專利名稱:用作抗焦慮藥和抗抑郁藥的橋二環(huán)酰亞胺的制備方法
焦慮和抑郁是常見(jiàn)的苦惱，它有害地影響著很大一部份人群。焦慮和抑郁兩者可以表現(xiàn)為急性病態(tài)，或表現(xiàn)為慢性病態(tài)，這些病態(tài)可以同時(shí)存在于一些病人中。
許多年前已經(jīng)知道，病人的焦慮和抑郁癥狀常常可以通過(guò)服用某些化學(xué)物質(zhì)而減輕。在這方面，用作治療焦慮的化合物稱為抗焦慮劑，或抗焦慮藥;而用于治療抑郁的化合物則稱為抗抑郁藥。
在現(xiàn)代醫(yī)療實(shí)踐中，廣泛使用的一類抗焦慮藥是苯并二氮
類，比如苯甲二氮
。常用的抗抑郁藥是所謂“三環(huán)類”，比如丙咪嗪。然而苯并二氮
類除了具有抗焦慮作用以外，它們也有鎮(zhèn)靜的作用。此外，三環(huán)類抗抑郁藥常常顯示出不良的心血管和抗膽堿能的副作用。
因此，需要有新的藥物來(lái)治療焦慮癥和抑郁癥。尤其需要不具有鎮(zhèn)靜作用的抗焦慮藥，即需要具有選擇性作用的抗焦慮藥。
美國(guó)專利3，717，634、3，907，801、4，182，763、4，423，049、4，507，303、4，562、255和4，543，355公開(kāi)了在氮原子上由(4-芳基-1-哌嗪基)烷基或(4-雜芳基-1-哌嗪基)烷基所取代的某些戊二酰亞胺和琥珀酰亞胺類化合物，并且它們具有鎮(zhèn)靜、抗焦慮和/或抗催吐作用。Korgaonka等人在J.Indian Chem.Soc.60，874(1983)公開(kāi)了一些被斷定對(duì)小鼠有鎮(zhèn)靜作用的N-(3-〔4-芳基-1-哌嗪基〕丙基)樟腦酰亞胺。
本發(fā)明是關(guān)于具有抗焦慮和抗抑郁作用的新化合物。本發(fā)明尤其涉及橋二環(huán)酰亞胺類化合物(式Ⅰ)及其可藥用的酸加成鹽，
式(Ⅰ)中，R1和R2是選自H和CH3;
R3是選自H和F;并且(a)X是選自CH2、CH2CH2和CH2CH2CH2;而Y是選自CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、C(CH2)4和CH2CH2?；蛘?b)X是選自CH＝CH、CH2CH(CH3)和CH2C(CH3)2;而Y是CH2。
因此，本發(fā)明提供(ⅰ)具有式(Ⅰ)的新化合物及其可藥用的酸加成鹽;(ⅱ)減輕病人焦慮癥的方法，該方法包括給病人使用式(Ⅰ)化合物或其可藥用的酸加成鹽;(ⅲ)減輕病人抑郁癥的方法，該方法包括給病人使用式(Ⅰ)化合物或其可藥用的酸加成鹽;(ⅳ)藥用組合物，該組合物包括可藥用的載體和式(Ⅰ)化合物或其可藥用的酸加成鹽。
優(yōu)選的一組式(Ⅰ)化合物，其中R3是氫，而X是CH2CH2。在該組優(yōu)選化合物中，更好的化合物其中R1是甲基，R2是氫，而Y是C(CH3)2。而3-(4-〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕丁基)-1，8，8-三甲基-3-氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-2，4-二酮的右旋異構(gòu)物是本發(fā)明最佳的化合物。
本發(fā)明的化合物是式(Ⅰ)化合物及其鹽。按本發(fā)明，制備式(Ⅰ)化合物的一種方法是使式(Ⅱ)環(huán)酐與所需要的式(Ⅲ)胺起反應(yīng)，
式(Ⅱ)和式(Ⅲ)中，R1、R2、R3、X和Y的定義與上述相同。式(Ⅱ)酐和式(Ⅲ)胺之間的反應(yīng)，通常是在90～160℃溫度下，加熱大體上等摩爾的該兩種化合物，直至反應(yīng)基本上完成。兩種反應(yīng)物通常是在惰性溶劑中加熱;然而，在上述情況下，其中一種或兩種反應(yīng)物在反應(yīng)溫度下是熔融的，這兩種反應(yīng)物可以在沒(méi)有溶劑下加熱。惰性溶劑是可以溶解至少一種反應(yīng)物，而且對(duì)起始反應(yīng)物或式(Ⅰ)產(chǎn)物沒(méi)有危害作用的溶劑?？墒褂玫牡湫偷亩栊匀軇┌N類，例如苯、甲苯、二甲苯和萘烷，以及乙二醇、丙二醇和二甘醇的甲醚和乙醚。式(Ⅱ)酐和式(Ⅲ)胺之間的反應(yīng)，一般是在實(shí)質(zhì)上無(wú)水的條件下進(jìn)行。
