專利名稱：3－氨基－3－芳基丙－1－醇衍生物、其制備及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及堿形式或生理學(xué)可耐受酸的鹽的形式的通式I的3-氨基-3-芳基丙-1-醇衍生物，
其中R1、R2彼此獨(dú)立地表示C1-6烷基，或R1和R2一起形成一個(gè)(CH2)2-6環(huán)，該環(huán)還可以是苯并稠合的或苯基取代的，R3表示H或甲基，R4、R5彼此獨(dú)立地表示C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、芐基或苯乙基，或R4和R5一起形成一個(gè)(CH2)3-6或CH2CH2OCH2CH2環(huán)，A 表示芳基基團(tuán)，其任選地在環(huán)系中含有雜原子和/或可以被取代，X 表示式XI的取代的芐基
或式XII的取代的苯甲酰基
其中R12-R14彼此獨(dú)立地表示H、F、Cl、Br、CHF2、CF3、OR11、SR11、OCF3、SO2CH3、SO2CF3、C1-6烷基、苯基、CN、COOR11或NO2，其中R11表示H、C1-6烷基、苯基、芐基或苯乙基，其非對映體或?qū)τ丑w，以及它們的制備和作為藥物的用途。
對慢性或非慢性疼痛的治療在藥學(xué)上非常重要，因?yàn)樘弁丛谂R床上是一個(gè)基本癥狀。現(xiàn)在廣泛地需要另一種對疼痛的治療，其不只是鴉片樣物質(zhì)，而且有好的功效。對關(guān)于慢性和非慢性的疼痛的患者相關(guān)的和靶定向的治療——對于患者這認(rèn)為是成功和滿意的疼痛治療——的急需，近來出現(xiàn)的在止痛領(lǐng)域和對感受傷害的基礎(chǔ)研究科學(xué)著作中有大量的報(bào)道。
常規(guī)的鴉片樣物質(zhì)例如嗎啡對于嚴(yán)重到非常嚴(yán)重的疼痛有好的治療效果。但是，由于已知的副作用，例如呼吸抑制、嘔吐、鎮(zhèn)靜、便秘、成癮、依賴和產(chǎn)生耐受性，它們的應(yīng)用受到限制。因此只有在特別的安全預(yù)防措施下，諸如特別處方規(guī)定(Goodman，Gilman，ThePharmacological Basis of Therapeutics，Pergamon Press，New York1990)，才能較長時(shí)間或較大劑量地使用它們。另外，對于一些疼痛，它們不是非常有效，特別是對于神經(jīng)病的疼痛。
本發(fā)明的目的在于發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)類型的適于止痛的止痛活性物質(zhì)。其它的目的是發(fā)現(xiàn)新的還適于用作局部麻醉劑和/或抗心率失常藥和/或止吐劑和/或nootropic(親神經(jīng)的)和/或用于處理/治療心血管疾病和/或尿失禁和/或腹瀉和/或瘙癢和/或酒精和/或毒品(drug)和/或藥物依賴和/或炎癥的活性化合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通式I的這類化合物表現(xiàn)出明顯的止痛作用。通式I的化合物還表現(xiàn)出對鈉通道結(jié)合位點(diǎn)2(BTX結(jié)合)和L-型鈣通道的benzothiazpine結(jié)合位點(diǎn)(diltiazem結(jié)合)的明顯的親和力。因此，通式I的這類化合物還適用于制備局部麻醉劑和/或抗心率失常藥和/或止吐劑和/或nootropic(親神經(jīng)的)藥和/或用于制備用于處理/治療心血管疾病和/或尿失禁和/或腹瀉和/或瘙癢和/或酒精和/或毒品和/或藥物依賴和/或炎癥的藥物。
因此，本發(fā)明涉及堿形式或生理學(xué)可耐受酸的鹽的形式的通式I的3-氨基-3-芳基丙-1-醇衍生物及其非對映體或?qū)τ丑w。
優(yōu)選的通式I化合物是其中R1和R2一起形成一個(gè)(CH2)2-6環(huán)，該環(huán)還可以是苯并稠合的或苯基取代的，而R3到R5、A和X具有根據(jù)通式I定義的意義的那些，或通式I化合物，其中R1和R2一起形成一個(gè)(CH2)4環(huán)，該環(huán)還可以是苯并稠合的或苯基取代的，而R3到R5、A和X具有根據(jù)通式I定義的意義，或通式I化合物，其中R3表示氫，R1、R2、R4、R5、A和X具有根據(jù)通式I定義的意義，或通式I化合物，其中A表示式XIII的取代的苯基，
其中R6到R10彼此獨(dú)立地表示H、F、Cl、Br、I、CF3、OH、OR11、OCF3、SR11、SO2CH3、SO2CF3、C1-6烷基、苯基、CN、COOR11或NO2，或R6和R7或R7和R8一起形成OCH2O或OCH2CH2O環(huán)，R11表示C1-6烷基、苯基、芐基或苯乙基，或A表示取代的或未取代的噻吩基和呋喃基，R1到R5和X具有根據(jù)通式I定義的意義，或通式I化合物，其中R1和R2一起形成一個(gè)(CH2)2-6環(huán)，該環(huán)還可以是苯并稠合的或苯基取代的，R3表示氫，R4、R5、A和X具有根據(jù)通式I定義的意義，或通式I化合物，其中R1和R2一起形成一個(gè)(CH2)4環(huán)，該環(huán)還可以是苯并稠合的或苯基取代的，A表示式XIII的取代的苯基以及取代的或未取代的噻吩基和呋喃基，R3表示氫，R4、R5和X具有根據(jù)通式I定義的意義，或通式I化合物，其中R1和R2一起形成一個(gè)(CH2)4環(huán)，A表示式XIII的取代的苯基以及取代的或未取代的噻吩基和呋喃基，R3表示氫，R4、R5和X具有根據(jù)通式I定義的意義，或通式I化合物，其中R1和R2一起形成一個(gè)(CH2)4環(huán)，A表示取代的或未取代的噻吩基，R3表示氫，R4、R5和X具有根據(jù)通式I定義的意義，或通式I化合物，其中R1和R2一起形成一個(gè)(CH2)4環(huán)，A表示取代的或未取代的呋喃基，R3表示氫，R4、R5和X具有根據(jù)通式I定義的意義，或通式I化合物，其中X表示式XI的取代的芐基，R1到R5和A具有根據(jù)權(quán)利要求1的意義。
進(jìn)一步優(yōu)選的化合物包括二甲基-{[2-(2-甲基苯甲氧基)環(huán)己基]苯基甲基}胺和相應(yīng)的鹽酸鹽，[2-(二甲基氨基苯基甲基)環(huán)己基]4-三氟甲基苯甲酸酯和相應(yīng)的鹽酸鹽，[2-(二甲基氨基苯基甲基)環(huán)己基]4-甲氧基苯甲酸酯和相應(yīng)的鹽酸鹽，{[2-(2-氯苯甲氧基)環(huán)己基]-(2-氯苯基)-甲基}二甲基胺和相應(yīng)的鹽酸鹽，{(2-氯苯基)-[2-(4-甲基苯甲氧基)環(huán)己基]-甲基}二甲基胺和相應(yīng)的鹽酸鹽，{[2-(4-氟苯甲氧基)環(huán)己基]苯基甲基}二甲基胺和相應(yīng)的鹽酸鹽。
本發(fā)明的特別實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物的對映體以非等摩爾比使用，作為藥物中的活性化合物，在對映體混合物中一種對映體的含量優(yōu)選5-45％重量，藥物中可任選包括其它活性化合物。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“C1-6烷基”表示有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴?？墒黾暗睦邮羌谆?、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、新戊基和正己基。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“C3-7環(huán)烷基”表示總共具有3-7個(gè)碳原子的飽和環(huán)烴或含有飽和環(huán)烴的直鏈或支鏈烷基?？墒黾暗睦邮黔h(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、1-環(huán)丙基乙基、2-環(huán)丙基乙基、環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語“芳基”優(yōu)選表示芳族羧基，其是未取代的或任選被根據(jù)通式XIII的基團(tuán)R6-R10單或多取代的并可在環(huán)系中含有雜原子。優(yōu)選芳基是式XIII的取代的苯基。
在本發(fā)明的上下文中，含有雜原子的芳基優(yōu)選表示5-或6-元不飽和的雜環(huán)化合物，其含有一個(gè)或兩個(gè)雜原子，諸如氮、氧和/或硫，其可任選地與另外的環(huán)稠合，可被根據(jù)通式XIII的基團(tuán)R6-R10單或多取代或是未取代的。
不飽和的雜環(huán)化合物可述及的例子是呋喃、噻吩、吡咯、吡啶、嘧啶、喹啉、異喹啉、酞嗪或喹唑啉。
本發(fā)明還提供制備通式I化合物的方法。為了制備通式I化合物，將式II的曼尼希堿與適合的親核試劑諸如有機(jī)金屬化合物(H3C)Y，其中Y表示例如MgCl、MgBr、MgI或Li，或還原劑諸如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫化鋁鋰、氫化二異丁基鋁或這些化合物的配合物類似物——在-70℃和+110℃的溫度之間反應(yīng)。從相應(yīng)的醇通過一般方法由醇與相應(yīng)的苯甲基鹵或苯甲酰鹵在無機(jī)或有機(jī)堿存在下反應(yīng)可得到通式I的醚或酯。還可由醇和羧酸縮合獲得酯(R.C.Larock；Comprehensive Organic Transformations；VCH Publishers；New York，Weinheim，Cambridge 1989)。
式II的曼尼希堿與格氏化合物MeY，其中Y表示MgCl、MgBr或MgI，或與有機(jī)鋰化合物MeLi的反應(yīng)可在脂肪族醚例如乙醚和/或四氫呋喃、烴例如己烷或甲苯或烴和脂肪族醚的混合物中在-70℃和+110℃的溫度之間進(jìn)行。有機(jī)鋰化合物MeLi可從有機(jī)鹵化合物MeZ，其中Z表示Cl、Br或I，通過與例如正丁基鋰/己烷溶液反應(yīng)進(jìn)行鹵-鋰交換獲得。
在式II的曼尼希堿與有機(jī)金屬化合物MeY的反應(yīng)中，根據(jù)反應(yīng)條件優(yōu)選獲得具有與式Ia相對構(gòu)型的叔醇，其中如果R1和R2形成環(huán)系，則氨基芳基甲基相對于羥基處于順式位置。在開鏈體系的情況下，獲得類似的相對立體化學(xué)結(jié)構(gòu)，這規(guī)定為反式?？赏ㄟ^柱色譜或通過其鹽例如鹽酸鹽的結(jié)晶分離得到式Ia化合物非對映純形式。
式II的曼尼希堿與還原劑的反應(yīng)可在醇、水、醚、烴、鹵代烴或這些溶劑的混合物中在-70℃和+110℃的溫度之間進(jìn)行。選擇反應(yīng)條件，從而優(yōu)選或唯一地得到兩種可能的立體異構(gòu)體Ib和Ic中的一種。
通過式III的烯胺與式IV的亞銨鹽反應(yīng)，其中Y表示例如Cl-、AlCl4-、Br-或I-，可得到式II的曼尼希堿。
烯胺用從文獻(xiàn)已知的方法從式V的酮和仲胺例如二甲基胺、吡咯烷、哌啶或嗎啉制備(Acta Chem.Scand.B 38(1984)49-53)。亞銨鹽用從文獻(xiàn)已知的方法通過式VI的縮醛胺與酰氯例如乙酰氯或亞硫酰氯反應(yīng)制備(Houben-Weyl-Methoden der Organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，E21b(1995)1925-1929)。
式IV的亞銨鹽在此不必分離，并且可就地制備并與式III烯胺反應(yīng)得到式II曼尼希堿(Angew.Chem.106(1994)2531-2533)?；陬愃朴谕?醇互變異構(gòu)現(xiàn)象的烯胺-亞胺互變異構(gòu)現(xiàn)象，還可使用式VII的亞胺代替式III的烯胺?；蛘?，式V的酮可與式IV的亞銨鹽直接反應(yīng)。
但是，式II的曼尼希堿還可通過式III的烯胺與式VIII的芳族醛和仲胺HNR4R5，也可以是其相應(yīng)的鹽酸鹽形式HNR4R5·HCl，在三乙胺、氯代三甲基硅烷和碘化鈉存在下直接反應(yīng)制備(Synlett(1997)974-976)
式II的曼尼希堿優(yōu)選可通過上述的方法用式IIa的相對構(gòu)型獲得，根據(jù)反應(yīng)條件，其中氨基相對與R1在反位。可通過其鹽例如鹽酸鹽的結(jié)晶或通過色譜分離得到非對映異構(gòu)純形式的式IIa的化合物。
另一方面，通過仲胺HNR4R5對式IX烯酮(該烯酮通過式V的酮與式VIII的芳香醛進(jìn)行羥醛縮合得到(US 4017637))的1，4-加成較小立體選擇性地進(jìn)行式II的曼尼希堿的制備。因此，這個(gè)方法適用于制備其它可能的立體異構(gòu)體。
取代基R1到R5和A的意義相應(yīng)于式I的定義。
如果在式III烯胺或式VII亞胺的制備中使用手性胺，可在后繼的曼尼希反應(yīng)中得到對映異構(gòu)富集到對映異構(gòu)純的式II曼尼希堿(Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[Methods ofOrganic Chemistry]，E21b(1995)1925-1929)。
通式I的被酚取代的3-氨基-3-芳基丙-1-醇衍生物可例如從相應(yīng)的甲基醚衍生物與二異丁基氫化鋁在芳烴例如甲苯中在60-130℃的溫度制備(Synthesis(1975)617-630)。
式I化合物可用已知方法用生理學(xué)可耐受酸轉(zhuǎn)化成它們的鹽，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲基磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸和/或天門冬氨酸。鹽的形成優(yōu)選在溶劑中進(jìn)行，例如乙醚、二異丙醚、乙酸烷基酯、丙酮和/或2-丁酮。三甲基氯硅烷水溶液更適合用于鹽酸鹽的制備。
相應(yīng)于式I的物質(zhì)是毒理學(xué)可接受的，以便它們適合用作藥物中的藥學(xué)活性化合物。本發(fā)明因此還提供藥物，其含有至少一種通式I化合物作為活性化合物。本發(fā)明的藥物特別適宜作為止痛劑。
生化研究已經(jīng)表明，本發(fā)明的物質(zhì)除了它們的止痛作用，還表現(xiàn)出對結(jié)合鈉通道位點(diǎn)2(BTX結(jié)合)和結(jié)合L-型鈣通道的benzothiazpine結(jié)合位點(diǎn)(diltiazem結(jié)合)的良好親和力。因此，本發(fā)明的物質(zhì)除了特別優(yōu)選的在治療疼痛方面的用途，還適用于用作局部麻醉劑和/或抗心率失常藥和/或止吐劑和/或nootropic(親神經(jīng)的)和/或用于處理/治療心血管疾病和/或尿失禁和/或腹瀉和/或瘙癢和/或酒精和/或麻醉藥物和/或藥物依賴和/或炎癥。
藥物制劑除了含至少一種式I的3-氨基-3-芳基丙-1-醇衍生物外，還含有載體物質(zhì)、填料、溶劑、稀釋劑、染料和/或結(jié)合劑。輔助物質(zhì)和其用量的選擇依據(jù)藥物是否口服、靜脈內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥、肌內(nèi)給藥、鼻內(nèi)給藥、頰內(nèi)給藥或局部給藥，例如用于皮膚、粘膜和眼部感染。片劑、包衣片、膠囊、顆粒、滴劑、汁和糖漿劑適用于口服，溶液、懸浮液、可容易地重新配制的干粉制劑以及噴劑適用于非腸道、局部和吸入給藥。本發(fā)明的式I化合物的藥庫、溶解的形式或貼劑形式，任選地加入促透皮的試劑，是用于經(jīng)皮給藥的合適制劑?？煽诜蚪?jīng)皮使用的制劑形式可以延遲的方式釋放本發(fā)明的式I化合物。
施加給病人的活性化合物的量根據(jù)病人的重量、給藥的方式、癥狀和疾病的嚴(yán)重程度改變。通常的給藥量為0.5-500mg/kg至少一種式I的3-氨基-3-芳基丙-1-醇衍生物。
藥理學(xué)研究在小鼠的痛苦(writhing)試驗(yàn)中測試止痛效果對小鼠苯基醌導(dǎo)致的痛苦進(jìn)行止痛活性的研究(I.C.Hendershot和J.Forsaith(1959)，J.Pharmacol.Exp.Ther.125，237-240改進(jìn)的)。使用25-30g體重的雄性NMRI小鼠。每劑量物質(zhì)10只動(dòng)物，各組接受0.3ml/只的0.02％苯基醌水溶液(苯基苯醌)，Sigma，Deisenhofen；加入5％乙醇制備溶液，在45℃水浴中儲存，在將測試物質(zhì)靜脈給藥10分鐘后，將該溶液腹膜內(nèi)給藥。將動(dòng)物分別放入觀察籠中。在施加苯基醌后5-20分鐘通過按鍵計(jì)數(shù)器計(jì)算疼痛導(dǎo)致的延展動(dòng)作的次數(shù)(所謂的痛苦反應(yīng)＝將身體伸直到超過后部極限)。還用僅接受生理鹽水溶液的動(dòng)物作為對照。所有物質(zhì)以10mg/kg的標(biāo)準(zhǔn)劑量測試。對物質(zhì)引起的痛苦反應(yīng)的抑制百分比(％抑制)根據(jù)下列公式計(jì)算
對于一些物質(zhì)，用回歸分析法相對于平行研究的苯基醌對照組從痛苦反應(yīng)中劑量依賴的降低計(jì)算痛苦反應(yīng)的95％可靠極限的ED50值)(Martens EDV Service，Eckental的評價(jià)程序)。
研究的本發(fā)明的所有化合物表現(xiàn)出顯著的止痛作用。結(jié)果在表1中總結(jié)。
表1在小鼠的痛苦試驗(yàn)中測試止痛效果
生化研究對L鈣通道的結(jié)合研究Benzothiazepine結(jié)合位點(diǎn)(diltiazem結(jié)合)從大鼠的大腦皮質(zhì)分離生物膜材料。用[3H]-cis-(+)-Diltiazem(每批5nM)作為配體。在25℃培養(yǎng)20分鐘。在(±)-diltiazem(每批10-6M)存在下測量的放射性定義為非特定結(jié)合。在培育結(jié)束時(shí)，未結(jié)合的放射性配體成分在使用Whatman玻璃纖維GF/B膜的過濾幫助下除去。洗滌后，在β-計(jì)數(shù)器上測量膜。該方法已經(jīng)根據(jù)文獻(xiàn)Schoemaker and Langer(H.Schoemaker and S.Z.Langer(1985)Eur.J.Pharmacol.111，273-277)建立。這個(gè)高親和性結(jié)合位點(diǎn)的KD值確定為4.10±0.75nM(N＝3，即，平均值±來自在三份平行試驗(yàn)中進(jìn)行的3個(gè)獨(dú)立試驗(yàn)系列的SEM)。
對鈉通道位點(diǎn)的結(jié)合研究結(jié)合位點(diǎn)2(BTX結(jié)合)
鈉通道結(jié)合位點(diǎn)2是所謂的箭毒蛙堿(BTX)結(jié)合點(diǎn)。用[3H]-箭毒蛙堿A20α-苯甲酸鹽(每批10nM)作為配體。通過Gray和Whittaker的方法(E.G.Gray and V.P.Whittaker(1962)J.Anat.76，79-88)將這些離子通道粒子(突觸體)從大鼠的大腦皮質(zhì)濃集出來。在藜蘆堿(每批0.3mM)存在下測量的放射性定義為非特定結(jié)合。在37℃培育120分鐘。分析條件根據(jù)Pauwels，Leysen和Laduron的文獻(xiàn)執(zhí)行(P.J.Pauwels，J.E.Leysen和P.M.Laduron(1986)Eur.J.Pharmacol.124，291-298).
這個(gè)結(jié)合位點(diǎn)的KD值確定為24.63±1.56nM(N＝3，即，平均值±來自在三份平行試驗(yàn)中進(jìn)行的3個(gè)獨(dú)立試驗(yàn)系列的SEM)。
評價(jià)除了在固定試驗(yàn)物質(zhì)濃度(每批10μM)的試驗(yàn)體系的抑制百分比，還研究了劑量依賴性。在該研究中，得到了IC50值，它們可通過“Cheng-Prusoff等式”(Y.C.Cheng和W.H.Prusoff(1973)Biochem.Pharmacol. 22，3099-3108)轉(zhuǎn)換成抑制劑常數(shù)(KI)。在“Figure P”計(jì)算機(jī)程序(版本6.0，Biosoft，Cambridge，England)的幫助下得到IC50值。通過Lineweaver和Burk的方法(H.Lineweaver and D.Burk(1934)J.Am.Chem.Soc.56，658-666)計(jì)算Km值。用“Ligand”計(jì)算機(jī)程序(版本4，Biosoft，England)得到KD值。
生化研究的結(jié)果見表2。表2生物化學(xué)
實(shí)施例下列實(shí)施例用于更詳細(xì)地描述本發(fā)明的方法，而不是用于限制本發(fā)明的總的發(fā)明構(gòu)思。
制備的化合物的產(chǎn)率沒有進(jìn)行優(yōu)化。
所有溫度未修正。
術(shù)語醚是指乙醚。
用來自E.Merck，Darmstadt的硅膠60(0.040-0.063mm)作為固定相用于柱色譜。
用HPTLC預(yù)先涂敷板、來自E.Merck，Darmstadt的硅膠60 F 254進(jìn)行薄層色譜研究。
用帶有來自Daicel的前置柱的Chiracel OD柱250×4.6mm進(jìn)行消旋體的分離。
用于所有色譜研究的移動(dòng)相的混合比例均采用體積/體積描述。
RT表示室溫，vol.％表示體積百分比，wt.％表示重量百分比，％ee表示對映體過量百分比。
實(shí)施例1二甲基-{[2-(2-甲基苯甲基氧基)環(huán)己基]苯基甲基}胺鹽酸鹽步驟1苯亞甲基二甲基氯化銨10g(56mmol)N，N，N’，N’-四甲基-C-苯基甲二胺(J.Am.Chem.Soc.77(1955)1114-1116)溶于100ml乙醚，在冰浴中將溶液冷卻到0℃。在氮?dú)庀碌渭?.0ml(56mmol)乙酰氯。首次滴加后，沉淀出白色鹽，溫度稍微升高。在室溫15小時(shí)后，將混合物傾出，用乙醚洗滌固體3次，每次100ml，在氮?dú)庀掠枚栊詺怏w玻璃料過濾，在油泵真空下干燥到恒重。用該方法得到7.7g苯亞甲基二甲基氯化銨(理論量的80.9％)。
步驟22-(二甲基氨基苯基甲基)環(huán)己酮7.1ml(44mmol)1-(吡咯烷子基)-1-環(huán)己烯溶于45ml二氯甲烷中，在氮?dú)庀掠酶杀?異丙醇浴將溶液冷卻到-70℃。加入步驟1的7.5g(44mol)苯亞甲基二甲基氯化銨，同時(shí)攪拌，混合物在2-3小時(shí)期間溫?zé)岬?30℃，在此溫度保持15小時(shí)。為了后處理，加入60ml半濃的鹽酸，隨后將混合物攪拌5分鐘。在室溫用50ml乙醚洗滌，向水相加入440ml氨溶液(25vol.％)，用乙醚將混合物快速萃取3次，每次用150ml乙醚。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)萃取物，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮，不必加熱(500-10毫巴)。用該方法得到10.1g粗堿(理論量的99.5％)。將9.81g(42.4mmol)粗堿溶于83ml 2-丁酮，依次加入0.76ml(42.2mmol)水和5.36ml(42.4mmol)氯化三甲基硅烷?；旌衔锉３衷谑覝?5小時(shí)，抽濾沉淀出的固體，用少量乙醚洗滌，在油泵真空中干燥至恒重。用該方法得到8.92g 2-(二甲基氨基苯基甲基)環(huán)己酮鹽酸鹽(理論量的78.6％)。
步驟32-(二甲基氨基苯基甲基)環(huán)己醇3.0g(13.0mmol)根據(jù)實(shí)施例1(步驟2)制備的2-(二甲基氨基苯基甲基)環(huán)己酮溶于26ml甲苯，在室溫和氮?dú)庀碌渭拥?6ml(39mmol)二異丁基溴化鋁(在甲苯中，1.5M)中。回流加熱混合物15小時(shí)，同時(shí)攪拌。為了后處理，緩慢滴加13ml乙醇和13ml水，懸浮液在0℃儲存數(shù)小時(shí)，經(jīng)玻璃料過濾，用少量甲苯洗滌數(shù)次。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(500-10mbar)上濃縮濾液，殘余的溶劑在高真空(約0.1mbar)下除去。得到2.62g(理論量的86.6％)2-(二甲基氨基苯基甲基)環(huán)己醇。
步驟4二甲基-{[2-(2-甲基苯甲基氧基)環(huán)己基]苯基甲基}胺鹽酸鹽1.00g(4.29mmol)2-(二甲基氨基苯基甲基)環(huán)己醇溶于分析純的5.0ml二甲基亞砜，在氮?dú)庀录尤肴芙庠?.0ml分析純二甲基亞砜中的577mg(5.14mmol)叔丁醇鉀。在50℃加熱混合物30分鐘，滴加904mg(6.43mmol)2-甲基芐基氯，混合物在50℃再攪拌15小時(shí)。為了后處理，加入10ml水，混合物用乙醚萃取3次，每次用15ml乙醚。合并的萃取液用10ml氫氧化鉀溶液(2M)和10ml水洗滌，用鹽酸(5wt％)萃取3次，每次用鹽酸25ml。合并的酸萃取液用氫氧化鈉溶液(32wt％)調(diào)節(jié)至堿性(pH≥10)，用二氯甲烷萃取3次，每次用25ml。合并的有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(500-10毫巴)上濃縮。得到414mg粗堿。將粗堿溶于4ml 2-丁酮，依次加入11μl(0.61mmol)水和155μl(1.22mmol)氯化三甲基硅烷?；旌衔镌谑覝貎Υ?5小時(shí)，抽濾沉淀出的固體，用少量乙醚洗滌，在油泵真空下干燥至恒重。用該方法得到221mg二甲基-{[2-(2-甲基苯甲基氧基)環(huán)己基]苯基甲基}胺鹽酸鹽(理論量的13.8％)，其加熱到79℃分解。
實(shí)施例2[2-(二甲基氨基苯基甲基)環(huán)己基]4-三氟甲基苯甲酸酯鹽酸鹽步驟12-(二甲基氨基苯基甲基)環(huán)己醇總量28.3g(747mmol)的硼氫化鈉溶于650ml甲醇，分批加入到80.0g(299mmol)根據(jù)實(shí)施例1(步驟2)制備的2-(二甲基氨基苯基甲基)環(huán)己酮中，混合物隨后攪拌1小時(shí)。為了后處理，加入稀的鹽酸(1N)680ml，混合物用500ml乙醚萃取。水相用25vol％氨溶液調(diào)節(jié)到堿性(pH≥10)，用乙醚萃取3次，每次250ml。用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)萃取液，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(500-10mbar)上濃縮。得到65.2g(理論量的94％)2-(二甲基氨基苯基甲基)環(huán)己醇。
步驟2[2-(二甲基氨基苯基甲基)環(huán)己基]4-三氟甲基苯甲酸酯鹽酸鹽1.34g(6.43mmol)4-(三氟甲基)苯甲酰氯溶于4ml二氯甲烷，在-10℃(甲醇/冰冷浴)加入870mg(8.57mmol)三乙胺。然后滴加溶于2ml二氯甲烷的1.0g(4.29mmol)2-(二甲基氨基苯基甲基)環(huán)己醇，隨后攪拌混合物15小時(shí)。為了后處理，加入2ml氫氧化鉀溶液(0.5N)，分離有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(500-10毫巴)上濃縮。得到1.7g粗堿。根據(jù)實(shí)施例1(步驟4)，用氯化三甲基硅烷/水在2-丁酮中由粗堿得到熔點(diǎn)高于230℃的877mg[2-(二甲基氨基苯基甲基)環(huán)己基]4-三氟甲基苯甲酸酯鹽酸鹽(理論量的34％)。
實(shí)施例3[2-(二甲基氨基苯基甲基)環(huán)已基]4-甲氧基苯甲酸酯鹽酸鹽1.06g(6.43mmol)4-甲氧基苯甲酰氯溶于4ml二氯甲烷，在-10℃(甲醇/冰冷浴)加入870mg(8.57mmol)三乙胺。然后滴加溶于2ml二氯甲烷的根據(jù)實(shí)施例2(步驟1)制備的1.0g(4.29mmol)2-(二甲基氨基苯基甲基)環(huán)己醇，隨后攪拌混合物15小時(shí)。為了后處理，加入2ml氫氧化鉀溶液(0.5N)，分離有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(500-10毫巴)上濃縮。得到1.78g粗堿。根據(jù)實(shí)施例1(步驟4)，用氯化三甲基硅烷/水在2-丁酮中由粗堿得到熔點(diǎn)高于230℃的1.00g[2-(二甲基氨基苯基甲基)環(huán)己基]4-甲氧基苯甲酸酯鹽酸鹽(理論量的58％)。
實(shí)施例4{[2-(2-氯苯甲基氧基)環(huán)己基]-(2-氯苯基)-甲基}二甲基胺鹽酸鹽，步驟12-[(2-氯苯基)二甲基氨基甲基]環(huán)己酮將17.4g(213mmol)新干燥的二甲胺鹽酸鹽在攪拌下加入到用冰浴冷卻到0℃的471mg(469mmol)碘化鈉溶液(在乙腈中，1M)中，滴加60ml(427mmol)三乙胺和60ml(469mmol)氯化三甲基硅烷，隨后混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。在冰冷的同時(shí)，加入24ml(213mmol)2-氯苯甲醛并在室溫下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將混合物在冰浴中再次冷卻到0℃，加入34ml(213mmol)1-(吡咯烷子基)-1-環(huán)己烯，在室溫繼續(xù)攪拌2小時(shí)。為了后處理，向混合物中加入300ml半濃的鹽酸，在冰冷卻下，攪拌混合物10分鐘，用乙醚洗滌2次，每次用300ml，用770ml稀的氨溶液(5vol％)調(diào)節(jié)至堿性(pH約9)?；旌衔镉靡颐演腿?次，每次用300ml，合并的有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(500-10毫巴)上濃縮，不需加熱。用該方法得到38.3g 2-[(2-氯苯基)二甲基氨基甲基]環(huán)己酮(理論量的68％)。
步驟22-[(2-氯苯基)二甲基氨基甲基]環(huán)己醇鹽酸鹽
10.0g(37.6mmol)2-[(2-氯苯基)二甲基氨基甲基]環(huán)己酮溶于190ml甲醇，分批引入2.85g(75.2mmol)硼氫化鈉。為了后處理，加入170ml鹽酸(1M)，同時(shí)攪拌，混合物用100ml乙醚萃取。用15ml氨溶液(25vol％)調(diào)節(jié)到堿性(pH≥10)，用乙醚萃取3次，每次100ml。合并的萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(500-10mbar)上濃縮。得到8.10g粗堿(理論量的80.3％)。根據(jù)實(shí)施例1(步驟4)，用氯化三甲基硅烷/水在2-丁酮中由1.98g(7.39mmol)這樣的堿得到在131℃分解的1.74g 2-[(2-氯苯基)二甲基氨基甲基]環(huán)己醇鹽酸鹽(理論量的78％)。
步驟3{[2-(2-氯苯甲基氧基)環(huán)己基]-(2-氯苯基)-甲基}二甲基胺鹽酸鹽902mg(5.60mmol)2-氯代芐基氯和1.0g(3.73mmol)2-[(2-氯苯基)二甲基氨基甲基]環(huán)己醇溶于6.0ml分析純的二甲基亞砜中，在氮?dú)庀录尤?03mg(4.48mmol)叔丁醇鉀固體，混合物在100℃加熱15小時(shí)。為了后處理，加入10ml水，混合物用乙醚萃取3次，每次用15ml。合并的萃取液用10ml氫氧化鉀溶液(2M)和10ml水洗滌，用鹽酸(5wt％)萃取3次，每次用25ml。合并的酸萃取液用氫氧化鈉溶液(32wt％)堿化(pH≥11)，用二氯甲烷萃取三次，每次用25ml。合并的有機(jī)萃取液用硫酸鈉干燥，過濾，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(500-10毫巴)上濃縮。得到277mg粗堿。根據(jù)實(shí)施例1(步驟4)，用氯化三甲基硅烷/水在2-丁酮中由該粗堿得到熔程108-100℃的151mg{[2-(2-氯苯甲基氧基)環(huán)己基]-(2-氯苯基)-甲基}二甲基胺鹽酸鹽(理論量的9.4％)。
實(shí)施例5{[2-(3-氟苯甲基氧基)環(huán)己基]苯基甲基}二甲基胺鹽酸鹽1.00g(4.29mmol)根據(jù)實(shí)施例1(步驟3)制備的2-(二甲基氨基苯基甲基)環(huán)己醇溶于5ml分析純的二甲基亞砜中，在氮?dú)庀略?0℃加入503mg(4.48mmol)叔丁醇鉀?；旌衔镫S后加熱到100℃，加入323μl(2.61mmol)3-氟代芐基氯。再重復(fù)這樣的加料2次，每次在前次加料的2小時(shí)之后進(jìn)行，然后反應(yīng)混合物在100℃再加熱15小時(shí)。根據(jù)實(shí)施例1(步驟4)進(jìn)行后處理，得到加熱到203℃分解的166mg{[2-(3-氟苯甲基氧基)環(huán)己基]苯基甲基}二甲基胺鹽酸鹽(理論量的11％)。
實(shí)施例6{[2-(4-氟苯甲基氧基)環(huán)己基]苯基甲基}二甲基胺鹽酸鹽1.00g(4.29mmol)根據(jù)實(shí)施例2(步驟1)制備的2-(二甲基氨基苯基甲基)環(huán)己醇在5ml分析純的二甲基甲酰胺中的溶液加入到108mg(4.48mmol)氫化鈉在1ml分析純的二甲基甲酰胺中的懸浮液中?；旌衔锛訜岬?00℃，加入323μl(2.61mmol)3-氟代芐基氯。再重復(fù)這樣的加料2次，每次在前次加料的2小時(shí)之后進(jìn)行，然后反應(yīng)混合物在100℃再加熱15小時(shí)。根據(jù)實(shí)施例1(步驟4)進(jìn)行后處理，得到加熱到210℃分解的393mg{{[2-(4-氟苯甲基氧基)環(huán)己基]苯基甲基}二甲基胺鹽酸鹽(理論量的24％)。
權(quán)利要求
1.堿形式或生理學(xué)可耐受酸的鹽的形式的通式I的3-氨基-3-芳基丙-1-醇衍生物，
其中R1、R2彼此獨(dú)立地表示C1-6烷基，或R1和R2一起形成一個(gè)(CH2)2-6環(huán)，該環(huán)還可以是苯并稠合的或苯基取代的，R3表示H或甲基，R4、R5彼此獨(dú)立地表示C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、芐基或苯乙基，或R4和R5一起形成一個(gè)(CH2)3-6或CH2CH2OCH2CH2環(huán)，A 表示芳基基團(tuán)，其任選地在環(huán)系中含有雜原子和/或可以被取代，X 表示式XI的取代的芐基，
或式XII的取代的苯甲?；?，
其中R12-R14彼此獨(dú)立地表示H、F、Cl、Br、CHF2、CF3、OR11、SR11、OCF3、SO2CH3、SO2CF3、C1-6烷基、苯基、CN、COOR11或NO2，其中R11表示H、C1-6烷基、苯基、芐基或苯乙基，及其非對映體或?qū)τ丑w。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征在于其中R1和R2一起形成一個(gè)(CH2)6環(huán)，該環(huán)可以是苯并稠合的或苯基取代的，R3到R5、A和X具有根據(jù)權(quán)利要求1的意義。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征在于其中R1和R2一起形成一個(gè)(CH2)4環(huán)，該環(huán)可以是苯環(huán)稠合的或苯基取代的，R3到R5、A和X具有根據(jù)權(quán)利要求1的意義。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征在于其中R3表示氫，R1、R2、R4、R5、A和X具有根據(jù)權(quán)利要求1的意義。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征在于其中A表示式XIII的取代的苯基，
其中R6到R10彼此獨(dú)立地表示H、F、Cl、Br、I、CF3、OH、OR11、OCF3、SR11、SO2CH3、SO2CF3、C1-6烷基、苯基、CN、COOR11或NO2，或R6和R7或R7和R8一起形成OCH2O或OCH2CH2O環(huán)，R11表示C1-6烷基、苯基、芐基或苯乙基，和表示取代的或未取代的噻吩基和呋喃基，R1到R5和X具有根據(jù)權(quán)利要求1的意義。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征在于其中R1和R2一起形成一個(gè)(CH2)2-6環(huán)，該環(huán)可以是苯并稠合的或苯基取代的，R3表示氫，R4、R5、A和X具有根據(jù)權(quán)利要求1的意義。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征在于其中R1和R2一起形成一個(gè)(CH2)4環(huán)，該環(huán)可以是苯并稠合的或苯基取代的，A表示根據(jù)權(quán)利要求5的式XIII的取代的苯基和取代的或未取代的噻吩基和呋喃基，R3表示氫，R4、R5和X具有根據(jù)權(quán)利要求1的意義。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征在于其中R1和R2一起形成一個(gè)(CH2)4環(huán)，A表示根據(jù)權(quán)利要求5的式XIII的取代的苯基和取代的或未取代的噻吩基和呋喃基，R3表示氫，R4、R5和X具有根據(jù)權(quán)利要求1的意義。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征在于其中R1和R2一起形成一個(gè)(CH2)4環(huán)，A表示取代的或未取代的噻吩基，R3表示氫，R4、R5和X具有根據(jù)權(quán)利要求1的意義。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征在于其中R1和R2一起形成一個(gè)(CH2)4環(huán)，A表示取代的或未取代的呋喃基，R3表示氫，R4、R5和X具有根據(jù)權(quán)利要求1的意義。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，特征在于其中X表示式XI的取代的芐基，R1到R5和A具有根據(jù)權(quán)利要求1的意義。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物二甲基-{[2-(2-甲基苯甲基氧基)環(huán)己基]苯基甲基}胺和相應(yīng)的鹽酸鹽，[2-(二甲基氨基苯基甲基)環(huán)己基]4-三氟甲基苯甲酸酯和相應(yīng)的鹽酸鹽，[2-(二甲基氨基苯基甲基)環(huán)己基]4-甲氧基苯甲酸酯和相應(yīng)的鹽酸鹽，{[2-(2-氯苯甲基氧基)環(huán)己基]-(2-氯苯基)-甲基}二甲基胺和相應(yīng)的鹽酸鹽，{[2-(3-氟苯甲基氧基)環(huán)己基]苯基甲基}二甲基胺和相應(yīng)的鹽酸鹽，{[2-(4-氟苯甲基氧基)環(huán)己基]苯基甲基}二甲基胺和相應(yīng)的鹽酸鹽。
13.藥物，含有權(quán)利要求1-12的至少一種化合物作為活性化合物。
14.藥物，作為活性化合物含有權(quán)利要求1-12的化合物的對映體混合物以及任選地其它活性化合物，其中所述的兩種對映體不以等摩爾量存在。
15.藥物，作為活性化合物含有權(quán)利要求1-12的化合物的對映體混合物以及任選地其它活性化合物，其中所述的對映體之一具有對映體混合物重量的5-45％相對含量。
16.制備權(quán)利要求1-12化合物的方法，其特征在于通式II的曼尼希堿
其中R1、R2、R4、R5和A具有根據(jù)通式I的意義，與式(H3C)Y的格氏化合物，其中Y表示MgCl、MgBr或MgI，或MeLi或還原劑，優(yōu)選選自硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、氫化鋁鋰、氫化二異丁基鋁和這些化合物的配合物類似物反應(yīng)，得到通式Id的醇，
其中R1到R5和A具有在通式I的意義，通式Id的醇在無機(jī)堿或有機(jī)堿存在下在0-150℃與HalX反應(yīng)，其中Hal表示選自F、Cl、Br和I的鹵素，X具有根據(jù)通式I的意義，或者，通式Id的醇與XOH在0-150℃進(jìn)行縮合反應(yīng)，并從而轉(zhuǎn)化為通式I的化合物。
17.權(quán)利要求1-12的化合物在止痛藥物的制備中的應(yīng)用。
18.權(quán)利要求17的在止神經(jīng)性疼痛藥物的制備中的應(yīng)用。
19.權(quán)利要求17的在止慢性疼痛藥物的制備中的應(yīng)用。
20.權(quán)利要求1-12的化合物在具有局部麻醉作用的藥物的制備中的應(yīng)用。
21.權(quán)利要求1-12的化合物在具有抗心率失常作用的藥物的制備中的應(yīng)用。
22.權(quán)利要求1-12的化合物在具有止吐作用的藥物的制備中的應(yīng)用。
23.權(quán)利要求1-12的化合物在具有nootropic(親神經(jīng)的)作用的藥物的制備中的應(yīng)用。
24.權(quán)利要求1-12的化合物在用于治療心血管疾病的藥物的制備中的應(yīng)用。
25.權(quán)利要求1-12的化合物在用于治療尿失禁的藥物的制備中的應(yīng)用。
26.權(quán)利要求1-12的化合物在用于治療腹瀉的藥物的制備中的應(yīng)用。
27.權(quán)利要求1-12的化合物在用于治療瘙癢的藥物的制備中的應(yīng)用。
28.權(quán)利要求1-12的化合物在用于治療酒精依賴的藥物的制備中的應(yīng)用。
29.權(quán)利要求1-12的化合物在用于治療毒品依賴的藥物的制備中的應(yīng)用。
30.權(quán)利要求1-12的化合物在用于治療藥物依賴的藥物的制備中的應(yīng)用。
31.權(quán)利要求1-12的化合物在用于治療炎癥的藥物的制備中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式Ⅰ的3－氨基－3－芳基丙－1－醇衍生物、它們的制備以及作為藥物的應(yīng)用,式中R
文檔編號A61P25/28GK1270163SQ00104980
公開日2000年10月18日 申請日期2000年4月6日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月7日
發(fā)明者B·松德曼, H·H·亨尼斯, B·Y·克格爾, H·布施曼 申請人:格呂倫塔爾有限公司