3,5?二苯甲?；?2?去氧?2?氟?2?甲基?D?核糖?γ?內(nèi)酯的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種3,5?二苯甲?；?2?去氧?2?氟?2?甲基?D?核糖?γ?內(nèi)酯的制備方法，包括：起始物料D?甘露醇經(jīng)過丙酮保護、高碘酸鈉氧化后，與自制的葉麗德試劑發(fā)生witting反應，然后使用高錳酸鈉水溶液進行選擇性氧化，再經(jīng)過磺酰化，及氟化鉀氟化后，使用濃鹽酸保護基團并關環(huán)，最后使用苯甲酰氯保護羥基，純化后得到最終產(chǎn)物3,5?二苯甲酰基?2?去氧?2?氟?2?甲基?D?核糖?γ?內(nèi)酯。本發(fā)明的一種3,5?二苯甲?；?2?去氧?2?氟?2?甲基?D?核糖?γ?內(nèi)酯的制備方法，所有原料都是易得、價格低廉的，使生產(chǎn)成本大大降低，同時工藝操作連貫簡便，三廢低于文獻報道的方法。
【專利說明】
3，5-二苯甲醜基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫-內(nèi)醋的制 備方法
技術領域
[0001 ]本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，具體設及一種3，5-二苯甲酯基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核 糖-Y-內(nèi)醋的制備方法。
【背景技術】
[0002] 丙型病毒性肝炎(viral hepatitis type C，HC簡稱丙型肝炎），系丙型肝炎病毒 化CV)感染所引起的疾病，主要經(jīng)血源性傳播。臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、消化道癥狀及肝功能異常 等。與乙型肝炎類似，但較輕。多數(shù)病例呈亞臨床型，慢性化程度較為嚴重，也可導致暴發(fā)性 肝衰竭。多見于與其他病毒合并感染者。
[0003] 據(jù)聯(lián)合國新聞報道，每年有Ξ、四百萬人感染丙肝病毒。約有1.5億人患有慢性丙 肝，并面臨發(fā)生肝硬化或肝癌的風險，每年有35萬余人死于與丙肝相關的肝臟疾病。中國也 是個丙肝大國，我國丙肝病毒攜帶者約4500萬，占全球總數(shù)的四分之一。丙型肝炎隱秘性 強，若不能及時發(fā)現(xiàn)，并給予及時、正確、合理的治療，有10%~30%可發(fā)展為肝硬化。據(jù)衛(wèi) 計委公布的數(shù)據(jù)顯示，最近10年來我國丙肝病毒感染報告病例數(shù)呈逐年上升趨勢，從2006 年的70681例，急速增長到2012年的201622例，雖在之后稍微穩(wěn)定在20萬出頭，但總趨勢仍 不樂觀。
[0004] 現(xiàn)階段國內(nèi)丙肝治療藥物單一、副作用大，臨床急需治愈率高、副作用小的產(chǎn)品面 世，索非布韋就是丙肝治療藥物中史詩級的品種。吉利德公司的丙型肝炎藥物索非布韋于 2013年12月6日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于基因1型，2型，3型和4型慢性 丙型肝炎化epatitis C)成人患者的治療。Sovaldi是首個獲批可用于丙型肝炎全口服治療 方案的藥物，在用于特定基因型(2型，3型)慢性丙型肝炎治療時，可消除對傳統(tǒng)注射藥物干 擾素(IFN)的需求。
[0005] Sovaldi (Sofosbuvir)是NS5B聚合酶抑制劑，由F*ha;rmasset公司研制后被吉利德 2011年W110億美元收購。對于肥V基因型2化CV GT2)、HCV基因型3化CV GT3)感染，Sovaldi (Sofosbuvir)只需與利己韋林(r化avirin)日聯(lián)用即可，sofosbuvir因此成為用于丙型肝 炎治療的全球首個無需同時使用干擾素的全口服組合治療。Sovaldi(sofosbuvir)會成為 一款超級重磅炸彈級產(chǎn)品，2014年的銷售額達到103億美元，是第一個上市第一年就獲得百 億銷售的新藥。
