專利名稱:旋光丙酮衍生物及其制備方法
本發(fā)明涉及具有中樞活動肌弛緩劑作用的旋光2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮(下文稱之為丙酮衍生物)及其制備方法。
眾所周知，2-甲基-1-(4-甲基苯基)-3哌啶子基-丙酮(tolperisone，日本專利公布號20，390/65)，象β-氨基苯基·乙基甲酮一樣，具有中樞活動肌弛緩劑的作用。Tolperisone已被廣泛用于醫(yī)治因肌張力過強而引起的痙攣性麻痹等疾病。
但是，Tolperisone在效果和持續(xù)時間等方面不總是能令人滿意，因此要求對這些方面進行改進。
本發(fā)明可提供旋光2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮及制備旋光-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-丙酮的方法。該方法的特點是首先使dl-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮與旋光乙酰苯胺基乙酸或旋光羥基丁二酸反應，以生成二種對比非對映鹽;將此鹽進行光學離析處理，再將沉積的非對映鹽結晶進行分解，并離析出旋光2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮。
本發(fā)明的目的化合物如下1.l-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-丙酮，和2.d-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-丙酮。
舉例來說，本發(fā)明化合物的制備可按照下述方法進行。這種方法是使丙酮衍生物的外消旋物與旋光乙酰苯胺基乙酸或旋光羥基丁二酸在合適的溶劑中進行反應，以生成兩種非對映鹽;對所得的溶液濃縮和冷卻，或者將可降低該鹽溶解度的溶劑加入該溶液，以沉積出微溶性非對映鹽的結晶;從液體中分離出該結晶，和使由旋光丙酮衍生物與旋光乙酰苯胺基乙酸或旋光羥基丁二酸反應所得的鹽，通過堿性水溶液分解，然后可以分離出丙酮衍生物的旋光異構物。
雖然本發(fā)明所用的溶劑不受限制，但要求溶劑既能溶解丙酮衍生物的外消旋物又能溶解旋光乙酰苯胺基乙酸或旋光羥基丁二酸以生成非對映鹽，并要求溶劑能在室溫到溶劑沸點的溫度范圍下既能溶解微溶性又能溶解易溶性兩種非對映鹽，然后可通過濃縮和冷卻的方法或加入其它溶劑的方法，以結晶的形式沉積出微溶性非對映鹽?？蓛?yōu)先選用的溶劑為酮類(例如丙酮、丁酮、甲基異丁基酮)、醇類(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇)和脂族羧酸烷基酯(例如乙酸C1～C4烷基酯，諸如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯)。尤以乙酸乙酯和異丙醇最為可取。
所用的丙酮衍生物外消旋物與旋光乙酰苯胺基乙酸或旋光羥基二甲酸之比約為每當量前者0.5～1.5當量后者，尤以約1當量后者為佳。
既然是這樣，如果使用D-乙酰苯胺基乙酸，那么丙酮衍生物d-異構物的結晶鹽會以微溶性非對應鹽的形式被沉積出，而如果使用L-乙酰苯胺基乙酸或D-羥基二丁酸，那么沉積出的是丙酮衍生物的l-異構物的結晶鹽。
雖然不限制丙酮衍生物的外消旋物與旋光乙酰苯胺基乙酸或旋光羥基丁二酸反應的溫度，但此溫度最好是在室溫到溶劑沸點的范圍之內。此外，雖然所用的溶劑量與非對映鹽量之比可以約在0.1～10倍(體積/重量)這樣寬的范圍內，但最好為0.1～4倍(體積/重量)左右。
結晶的沉積時間約為1～150小時，較好約為1～60小時，最好約為10～50小時。
結晶沉積溫度要低于所用溶劑的沸點，可優(yōu)先選用的溫度約在0～70℃的范圍內，特別宜優(yōu)先選用的溫度在0～50℃的范圍內。降低溶解度的溶劑有四氫呋喃、乙酸乙酯和醚類等。
可在0～50℃下(較好是在0～30℃下)堿(例如氨、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉的稀水溶液等)的水溶液中進行，使所得旋光非對映鹽分解成旋光丙酮衍生物和旋光乙酰苯胺基乙酸或旋光羥基丁二酸，在此情況下堿用量可為每當量非對映鹽1當量或1當量以上的堿。
從分解溶液離析出旋光丙烷衍生物，可通過非親水溶劑(例如乙醚醚、乙酸乙酯、二氯甲烷等)在0～40℃下的萃取，然后蒸除溶劑的方法來實現(xiàn)。
此外，在同時存在堿的水溶液和上述有機溶劑的情況下進行鹽的分解時，可使旋光丙酮衍生物的分解和萃取同時完成。
當使用本發(fā)明的化合物作中樞肌松弛劑時，可以通過口服或腸胃外使用這種化學藥品。雖然有效劑量因就醫(yī)患者的條件和年齡以及投藥方法而異，但劑量一般為0.1～20毫克/千克/天。
