物可容易地執(zhí)行某些實(shí)驗(yàn)。因此，本發(fā)明只由下面的權(quán)利要求和其作用相等物來限制其范圍。
權(quán)利要求
1.經(jīng)粘膜把大分子藥物給入口腔的系統(tǒng)，其包括內(nèi)部藥物/增強(qiáng)劑/聚合物層，它的一面適于接觸口腔粘膜組織且當(dāng)濕潤(rùn)時(shí)粘連其上，相反的一面接觸并粘連到上面惰性層，該內(nèi)層含約2%到60%(重量)的膽汁鹽增強(qiáng)劑，5%到65%(重量)的親水聚合物和有效量的分子量至少500道爾頓的大分子藥物。
2.按照權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中所述膽汁鹽增強(qiáng)劑是包括天然的或合成的膽烷酸鹽和其混合物的甾族清潔劑。
3.按照權(quán)利要求2的系統(tǒng)，其中所述的大分子藥物選自多糖，多肽和蛋白質(zhì)。
4.按照權(quán)利要求3的系統(tǒng)，其中所述親水聚合物是選自下面的一個(gè)羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥乙基纖維素，乙基纖維素，羧甲基纖維素，葡聚糖，白肢野牛-結(jié)膠，聚乙烯吡咯烷酮，果膠，淀粉，明膠，酷蛋白，丙烯酸，丙烯酸酯，丙烯酸共聚物，乙烯聚合物，乙烯共聚物，乙烯醇，烷氧基聚合物，聚氧乙烯聚合物，聚醚，和其混合物。
5.按照權(quán)利要求4呈雙層片劑形式的系統(tǒng)，其中所述內(nèi)層另外含有一種或多種粘合劑，香味劑和填充劑，且其中所述惰性層不粘連到粘膜組織上且對(duì)膽汁鹽增強(qiáng)劑或大分子藥物基本上是不能通透的。
6.按照權(quán)利要求5的系統(tǒng)，其中所述膽汁鹽增強(qiáng)劑是膽汁酸與?；撬岬墓曹楙}。
7.按照權(quán)利要求6的系統(tǒng)，其中所述的親水聚合物是羥丙基纖維素。
8.按照權(quán)利要求7的系統(tǒng)，其中大分子藥物是多糖。
9.按照權(quán)利要求8的系統(tǒng)，其中多糖是分子量在約4000到6000之間的肝素。
10.按照權(quán)利要求7的系統(tǒng)，其中大分子藥物是多肽。
11.按照權(quán)利要求10的系統(tǒng)，其中多肽是降鈣素。
12.按照權(quán)利要求4呈膜補(bǔ)片形式的系統(tǒng)，其中所述惰性層是不粘連到粘膜組織上且對(duì)膽汁鹽增強(qiáng)劑或大分子藥物基本不通透的聚合物膜。
13.按照權(quán)利要求12的系統(tǒng)，其中所述膜是分子量分界膜。
14.按照權(quán)利要求13的系統(tǒng)，其中所述膜分子量分界在約100和500之間。
15.按照權(quán)利要求14的系統(tǒng)，其中所述膽汁鹽增強(qiáng)劑是膽汁酸與?；撬岬墓曹楙}。
16.按照權(quán)利要求15的系統(tǒng)，其中所述親水聚合物是羥丙基纖維素。
17.按照權(quán)利要求16的系統(tǒng)，其中大分子藥物是多糖。
18.按照權(quán)利要求17的系統(tǒng)，其中多糖是分子量在約4000到6000之間的肝素。
19.按照權(quán)利要求16的系統(tǒng)，其中大分子藥物是多肽。
20.按照權(quán)利要求19的系統(tǒng)，其中的多肽是降鈣素。
21.按照權(quán)利要求13的系統(tǒng)，其中附加膜在上并超過所述分子量分界膜的邊緣且在它的內(nèi)表面超過所述惰性層部分上含有粘連劑用以將該系統(tǒng)粘連到粘膜組織上。
22.按照權(quán)利要求21的系統(tǒng)，其中所述附加膜也是分子量分界膜。
23.按照權(quán)利要求22的系統(tǒng)，其中所述惰性膜的分子量分界在約100到500之間，且其中所述惰性膜和所述附加膜的分子量分界是不同的。
24.按照權(quán)利要求23的系統(tǒng)，其中惰性層和附加層的每個(gè)都是分子量分界在100到500之間的分子量分界膜。
25.經(jīng)粘膜把大分子藥物給入口腔的方法，其包括把包括內(nèi)部藥物/增強(qiáng)劑/聚合物層的系統(tǒng)用到口腔粘膜，此內(nèi)層的一面接觸并粘連到口腔粘膜組織上而相反的一面接觸并粘連到上面惰性層，該內(nèi)層包含約2%到60%(重量)的膽汁鹽增強(qiáng)劑，5%到65%(重量)的親水聚合物和有效量的分子量至少500道爾頓的大分子藥物。
26.按照權(quán)利要求25的方法，其中所述的膽汁鹽增強(qiáng)劑是包括天然的或合成膽烷酸鹽和其混合物的甾族清潔劑。
27.按照權(quán)利要求26的方法，其中所述的大分子藥物選自多糖，多肽和蛋白質(zhì)。
28.按照權(quán)利要求27的方法，其中所述親水聚合物選自羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羥乙基纖維素，乙基纖維素，羧甲基纖維素，葡聚糖，白肢野牛-結(jié)膠，聚乙烯吡咯烷酮，果膠，淀粉，明膠，酪蛋白，丙烯酸，丙烯酸酯，丙烯酸共聚物，乙烯共聚物，乙烯醇，烷氧基聚合物，聚氧乙烯聚合物，聚醚，及其混合物。
29.按照權(quán)利要求28的方法，其中系統(tǒng)呈雙層片劑形式，雙層片劑中所述的內(nèi)層另外含一種或多種粘合劑，香味劑和填充劑且其中所述的惰性層不粘連到粘膜組織上且對(duì)膽汁鹽增強(qiáng)劑或大分子藥物基本上不通透。
30.按照權(quán)利要求29的方法，其中所述膽汁鹽增強(qiáng)劑是膽汁酸與?；撬岬墓曹楙}。
31.按照權(quán)利要求30的方法，其中所述親水聚合物是羥丙基纖維素。
32.按照權(quán)利要求31的方法，其中大分子藥物是多糖。
33.按照權(quán)利要求32的方法，其中的多糖是分子量在約4000到6000之間的肝素。
34.按照權(quán)利要求31的方法，其中大分子藥物是多肽。
35.按照權(quán)利要求34的方法，其中的多肽是降鈣素。
36.按照權(quán)利要求18的方法，其中系統(tǒng)呈膜補(bǔ)片形式，膜補(bǔ)片中所述的惰性層是不粘連到粘膜組織且對(duì)膽汁鹽或大分子藥物基本上不通透的聚合物膜。
37.按照權(quán)利要求36的方法，其中所述膜是分子量分界膜。
38.按照權(quán)利要求37的方法，其中所述膜分子量分界在約100到500之間。
39.按照權(quán)利要求38的方法，其中所述膽汁鹽增強(qiáng)劑是膽酸與?；撬岬墓曹楙}。
40.按照權(quán)利要求39的方法，其中所述親水聚合物是羥丙基纖維素。
41.按照權(quán)利要求40的方法，其中大分子藥物是多糖。
42.按照權(quán)利要求41的方法，其中的多糖是分子量在約4000到6000之間的肝素。
43.按照權(quán)利要求40的方法，其中大分子藥物是多肽。
44.按照權(quán)利要求43的方法，其中多肽是降鈣素。
45.按照權(quán)利要求37的方法，其中附加膜涂蓋并超過所述分子量分界膜的外周，并在其內(nèi)表面超過所述惰性層部分上含有粘連劑用以將所述系統(tǒng)粘連到粘膜組織上。
46.按照權(quán)利要求45的方法，其中所述的附加膜也是分子量分界膜。
47.按照權(quán)利要求46的方法，其中所述惰性膜的分子量分界在約100到500之間且其中所述惰性膜和所述附加膜的分子量分界是不同的。
48.按照權(quán)利要求47的方法，其中惰性層和附加層的每一個(gè)都是分子量分界在100到500之間的分子量分界膜。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過粘膜把大分子藥物給入口腔粘膜的方法和系統(tǒng)。系統(tǒng)包括內(nèi)部藥物/增強(qiáng)劑/聚合物層，它的一表面適于接觸并粘連到口腔粘膜組織上而相反一面接觸并粘連到上面惰性層。內(nèi)層含約2％到60％(重量)膽汁鹽，5％到65％(重量)親水聚合物，分子量至少500道爾頓的有效量大分子藥物。多糖，多肽和蛋白質(zhì)是優(yōu)選的大分子藥物。膽汁鹽增強(qiáng)劑促進(jìn)大分子如低分子量肝素和降鈣素的轉(zhuǎn)運(yùn)。聚合物用作防止這些大分子藥物結(jié)晶或聚結(jié)的增塑劑。羥丙基纖維素是尤其適合的聚合物。
文檔編號(hào)A61K38/23GK1107041SQ9410213
公開日1995年8月23日 申請(qǐng)日期1994年2月21日 優(yōu)先權(quán)日1994年2月21日
發(fā)明者S·J·海勃爾, C·D·艾伯特 申請(qǐng)人:瑟拉技術(shù)有限公司