[0006] 索非布韋是丙型肝炎病毒化CV)核巧酸類似物NS5B聚合酶抑制劑，適用于作為聯(lián) 合抗病毒治療方案中的組合成分治療慢性丙肝(CHC)感染。目前有超過90 %的慢性HCV患者 在使用該藥物進行治療，且有報到稱該藥物的嚴重不良反應率<5%。
[0007] 3，5-二苯甲酯基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫 -內(nèi)圓
是制備索非布韋的關鍵中間體。
[000引文獻報道的方法中，3,5-二苯甲酯基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫-內(nèi)醋的合 成路線有如下：
[0009] 路線一：
[0010]
[0011] 專利US20080145901 和文獻Tetr址e化on: Asymmet巧，2009，20，305-312報道的合 成路線該方法的化學反應中，未控制C-2位的手性，而是通過酶選擇性水解，純化兩步除去 副產(chǎn)物，達到拆分的母的，但是該方法要用到大量緩沖液，制備效率很低，不能應用到規(guī)模 化生產(chǎn)中。另外，第一步反應使用LDA，并且需要-78°C反應，反應條件苛刻，對設備要求比較 局。
[0012] 路線二：
[0013]
[0014] 文獻J.Org.Chem.Vol. 74，No. 17,2009報道的合成路線使用R-甘油醒縮丙酬作為 起始物料，先通過與葉麗德試劑乙氧甲酯基亞乙基Ξ苯基麟發(fā)生witting反應，然后使用高 儘酸鐘進行選擇性氧化，再經(jīng)過橫酷化，使用四乙基氣化錠氣化，使用濃鹽酸去保護基團， 并關環(huán)，最后使用苯甲酯氯保護徑基，純化后得到產(chǎn)品。R-甘油醒縮丙酬作為起始物料由于 其容易聚合，不容易獲得，乙氧甲酯基亞乙基Ξ苯基麟也不能長久保存，也不容易獲得，四 乙基氣化錠也不是常規(guī)的氣化試劑，售價很高，使規(guī)模化生產(chǎn)原料成本大大提高，而且總體 反應收率較低，成本遠高于市場價格。
[0015] 路線 Ξ:
[0016]
[0017] 專利W02008/045419報道的合成路線使用化)-3-(2,2-二甲基-l，3-二氧戊環(huán)-4- 基)-2-甲基-2-丙締酸乙醋作為起始物料，用高儘酸鋼水溶液進行選擇性氧化，再使用氯化 亞諷經(jīng)過亞硫酷化，次氯酸鋼氧化橫酷化，使用Ξ乙胺Ξ氣化氨氣化，使用濃鹽酸去保護基 團，并關環(huán)，最后使用苯甲酯氯保護徑基，純化后得到產(chǎn)品。此方法使用的起始物料提純難 度大，故不易購買，使用氯化亞諷經(jīng)過亞硫酷化，次氯酸鋼氧化橫酷化會使反應的廢水量 大，用Ξ乙胺Ξ氣化氨氣化對搪瓷蓋設備有腐蝕，對設備要求比較高，同時工藝操作繁瑣， Ξ廢量較大，不符合規(guī)?；a(chǎn)要求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[001引本發(fā)明提供一種3,5-二苯甲酯基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫-內(nèi)醋的制備 方法，本發(fā)明所有原料均廉價易得，大大降低生產(chǎn)成本，同時工藝操作連貫簡便，Ξ廢低于 常規(guī)方法。
[0019] 本發(fā)明的一種3,5-二苯甲酯基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫-內(nèi)醋的制備方 法，包括：起始物料D-甘露醇經(jīng)過丙酬保護、高艦酸鋼氧化后，與自制的葉麗德試劑發(fā)生 wi tting反應，然后使用高儘酸鋼水溶液進行選擇性氧化，再經(jīng)過橫酷化，及氣化鐘氣化后， 使用濃鹽酸保護基團并關環(huán)，最后使用苯甲酯氯保護徑基，純化后得到最終產(chǎn)物3，5-二苯 甲酯基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫-內(nèi)醋。