本發(fā)明化合物可以藥用制品的形式服用，藥用制品是將該化合物與適宜的藥用載體混合制成的。這種藥用制品有片劑、顆劑、細粒劑、粉劑、膠囊劑、針劑和栓劑等等。
下面介紹本發(fā)明化合物的藥效。
使用1號化合物(即l-異構物)作試驗化合物。
1.對鼠的局部缺血去腦強直的作用用福田等的方法〔H.福田T.Ito，S.橋本和Y.宮藤，日本藥物雜志，24，810(1974)〕。局部強直缺血的特征是四肢強直，特別是前肢。這種病被認為由α-運動神經元的機能亢進引起的。此等標本被認為是痙攣性麻痹最好的試驗模型。這種對強直模型有弛緩作用的藥物，一直是作為具有中樞動作肌弛緩作用的藥物。
按照福田等的方法，誘發(fā)雄Wister鼠(200～400克)強直。將一只鼠在麻醉情況下插入氣管以后，將其背部固定在固定支架上，結扎主頸動脈和用雙極凝固器(WICRO-IC，水保藥物工業(yè)公司制造)烙基動脈，以阻塞血液循環(huán)。按下述方法記錄強直程度。
在誘發(fā)強直之后，使該鼠的前爪握住賽璐珞板的一端。在此板的兩側裝備有應變儀。當前爪強直產生的力作用于賽璐珞板時所測得的電阻變化，通過橋路以張力的形式被記錄在用墨水書寫的記錄器上。
按下式計算強直抑制率強直抑制率＝100- (投藥30分鐘后的張力)/(投藥前的張力) ×100(%)所得的結果如表1所示。
將所試驗的化合物溶解在蒸餾水中，通過事先已插在胃內的導管投藥，劑量為100毫克/千克。
2.急性毒性通過使用家鼠和50%致命劑量(LD50，毫克/千克)的化合物，測定在靜脈投藥和胃內投藥時的毒性。
所得的結果如表1所示表1化合物抑制率 LD50靜脈投藥 胃內投藥1號 51.3% 107毫克/千克 620毫克/千克本發(fā)明化合物對去腦強直模型(被稱作某些類型痙攣性麻痹的模型)具有直強弛緩作用，并預期對痙攣性麻痹的肌張力機能亢進的恢復，或因腦血管、腦麻痹和脊柱等病引起的其它各種病的恢復，具有明顯的效果。
下面所列舉的參比例和實施例，可對本發(fā)明的化合物作更具體的說明。
實施例1d-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的鹽酸鹽。
(ⅰ)在150毫升異丙醇中溶解24.7克dl-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮和D-乙酰苯胺基乙酸(〔α〕20D-212.8°，C＝1.0，乙醇)。待生成鹽后，在減壓下將溶液濃縮至60毫升，然后在冰箱中靜置過夜。過濾分離沉淀出的結晶，將粗結晶在30毫升異丙醇中重結晶，從而得到13.4克〔α〕20D為-39.2°(C＝1.0，甲醇)的d-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的D-乙酰苯胺基乙酸鹽。
(ⅱ)在150毫升水中溶解10.3克(ⅰ)中所得的d-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的D-乙酰苯胺基乙酸鹽，向所得溶液中加入150毫升乙醚。用4%的碳酸氫鈉水溶液中和上述溶液，并用乙醚萃取。醚層用1N HCl萃取。水層用二氯甲烷萃取數(shù)次，然后用無水硫酸鎂干燥二氯甲烷層。繼之于減壓下蒸出溶劑，殘余物在乙酸二氯甲烷乙酯中重結晶，從而得到5.1克d-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的鹽酸鹽，其〔α〕20D為+44.05°(C＝1.0，甲醇)，熔點為155-157℃。
實施例2l-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的鹽酸鹽。
(ⅰ)用與實施例1相同的方法，只是用L-乙酰苯胺基乙酸(〔α〕20D＝215.9°，C＝1.0，乙醇)代替用D-乙酰苯胺基乙酸，制備〔α〕20D為+39.3°(C＝1.0，甲醇)的l-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的L-乙酰苯胺基乙酸鹽。
(ⅱ)用與實施例1(ⅱ)相同的方法處理l-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的L-乙酰苯胺基乙酸鹽，制得l-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的鹽酸鹽，其〔α〕20D為-43.3°(C＝1.0，甲醇)，熔點為155-157℃。
