專利名稱:口服藥用組合物的制造方法
本發(fā)明涉及含鵝膽酸或脫氧膽酸，或者這兩種酸的鹽的口服藥用組合物。其任意一種可單獨使用或與增效劑如甘油酯結合使用，以提高治療物質在胃腸道中的吸收。
通常，在幾種不同的施用藥物方法中選用一種來施用治療物質，主要是口服、經腸道和非腸道給藥。理想的是根據需要可按上述任意一種形式給藥。然而，實際上許多藥物包括一些抗菌素，不易或不完全被胃腸道吸收，在多數場合下，這些藥物以口服劑量形式會嚴重限制或不能發(fā)揮其療效。就某些治療物質來說，如用于治療粘膜炎的硫藥物，吸收差可能是其優(yōu)點，因為延長了藥物在炎癥表面組織的作用時間。但是對于多數抗菌素和其它藥物來說，通過胃或腸吸收進入血液是所要求的性能，在某些情況下，如從片劑、丸劑或膠囊給藥，提供了更大的方便和生理優(yōu)點。
本發(fā)明從一個方面提供了口服藥用組合物，包括(a)有療效的物質，在有效量的吸收促進劑(b)的參加下改進其生物利用度，(b)選自鵝膽酸、脫氧膽酸和其藥物上可接受的鹽類的藥劑之其中一種或幾種的吸收促進劑(ⅰ)，它可單獨使用或與(ⅱ)一起使用，(ⅱ)是組分(b)(ⅰ)的一種增效劑，以及(c)用于這些組分的藥物上可接受的賦形劑。
作為本發(fā)明組合物中組分(b)(ⅱ)使用的組分(b)(ⅰ)的增效劑，一般是脂肪酸的酯，包括但不限于甘油和蔗糖酯。組分(b)(ⅱ)最好是中鏈的酯，例如C至C的脂肪酸。尤其有利于本發(fā)明的是單酯、雙酯和三酯，如中鏈脂肪酸的甘油酯。
本發(fā)明的另一方面是治療方法，包括給熱血動物口服上述容易吸收的有效量的藥用組合物。
根據以下更充分的研究，本發(fā)明可用于有療效的廣譜物質，這類藥物通常不經口服給藥，因為胃腸道吸收不良，也可用作通常的口服治療物質，但是為此則要求改進口服效能。值得一提的是稱作β-內酰胺抗菌素的這一族或類的物質，實施例中采用大量這類抗菌素來說明本發(fā)明的實際意義。胰島素也作為說明的例證。
使用標準的或常規(guī)的方法和技術，本發(fā)明的組合物可制成固體、半固體或液體等各種口服劑量的任意形式，如丸劑、片劑、膠囊、粉劑、顆粒或小珠粒。
還可根據治療要求配制本組合物，或為在胃腸道早釋或緩釋而改進口服劑量形式。舉例來說，如果要求有效組分在腸的上部或下部釋放，而不是在胃內釋放，則本組合物可以用丸劑、片劑、膠囊或其它適宜的任何輸送系統(tǒng)形式給藥。
為此考慮將所述的吸收促進劑用于本發(fā)明的各種治療物質，一般用于在這些吸收促進劑的存在下口服更有效的任意的治療物質?？捎糜诒景l(fā)明實施的治療物質可選自如類視色素、肽、多肽、無機營養(yǎng)物(例如鐵、鈣、鉀、鋅等的鹽類)、蛋白質(例如胰島素)、抗菌素(尤其是β-內酰胺)和維生素。
用作本發(fā)明實施的治療物質中最佳物質是β-內酰胺抗菌素、特別是具有中心結構的β-內酰胺環(huán)的化合物，這種結構為
可以在其環(huán)的各種位置上被取代和/或與本身可被取代或未被取代的其他環(huán)系統(tǒng)稠合。已知β-內酰胺抗菌素的某些實例包括青霉素、頭孢霉素和單環(huán)β-內酰胺。
尤其優(yōu)良的β-內酰胺抗菌素是下述通式的那些化合物，
式中R1是氫或任選地被取代的烷基，R2是SO-3M+，其中M+是質子或陽離子，R3是酰氨基或羥烷基，或R1和R2與β-內酰胺(氮雜環(huán)丁酮)環(huán)結合在一起成為
式中X是S、O、SO、SO2或CH2，Y是
其中帶-COOE基團的碳原子與β-內酰胺環(huán)的氮原子結合，Z是氫、鹵素、烷氧基或CH2-T，T表示氫、烷基-COO-、吡啶鎓、羧酰氨吡啶鎓、氨基吡啶鎓、氨基甲酰基氧、疊氮基、氰基、羥基、可以被取代的-S-苯基或-S-het基，het是任選地被取代的五元或六元雜環(huán)，E是氫、藥物上可用的酯基或生成鹽的陽離子。