[0020] 作為優(yōu)選的技術方案，具體包括如下步驟：
[0021] 1)于丙酬溶液中加入D-甘露醇和氯化亞錫，攬拌均勻后加入2,2-二甲氧基丙烷進 行反應，反應畢，減壓濃縮除去丙酬并加入二氯甲燒攬拌均勻后，分批加入第一緩沖液中， 控制抑=8~9,攬拌后分液，取有機相純水洗涂后干燥、減壓濃縮后得到雙丙酬-D-甘露醇；
[0022] 2)將雙丙酬-D-甘露醇溶解于二氯甲燒中，加入高艦酸鋼，控溫并滴加第二緩沖液 攬拌反應，反應畢，離屯、，濾餅用二氯甲燒洗涂至無產(chǎn)品，濾液干燥后得反應液1;
[0023] 3)于有機溶劑中攬拌加入Ξ苯基麟和2-漠丙酸乙醋，升溫回流反應析出白色固體 后降至室溫，離屯、得白色固體;將白色固體用沉淀劑打漿后離屯、，濾餅加入第一緩沖液中， 控制抑=8~9,攬拌反應后過濾，濾餅烘干得自制的葉麗德試劑：乙氧甲酯基亞乙基Ξ苯基 麟；
[0024] 4)將反應液1和葉麗德試劑混合進行witting反應，反應畢，離屯、，濾餅洗涂至無產(chǎn) 品，濾液減壓濃縮后加入沉淀劑，析出固體，離屯、，濾餅洗涂至無產(chǎn)品，濾液減壓濃縮、減壓 蒸饋，收集108~112°C的饋分，即化)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)-2-甲基-2-丙 締酸乙醋；
[0025] 5)于有機溶劑中攬拌加入化)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)-2-甲基-2- 丙締酸乙醋、碳酸氨鋼和乙二醇，降溫并控溫在-15~10°C時加入強氧化劑進行氧化反應， 反應畢，升溫并控溫0~l〇°C用澤滅劑進行澤滅反應，離屯、，濾液分液取有機相，水相用萃取 劑萃取后合并有機相，干燥有機相得反應液2;
[0026] 6)將反應液2中攬拌加入Ξ乙胺，降溫并控溫20~25°C，滴加橫酷氯進行橫化反 應，反應畢，離屯、得濾液，為反應液3;
[0027] 7)將反應液3中加入氯化鐘，加熱回流反應，反應畢，加入濃鹽酸并加熱反應，反應 畢，離屯、，濾液減壓濃縮得黃色油狀物；
[00%] 8)于黃色油狀物中加入乙臘，攬拌均勻并冷卻后，滴加4-二甲氨基化晚、苯甲酯 氯，攬拌均勻并升溫控溫至25~30°C，滴加堿性催化劑反應，反應畢，離屯、，濾液減壓濃縮除 去乙臘，濾餅洗涂干燥后得黃色固體，將黃色固體用提純劑提純后得最終產(chǎn)物3,5-二苯甲 酷基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫-內(nèi)醋。
[00巧]具體反應式如下：
[0030]
[0031 ]作為優(yōu)選的技術方案，所述第一緩沖液包括飽和碳酸鋼。
[0032] 作為優(yōu)選的技術方案，所述沉淀劑包括正己燒或60~90°C石油酸中的一種。
[0033] 作為優(yōu)選的技術方案，所述第二緩沖液包括飽和碳酸氨鋼、飽和碳酸氨鐘或5%碳 酸鋼中的一種或幾種。
[0034] 作為優(yōu)選的技術方案，所述有機溶劑包括乙酸乙醋。
[0035] 作為優(yōu)選的技術方案，所述強氧化劑包括高儘酸鐘或高儘酸鋼中的一種;氧化反 應的溫度控制為-5~0°C。
[0036] 作為優(yōu)選的技術方案，所述澤滅劑包括硫代硫酸鋼或亞硫酸氨鋼中的一種；萃取 劑包括乙酸乙醋、二氯甲燒或二氯乙燒中的一種或幾種。
[0037] 作為優(yōu)選的技術方案，所述堿性催化劑包括Ξ乙胺、N，N-二異丙基乙基胺、碳酸鐘 或碳酸鋼中的一種或幾種。
[0038] 作為優(yōu)選的技術方案，所述提純劑包括甲醇、乙醇或異丙醇中的一種或幾種。
[0039] 本發(fā)明的一種3,5-二苯甲酯基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫-內(nèi)醋的制備方 法，所有原料都是易得、價格低廉的，使生產(chǎn)成本大大降低，同時工藝操作連貫簡便，Ξ廢低 于文獻報道的方法，具有W下有益效果：
[0040] 1、使用易得、并且廉價的原料，如D-甘露醇，Ξ苯基麟、2-漠丙酸乙醋、氣化鐘等；
[0041] 2、大部分中間體都不需要提純，直接進行下一步，大大提高了工藝的連貫性；
[0042] 3、使用氣化鐘作為氣化試劑可W減少氣化設備投入費用；
[0043] 4、各步反應收率都較高，同時產(chǎn)品質(zhì)量都符合要求；
[0044] 5、Ξ廢量較少，減輕工廠環(huán)保壓力，符合國情；
[0045] 6、改進了最終產(chǎn)品的純化方法，簡單高效。
【具體實施方式】
[0046] 下面用具體實例予W說明本發(fā)明，應該理解的是，實例是用于說明本發(fā)明而不是 對本發(fā)明的限制，本發(fā)明的范圍與核屯、內(nèi)容依據(jù)權利要求書加 W確定。
[0047] 本發(fā)明的一種3,5-二苯甲酯基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫-內(nèi)醋的制備方 法，具體包括如下步驟：
[004引1)向反應蓋里先加入50化丙酬、分批加入100kg D-甘露醇和1kg氯化亞錫，攬拌1 小時?？販?0°C-25°C加入120kg 2，2-二甲氧基丙烷，升溫至35-40°C反應5小時。反應畢，減 壓濃縮除去丙酬，殘余物加入二氯甲燒攬拌均勻。在另一個反應蓋中加入飽和碳酸鋼水溶 液約50化，將上述殘余物分批加入至飽和碳酸鋼水溶液中，控制體系PH=8-9。加畢，室溫攬 拌30分鐘，分液，取有機相，有機相用純化水洗涂。有機相用無水硫酸鋼干燥，減壓濃縮至干 得到類白色固體雙丙酬-D-甘露醇10化g，收率:70.9%。
[0049] 2)向反應蓋里加入37化二氯甲燒，攬拌下加入100kg雙丙酬-D-甘露醇，得到無色 澄清液，加入98kg高艦酸鋼，控溫20°C-25 °C緩慢滴加30L飽和碳酸氨鋼水溶液，滴畢攬拌反 應1-2小時。反應畢，離屯、，固體用二氯甲燒洗至無產(chǎn)品，濾液用無水硫酸鋼攬拌干燥，離屯、 除去干燥劑，得產(chǎn)品溶液，直接用于下一步反應，命名為反應液1。
[(K)加]3)向反應蓋里先加入90化乙酸乙醋、攬拌下加入350kgS苯基麟、245kg 2-漠丙酸 乙醋，升溫至回流攬拌反應16小時，析出大量白色固體。反應畢，冷卻至室溫，離屯、，得到白 色固體。將固體用正己燒打漿3小時，離屯、，固體加入到飽和碳酸鋼溶液中，控制體系PH=8- 9,攬拌2小時，過濾，得到黃色固體粉末，固體烘干得到乙氧甲酯基亞乙基Ξ苯基麟420kg， 收率87 %。
[0051] 4)向反應蓋里先加入上述反應液1，攬拌下加入310kg乙氧甲酯基亞乙基Ξ苯基 麟，20°C-25°C攬拌反應5小時。反應畢，離屯、，濾餅用二氯甲燒淋洗至無產(chǎn)品為止，濾液40~ 45°C減壓濃縮至干，濃縮物冷卻至25~30°C，加入50化正己燒析出固體。離屯、，濾餅用正己 燒淋洗至無產(chǎn)品為止，濾液40~45°C減壓濃縮至干，然后油累減壓蒸饋，收集108~112°C的 饋分，即得化)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(huán)-4-基)-2-甲基-2-丙締酸乙醋120kg收率： 73%。
[0化2] 5)向反應蓋中加入800L乙酸乙醋，攬拌下加入120kg化)-3-(2,2-二甲基-1,3-二 氧戊環(huán)-4-基)-2-甲基-2-丙締酸乙醋、140kg碳酸氨鋼、139.2kg乙二醇，降溫至-10~-5 °C， 控溫-5~0°C緩慢加入220kg 40%高儘酸鋼水溶液。反應畢，控溫0~10°C用72化25%亞硫 酸氨鋼溶液巧滅反應，離屯、。濾液分液，取有機相，水相用12化乙酸乙醋萃取一次。合并有機 相，用無水硫酸鋼干燥，離屯、，直接進行下一步反應，命名為反應液2。
[0化3] 6)向反應蓋中加入上述反應液2,攬拌下加入73.4kgS乙胺，體系冷卻到5~10°C， 控制體系內(nèi)溫在20~25°C，緩慢滴加65.3kg橫酷氯。反應畢，反應液離屯、，濾液直接進行下 一步反應，命名為反應液3。
[0054] 7)向反應蓋中加入上述反應液3，加入42kg氣化鐘，緩慢加熱到回流反應5小時，反 應畢，加入42kg濃鹽酸，加熱到85-90°C，攬拌保溫反應2小時。次日，反應液離屯、，得到濾液。 濾液減壓濃縮至干，得到黃色油狀物，不純化直接進行下一步反應。