實施例3l-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的鹽酸鹽(ⅰ)向1400毫升乙酸乙酯中溶解306克dl-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮和210克L-乙酰苯胺基乙酸(〔α〕20D＝+210.0°，C＝1.0，甲醇)。待生成鹽后，將溶液于室溫下靜置過夜，然后約在5℃下攪拌3小時。過濾沉積出的結晶并在減壓下進行干燥，從而制得粗的l-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的L-乙酰苯胺基乙酸鹽第一結晶219克(產率43%，含量約93%，旋光純度約98%)。
將濾液于減壓下濃縮至574克，在室溫下靜置2天，然后在約5℃下攪拌3小時。沉積的結晶經過濾，然后在減壓下進行干燥，從而制得粗的l-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的L-乙酰苯胺基乙酸鹽第二結晶175克(含量約85%，旋光純度約92%)。
(ⅱ)向上述(ⅰ)所制備的第一和第二結晶(總量394克)加入630毫升10%的氯化鈉水溶液、950毫升乙酸乙酯和60毫升氨水。用315毫升10%的氯化鈉水溶液萃取、洗滌乙酸乙酯層，然后用無水硫酸鎂進行干燥。繼之將29克氣態(tài)氯化氫在冷卻下(25℃或低于25℃)逐步通入乙酸乙酯溶液中。再于內部溫度約5℃下攪拌所得的溶液。結晶經過濾后，用370毫升乙酸乙酯洗滌，然后于減壓下進行干燥，從而制得217克l-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的鹽酸鹽(含量99%，旋光純度97%)。
(ⅲ)將上述(ⅱ)所制得的l-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的鹽酸鹽，用與(ⅱ)相同的方法進行處理，從而制得高純度的l-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的鹽酸鹽，其含量為99.5%或更高，旋光純度為99.5%或更高，和〔α〕20D為-45.0°(C＝1.0，甲醇)、熔點156-159℃。
實施例4d-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的鹽酸鹽(ⅰ)向35毫升異丙醇中溶解14.3克(50.0毫摩爾)ddl-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮，和9.66克(50毫摩爾)D-乙酰苯胺基乙酸(〔α〕20D＝-210.0°，C＝1.0，甲醇)。待生成鹽后，將溶液置于冰箱中靜置過夜。結晶經過濾后，用乙醚洗滌，然后在減壓下進行干燥，從而制得粗d-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的D-乙酰苯胺基乙酸鹽12.5克〔含量約90%或更高，旋光純度約97%或更高，〔α〕20D為-39°至-40°(C＝1.0，甲醇)〕。
(ⅱ)用實施例3中(ⅱ)和(ⅲ)的相同方法處理上述(ⅰ)所制的粗d-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的D-乙酰苯胺基乙酸鹽，從而制得高純度的d-2-甲基-1-(-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的鹽酸鹽，其含量為99.5%或更高，旋光純度為99.5%或更高，〔α〕20D為+44.8°(C＝1.0，甲醇)和熔點為156-159℃。
實施例5l-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的鹽酸鹽(ⅰ)向65毫升乙酸乙酯中溶解14.3克(50.0毫摩爾)dl-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮和9.66克(50.0毫摩爾)L-乙酰苯胺基乙酸(〔α〕20D＝+212.8°，C＝1.0，甲醇)。待生成鹽后，在減壓下將溶液濃縮至殘余量為27克，然后在室溫下靜置7天。向溶液中加入45毫升10%的氯化鈉水溶液，87毫升乙酸乙酯和4.2毫升氨水，并萃取乙酸乙酯層。用35毫升10%的氯化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯層，然后用無水硫酸鎂進行干燥。繼之，在冷卻條件下(25℃或更低)向乙酸乙酯溶液加入12.5毫升4N鹽酸/二噁烷溶液。于減壓下濃縮所得溶液。向殘留液中加入85毫升乙酸乙酯。再將所得溶液于室溫下攪拌1-2小時，然后過濾結晶并用乙酸乙酯洗滌，再于減壓下進行干燥，從而制得l-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的鹽酸鹽14.6克(含量99%，旋光純度92%)。
