制備2-C-甲基-D-核糖酸-γ-內(nèi)酯的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備式(I)核糖酸內(nèi)酯化合物：的方法，其包含使式(II)果糖胺化合物：在鈣鹽和堿的存在下在非水性反應(yīng)介質(zhì)中反應(yīng)以提供所述式(I)核糖酸內(nèi)酯化合物的步驟。
【專利說明】制備2-C-甲基-D-核糖酸-γ-內(nèi)酯的方法
[0001] 本申請要求2012年6月13日提交的美國臨時申請?zhí)?1/659, 153的權(quán)益，其通過 引用以其整體并入本文。
[0002] 描述
[0003] 本發(fā)明主要涉及制備核糖酸內(nèi)酯化合物的方法。
[0004] 核糖酸內(nèi)酯化合物是制備包括具有抗病毒活性的化合物的核苷和核苷衍生物的 關(guān)鍵中間體。核糖酸內(nèi)酯化合物的實例包括2-C-甲基-D-核糖酸-γ-內(nèi)酯，其為制備抗 病毒化合物（2S) -2, 2-二甲基丙基2- ((((2R，3R，4R，5R) -5- (2-氨基-6-甲氧基-9Η-嘌 呤-9-基）-3,4-二羥基-4-甲基四氫呋喃-2-基）甲氧基）（萘-1-基氧基）磷酰氨基） 丙酸酯的中間體。
[0005] 美國專利號7, 598, 373Β2提供了 2-C-甲基-D-核糖酸-γ-內(nèi)酯制備方法的綜述。 該參考文獻也公開了一種制備2-C-甲基-D-核糖酸-γ-內(nèi)酯的方法，其通過使D-果糖與 氧化鈣在存在水的情況下反應(yīng)來進行，產(chǎn)率為13. 6%。
[0006] Hotchkiss等人（TetrahedronLetters，47 :315-318 (2006))公開了使用水性氫 氧化媽自D-葡萄糖制備甲基核糖酸內(nèi)醋的方法。一種公開的方法使用Amadori反應(yīng)以將 D-葡萄糖轉(zhuǎn)化為其相應(yīng)的果糖胺，并隨后在水中用氫氧化鈣處理該果糖胺以提供甲基核糖 酸內(nèi)酯，總產(chǎn)率為19%。
[0007] W02007/025304公開了一種制備糖精內(nèi)酯或酸的方法，其通過使糖化合物與二取 代胺反應(yīng)以制備二取代氨基糖中間體；并隨后用堿，例如氧化鈣處理該中間體以制備糖精 內(nèi)酯或酸。
[0008] Booth等人（TetrahedronAsymmetry19 :2417-2424 (2008))公開了按一鍋法自 葡萄糖合成2-C-甲基核糖酸-1，4-內(nèi)酯。該方法包括制備二甲基果糖胺中間體和用氧化 鈣處理該中間體以提供2-C-甲基核糖酸-1，4-內(nèi)酯，產(chǎn)率為27%。以較大規(guī)模進行的該方 法提供20 %的產(chǎn)率。
[0009] 需要一種不使用強堿而制備2-C-甲基-D-核糖酸-γ-內(nèi)酯的方法。也需要一種 使用較低水平的含鈣材料以降低在分離2-C-甲基-D-核糖酸-γ-內(nèi)酯之前移除的鈣離子 量的方法。進一步地，需要該方法以等于或好于現(xiàn)存方法的產(chǎn)率提供產(chǎn)物。還需要可升級成 在中試裝置或制造裝置中大規(guī)模生產(chǎn)的用于制備2-C-甲基-D-核糖酸-γ-內(nèi)酯的方法。 此外，本領(lǐng)域需要允許實時監(jiān)控反應(yīng)的方法。
[0010] 本發(fā)明涉及這些中的一個或更多個以及其它重要方面。
[0011] 發(fā)明概述
[0012] 本發(fā)明通過提供制備式（I)核糖酸內(nèi)酯化合物的方法滿足了以上需求：
[0013]
【權(quán)利要求】
1. 一種制備式（I)核糖酸內(nèi)酯化合物的方法：
包含使式（Π )果糖胺化合物在鈣鹽的存在下在非水性反應(yīng)介質(zhì)中反應(yīng)以提供所述式 (I)核糖酸內(nèi)酯化合物的步驟：
其中&和R2獨立地選自C H烷基、芐基、烯丙基、苯基或萘基，各自被0-6個獨立地選 芐基、烯丙基和/或苯基的取代基取代；或替代地，&和R2與它們所連接的氮原子一起形成 選自吡咯烷、哌啶、1-氮雜環(huán)庚烷、嗎啉或哌嗪的環(huán)胺，其中所述環(huán)胺被0-6個獨立地選自 基、烯丙基和/或苯基的取代基取代。
2. -種制備式（Ia)核糖酸內(nèi)酯化合物的方法：
包含使式（IIb)果糖胺化合物在氯化鈣和甲醇鈉的存在下在甲醇和四氫呋喃的混合 物中反應(yīng)以提供所述式（Ia)核糖酸內(nèi)酯化合物的步驟：
3. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述式（IIb)果糖胺化合物在基于所述式（IIb)果糖 胺化合物的當量〇. 15-0. 35當量的氯化鈣的存在下反應(yīng)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述式（IIb)果糖胺化合物在基于所述式（IIb)果糖 胺化合物的當量〇. 15-0. 35當量的甲醇鈉的存在下反應(yīng)。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述混合物具有2 : 1-4 : 1 (體積/體積）的甲醇與 四氫呋喃比。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述式（IIb)果糖胺化合物在各自基于所述式（IIb) 果糖胺化合物的當量〇. 15-0. 35當量的氯化鈣和0. 15-0. 35當量的甲醇鈉的存在下反應(yīng)； 并且所述混合物具有2 : 1-4 : 1(體積/體積）的甲醇與四氫呋喃比。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，進一步包含通過以下步驟分離式（I)核糖酸內(nèi)酯化合物： a) 使酸性樹脂顆粒與所述非水性反應(yīng)介質(zhì)混合； b) 自所述非水性反應(yīng)介質(zhì)移除所述酸性樹脂顆粒；和 c) 結(jié)晶所述式（I)核糖酸內(nèi)酯化合物。
【文檔編號】C07D307/33GK104520281SQ201380031434
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2013年6月12日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月13日
【發(fā)明者】S·E·施泰因哈德特, M·D·伊斯特加特 申請人:百時美施貴寶公司