[005引 8)向反應蓋中加入上述油狀物，360L乙臘，攬拌20分鐘，反應液冷卻到10°C，并向 反應體系中加入4-二甲氨基化晚，控溫10°CW下，緩慢滴加82.7kg苯甲酯氯，滴加完畢后， 升溫至20°C，控溫25~30°C緩慢滴加74.2kgS乙胺，滴畢，保溫反應5小時。反應畢，將反應 液離屯、，濾液減壓濃縮除去2Λ的乙臘，濾餅用20化乙酸乙醋洗涂兩次，合并有機相，有機相 分別用20化純化水、200L飽和碳酸氨鋼、200L飽和食鹽水洗涂，用無水硫酸鋼干燥，45~50 °(：下減壓濃縮至干，得到黃色固體約70kg，殘余物加入30化甲醇加熱至30-35 °C攬拌2小時， 緩慢降溫至0-5°C攬拌2小時，冷卻析晶，過濾，50~60°C減壓烘干得3,5-二苯甲酯基-2-去 氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫-內(nèi)醋l(Ukg，收率:48.4%，純度W化)-3-(2，2-二甲基-1，3-二 氧戊環(huán)-4-基)-2-甲基-2-丙締酸乙醋計，產(chǎn)品純度98.7 %。
[0056] 本實施例的一種3,5-二苯甲酯基-2-去氧-2-氣-2-甲基-D-核糖-丫-內(nèi)醋的制備 方法，所有原料都是易得、價格低廉的，使生產(chǎn)成本大大降低，同時工藝操作連貫簡便，Ξ廢 低于文獻報道的方法，具有W下有益效果：
[0057] 1、使用易得、并且廉價的原料，如D-甘露醇，Ξ苯基麟、2-漠丙酸乙醋、氣化鐘等； [005引2、大部分中間體都不需要提純，直接進行下一步，大大提高了工藝的連貫性；
[0059] 3、使用氣化鐘作為氣化試劑可W減少氣化設備投入費用；
[0060] 4、各步反應收率都較高，同時產(chǎn)品質(zhì)量都符合要求；
[0061] 5、Ξ廢量較少，減輕工廠環(huán)保壓力，符合國情；
[0062] 6、改進了最終產(chǎn)品的純化方法，簡單高效。
[0063] W上所述的實施例只是本發(fā)明的較佳的方案，并非對本發(fā)明作任何形式上的限 審IJ，在不超出權利要求所記載的技術方案的前提下還有其它的變體及改型。
【主權項】
1. 一種3,5-二苯甲?；?2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-內(nèi)酯的制備方法，其特征在 于，包括： 起始物料D-甘露醇經(jīng)過丙酮保護、高碘酸鈉氧化后，與自制的葉麗德試劑發(fā)生witting 反應，然后使用高錳酸鈉水溶液進行選擇性氧化，再經(jīng)過磺?；?，及氟化鉀氟化后，使用濃 鹽酸保護基團并關環(huán)，最后使用苯甲酰氯保護羥基，純化后得到最終產(chǎn)物3，5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯。2. 根據(jù)權利要求1所述的3，5-二苯甲?；?2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-內(nèi)酯的制 備方法，其特征在于，具體包括如下步驟： 1) 于丙酮溶液中加入D-甘露醇和氯化亞錫，攪拌均勻后加入2,2_二甲氧基丙烷進行反 應，反應畢，減壓濃縮除去丙酮并加入二氯甲烷攪拌均勻后，分批加入第一緩沖液中，控制 ρΗ=8~9,攪拌后分液，取有機相純水洗滌后干燥、減壓濃縮后得到雙丙酮-D-甘露醇； 2) 將雙丙酮-D-甘露醇溶解于二氯甲烷中，加入高碘酸鈉，控溫并滴加第二緩沖液攪拌 反應，反應畢，離心，濾餅用二氯甲烷洗滌至無產(chǎn)品，濾液干燥后得反應液1; 3) 于有機溶劑中攪拌加入三苯基膦和2-溴丙酸乙酯，升溫回流反應析出白色固體后降 至室溫，離心得白色固體;將白色固體用沉淀劑打漿后離心，濾餅加入第一緩沖液中，控制 ρΗ=8~9,攪拌反應后過濾，濾餅烘干得自制的葉麗德試劑：乙氧甲?；鶃喴一交?； 4) 將反應液1和葉麗德試劑混合進行witting反應，反應畢，離心，濾餅洗滌至無產(chǎn)品， 濾液減壓濃縮后加入沉淀劑，析出固體，離心，濾餅洗滌至無產(chǎn)品，濾液減壓濃縮、減壓蒸 餾，收集108~112°C的餾分，SP(E)-3-(2,2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)-2-甲基-2-丙烯 酸乙酯； 5) 于有機溶劑中攪拌加入(E)-3-(2,2-二甲基-1，3-二氧戊環(huán)-4-基)-2-甲基-2-丙烯 酸乙酯、碳酸氫鈉和乙二醇，降溫并控溫在-15~10°C時加入強氧化劑進行氧化反應，反應 畢，升溫并控溫〇~l〇°C用淬滅劑進行淬滅反應，離心，濾液分液取有機相，水相用萃取劑萃 取后合并有機相，干燥有機相得反應液2; 6) 將反應液2中攪拌加入三乙胺，降溫并控溫20~25°C，滴加磺酰氯進行磺化反應，反 應畢，離心得濾液，為反應液3; 7) 將反應液3中加入氯化鉀，加熱回流反應，反應畢，加入濃鹽酸并加熱反應，反應畢， 離心，濾液減壓濃縮得黃色油狀物； 8) 于黃色油狀物中加入乙腈，攪拌均勻并冷卻后，滴加4-二甲氨基吡啶、苯甲酰氯，攪 拌均勻并升溫控溫至25~30°C，滴加堿性催化劑反應，反應畢，離心，濾液減壓濃縮除去乙 腈，濾餅洗滌干燥后得黃色固體，將黃色固體用提純劑提純后得最終產(chǎn)物3,5_二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯。3. 根據(jù)權利要求2所述的3，5-二苯甲?；?2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯的制 備方法，其特征在于，所述第一緩沖液包括飽和碳酸鈉。4. 根據(jù)權利要求2所述的3，5-二苯甲?；?2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯的制 備方法，其特征在于，所述沉淀劑包括正己烷或60~90°C石油醚中的一種。5. 根據(jù)權利要求2所述的3，5-二苯甲?；?2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯的制 備方法，其特征在于，所述第二緩沖液包括飽和碳酸氫鈉、飽和碳酸氫鉀或5%碳酸鈉中的 一種或幾種。6. 根據(jù)權利要求2所述的3，5-二苯甲?；?2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯的制 備方法，其特征在于，所述有機溶劑包括乙酸乙酯。7. 根據(jù)權利要求2所述的3，5-二苯甲?；?2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯的制 備方法，其特征在于，所述強氧化劑包括高錳酸鉀或高錳酸鈉中的一種;氧化反應的溫度控 制為-5~0°C。8. 根據(jù)權利要求2所述的3，5-二苯甲?；?2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯的制 備方法，其特征在于，所述淬滅劑包括硫代硫酸鈉或亞硫酸氫鈉中的一種;萃取劑包括乙酸 乙酯、二氯甲烷或二氯乙烷中的一種或幾種。9. 根據(jù)權利要求2所述的3，5-二苯甲?；?2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ -內(nèi)酯的制 備方法，其特征在于，所述堿性催化劑包括三乙胺、Ν，Ν-二異丙基乙基胺、碳酸鉀或碳酸鈉 中的一種或幾種。10. 根據(jù)權利要求2所述的3,5_二苯甲?；?2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-內(nèi)酯的 制備方法，其特征在于，所述提純劑包括甲醇、乙醇或異丙醇中的一種或幾種。
【文檔編號】C07D307/33GK106083773SQ201610378165
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年5月31日
【發(fā)明人】韓方津
【申請人】杭州惠諾醫(yī)藥科技有限公司