特別好的β-內酰胺抗菌素及其在藥物上可接受的鹽類、酯類和水合物包括頭孢三嗪噻肟(ceftriaxone)，在美國專利4，327，210號中舉例說明的一種頭孢菌素;carumonam，在歐洲專利EP73063號中舉例說明的一種單環(huán)β-內酰胺;氧哌嗪青霉素(Piperacillin)，在美國專利4，122，090號中舉例說明的一種青霉素;頭孢羥唑(Cefamandol)，在美國專利3，641，021號中舉例說明的一種頭孢菌素;磺唑氨芐青霉素(mezlocillin)，在美國專利3，974，142號中舉例說明的一種青霉素;頭孢唑啉，在美國專利3，516，997中舉例說明的一種頭孢菌素。本文把上述所有公開內容包括進去作為參考，還包括頭孢噻吩(cefoxitin)、amdinocillin、羥羧氧酰胺菌素(moxalactam)、aztreonam、頭孢氨噻(cefotaxlme)、頭孢氨噻肟唑(cefmenoxine)、氨芐青霉素、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢磺吡芐(cefsulodine)和沙納霉素(thienamycin)。所有上述抗菌素在現(xiàn)有技術中都是已知的。
用于本發(fā)明的主要吸收促進劑是所提到的鵝膽酸或脫氧膽酸，或這些酸在藥物上可接受的優(yōu)選的鹽。這些酸是容易得到的物料?？赏ㄟ^該兩種酸與具有在藥理學上無毒的堿以及藥物上可接受的陽離子起反應來制備這些鹽。通常，能與羧酸生成鹽的任何堿在被熱血動物吸收時，其藥物性能不會產生不利的生理作用的，都被認為是在本發(fā)明范圍內的。具體說來，這些適宜的堿包括堿金屬和堿土金屬氫氧化物，或碳酸鹽，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鉀等等;氨;伯胺、仲胺和叔胺，例如單烷基胺、二烷基胺、三烷基胺;含氮雜環(huán)胺，如哌啶;以及堿性氨基酸，例如賴氨酸等。如此生成的藥物上可接受的鹽與相應的鵝膽酸或脫氧膽酸有相當的功能，對于應用于治療的鹽的范圍，熟悉本領域的人會理解，限制本發(fā)明所包括的各種鹽的標準，僅僅在用于生成鹽的堿是沒有毒性并在生理上和藥物上是可以接受的。
上述促進劑最好與能更進一步協(xié)同促進吸收的另一種促進劑共同使用(雖非必需)，并且最好是C8至C12脂肪酸的單酸甘油酯、甘油二酯或甘油三酯，或者兩種或多種這種甘油酯的混合物。其中最好的是含較多數量的即多于50%(重量)C8至C12飽和脂肪酸的單酸甘油酯和較少數量的C8至C12飽和脂肪酸的甘油二酯和/或甘油三酯的混合物。合適的材料可從美國俄亥俄州哥倫比stokely-Van Camp公司買到，商品名稱為“CAPMUL”的產品系列。
組合物中吸收促進劑(b)(ⅰ)和(b)(ⅱ)所要求的有效量的變化取決于這樣一些因素，即如所采用的具體治療物質、病情嚴重程度及接受治療者的年令等等，這些都是熟練的專業(yè)人員所理解的。
一般來說，對于口服抗菌素組合物，每單位組合物劑量所用的每種吸收促進劑，擇優(yōu)用約5至1000毫克，尤以約50至500毫克為佳。這些組合物每單位劑量一般含β-內酰胺抗菌素的量約為25至2500毫克，更常用約100至1500毫克。
根據本發(fā)明，含胰島素的口服組合物，在每單位劑量中，一般在采用每一吸收促進劑約5至1000毫克，尤常用約50至500毫克時，胰島素的用量約0.1至20000單位，但更常用的約為1至100單位。
本文所用的“單位劑量”，在通常意義下指的是對患者以上述規(guī)定量的藥物單獨應用或服用。
可溶解或易分散上述組分的任何在藥物上可接受的固體、半固體或液體載體都可作為賦形劑。例如可可奶油、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素和Suppocire