(ⅱ)上述(ⅰ)所制得的粗l-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的鹽酸鹽，用實例3(ⅱ)和(ⅱ(ⅲ)的相同方法進行處理，從而制得高純度的l-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的鹽酸鹽，其含量為99.5%或更高，旋光純度為99.5%或更高〔α〕20D為-44.8°(C＝1.0，甲醇)。
實施例6(ⅰ)在46毫升熱丙酮中溶解1.42克(5.0毫摩爾)dl-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮和0.67克(5.0毫摩爾)D-羥基丁二酸(〔α〕20D＝+6.98°，C＝1.0，甲醇)。待生成鹽后，將混合物于室溫下靜置。濾出粗結晶，再在丙酮中進行重結晶，從而制得l-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的D-羥基丁二酸鹽，其旋光純度約約為96.6%，〔α〕20D為-27°至-28°(C＝1.0，甲醇)。
(ⅱ)上述(ⅰ)制得的l-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的D-羥基丁二酸鹽，用與實施例3(ⅱ)和(ⅲ)的相同方法進行處理，從而制得高純度l-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮的鹽酸鹽，其含量為99.5%或更高，旋光純度為99.5%或更高，〔α〕20D為-44.8°(C＝1.0，甲醇)，烙點為158至159℃。
參考實施例1-(4-三氟甲基苯基)-2-甲基-3-吡咯烷-1-丙酮的鹽酸鹽向2.5克1-(4-三氟甲基苯基)-1-丙烷、1.11克仲甲醛、1.6克氫氯化吡咯烷以及20毫升異丙醇的混合物中加入0.1毫升濃鹽酸，將所得溶液加熱回流16小時。反應完全后，將反應溶液在減壓下蒸發(fā)得到殘余物。向所得殘余物加入水并用乙酸乙酯洗滌。含水層用氨水堿化，然后用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用無水硫酸鎂進行干燥，然后在減壓下蒸發(fā)，從而制得類似于油的1-(4-三氟甲基苯基)-2-甲基-3-吡咯烷-1-丙酮1.58克(44.8%)。
IRνneatmaxcm-1169NMR＊δ(CDCl3，四甲基硅烷)1.25(d，3H，J＝7.OHz，-COCH(CH3)CH2-)，1.4-2.1(m，
)，
2.3-3.2(m，6H，
)，3.65(1H，m;
)，7.70(2H，d，J＝8.OHz，芳烴H)，8.05(2H，d，J＝8.OHz，芳烴H)Mass m/e＊＊(相對強度)285(2.21，M+)，214(100)，173(100)，145(100)，95(29.7)，84(100)將該類似于油的1-(4-三氟甲基苯基)-2-甲基-3-吡咯烷-1-丙酮溶解于乙醚中，并向溶液通入氣態(tài)氯化氫，從而制得對比鹽酸鹽。
權利要求
1.一種旋光2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮和其一種藥用鹽。
2.根據(jù)權利要求
1所述的丙酮和其藥用鹽，其中的旋光化合物是l-異構物。
3.一種制備旋光2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-丙酮的方法，其特征是使dl-2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-丙酮與旋光乙酰苯胺乙酸或旋光羥基二丁酸反應，以生成兩種對比非對映鹽。然后對該鹽進行光學離析處理，使沉積出的結晶非對映鹽分解，以離析出旋光2-甲基-1-(4-三氟甲基苯基)-3-吡咯烷-1-丙酮。
4.依據(jù)權利要求
3所述的方法，其中的旋光乙酰苯胺基乙酸是L-異構物，旋光羥基二丁酸是D-異構物和最終目的旋光產物是l-異構物。
5.根據(jù)權利要求
3所述的方法，其中的光學離析用溶劑是從酮類、醇類和脂族羧酸烷基酯中選出的至少一種溶劑。
6.根據(jù)權利要求
3所述的方法，其中的光學離析用溶劑是乙酸乙酯。
7.根據(jù)權利要求
3所述的方法，其中在光學離析中的結晶沉積時間約為1～150小時，結晶沉積溫度約為0～70℃。
8.根據(jù)權利要求
3所述的方法，其中沉積結晶非對映鹽的分解是在0～50℃下的堿的水溶液中進行的。
專利摘要
旋光2—甲基—1—(4—三氟甲基苯基)—3—吡咯烷—1—丙酮及其制備方法。
文檔編號C07D295/108GK87106871SQ87106871
公開日1988年6月8日 申請日期1987年10月9日
發(fā)明者塩沢明, 石川道雄, 杉村秀夫, 成田和久, 山本裕高, 逆井武次, 大朏和男, 藏重修二 申請人:日本化藥株式會社導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan