一種在水相中制備酮亮氨酸鈣的綠色工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種在水相中制備酮亮氨酸鈣的綠色工藝，以異亞丁基海因和氯化鈣水溶液作為原料，以水作為溶劑，其步驟為：將異亞丁基海因在水和工業(yè)液堿中加熱回流水解，滴加氯化鈣水溶液，過濾收集濾液，濾液降溫，鹽酸酸化，真空氮氣置換，加入液堿進行堿化，降溫，滴加氯化鈣水溶液成鈣鹽，降溫，過濾得粗品，然后將粗品在純化水中精制，得到酮亮氨酸鈣精制品。本發(fā)明提供的酮亮氨酸鈣的制備工藝具有操作簡單、步驟少、收率高、產(chǎn)品質(zhì)量好、綠色環(huán)保等特點，本發(fā)明完全采用綠色環(huán)保的水作為溶劑，符合綠色化學發(fā)展的要求，從源頭上解決污染問題，適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
【專利說明】一種在水相中制備酮亮氨酸鈣的綠色工藝

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地說所示涉及一種在水相中制備酮亮氨酸鈣 的綠色工藝。

【背景技術(shù)】
[0002] 酮亮氨酸鈣是α-酮酸鹽中的一種。首先，酮亮氨酸鈣主要做為輔助藥物被有效 地應(yīng)用于泌尿系統(tǒng)等疾病的治療中；其次，α-酮酸及其衍生物在食品、日化和醫(yī)藥等方 面顯示出了日益廣闊的應(yīng)用前景：在食品應(yīng)用上，可作為運動營養(yǎng)飲料的成分；在功能型 護膚化妝品中，能起到很好的保濕、防皺、防縮、抗老化和抗過敏作用；在醫(yī)療應(yīng)用上，復(fù)方 α -酮酸片可做為輔助藥物治療因慢性腎功能不全而造成的損害，并可作為治療尿毒癥的 特效藥。腎功能衰竭患者服用復(fù)方α-酮酸片，并配合低蛋白飲食，可減輕腎小球的高濾 過，保護腎單位，對輕、中度慢性腎功能衰竭患者，可減輕癥狀，延緩病情進展；對重度慢性 腎功能衰竭患者，則可以改善其營養(yǎng)不良狀況，是相應(yīng)氨基酸的替代品。
[0003] 據(jù)文獻報道，現(xiàn)在合成酮亮氨酸鈣主要有以下幾種方法：第一種方法：海因法，這 是一條較為經(jīng)典的合成路線，但是使用的試劑、原料、所采用的后處理工藝的具體操作過程 在現(xiàn)有的期刊文獻(化工時刊，2007, 21 (12) :5-8)和專利文獻（CN101514154, CN102030631 ，US5565575, JP59199652，CN101607888)中也是千差萬別的，但是都有一個共同的特點：制 備粗品都要使用到大量的有機溶劑，精制時也需要使用有機溶劑。第二種方法是以脫氫 氨基酸為起始原料，經(jīng)過氨基保護，酯水解，環(huán)化，開環(huán)水解反應(yīng)得到酮亮氨酸（Bulletin of the Chemical Society of Japan. 1980,53(10):2905-2909;Chemical&pharmaceutical bulletin. 1996, 69 (7)，2079 -2090)，該路線步驟長，使用試劑昂貴，而且還要用到酰氯，四 氫呋喃等刺激性腐蝕性的有機試劑。第三種方法利用erlenmeyer環(huán)合反應(yīng)法合成關(guān)鍵中 間體，路線和海因法比，較為新穎，但是由于水解過程中失去較多的分子量，不利于原子經(jīng) 濟性，而且由于使用了大量的醋酐，其毒性、刺激性較大，而且易燃易爆性，另外對環(huán)境也會 造成極大的污染。第四種方法是以L-亮氨酸為原料，經(jīng)過羥基化、酯化、氧化、水解得到酮 亮氨酸（精細與專用化學品，2009, 17 (6) : 27-29; organic preparations and procedures international, 1989, 21 (1) : 75-82)，該方法要用到大量有機溶劑，如二氯甲烷、乙酸乙酯、 乙醇、甲苯等用來反應(yīng)和后處理，另外，也涉及濃硫酸、雙氧水等危險試劑，反應(yīng)步驟多，成 本偏高，而且不符合綠色化學發(fā)展的要求。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明以海因法為基礎(chǔ)，提供了一種在水相中制 備酮亮氨酸鈣的綠色工藝，完全避免了使用有機溶劑，原料簡單廉價，反應(yīng)步驟短，對環(huán)境 友好，整個工藝綠色環(huán)保，具有無可比擬的優(yōu)勢。
[0005] -種在水相中制備酮亮氨酸鈣的綠色工藝，包括下述步驟： (1)將水和質(zhì)量濃度為29?33%工業(yè)液堿的混合溶液加熱至60?110°C;加入異亞丁 基海因，加熱回流；滴加質(zhì)量濃度為38?42%氯化鈣水溶液反應(yīng)后，過濾，收集濾液； (2) 加入質(zhì)量濃度為34?37%鹽酸調(diào)pH值至1?3,真空氮氣置換； (3) 加入質(zhì)量濃度為29?33%工業(yè)液堿調(diào)pH值至7. 8?8. 5,加入質(zhì)量濃度為38? 42%氯化鈣水溶液反應(yīng)后得粗品； (4) 粗品在純化水中回流脫色制得酮亮氨酸鈣。
[0006] 作為優(yōu)選，所述異亞丁基海因由下述工藝制備得到：反應(yīng)釜中依次加入水、海因、 質(zhì)量濃度為29?33%工業(yè)液堿、一乙醇胺，升溫至澄清后，滴加入異丁醛，回流8?12h， 降溫至室溫，滴加質(zhì)量濃度為34?37%鹽酸調(diào)pH值至4. 5?6. 0,降溫至8?10°C，攪拌 70?lOOmin，過濾，干燥得異亞丁基海因。異亞丁基海因的制備過程中，采用綠色環(huán)保的水 作為反應(yīng)溶劑，符合綠色化學發(fā)展的要求。
[0007] 作為優(yōu)選，所述水與海因的投料重量比為3. 0?4. 0 :1. 0,工業(yè)液堿與海因的投料 重量比為0. 04?0. 07 :1. 0,一乙醇胺與海因的投料重量比為0. 1?0. 2 :1. 0,異丁醛與海 因的投料重量比為〇. 55?085 :1. 0。
[0008] 作為優(yōu)選，步驟（1)中，所述水與異亞丁基海因的投料重量比為2. 0?4. 0 :1. 0,工 業(yè)液堿與異亞丁基海因的投料重量比為3. 0?3. 6 :1. 0,所述氯化鈣水溶液與異亞丁基海 因的投料重量比為〇. 9?1. 2 :1. 0,加入異亞丁基海因后加熱回流的時間為80?lOOmin。
[0009] 將異亞丁基海因在堿水中水解，由于水解開環(huán)會產(chǎn)生二氧化碳，因此利用氯化鈣 水溶液將之成鈣鹽后，趁熱過濾進行去除(碳酸鈣在水中溶解度隨著溫度下降而下降)。
[0010] 作為優(yōu)選，步驟（2)中，加入鹽酸前將濾液降溫至45?55°C。濾液酸化后真空氮 氣置換除去溶液中的碳酸根。
[0011] 作為優(yōu)選，步驟（3)中，所述氯化鈣水溶液與異亞丁基海因的投料重量比為1. 1? 1. 5 :1. 0。弱堿性條件下，開環(huán)后的化合物與氯化鈣反應(yīng)生成酮亮氨酸鈣粗品。
[0012] 作為優(yōu)選，步驟（4)中，所述純化水與粗品折干品的投料重量比為11.0?16.0 : 1. 0。酮亮氨酸鈣粗品在純化水中精制得高純度、高含量的酮亮氨酸鈣產(chǎn)品。
[0013] 作為優(yōu)選，所述在水相中制備酮亮氨酸鈣的綠色工藝，包括下述步驟： (1) 反應(yīng)釜內(nèi)依次加入飲用水300kg，海因78kg，質(zhì)量濃度為30%工業(yè)液堿5. Okg，一乙 醇胺9. Okg，升溫至澄清后，向反應(yīng)體系滴加56kg異丁醛，保溫回流8?12h，降溫至室溫， 滴加質(zhì)量濃度為36%鹽酸調(diào)pH值至5. 0,降溫至8?10°C，并攪拌90min，過濾，干燥得異亞 丁基海因； (2) 反應(yīng)釜內(nèi)依次加入飲用水240kg，質(zhì)量濃度為30%工業(yè)液堿267kg，反應(yīng)釜真空氮 氣置換三次，氮氣保護下回流90min，降溫至80?90°C，加入異亞丁基海因78. Okg，加完升 溫至回流，保溫回流90?lOOmin，滴加質(zhì)量濃度為40%氯化鈣水溶液85. 8kg，加完后攪拌 lOmin，趁熱過濾，收集濾液； (3) 濾液降溫至48°C，加入質(zhì)量濃度為36%鹽酸調(diào)pH值至1. 8,真空氮氣置換2?3 次； (4) 加入質(zhì)量濃度為30%工業(yè)液堿調(diào)pH值至8. 05,降溫至35°C后，滴加質(zhì)量濃度為40% 氯化1丐水溶液101 kg,加完保溫反應(yīng)60min，降溫至6°C，攪拌120min，過濾得粗品； (5) 氮氣保護下，純化水回流50?60min，加入酮亮氨酸|丐粗品74kg和767針炭1 kg, 回流脫色60min，熱過濾，濾液再加熱至溶清后，停止加熱，降溫至3?8°C，攪拌90min，過 濾，干燥得酮亮氨酸鈣。
[0014] 作為優(yōu)選，所述在水相中制備酮亮氨酸鈣的綠色工藝，包括下述步驟： (1) 反應(yīng)釜內(nèi)依次加入飲用水220kg，質(zhì)量濃度為33%工業(yè)液堿260kg，反應(yīng)釜真空氮 氣置換三次，氮氣保護下回流l〇〇min，反應(yīng)液降溫至80°C，向反應(yīng)體系加入異亞丁基海因 74. 3kg，加完升溫至回流，保溫回流90?lOOmin，滴加質(zhì)量濃度為42%氯化鈣水溶液76kg， 加完后保溫攬祥15min，趁熱過濾，收集濾液； (2) 濾液降溫至55°C，加入質(zhì)量濃度為35%鹽酸調(diào)pH值至1. 2,真空氮氣置換2?3 次； (3) 加入質(zhì)量濃度為33%工業(yè)液堿調(diào)pH值至8. 30,降溫至30°C后，滴加質(zhì)量濃度為42% 氯化I丐水溶液89. 2kg，加完保溫反應(yīng)60min，降溫至10°C，攪拌lOOmin，過濾得粗品； (4) 氮氣保護下，純化水回流50?60min，加入酮亮氨酸|丐粗品68kg和767針炭lkg， 回流脫色60min，熱過濾，濾液再加熱至溶清后，停止加熱，降溫至0?5°C，攪拌90min，過 濾，干燥得酮亮氨酸鈣。
[0015] 本發(fā)明反應(yīng)機理：將異亞丁基海因在堿水中水解，由于水解開環(huán)產(chǎn)生碳酸根，因此 加入氯化鈣將之成鈣鹽后，趁熱(碳酸鈣在水中溶解度隨著溫度下降而下降）迅速濾掉；濾 液酸化(將碳酸根轉(zhuǎn)換為二氧化碳氣體)，真空置換徹底除氣，排干凈開環(huán)分解產(chǎn)生的小分 子；加堿調(diào)pH值至7. 8?8. 5后，加入氯化鈣水溶液形成鈣鹽，降溫過濾，得到粗品，粗品在 純化水中精制得高純度、高含量的酮亮氨酸鈣產(chǎn)品。
[0016] 其反應(yīng)化學方程式為：

【權(quán)利要求】
1. 一種在水相中制備酮亮氨酸鈣的綠色工藝，其特征在于包括下述步驟： (1) 將水和質(zhì)量濃度為29?33%工業(yè)液堿的混合溶液加熱至60?110°C;加入異亞丁 基海因，加熱回流；滴加質(zhì)量濃度為38?42%氯化鈣水溶液反應(yīng)后，過濾，收集濾液； (2) 加入質(zhì)量濃度為34?37%鹽酸調(diào)pH值至1?3,真空氮氣置換； (3) 加入質(zhì)量濃度為29?33%工業(yè)液堿調(diào)pH值至7. 8?8. 5,加入質(zhì)量濃度為38? 42%氯化鈣水溶液反應(yīng)后得粗品； (4) 粗品在純化水中回流脫色制得酮亮氨酸鈣。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述在水相中制備酮亮氨酸鈣的綠色工藝，其特征在于：所述異亞 丁基海因由下述工藝制備得到：反應(yīng)釜中依次加入水、海因、質(zhì)量濃度為29?33%工業(yè)液 堿、一乙醇胺，升溫至澄清后，滴加入異丁醛，回流8?12h，降溫至室溫，滴加質(zhì)量濃度為 34?37%鹽酸調(diào)pH值至4. 5?6. 0,降溫至8?10°C，攪拌70?lOOmin，過濾，干燥得異 亞丁基海因。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述在水相中制備酮亮氨酸鈣的綠色工藝，其特征在于：所述水與 海因的投料重量比為3. 0?4. 0 :1. 0,工業(yè)液堿與海因的投料重量比為0. 04?0. 07 :1. 0, 一乙醇胺與海因的投料重量比為0. 1?0. 2 :1. 0,異丁醛與海因的投料重量比為0. 55? 085 ： 1. 0〇
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述在水相中制備酮亮氨酸鈣的綠色工藝，其特征在于：步驟（1) 中，所述水與異亞丁基海因的投料重量比為2. 0?4. 0 :1. 0,工業(yè)液堿與異亞丁基海因的 投料重量比為3. 0?3. 6 :1. 0,所述氯化鈣水溶液與異亞丁基海因的投料重量比為0. 9? 1.2 :1. 0,加入異亞丁基海因后加熱回流的時間為80?lOOmin。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述在水相中制備酮亮氨酸鈣的綠色工藝，其特征在于：步驟（2) 中，加入鹽酸前將濾液降溫至45?55°C。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述在水相中制備酮亮氨酸鈣的綠色工藝，其特征在于：步驟（3) 中，所述氯化鈣水溶液與異亞丁基海因的投料重量比為1. 1?1. 5 :1. 0。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述在水相中制備酮亮氨酸鈣的綠色工藝，其特征在于：步驟（4) 中，所述純化水與粗品折干品的投料重量比為11. 〇?16. 0 :1. 0。
8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述在水相中制備酮亮氨酸鈣的綠色工藝，其特征在于包括下述步 驟： (1) 反應(yīng)釜內(nèi)依次加入飲用水300kg，海因78kg，質(zhì)量濃度為30%工業(yè)液堿5. 0kg，一乙 醇胺9. 0kg，升溫至澄清后，向反應(yīng)體系滴加56kg異丁醛，保溫回流8?12h，降溫至室溫， 滴加質(zhì)量濃度為36%鹽酸調(diào)pH值至5. 0,降溫至8?10°C，并攪拌90min，過濾，干燥得異亞 丁基海因； (2) 反應(yīng)釜內(nèi)依次加入飲用水240kg，質(zhì)量濃度為30%工業(yè)液堿267kg，反應(yīng)釜真空氮 氣置換三次，氮氣保護下回流90min，降溫至80?90°C，加入異亞丁基海因78. 0kg，加完升 溫至回流，保溫回流90?lOOmin，滴加質(zhì)量濃度為40%氯化鈣水溶液85. 8kg，加完后攪拌 10min，趁熱過濾，收集濾液； (3) 濾液降溫至48°C，加入質(zhì)量濃度為36%鹽酸調(diào)pH值至1. 8,真空氮氣置換2?3 次； (4) 加入質(zhì)量濃度為30%工業(yè)液堿調(diào)pH值至8. 05,降溫至35°C后，滴加質(zhì)量濃度為40% 氯化1丐水溶液101 kg,加完保溫反應(yīng)60min，降溫至6°C，攪拌120min，過濾得粗品； (5)氮氣保護下，純化水回流50?60min，加入酮亮氨酸|丐粗品74kg和767針炭1 kg, 回流脫色60min，熱過濾，濾液再加熱至溶清后，停止加熱，降溫至3?8°C，攪拌90min，過 濾，干燥得酮亮氨酸鈣。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述在水相中制備酮亮氨酸鈣的綠色工藝，其特征在于包括下述步 驟： (1) 反應(yīng)釜內(nèi)依次加入飲用水220kg，質(zhì)量濃度為33%工業(yè)液堿260kg，反應(yīng)釜真空氮 氣置換三次，氮氣保護下回流l〇〇min，反應(yīng)液降溫至80°C，向反應(yīng)體系加入異亞丁基海因 74. 3kg，加完升溫至回流，保溫回流90?lOOmin，滴加質(zhì)量濃度為42%氯化鈣水溶液76kg， 加完后保溫攬祥15min，趁熱過濾，收集濾液； (2) 濾液降溫至55°C，加入質(zhì)量濃度為35%鹽酸調(diào)pH值至2. 0,真空氮氣置換2?3 次； (3) 加入質(zhì)量濃度為33%工業(yè)液堿調(diào)pH值至8. 30，降溫至30°C后，滴加質(zhì)量濃度為42% 氯化I丐水溶液89. 2kg，加完保溫反應(yīng)60min，降溫至10°C，攪拌lOOmin，過濾得粗品； (4) 氮氣保護下，純化水回流50?60min，加入酮亮氨酸|丐粗品68kg和767針炭lkg， 回流脫色60min，熱過濾，濾液再加熱至溶清后，停止加熱，降溫至0?5°C，攪拌90min，過 濾，干燥得酮亮氨酸鈣。
【文檔編號】C07C59/185GK104058954SQ201410319464
【公開日】2014年9月24日 申請日期:2014年7月7日 優(yōu)先權(quán)日:2014年7月7日
【發(fā)明者】邢亞軍, 傅小明, 雷志新 申請人:紹興民生醫(yī)藥有限公司