在高溫時(shí)，式(Ⅱ)所示的酐與式(Ⅲ)所示的胺之間的反應(yīng)比低溫時(shí)進(jìn)行得更快，而且在沒(méi)有溶劑時(shí)比在溶液中進(jìn)行得更快。因此，在一般情況下，于大約120℃在惰性溶劑中，式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物的反應(yīng)通常需若干小時(shí)，例如12～30小時(shí)。但是，如果反應(yīng)溫度為220～230℃，那么反應(yīng)時(shí)間僅約1小時(shí)已足夠。
如果不使用任何溶劑，便可直接獲得式(Ⅰ)化合物。如果使用了惰性溶劑，通常要蒸發(fā)溶劑以得到式(Ⅰ)化合物。式(Ⅰ)化合物可以用標(biāo)準(zhǔn)方法(例如再結(jié)晶和/或?qū)游龇?提純。
式(Ⅱ)所示的酐，一般通過(guò)相應(yīng)的式(Ⅳ)所示的二羧酸脫水來(lái)制取，
式(Ⅱ)和式(Ⅳ)中，R1、R2、X和Y的定義與上述相同。脫水作用是在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行，并已知其轉(zhuǎn)變過(guò)程。例如在典型方法中，式(Ⅳ)所示的二羧酸在高過(guò)量的乙酐中加熱回流數(shù)小時(shí)，例如2～4小時(shí)。在真空中蒸發(fā)，除去揮發(fā)性物質(zhì)后獲得式(Ⅱ)所示的酐。
式(Ⅳ)所示的二羧酸是可用已知方法制備的已知化合物，或是用類似已知方法制備的已知化合物的類似物。制備式(Ⅳ)所示二羧酸的方法是方便的，它包括式(Ⅴ)所示烯烴的臭氧分解，式(Ⅵ)所示酮的硝酸氧化和式(Ⅶ)所示二酮的高錳酸鹽或高碘酸鹽氧化。
這些反應(yīng)中的每個(gè)反應(yīng)可按本技術(shù)領(lǐng)域：
已知方法進(jìn)行，例如，式(Ⅳ)所示特定的二羧酸(或其低級(jí)烷基酯，該酯可用常規(guī)的水解方法轉(zhuǎn)化為酸)的制備可參考Journal of Organic Chemistry，31，3438(1969);Helvetica Chimica Acta，53，2156(1970);Journal of The American Chemical Society，98，1810(1976);Journal of Organic Chemistry，44，1923(1979);Australian Journal of Chemistry，34，665(1981);和Canadian Journal of Chemistry，59，2848(1981)。
式(Ⅲ)所示的胺類是用已知方法制備，可參考美國(guó)專利 4，423，049號(hào)。
式(Ⅰ)所示化合物是堿性的，它們可形成酸加成鹽。雖然病人使用的必須是可藥用的鹽，但所有這些鹽都屬于本發(fā)明的范圍，式(Ⅰ)化合物含一個(gè)以上的堿性中心;因此，酸加成鹽可結(jié)合一個(gè)或多個(gè)形成鹽的酸分子。如果結(jié)合一個(gè)以上形成鹽的酸分子，陰離子的平衡離子可以相同或不同。式(Ⅰ)化合物的酸加成鹽可以用常規(guī)方法制備。在典型方法中，式(Ⅰ)化合物是與化學(xué)計(jì)量的合適酸于水、含部分水或非水的惰性溶劑中混合。蒸發(fā)溶劑，得到鹽。如果鹽自身析出則需過(guò)濾收集，或用非水溶劑析出沉淀，再過(guò)濾?？梢灾苽涞牡湫偷柠}包括硫酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、雙羥萘酸鹽、磺基水楊酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和4-甲苯磺酸鹽。