半合成堿(Gattefosse Corp.，Elmsford，NY)。有利于這種用途的是C12至C18天然飽和脂肪酸的甘油三酯混合物，最好是具有偶數碳原子(C12、C14、C16等)的植物脂肪酸。尤其適宜的是具有商名為“WITEPSOL”的DynamitNobel的藥物堿，它的一些適用的實例列舉如下WITEPSOL E75(熔點 37-39℃，OH 值 220-230)WITEPSOL E76(熔點 37-39℃，OH 值 30-40)WITEPSOL E79(熔點 36-38℃，OH 值 25-35)WITEPSOL E85(熔點 42-44℃，OH 峰值 15)WITEPSOL H5(熔點 34-36℃，OH 峰值 5)WITEPSOL H12(熔點 32-33.5℃，OH 峰值 15)WITEPSOL H15(熔點 33.5-35.5℃，OH 峰值 15)WITEPSOL H19(熔點 33.5℃，OH 值 20-30)WITEPSOL S52(熔點 32-33.5℃，OH 值 50-65)WITEPSOL S55(熔點 33.5-35.5℃，OH 值 50-65)WITEPSOL S58(熔點 32-33.5℃，OH 值 60-70)WITESPOL W25(熔點 33.5-35.5℃，OH 值 20-30)WITESPOL W31(熔點 35-37℃，OH 值 25-35)WITESPOL W35(熔點 33.5-35.5℃，OH 值 40-50)WITEPSOL W45(熔點 33.5-35.5℃，OH 值 40-50)通常用于藥物載體材料的組分(C)的常規(guī)量，是在該用量范圍內能合理地和安全地用藥。
在極其詳細地敘述本發(fā)明β-內酰胺抗菌素的同時，還著重考慮本發(fā)明對其它治療上有用物質的使用，無論它們是天然產生的或是半合成或全合成的。因此如本文所表達和證明的，依靠所述的本發(fā)明的方法，可促進生物相容蛋白質的胰島素的胃腸吸收，而在通常情況下，胰島素只是非腸道使用才能得到令人滿意的效果。
治療物質如β-內酰胺抗菌素和一種或兩種吸收促進劑共同使用的較好方法是以包有腸溶衣體的形式，即作為包有腸溶衣的固體劑量形式。賦形劑可以固體形式或液體形式并可充填在硬殼膠囊或軟殼膠囊中，或者液體賦形劑吸附在適宜的載體上，制成不流動的粉末，然后充填在膠囊中，另外可壓成丸劑和片劑。其它劑量形式包括無腸溶衣包裹的輸送體系，即膠囊或片劑，其中抗菌素和吸收促進劑是本身包有腸溶衣的，如以微膠囊小珠形式，裝在硬殼或軟殼膠囊中，或者壓成片劑。另外可能的劑量形式包括有抗菌素或其它治療物質或者與吸收促進劑混合的藥物的腸溶包衣的微膠囊或小珠形式，而在后面這種吸收促進劑可包在腸溶衣膠囊或無腸溶衣膠囊中。
在上述方法中腸溶衣材料的使用是為了使β-內酰胺抗菌素或其它易敏治療物質不受胃液的影響，從而使治療物質和吸收促進劑輸送到腸內而達到最佳狀態(tài)。
用已知的美國專利的方法可測定具體的腸溶衣材料的效能。僅作為例示，適宜用于本發(fā)明的用途的腸溶衣材料包括如下乙酸鄰苯二甲酸纖維素，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯;
聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯;
甲基丙烯酸;
甲基丙烯酸酯類;
按熟悉本領域的專業(yè)人員已知的方法(其中一些在下文進一步說明)，這些腸溶衣材料可與或不與成型劑一起使用，成型劑例如有乙酰甘油酯或鄰苯二甲酸二乙基酯。
所用腸溶衣的百分比通常以膠囊或片劑的總重量計，約為1至10%(重量)或更多，約2至8%(重量)則最理想。適宜的腸溶衣配方的實例如下所述。
腸溶衣配方組分 %重量/重量溶液A羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP) 5.0甘油三乙酸酯 0.5二氯甲烷 47.25變性酒精 47.25
溶液BHPMCP 10.0二氧化鈦 0.2二甲基聚硅氧烷 0.05丙酮 44.875變性酒精 44.875溶液C乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP) 8.5鄰苯二甲酸二乙酯 1.5二氧化鈦 0.2丙酮 44.9變性酒精 44.9溶液D聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯 5.0乙酰甘油酯 0.8二氯甲烷 47.1變性酒精 47.1溶液E甲基丙烯酸或甲基丙烯酸酯 8.0(Eudragit S or L，Rohm Pharma，GMBH，Wetterstadt，West Germany)丙酮 46.0無水酒精 46.0成型劑 適量此外本發(fā)明組合物可配制成含有常用量的添加劑或補充組分，它們可選自藥物組合物的常規(guī)材料。實例包括增稠劑，如硅酸(例如商品名“Aerosil”的產品);皂土類;膠態(tài)白土;羧甲基纖維素;改性蒙脫土，如蒙脫土的烷基銨鹽(例如稱作“Bentone”的商品);有機增稠劑和結構成型劑，如飽和的高級脂肪酸和含12至20個碳原子的醇(例如硬脂酸或棕櫚酸，或者硬脂醇或十六烷醇);蠟;鯨蠟;飽和或不飽和高脂肪酸的單酸甘油酯，如硬脂酸、棕櫚酸或油酸;膠凝劑，如硬脂酸鋁;分散劑，如陰離子、非離子或陽離子表面活化劑;乳化劑，如卵磷脂等。
本組合物還可含藥物上可接受的輔藥，例如用于壓片的粘合劑或潤滑劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、調味劑、防腐劑、著色劑和緩沖劑，可選自為此用途的已知材料。
利用體內試驗測定本發(fā)明口服藥物制劑的吸收增量。
首先，體內試驗方案如下接受試驗的兩類對象(人和鼠)，都采用口服和經腸給藥的方式施以β-內酰胺抗菌素。對于口服，用蒸餾水或賦形劑如Witepsol H15單獨制備或與CAPMUL MCM90和吸收促進劑一起制備該抗菌素，所述吸收促進劑如鵝膽酸鈉(NaCDC)或其酸形式即鵝膽酸，或脫氧膽酸鈉(NaDC)或其酸形式即脫氧膽酸。以同樣方法制備該腸溶抗菌素，該混合物溶于十二指腸區(qū)。
按這些方式給藥后，從人手臂和鼠尾脈抽血，并且立即離心測定用各種配方制備的抗菌素血漿含量，在Nunc平板上用生物檢定法分析鼠的含抗菌素血樣，用鹽水洗滌在抗菌素瓊脂＃1斜面上生長過夜的大腸桿菌(E.Coli)1346，得到Bausch和Lomb Spectronic 20(650毫微米)上測得帶有90%透射比的懸浮液，將16毫升生成的懸浮液加到600毫升熔化的抗菌素瓊脂＃1中，將200毫升接種瓊脂注入每個Nunc平板(243×243×18毫米)，將瓊脂井穿孔后，從瓊脂板中除去，因此可將20微升樣品加入每個井中。就頭孢三嗪噻肟(Ceftriaxone)來說，在測定前先用乙腈將樣品脫朊。
由I.H.Patel等人在Chemotherapy 27期(增刊1)47-56(1981)49頁“人體中頭孢三嗪噻肟的靜脈多劑量藥物動力學”中介紹了用高效液相色譜分析法分析人體中含抗菌素血樣。本文參考了該篇文獻。
根據抗菌素在水中的規(guī)定劑量或者與結合使用的促進劑一起，每毫升血中含微克抗菌素的數據和人與鼠中百分生物利用度表示列于下表(表1)。
該表說明當這些抗菌素是在鵝膽酸鈉中而不是在水中制備時，可得到非常高含量的頭孢三嗪噻肟(Ceftriaxone)、頭孢羥唑(Cefamandole)、Carumonam、amdinocillin羥羧氧酰胺菌素(moxalactam)和沙納霉素(thienamycin)，如表所示，由于使用脫氧膽酸鈉增加了頭孢三嗪噻肟的含量。該表還說明通過使用CAPMUL MCM90協(xié)同地促進頭孢三嗪噻肟的吸收。
表1血中抗菌素含量編號 配方 對象 生物利用度 頭孢三嗪噻肟峰值(微克/毫升)1)＊頭孢三嗪噻肟(1.5克) 人 小于1 1.55(Ceftriaxone)Witepsol H15(2.95克)2)頭孢三嗪噻肟(1.5克) 人 約5 10.7(Ceftriaxone)WaCDC (2.95克)Witepsol H15(2.95克)3)頭孢三嗪噻肟(1.0克) 人 約10 12.8(Ceftriaxone)NaCDC (0.25克)CAPMUL MCM 90(0.75克)Witepsol H15(1.8克)
4)＊頭孢三嗪噻肟(6毫克) 鼠 3.4 2.0(Ceftriaxone)水 (0.5毫升)5)頭孢三嗪噻肟(6毫克) 鼠 28.1 23.5(Ceftriaxone)NaCDC (2.5毫克)水 (0.5毫升)6)＊頭孢三嗪噻肟(6毫克) 鼠 4.5 2.5(Ceftriaxone)Witepsol H15(14毫克)7)頭孢三嗪噻肟(6毫克) 鼠 28.0 27.0(Ceftriaxone)NaCDC (2.5毫克)Witepsol H15(11.5毫克)8)頭孢三嗪噻肟(6毫克) 鼠 4.5 5.6(Ceftriaxone)CAPMUL MCM 90(10微升)水 (0.5毫升)9)頭孢三嗪噻肟(6毫克) 鼠 43.0 46.0(Ceftriaxone)NaCDC (2.5毫克)CAPMUL MCM 90(10微升)水 (0.5毫升)10)頭孢三嗪噻肟(6毫克) 鼠 23.7 22.7(Ceftriaxone)NaDC (2.5毫克)
水 (0.5毫升)11)＊頭孢羥唑 (5毫克) 鼠 7.0 1.3(Cefamandole)水 (0.5毫升)12)頭孢羥唑 (5毫克) 鼠 39.5 11.3(Cefamandole)NaCDC (2.5毫克)水 (0.5毫升)13)＊Carumonam (5毫克) 鼠 0.0 0.0水 (0.5毫升)14)Carumonam (5毫克) 鼠 15.9 2.0NaCDC (2.5毫克)水 (0.5毫升)15)＊Amdinocillin(5毫克) 鼠 6.0 0.7水 (0.5毫升)16)Amdinocillin(5毫克) 鼠 37.0 6.8NaCDC (2.5毫克)水 (0.5毫升)17)＊羥羧氧酰胺菌素(5毫克) 鼠 0.0 0.0(Moxalactam)水 (0.5毫升)18)羥羧氧酰胺菌素(5毫克) 鼠 16.2 3.7(Moxalactam)NaCDC (2.5毫克)水 (0.5毫升)19)＊沙納霉素 (5毫克) 鼠 0.0 0.0
(Thienamycin)水 (0.5毫升)20)沙納霉素 (5毫克) 鼠 100.0 52.0(Thienamycin)NaCDC (10.0毫克)水 (0.5毫升)＊對照或比較配方。
此外，利用體內試驗測定對根據本發(fā)明的口服胰島素配方的促進吸收。
在本試驗方案中，使鼠禁食過夜，麻醉，通過將藥注射到十二脂腸內而進行內部施藥。在不同的時間間隔通過尾部采血，將血樣收集在化學預處理紙(Chemistrip bg，Boehringer Mannheim Diagnostics，Inc.，Baltimore，MD)上，在Accucheck bg血糖探測器(Biodynamics，Baltimore，MD)上讀取測定的葡萄糖含量。
施以下列配方胰島素配方1)水 0.5毫升胰島素 0單位NaCDC 0毫克2)水 0.5毫升胰島素 10單位NaCDC 0毫克3)水 0.5毫升胰島素 10單位NaCDC 2.5毫克4)水 0.5毫升胰島素 20單位NaCDC 0毫克5)水 0.5毫升胰島素 20單位NaCDC 2.5毫克在不同時間間隔，按照在水中10或20單位劑量的胰島素或者與結合使用的促進劑一起得到的鼠的血糖數據〔毫克/分升(毫克%)〕列于下表。
顯然，配方中鵝膽酸鈉(NaCDC)的存在，導致明顯的暫時低血糖，說明由于NaCDC的引入促進胰島素的吸收。血糖含量隨麻醉和外科手術的影響，可期望開始增長。
表2胰島素在有與沒有促進劑存在時對血糖影響(老鼠)的一覽表血糖含量，毫克/分升配方No.1 No.2 No.3 No.4 No.5(H2O) 胰島素10 胰島素10 胰島素20 胰島素20時間(分) +NaCDC +NaCDC在麻醉時 67.5 74.0 74.0 82.5 73.5在注射時 99.0 95.3 106.0 117.0 115.015 83.2 83.0 84.6 94.5 73.030 77.5 80.5 52.0 95.0 47.060 73.0 81.8 57.0 90.0 38.590 81.0 72.5 68.0 80.3 43.8120 71.0 65.5 64.6 82.5 43.5150 69.5 73.0 76.0 92.8 67.8
在上述試驗中，藥物溶液的制備是通過在室溫下隨著攪拌將藥物溶解于蒸餾水。如果有促進劑，則加入細粒狀促進劑，緩慢地連續(xù)攪拌至形成極細顆粒的懸浮液。
下文是將本發(fā)明口服藥物組合物制成軟膠囊顆粒狀的方法。
分批處理法-軟凝膠膠囊(10，000單位)室溫下在旋轉混合器中摻合10，000克頭孢三嗪噻肟(Ceftriaxone)和2，500克脫氧膽酸鈉，在不銹鋼分離器和40-50℃溫度條件下將17，500克Witepsol H15緩慢加熱熔化，將頭孢三嗪噻肟(Ceftriaxone)和脫氧膽酸鈉的混合物慢慢地加到熔化的Witepsol中，充分混合成均勻的分散相。把7500克Copmul MCM 90加到這種分散相中，充分混合而形成均勻相，除去生成的分散相中氣體，然后升溫至400℃，用標準的軟膠囊包復機，將分散體分裝在10000顆軟膠囊中。在一合適的干燥周期后，這些膠囊可用如上所述的標準方法進行腸溶衣包復。
現(xiàn)在說明各種抗菌素和胰島素的各種具體配方。
實施例1毫克/單位劑量組分 25毫克 500毫克 1000毫克藥物，例如頭孢三嗪噻肟，(Ceftriaxone)頭孢羥唑，頭孢唑啉，(Cefamandol)，(Cefazolin)頭霉噻吩，Carnmonam，(Cefoxitin)Aztreonam，Amdinocillin羥羧氧酰胺菌素，
(Moxalactam)頭孢氨噻，氧哌嗪青霉素，(Cefotaxime)(Piperacillin)磺唑氨芐青霉素，(Mezclocillin)(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基-亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(5-甲基-2H-1，2，3，4-四唑-2-基)甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮雜二環(huán)〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽頭孢氨噻肟唑，頭孢哌酮，(Cefmenoxime)(Cefoperazone)頭孢磺吡芐，沙納霉素 25毫克 500毫克 1000毫克(Cefsulodine)(Thienamycin)鵝膽酸鈉 250毫克 250毫克 250毫克Witepsol H15，適量，加至 1000毫克 2000毫克 3000毫克總量 1000毫克 2000毫克 3000毫克下述實施例說明本發(fā)明的口服劑量形式，其中將兩種吸收促進添加劑結合使用。在這些情況下，Capmul MCM 90是含約90%單酸甘油酯的C-C飽和脂肪酸甘油酯的混合物。
實施例2毫克/單位劑量組分 25毫克 500毫克 1000毫克藥物，例如
頭孢三嗪噻肟，(Ceftriaxone)頭孢羥唑，頭孢唑啉，(Cefamandol)，(Cefazolin)頭霉噻吩，Carumonam，(Cefoxitin)Aztreonam，Amdinocillin羥羧氧酰胺菌素，(Moxalactam)頭孢氨噻，氧哌嗪青霉素，(Cefotaxime)(Piperacillin)磺唑氨芐青霉素，(Mezclocillin)(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧基-亞氨基)乙酰氨基〕-3-〔(5-甲基-2H-1，2，3，4-四唑-2-基)甲基〕-8-氧代-5-硫代-1-氮雜二環(huán)〔4，2，0〕辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽頭孢氨噻肟唑，頭孢哌酮，(Cefmenoxime)(Cefoperazone)頭孢磺吡芐，沙納霉素 25毫克 500毫克 1000毫克(Cefsulodine)(Thienamycin)鵝膽酸鈉 250毫克 250毫克 250毫克Capmul MCM 90 750毫克 750毫克 750毫克
Witepsol H15，適量，加至 2000毫克 3000毫克 4000毫克總量 2000毫克 3000毫克 4000毫克
權利要求
1.一種口服藥用組合物的制造方法，包括組分(a)有療效的物質，在有吸收促進劑參加下改進其生物利用度，(b)有效量的吸收促進劑，該促進劑包括(i)選自鵝膽酸、脫氧膽酸和這些酸在藥物上可接受的鹽類的第一種組份，單獨使用或與(ii)結合使用，(ii)與(b)(i)結合更進一步協(xié)同改進吸收的第二種組分，以及(c)一種用于(a)和(b)的藥物上可接受的賦形劑。
2.根據權利要求
1的方法，其中組合物的形式是固體、半固體或液體。
3.根據權利要求
2的方法，其中組合物是帶有或不帶腸溶衣的固體。
4.根據權利要求
1的方法，其中有療效物質選自抗菌素，類視色素、肽、多肽、蛋白質、維生素和無機營養(yǎng)物。
5.根據權利要求
4的方法，其中有療效物質是β-內酰胺抗菌素。
6.根據權利要求
5的方法，其中β-內酰胺抗菌素選自頭孢三嗪噻肟(ceftriaxone)、頭孢羥唑(cefamandol)、頭孢唑啉(cefazolin)、頭孢噻吩(cefoxitin)、carumonam、aztreonam、amdinocillin、羥羧氧酰胺菌素(moxalactam)、頭孢氨噻(cefotaxime)、氧哌嗪青霉素(piperacillin)、磺唑氨芐青霉素(mezlocillin)、頭孢氨噻肟唑(cefmenoxime)、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢磺吡芐(cefsulodine)和沙納霉素(thienamycin)。
7.根據權利要求
1的方法，其中有療效的物質是蛋白質。
8.根據權利要求
7的方法，其中有療效的物質是胰島素。
9.根據權利要求
1的方法，其中組分(b)(ⅰ)是鵝膽酸的鹽。
10.根據權利要求
9的方法，其中組分(b)(ⅰ)是鵝膽酸鈉。
11.根據權利要求
1的方法，其中組分(b)(ⅰ)是脫氧膽酸的鹽。
12.根據權利要求
11的方法，其中組分(b)(ⅰ)是脫氧膽酸鈉。
13.根據權利要求
1的方法，其中組分(b)(ⅰ)是脂肪酸的酯。
14.根據權利要求
13的方法，其中組分(b)(ⅱ)是甘油酯或蔗糖酯。
15.根據權利要求
14的方法，其中組分(b)(ⅱ)是中鏈脂肪酸的單酸甘油酯，或甘油二酯或甘油三酯，或是上述任意的兩種或多種化合物的混合物。
16.根據權利要求
15的方法，其中吸收促進劑包括脫氧膽酸鈉和C8-C10脂肪酸的甘油酯。
17.基本上如上文所述的本發(fā)明。
專利摘要
本文介紹了一種口服劑量形式，包括如抗菌素或胰島素的治療物質、用以改進治療物質生物利用度的吸收促進劑和藥物賦形劑。通過所述藥物與鵝膽酸或脫氧膽酸，或者最好是這些酸的鹽共同配制，顯著地改進藥物在胃腸道的吸收。如果還采用蔗糖酯或甘油酯作為吸收促進劑部分，則能更進一步改進藥物在胃腸道的吸收。這種改進使由于吸收不良而口服無效的藥物能夠口服給藥，還能改進通常是用口服途徑給藥的藥物的正常吸收。
文檔編號A61K45/06GK87106855SQ87106855
公開日1988年4月20日 申請日期1987年10月6日
發(fā)明者查蘭吉·萊·貝爾, 喬爾·安諾斯基 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan