二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，攪拌，降溫至15°C，加入12ml吡啶，6ml三氟乙酸，然后25°C攪拌 4h;加200ml二氯甲烷，降溫至15°C，得到反應(yīng)液A，向反應(yīng)液A中滴加由15ml濃鹽酸和1000ml 水配制而成的稀鹽酸，攪拌20min，過濾，用二氯甲烷100ml翻洗濾餅，分層，水層用400ml X 2 二氯甲烷提取，合并有機(jī)層，用500ml X 2水洗，加入無水硫酸鈉100g干燥脫水，過濾，得到 (-)-苯甲?？评飪?nèi)酯醛溶液，向溶液中加入100gl-三苯基膦-2-庚酮(維悌希試劑），20-30 °C下攪拌8h進(jìn)行維悌希反應(yīng)，得到反應(yīng)液B，于30-40°C下減壓蒸出二氯甲烷后加入50ml無 水乙醇減壓濃縮蒸干，向反應(yīng)瓶中加入250ml無水乙醇，降溫至-5~-10°C充分析晶8h，得到 結(jié)晶液，過濾，用40ml X 2異丙醚(0-10°C)洗濾餅，用100ml二氯甲烷溶解濾餅，過濾除DCU (1，3-二環(huán)己基脲），減壓濃縮蒸干濾液得油狀物50.3g，向油狀物中加無水乙醇101ml，降溫 至-5~-10°C靜止充分析晶8h，過濾，用適量冷的異丙醚洗濾餅兩次，在20~40°C條件下真 空干燥，得42 · 5g針狀結(jié)晶15-酮，收率79 · 2%，比旋度?α位-113 · 4° (C 1 · 18，氯仿），mp : 63.1-64.3°C，含量 99.8%。
[0015] 實(shí)施例二 將(-)-苯甲?？评飪?nèi)酯40g，二甲基亞砜240ml，三氯甲烷510ml加入反應(yīng)瓶，加入100g 二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，攪拌，降溫至10°C，加入12ml吡啶，6ml三氟乙酸，然后25°C攪拌 6h;加180ml三氯甲烷，降溫至10°C，得到反應(yīng)液A，向反應(yīng)液A中滴加由15ml濃鹽酸和1000ml 水配制而成的稀鹽酸，攪拌20min，過濾，用三氯甲燒100ml翻洗濾餅，分層，水層用400ml X 2 三氯甲烷提取，合并有機(jī)層，用500ml X 2水洗，加入無水硫酸鎂100g干燥脫水，過濾，得到 (-)-苯甲酰科里內(nèi)酯醛溶液，向溶液中加入100gl-三苯基膦-2-庚酮(維悌希試劑），20-30 °C下攪拌6h進(jìn)行維悌希反應(yīng)，得到反應(yīng)液B，于30-40°C下減壓蒸出三氯甲烷后加入50ml無 水乙醇減壓濃縮蒸干，向反應(yīng)瓶中加入250ml無水乙醇，降溫至-5~-10°C充分析晶10h，得 到結(jié)晶液，過濾，用40ml X2異丙醚(0-10°C)洗濾餅，用100ml二氯甲烷溶解濾餅，過濾除DOT (1，3-二環(huán)己基脲），減壓濃縮蒸干濾液得油狀物45.7g，向油狀物中加無水乙醇90ml，降溫 至-5~-10°C靜止充分析晶10h，過濾，用適量冷的異丙醚洗濾餅兩次，在20~40°C條件下真 空干燥，得38 · 1 g針狀結(jié)晶15-酮，收率71 · 0%，比旋度-112 · 8° (C 1 · 18，氯仿），mp : 63.4-64.6°C，含量 99.6%。
[0016] 實(shí)施例三 將(-)-苯甲?？评飪?nèi)酯40g，二甲基亞砜240ml，二氯甲烷550ml加入反應(yīng)瓶，加入100g 二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)，攪拌，降溫至15°C，加入10ml吡啶，8ml三氟乙酸，然后20°C攪拌 4h;加100ml二氯甲烷，降溫至15°C，得到反應(yīng)液A，向反應(yīng)液A中滴加由15ml濃鹽酸和1000ml 水配制而成的稀鹽酸，攪拌20min，過濾，用二氯甲烷100ml翻洗濾餅，分層，水層用400ml X 2 二氯甲烷提取，合并有機(jī)層，用500ml X 2水洗，加入無水碳酸鉀100g干燥脫水，過濾，得到 (-)-苯甲酰科里內(nèi)酯醛溶液，向溶液中加入120gl-三苯基膦-2-庚酮(維悌希試劑），20-30 °C下攪拌12h進(jìn)行維悌希反應(yīng)，得到反應(yīng)液B，于30-40°C下減壓蒸出二氯甲烷后加入50ml無 水乙醇減壓濃縮蒸干，向反應(yīng)瓶中加入250ml無水乙醇，降溫至-5~-10°C充分析晶12h，得 到結(jié)晶液，過濾，用40ml X2異丙醚(0-10°C)洗濾餅，用100ml二氯甲烷溶解濾餅，過濾除DOT (1，3-二環(huán)己基脲），減壓濃縮蒸干濾液得油狀物48.8g，向油狀物中加無水乙醇100ml，降溫 至-5~-10°C靜止充分析晶12h，過濾，用適量冷的異丙醚洗濾餅兩次，在20~40°C條件下真 空干燥，得41 · 0g針狀結(jié)晶15-酮，收率76 ·4%，比旋度· 6° (C 1 · 18，氯仿），mp : 63.9-64.6°C，含量 99.7%。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種15-酮的制備方法，所述15-酮的化學(xué)名為（3&1?，41?，51?，6 &3)-5-(苯甲酰氧基)六 氫-4-[(1Ε)-(3-氧代-1-辛烯-1-基）]-2H-環(huán)戊并[b]呋喃-2-酮，其特征在于，所述制備方 法包括如下步驟： ⑴在第一有機(jī)溶劑中，加入(-)_苯甲?？评飪?nèi)酯、氧化劑以及催化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)得 到反應(yīng)液A; ⑵向步驟⑴得到的反應(yīng)液A中滴加稀酸后攪拌過濾，濾液直接用第一有機(jī)溶劑提取 后，用水洗滌有機(jī)相，用干燥劑脫水后，過濾，得到(-)_苯甲?？评飪?nèi)酯醛溶液； (3)向步驟⑵得到的（-)_苯甲?？评飪?nèi)酯醛溶液中加入維悌希試劑進(jìn)行維悌希反應(yīng)得 到反應(yīng)液B，濃縮，加入第二有機(jī)溶劑，降溫，析晶，得到結(jié)晶液； ⑷將步驟⑶得到的結(jié)晶液過濾，用第三有機(jī)溶劑洗滌濾餅，用第一有機(jī)溶劑溶解濾餅 除雜，過濾，濃縮，得到油狀物。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種15-酮的制備方法，其特征在于:所述的制備方法還包括 步驟(5)，對步驟(4)得到的所述油狀物進(jìn)行重結(jié)晶，所述重結(jié)晶為向所述油狀物中加入第 二有機(jī)溶劑，降溫，析晶，過濾，干燥，得到15-酮固體。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種15-酮的制備方法，其特征在于:所述的第一有機(jī)溶劑選 自三氯甲烷、二氯甲烷、四氫呋喃中的一種或幾種，優(yōu)選二氯甲烷;在步驟⑴中，所述的氧化 劑選自二環(huán)己基碳二亞胺-二甲基亞砜;所述的催化劑選自磷酸、三氟乙酸、吡啶-三氟乙酸 或吡啶-磷酸中的一種或幾種，優(yōu)選吡啶-三氟乙酸;所述的第一有機(jī)溶劑、（-)_苯甲?？评?內(nèi)酯、催化劑和氧化劑為一次性加入到反應(yīng)體系中。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種15-酮的制備方法，其特征在于:在步驟⑴中，所述氧化反 應(yīng)的溫度為l〇°C~40°C，優(yōu)選20~25°C;所述氧化反應(yīng)的時間為4~8h，優(yōu)選4~6h，所述 (-)_苯甲酰科里內(nèi)酯與氧化劑的重量比為1:2.5~6.1。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種15-酮的制備方法，其特征在于:在步驟(2)中，所述的酸 選自鹽酸、硫酸、氫溴酸中的一種或幾種，優(yōu)選鹽酸;所述稀酸的稀釋體積比例為，濃酸:水= 3: 200;所述用第一有機(jī)溶劑提取的次數(shù)為兩次，用水洗滌有機(jī)相的次數(shù)為兩次，所述干燥 劑選自無水硫酸鈉、無水硫酸鎂、無水碳酸鉀中的一種或幾種，優(yōu)選無水硫酸鈉;所述攪拌 的時間為10-30分鐘，優(yōu)選時間為20分鐘。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種15-酮的制備方法，其特征在于:在步驟⑶中，所述的第二 有機(jī)溶劑選自異丙醇、甲醇、乙醇中的一種或幾種，優(yōu)選乙醇;所述的第二有機(jī)溶劑優(yōu)選為 無水有機(jī)溶劑;所述的維悌希試劑為1-三苯基膦-2-庚酮，所述維悌希反應(yīng)的反應(yīng)時間為6 ~12h，優(yōu)選6~8h;所述維悌希反應(yīng)的反應(yīng)溫度為15~40°C，優(yōu)選20~30°C;所述的濃縮是 指于30~40°C下減壓濃縮，所述的析晶是指在0~_18°C充分析晶，優(yōu)選在-5~-10°C的溫度 下充分析晶，所述析晶的時間為6-12h，優(yōu)選時間為8-12h。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種15-酮的制備方法，其特征在于:在步驟⑷中，所述的第三 有機(jī)溶劑選自異丙醚、乙醚或甲基叔丁基醚中的一種或幾種，優(yōu)選異丙醚;所述用第三有機(jī) 溶劑洗滌濾餅次數(shù)為兩次;所述的濃縮是指于25~40°C下減壓濃縮;所述的雜質(zhì)包括1，3_ 二環(huán)己基脲。8. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種15-酮的制備方法，其特征在于:所述的析晶溫度為0~-18°C，優(yōu)選_5~-10°C，所述析晶的時間為6~12h，優(yōu)選的時間為8~12h;所述干燥是指在20 ~40°C條件下真空干燥。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種15-酮的制備方法，其特征在于:在所述步驟（1)中（-)-苯 甲?？评飪?nèi)酯的質(zhì)量與第一有機(jī)溶劑的體積比為1:8~15,優(yōu)選的質(zhì)量體積比為1:12;所述 的（-)_苯甲?？评飪?nèi)酯的質(zhì)量與在所述步驟(3)中使用的第二有機(jī)溶劑的體積比為1:3~ 10,優(yōu)選的質(zhì)量體積比為1:6.25;所述(-)-苯甲酰科里內(nèi)酯的質(zhì)量與在所述步驟(4)中使用 的第三有機(jī)溶劑的體積比為1:1~3,優(yōu)選的質(zhì)量體積比為1:2;所述質(zhì)量的單位為克，所述 體積的單位為毫升。10. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種15-酮的制備方法，其特征在于:所述的(-)-苯甲?？评?內(nèi)酯的質(zhì)量與在所述步驟(5 )中使用的第二有機(jī)溶劑的體積比為1: 2~3，優(yōu)選的質(zhì)量體積 比為 1:2.25 ~2.5。
【專利摘要】本發(fā)明涉及化學(xué)領(lǐng)域中藥物中間體15-酮的制備方法。所述制備方法包括如下步驟：⑴？在第一有機(jī)溶劑中，加入(-)-苯甲?？评飪?nèi)酯、氧化劑以及催化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)得到反應(yīng)液A；⑵？向步驟⑴得到的反應(yīng)液A中滴加稀酸后攪拌過濾，濾液直接用第一有機(jī)溶劑提取后，用水洗滌有機(jī)相，用干燥劑脫水后，過濾，得到(-)-苯甲?？评飪?nèi)酯醛溶液；⑶？向步驟⑵得到的(-)-苯甲?？评飪?nèi)酯醛溶液中加入維悌希試劑進(jìn)行維悌希反應(yīng)得到反應(yīng)液B，濃縮，加入第二有機(jī)溶劑，降溫，析晶，得到結(jié)晶液；⑷？將步驟⑶得到的結(jié)晶液過濾，用第三有機(jī)溶劑洗滌濾餅，用第一有機(jī)溶劑溶解濾餅除雜，過濾，濃縮，得到油狀物。該發(fā)明具有產(chǎn)品質(zhì)量好等優(yōu)點(diǎn)。
【IPC分類】C07D307/83
【公開號】CN105566266
【申請?zhí)枴緾N201510985427
【發(fā)明人】趙會, 王玉軍, 楊亞圣, 劉九知, 朱君, 徐瑞, 祝春艷, 閻歡
【申請人】東北制藥集團(tuán)股份有限公司
【公開日】2016年5月11日
【申請日】2015年12月25日