如上文所述，式(Ⅰ)化合物(其中R1、R2、R3、X和Y的定義與上述相同)及其可藥用的酸加成鹽可作為抗焦慮劑(抗焦慮藥)。其作用可以用著名的沃格爾抗抵觸試驗(yàn)(Vogel anti-conflit test)來(lái)表明和測(cè)定。請(qǐng)另外參閱Psychophamacologia，21，1(1971)中沃爾格等人的報(bào)告。在沃格爾抗抵觸試驗(yàn)的典型變化中，使大白鼠禁水48小時(shí)，然后從帶電噴水口提供飲水的機(jī)會(huì)。測(cè)定在10分鐘內(nèi)已投以試驗(yàn)化合物的(已處理的)大白鼠(處理組大白鼠)飲水(同時(shí)受到電擊)的次數(shù)。這個(gè)數(shù)字與由對(duì)照組大白鼠(即未接受試驗(yàn)化合物的大白鼠)測(cè)得的數(shù)字進(jìn)行比較。經(jīng)過(guò)處理的大白鼠飲水次數(shù)比對(duì)照組大白鼠飲水次數(shù)增多，這表明受試化合物具有抗焦慮作用。
式(Ⅰ)化合物及其可藥用的酸加成鹽具有抗焦慮作用，它們可用于人類，以減輕患者的焦慮癥狀。
式(Ⅰ)化合物及其可藥用的酸加成鹽有抗抑郁作用?？挂钟糇饔每捎靡阎椒?，用大白鼠測(cè)得。請(qǐng)另外參閱European Journal of Phama-cology，47，379(1978)中Porsolt等人的報(bào)告。
式(Ⅰ)化合物及其可藥用的酸加成鹽具有抗抑郁作用，它們可用于人類，以減輕患者的抑郁癥狀。
根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)常例，可以單獨(dú)給患者服用式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽，或最好服用藥用組合物，即與可藥用的載體或稀釋劑混合使用?；衔锟梢钥诜蚍悄c道給藥。(包括靜脈內(nèi)或肌肉注射。但是，最好的給藥途徑是口服。此外含有式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽的組合物，其載體與有效成分的重量比通常在20∶1～1∶1范圍內(nèi)，最好為10∶1～1∶1。但是，在任何給定的情況下，將根據(jù)例如有效成分的溶解度、仔細(xì)考慮的劑量和精確的劑量范圍這些因素來(lái)選擇比率。
供口服的本發(fā)明化合物，可用下述劑型給藥，例如以片劑或膠囊劑，或以水溶液或懸浮液的形式給藥。如果供口服用的是片劑，則可用的載體包括乳糖和玉米淀粉，而且可以加入以硬脂酸鎂為例的潤(rùn)滑劑。供口服給藥的膠囊劑，常用的稀釋劑是乳糖或干燥的玉米淀粉。如果需要水懸浮液供口服用，有效成分可與乳化劑和懸浮劑混合。如果需要，可加入某些香化劑和/或調(diào)味劑。供肌內(nèi)或靜脈內(nèi)使用，可將有效成分配制成無(wú)菌溶液，溶液的pH應(yīng)適當(dāng)?shù)卣{(diào)節(jié)和緩沖。供靜脈內(nèi)使用的溶液，應(yīng)調(diào)節(jié)溶質(zhì)的總濃度以使制劑為等滲溶液。
當(dāng)本發(fā)明化合物用于病人時(shí)，每日劑量將由處方醫(yī)生決定。一般來(lái)說(shuō)，劑量將依年齡、體重和各個(gè)病人的反應(yīng)，以及病人癥狀嚴(yán)重程度而定。但是，在大多數(shù)情況下，減輕焦慮癥狀和減輕抑郁癥狀的式(Ⅰ)化合物或其可藥用的酸加成鹽的有效劑量為每天1～300毫克，最好每天5～100毫克，以單次量或均分量服用。當(dāng)然，本發(fā)明更有效的化合物，可應(yīng)用較低的劑量，而低效化合物則用較大的劑量。并且對(duì)某一化合物，其減輕抑郁癥狀的有效劑量通常比減輕焦慮癥狀的有效劑量要大。
下面提供的一些實(shí)例和制劑，只是用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。核磁共振譜(NMR譜)的吸收是以四甲基硅烷為基準(zhǔn)，用百萬(wàn)分之一(ppm)來(lái)表示。
例13-(4-〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕丁基)-1，8，8-三甲基-3-氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-2，4-二酮的右旋異構(gòu)物1.79克(7.6毫摩爾)1-(4-氨基丁基)-4-(2-嘧啶基)哌嗪和1.37克(7.5毫摩爾)d-樟腦酸酐在50毫升二甲苯中的溶液，加熱回流22小時(shí)，并不斷地除去水(迪安-斯達(dá)克榻分水器)。生成的溶液冷卻并蒸發(fā)，殘余物溶于25毫升溫?zé)岬漠惐贾?。使溶液冷卻，析出的固體以過(guò)慮收集。得到740毫克(25%收率)標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)94-95℃，〔α〕20D＝+7.1°(C＝10;C2H5OH)。
產(chǎn)物的1H-NMR譜(250MHz;CDCl3)顯示吸收，為8.24(d，2H，J＝4Hz)，6.41(t，1H，J＝4Hz)，3.76(t，4H，J＝4Hz)，3.63(m，2H)，2.63(d，1H)，2.40(t，4H，J＝4Hz)，2.31(m，2H)，2.20-2.04(m，2H)，1.94-1.74(m，2H)，1.74-1.6(m，2H)，1.54-1.3(m，4H)，1.1(s，3H)和0.87(m，6H)ppm.
13C-NMR譜(250MHz;CDCl3)顯示吸收，為178.2，176.2，161.7，157.6，109.7，58.3，56.6，54.4，53.0，44.1，43.7，39.1，34.2 25.7，25.0，24.3，22.0，19.3和14.1ppm。
高分辨質(zhì)譜顯示分子離子峰M+＝399.2616。C22H33N5O2需 M+＝399.2637。
分析C22H33N5O2計(jì)算值C，66.12;H，8.34;N，17.53%;實(shí)測(cè)值C，65.91;H，8.47;N，17.47%。
例23-(4-〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕丁基)-1，8，8-三甲基-3-氮雜二環(huán)〔3.2.1.〕辛-2，4-二酮的左旋異構(gòu)物1.27克(5.39毫摩爾)1-(4-氨基丁基)-4-(2-嘧啶基)哌嗪和0.98克(5.37毫摩爾)1-樟腦酸酐反應(yīng)。產(chǎn)物在硅膠上層析，以二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脫，得0.88克(42%收率)標(biāo)題化合物。從異丙醇/己烷中再結(jié)晶后，產(chǎn)物的熔點(diǎn)為92～94℃，〔α〕20D＝-7.4°(C＝10，C2H5OH)。
產(chǎn)物的1H-NMR譜和13C-NMR譜基本上與例1的產(chǎn)物相同。
例3外消旋3-(4-〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕丁基)-1，8，8-三甲基-3-氮雜二環(huán)〔3.2.1.〕辛-2，4-二酮。
大體上按例1的方法，標(biāo)題化合物由2.47克(10.4毫摩爾)1-(4-氨基丁基)-4-(2-嘧啶基)哌嗪和1.89克(10.3毫摩爾)的dl-樟腦酸酐制備，得0.7克(17%收率)產(chǎn)物，熔點(diǎn)94-97℃。
產(chǎn)物的1H-NMR譜和13C-NMR譜基本上與例1的產(chǎn)物相同。
高分辨質(zhì)譜顯示分子離子峰M+＝399.2669。C22H33N5O2需M+＝399.2637。
例43-(4-〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕丁基)-3-氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-2，4-二酮。
大體上按例1方法，標(biāo)題化合物由1.92克(8.2毫摩爾)1-(4-氨基丁基)-4-(2-嘧啶基)哌嗪和1.14克(8.14毫摩爾)3-氧雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-2，4-二酮制備。產(chǎn)量1.0克(34%收率)。
產(chǎn)物的1H-NMR譜(300MHz;CDCl3)顯示吸收，為8.02(d，2H，J＝4Hz)，6.20(t.1H，J＝4Hz)，3.56(t，4H，J＝4Hz)，3.40(m，2H)，2.88(m，2H)，2.22(t，4H，J＝4Hz)，2.12(m，2H)，1.96-1.74(m，3H)，1.72-1.56(m，2H)，1.48-1.3(m，1H)和1.3-1.1(m.4H)ppm。
產(chǎn)物的13C-NMR譜(300MHz;CDCl3)顯示吸收，為176.2，161.4，157.5，109.6，58.0，52.8，44.6，43.4，38.3，32.3，27.0，25.7和23.8ppm。
高分辨質(zhì)譜顯示分子離子峰M+＝357.2181。C19H27N5O2需M+＝357.2167。
例53-(4-〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕丁基)-3-氮雜二環(huán)〔3.3.1〕壬-2，4-二酮大體上按例1方法，將2.78克(11.8毫摩爾)1-(4-氨基丁基)-4-(2-嘧啶基)-哌嗪與1.88克(12.2毫摩爾)3-氧雜二環(huán)〔3.3.1〕壬-2，4-二酮反應(yīng)。產(chǎn)物在硅膠上層析，以二氯甲烷/甲醇(90∶10)洗脫，得2.04克(47%收率)標(biāo)題化合物。
產(chǎn)物的1H-NMR譜(250MHz;CDCl3)顯示吸收，為8.25(d，2H，J＝4Hz)，6.42(t，1H，J＝4Hz)，3.88-3.68(m，6H)，2.86-2.76(m，2H)，2.45(t，4H，J＝4Hz)，2.37(m，2H)，2.2-2.07(m，1H)，2.05-1.88(m，2H)和1.74-1.1(9H，m)ppm.
產(chǎn)物的13C-NMR譜(250MHz;CDCl3)顯示吸收，為175.5，161.7，157.7，109.8，58.3，53.0，43.5，39.3，38.5，28.3，26.2，24.2和19.5ppm。
高分辨質(zhì)譜顯示分子離子峰M+＝371.2293。C20H29N5O2需M+＝371.2324。
例63-(4-〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕丁基)-8，8-二甲基-3-氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-2，4-二酮大體上按例1方法，將0.54克(2.34毫摩爾)1-(4-(氨基丁基)-4-(2-嘧啶基)哌嗪與0.36克(2.14毫摩爾)8.8-二甲基-3-氧雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-2，4-二酮反應(yīng)。產(chǎn)物在硅膠上層析，以二氯甲烷/甲醇(96∶4)洗脫，得0.25克(30%收率)標(biāo)題化合物。
產(chǎn)物的1H-NMR(300MHz;CDCl3)顯示吸收，為8.12(d.2H，J＝3Hz)，6.30(t，1H，J＝3Hz)，3.66(t，4H，J＝4Hz)，3.51(m，2H)，2.50(m，2H)，2.32(t，4H，J＝4Hz)，2.23(m，2H)，2.16-2.02(m，2H)，1.74-1.6(m，2H)，1.37(m，4H)，0.96(s，3H)和0.84(s，3H)ppm.
產(chǎn)物的13C-NMR(300MHz;CDCl3)顯示吸收，為176.4，157.6，109.7，58.2，54.8，53.0，43.5，42.0，38.5，26.4，25.6，24.1，23.8和20.9ppm.
高分辨質(zhì)譜顯示分子離子峰M+＝385.2427。C21H31N5O2需 M+＝385.2480例73-(4-〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基)丁基-1，5-二甲基-3-氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-2，4-二酮大體上按例1方法，將4.2克(17.8毫摩爾)1-(4-氨基丁基)-4-(2-嘧啶基)哌嗪與2.99克(17.8毫摩爾)1，5-二甲基-3-氧雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-2，4-二酮反應(yīng)。產(chǎn)物在硅膠上層析，以二氫甲烷/甲醇(96∶4)洗脫，得1.4克(21%收率)標(biāo)題化合物。
產(chǎn)物的1H-NMR譜(300MHz;CDCl3)顯示吸收，為8.01(d，2H，J＝4Hz)，6.20(t，1H，J＝4Hz)，3.57(m，4H)，3.45(m，2H)，2.22(m，4H)，2.13(m，2H)，1.70-1.54(m，5H)，1.38-1.2(m，5H)和1.10(s，6H)ppm.
產(chǎn)物的13C-NMR譜(300MHz;CDCl3)顯示吸收，為178.1，161.4，157.5，109.6，58.1，52.8，49.0，46.5，43.4，39.1，35.8，25.7，23.9和20.3ppm.
高分辨質(zhì)譜顯示分子離子峰M+＝385.2484。C21H31N5O2需 M+＝385.2480.
例83-(4-〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕丁基)-3-氮雜二環(huán)〔3.2.2.〕壬-2，4-二酮0.5克(2.14毫摩爾)1-(4-氨基丁基)-4-(2-嘧啶基)哌嗪和0.22克(1.42毫摩爾)3-氧雜二環(huán)〔3.2.2〕壬-2，4-二酮的均勻混合物于油浴上，在220～230℃加熱15分鐘。另外加入0.22克(1.42毫摩爾)3-氧雜二環(huán)〔3.2.2.〕壬-2，4-二酮，于油浴上在220～230℃繼續(xù)加熱15分鐘，然后再另外加入0.22克(1.42毫摩爾)3-氧雜二環(huán)〔3.2.2〕壬-2，4-二酮。于220～230℃繼續(xù)加熱30分鐘，冷卻反應(yīng)混合物。所得到的產(chǎn)物在硅膠上層析，以二氯甲烷/甲醇(依次用96∶4、94∶6)洗脫，得46毫克(6%收率)標(biāo)題化合物。
產(chǎn)物的1H-NMR譜(300MHz;CDCl3)顯示吸收為，為8.26(d.2H，J＝4Hz)6.46(t，1H，J＝4Hz)，3.90(t，4H，J＝3Hz)，3.72(t，2H，J＝4Hz)，3.04(m，2H)，2.68(t，4H，J＝3Hz)，2.56(t，2H，J＝4Hz)，1.95-1.7(m，8H)和1.64-1.42(m，4H)ppm.
產(chǎn)物的13C-NMR譜(300MHz;CDCl3)顯示吸收，為178.9，161.4，157.7，110.2，57.6，52.2，43.1，42.4，41.5，25.8，22.7和21.8ppm.
高分辨質(zhì)譜顯示分子離子峰M+＝371.2316。C20H29N5O2需M+＝371.2323。
例93-(4-〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕丁基-8-甲基-3-氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-2，4-二酮，大體上按例1方法由1-(4-氨基丁基)-4-(2-嘧啶基)哌嗪和8-甲基-3-氧雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-2，4-二酮制得。
3-(4-〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕丁基)8，8-四亞甲基-3-氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-2，4-二酮，大體上按例1方法由1-(4-氨基丁基)-4-(2-嘧啶基)哌嗪和8，8-四亞甲基-3-氧雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-2，4-二酮制得。
3-(4-〔4-(4-氟-2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕丁基)-1，8，8-三甲基-3-氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-2，4-二酮，大體按例1方法由1-(4-氨基丁基)-4-(4-氟-2-嘧啶基)-哌嗪和1，8，8-三甲基-3-氧雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-2，4-二酮制得。
3-(4-〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕丁基)-3-氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-6-烯-2，4-二酮，大體上按例1方法由1-(4-氨基丁基)-4-(2-嘧啶基)哌嗪和3-氧雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-6-烯-2，4-二酮制得。
3-(4-〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕丁基-6-甲基-3-氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-2，4-二酮，大體上按例1方法由1-(4-氨基丁基)-4-(2-嘧啶基)哌嗪和6-甲基-3-氧雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-2，4-二酮制得。
3-(4-〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕丁基)-6，6-二甲基-3-氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-2，4-二酮，大體按例1方法由1-(4-氨基丁基)-4-(2-嘧啶基)哌嗪和6，6-二甲基-3-氧雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-2，4-二酮制得。
3-(4-〔4-(4-氟-2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕丁基)-3-氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-6-烯-2，4-二酮，大體上按例1方法由1-(4-氨基丁基)-4-(4-氟-2-嘧啶基)哌嗪和3-氧雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-6-烯-2，4-二酮制得。
例103-(4-〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕丁基)-1，8，8-三甲基-3-氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-2，4-二酮右旋異構(gòu)物的鹽酸鹽向1.04克(2.6毫摩爾)3-(4-〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕丁基)-1，8，8-三甲基-3-氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-2，4-二酮右旋異構(gòu)物的5毫升丙醇回流溶液中加入0.55毫升(2.65毫摩爾)4.8N鹽酸水溶液。使所得溶液冷卻至室溫，然后在真空中蒸發(fā)，使體積減小至3毫升。再加入5毫升異丙醇，并加熱溶液至沸點(diǎn)。以攪拌使溶液慢慢冷卻。過(guò)濾收集析出的固體，得0.64克(56%收率)標(biāo)題鹽，熔點(diǎn)207～208℃。
13C-NMR譜(250MHz;D2O)顯示吸收，為182.4，180.8，161.3，159.6，113.0，57.3，55.7，52.3，45.4，42.2，39.4，34.8，25.8，25.1，22.04，22.0，19.3和14.3ppm.
分析C22H33N5O2.HCl計(jì)算值Cl，8.13%;實(shí)測(cè)值Cl，8.02%。
制備13-氧雜二環(huán)〔3.2.2〕壬-2，4-二酮2.9克順-環(huán)己烷-1，4-二羧酸的25毫升乙酸酐溶液加熱回流2.5小時(shí)。在真空中蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用乙醚研磨若干小時(shí)。殘余物在高真空下干燥，得2.5克(97%收率)標(biāo)題化合物。
產(chǎn)物的13C-NMR譜(300MHz;CDCl3)顯示吸收，為170.5，41.4和25.2ppm.
產(chǎn)物的1H-NMR譜(300MHz;CDCl3)顯示吸收，為2.24-1.34(m，8H)和2.5(m，2H)ppm.
制備23-氧雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-2，4-二酮1.63克順一環(huán)戊烷-1，3-二羧酸的8.2毫升乙酸酐溶液在溫度約100℃的油浴上加熱45分鐘。過(guò)量的乙酸酐和乙酸在真空中蒸發(fā)除去。得固體，并用乙醚將其研磨。得1.14克(79%收率)標(biāo)題酐。
產(chǎn)物的13C-CMR譜(300MHz;CDCl3)顯示吸收，為170.1，41.8，31.1和26.4ppm.
產(chǎn)物的1H-NMR譜(300MHz;CDCl3)顯示吸收，為3.2(m，2H)，2.36-1.9(m，2H)和1.82-1.66(m，2H)ppm。
制備31，8，8-三甲基-3-氧雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-2，4-二酮(1-樟腦酸酐)用制備2的方法，以乙酸酐環(huán)化制備5的產(chǎn)物，得1.0克(97%收率)標(biāo)題化合物。
制備4順一環(huán)己烷-1，4-二羧酸在-70℃，使臭氧穩(wěn)流通過(guò)15克(0.14摩爾)二環(huán)〔2.2.2〕辛-2-烯和300毫升甲醇的混合物，通臭氧穩(wěn)流的時(shí)間達(dá)4小時(shí)。停止通臭氧流，將混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后在真空中蒸發(fā)以除去溶劑。殘余物溶于72毫升甲酸中，并小心地分批將50毫升30%過(guò)氧化氫加入生成的溶液中。生成的混合物加熱至70℃，在該溫度下產(chǎn)生放熱反應(yīng)。放熱反應(yīng)停止后，反應(yīng)混合物加熱回流1小時(shí)。反應(yīng)混合物在真空中濃縮，得無(wú)色的油，該油在300毫升乙酸乙酯和300毫升水之間進(jìn)行分配。用2N氫氧化鈉將pH值調(diào)至9.5。移出水相，酸化至pH2.0，并以另外的乙酸乙酯提取。用Na2SO4干燥乙酸乙酯提取液并在真空中蒸發(fā)。殘余物從水中再結(jié)晶，得3.0克(13%收率)順一環(huán)己烷-1，4-二羧酸。
產(chǎn)物的13C-NMR譜(300MHz;CDCl3)顯示吸收，為177.1，39.8和25.2ppm.
制備51，2，2-三甲基-順-環(huán)戊烷-1，3-二羧酸(1-樟腦酸)1.0克(7.2毫摩爾)1，7，7-三甲基二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-烯的20毫升甲醇溶液冷卻至大約-75℃，并使臭氧穩(wěn)流通過(guò)該溶液達(dá)1小時(shí)。用氮?dú)饬鞒ミ^(guò)量的臭氧，然后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒃谡婵照舭l(fā)。殘余物溶于10毫升甲酸并分批加入5毫升30%過(guò)氧化氫。反應(yīng)混合物加熱至大約75℃，在該溫度下產(chǎn)生放熱反應(yīng)。放熱反應(yīng)停止后，將生成的混合物加熱回流1.5小時(shí)。經(jīng)冷卻的混合物在真空中蒸發(fā)，得1.1克(78%收率)標(biāo)題化合物。
制備61，7，7-三甲基二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-烯將1，7，7-三甲基二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-酮(1-樟腦)轉(zhuǎn)變?yōu)樗?-甲苯磺酰腙，然后在乙醚中與甲基鋰反應(yīng)，得標(biāo)題化合物。所使用的方法是按Shapiro和Duncan在Organic Synthesis第51卷第67-69頁(yè)所介紹的外消旋樟腦轉(zhuǎn)變?yōu)橥庀?，7，7-三甲基二環(huán)〔2.2.1〕庚-2-烯的方法進(jìn)行的。
權(quán)利要求
1.式(Ⅰ)所示的橋二環(huán)酰亞胺化合物或其可藥用的酸加成鹽的制備方法，其特征在于使式(Ⅱ)所示的環(huán)酐與式(Ⅲ)所示的胺起反應(yīng)，
式(Ⅰ)中，R1和R2各為H或CH3，R3為H或F，并且(a)X為CH2、CH2CH2或CH2CH2CH2，而Y為CH2、CH(CH3)、C(CH3)2、C(CH2)4或CH2CH2，或者(b)X為CH=CH、CH2CH(CH3)或CH2C(CH3)2，而Y為CH2，式(Ⅱ)和式(Ⅲ)中，R1、R2、R3、X和Y的定義與上述相同。
2.按照權(quán)利要求
1的方法，其中該方法是在90～160℃加熱大體上等摩爾的酐和胺。
3.按照權(quán)利要求
2的方法，其中酐和胺是在對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑中加熱。
4.按照權(quán)利要求
3的方法，其中對(duì)反應(yīng)呈惰性的溶劑是烴，例如苯、甲苯、二甲苯或萘烷，或乙二醇、丙二醇和二甘醇的甲醚或乙醚。
5.按照權(quán)利要求
1～4中任一項(xiàng)的方法，其中R1是CH3，R2是H，R3是H，X是CH2CH2，而Y是C(CH3)2。
6.按照權(quán)利要求
1～4中任一項(xiàng)制備3-(4-〔4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基〕丁基-1，8，8-三甲基-3-氮雜二環(huán)〔3.2.1〕辛-2，4-二酮的右旋異構(gòu)物的方法。
專利摘要
本發(fā)明是關(guān)于4-(4-[2-嘧啶基]-1-哌嗪基)丁基連接在酰亞胺氮原子上的一組橋二環(huán)酰亞胺類化合物的制備方法。該橋二環(huán)酰亞胺類化合物可用于減輕病人的焦慮和抑郁癥狀。
文檔編號(hào)A61K31/505GK87107107SQ87107107
公開(kāi)日1988年5月4日 申請(qǐng)日期1987年10月20日
發(fā)明者吉恩·邁克爾·布賴特 申請(qǐng)人:美國(guó)輝瑞有限公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan