770;實(shí)測(cè)值： 267.0764.
[0254] 實(shí)施例38
[0255] (E)-2-(3-(噻吩-2-基)丙烯?；?喹唑啉-4(3H)_酮(化合物38)
[0256] 收率：37%，棕色固體，1114.174-1771.? NMR(600MHz，DMS0-d6)S:7.25(dd，J = 4.8,3.6Hz，lH，thiophen-2-yl 4，-H) ,7.67(m，lH，Quin 6-H)，7.76((1, J = 4.8Hz，lH， thiophen-2-yl 3，-H)，7.80(d，J=15.6Hz，1H，=CHC0)，7·88(d，J = 5·4Hz，1H，thiophen-2-yl 5'-H)，7.93(m，2H，Quin 7-H，8-H)，8.12(d，J= 15.6Hz，1H，=CH)，8.21(d，J = 7.8， lH，Quin 5-H)，12.38(s，lH，NH) .ESI-HRMS m/z:Ci5HiiN2〇2S([M+H] + )計(jì)算值：283.0541;實(shí) 測(cè)值:283.0537.
[0257] 實(shí)施例39
[0258] (E)-2-(3-(吡啶-2-基)丙烯酰基)喹唑啉-4(3H)_酮(化合物39)
[0259] 收率：28%，橙色固體，1114.190-1921.? NMR(600MHz，DMS0-d6)S:7.50(dd，J = 7.8,4.8Hz，lH，pyridin-2-yl5'-H)，7.69(td，J = 7.8，1.2Hz，lH，Quin 6-H)，7.85(d，J = 7.8Hz，lH，pyridin-2-yl3'-H)，7.91(d，J = 15.6Hz，lH，=CHC0)，7.94(m，2H，Quin7-H，8-H) ,7.96(m,lH,pyridin-2-yl4,-H) ,8.22(d ,J = 7.8,lH,Quin 5-H), 8.51 (d ,J = 15.6Hz , 1H,=CH) ,8.75(d ,J = 4.8Hz,lH,pyridin-2-yl 6'-H), 12.44(s , ΙΗ,ΝΗ) .ESI-HRMS m/z: C16H12N3〇2 ([M+H] + )計(jì)算值：278 · 0930;實(shí)測(cè)值：278 · 0925 ·
[0260] 實(shí)施例40
[0261] (E)-2-(3_(吡啶-3-基)丙烯?；?喹唑啉-4(3H)_酮(化合物40)
[0262] 收率：48% ,棕色固體，1114.197-2001.? 匪R(600MHz，DMS0-d6M:7.54(t，J = 6.0Hz，lH，pyridin-3-yl 5'-H)，7.69(m，lH，Quin 6-H)，7.94(m，2H，Quin 7-Η，8-Η)，7·97 (d,J= 16.2Hz, 1H,=CHC0),8.21 (d,J= 16.2Hz, 1H,=CH),8.22(d,J = 7.8,1H,Quin 5-H), 8 · 34(d，J = 7 · 8Hz，lH，pyridin-3-yl 6，_H)，8.67(d，J = 4· 2Hz，lH，pyridin-3-yl 4，_H)， 9.01(s，lH，pyridin-3-yl 2，-H)，12.47(s，lH，NH) .ESI-HRMS m/z:Ci6Hi2N3〇2([M+H] + )計(jì)算 值：278 · 0930;實(shí)測(cè)值：278 · 0927 ·
[0263] 實(shí)施例41
[0264] (E)-2-(3_(吡啶-4-基)丙烯?；?喹唑啉-4(3H)_酮(化合物41)
[0265] 收率：19%，棕色固體，1114.218-2201.? 匪R(600MHz，DMS0-d6M:7.70(m，lH， Quin 6-H) ,7.81(d ,J = 6.0Hz,2H,pyridin-4-yl 2'-Η,6'-H), 7.88(d ,J= 16.2Hz , 1H,= CHC0),7.95(m,2H,Quin 7-H,8-H) ,8.23(d ,J = 7.8, lH,Quin 5-H) ,8.28(d ,J= 16.2Hz , 1H, = CH),8.72(d ,J = 6.0Hz,2H,pyridin-4-yl 3'-Η,5'-H), 12.51 (s, ΙΗ,ΝΗ) .ESI-HRMS m/z: C16H12N3〇2 ([M+H] + )計(jì)算值：278 · 0930;實(shí)測(cè)值：278 · 0927 ·
[0266] 試驗(yàn)例
[0267] 抗增殖活性
[0268] 采用下述的MTS比色法測(cè)定了本發(fā)明式（I)化合物對(duì)人結(jié)腸癌HCT-116和人乳腺癌 MCF-7細(xì)胞增殖的半抑制濃度(IC5Q)，5-氟尿嘧啶(5-FU)做為陽(yáng)性對(duì)照。
[0269] 所有腫瘤細(xì)胞株生長(zhǎng)于含有10%胎牛血清、2mM谷氨酸鹽和5%盤尼西林的培養(yǎng)基 (DMEM)中。
[0270] 選用指數(shù)生長(zhǎng)期的貼壁腫瘤細(xì)胞，經(jīng)胰蛋白酶消化后，用含10 %小牛血清的 RPMI1640培養(yǎng)液配成5 X 104~10 X 104個(gè)細(xì)胞/mL的細(xì)胞懸液，接種在96孔培養(yǎng)板所設(shè)的實(shí) 驗(yàn)孔中，每孔加入90yL，同時(shí)設(shè)置本底孔（即加入90yL培養(yǎng)液）。于37°C，5%⑶ 2環(huán)境下培養(yǎng) 24h。配制樣品溶液時(shí)，將各化合物用培養(yǎng)液配制為不同濃度的溶液，對(duì)照組為含2%DMS0的 培養(yǎng)液。于樣品孔中加入1 〇yL樣品溶液，對(duì)照孔中加入1 OyL含2 % DMS0的培養(yǎng)液，本底孔中 加入10yL培養(yǎng)液，每孔設(shè)置3個(gè)復(fù)孔，于37°C，5 %⑶2下培養(yǎng)72h。向各孔中加入20yL MTS溶 液(Promega公司的CellTiter%'i;'_AQue_單溶液細(xì)胞增殖檢測(cè)試劑盒），37°C繼續(xù)培養(yǎng)2h。用 酶聯(lián)免疫檢測(cè)儀測(cè)定各孔在波長(zhǎng)492nm處的光密度(0D)值。按如下公式計(jì)算細(xì)胞增殖抑制 率(Inhibition Rate，IR%)，然后用SPSS數(shù)理統(tǒng)計(jì)軟件求出半數(shù)抑制濃度（IC5Q值），結(jié)果見 表1和表2。以同樣方法獲得5-氟尿嘧啶的IC 5Q值，數(shù)值列在表1和2中。
[0271 ] IR% = [ 1 -(0tei-0tei)/(0I^ei-0tei)] X 100%
[0272] 表1.本發(fā)明化合物（II)對(duì)HCT-116和MCF-7細(xì)胞的抗增殖活性（IC5Q，μΜ)

[0275] 表2 ·化合物（III)對(duì)HCT-116和MCF-7細(xì)胞的抗增殖活性（IC5Q，μΜ)
[0278] 在喹唑啉的C5或C6位進(jìn)行修飾，所得衍生物主要通過抑制葉酸依賴性酶(如胸苷 酸合成酶、二氫葉酸還原酶等），干擾細(xì)胞的葉酸代謝和一碳代謝，從而發(fā)揮抗腫瘤活性，代 表藥物有甲氨蝶呤、雷替曲塞和AG337等。它們可看作是葉酸的類似物，起到細(xì)胞還原葉酸 輔酶的拮抗劑的作用，也稱為抗葉酸劑(antifolates)。根據(jù)喹唑啉側(cè)鏈結(jié)構(gòu)是否還有L-谷 氨酸殘基，可分為經(jīng)典型抗葉酸劑和非經(jīng)典型抗葉酸劑。
[0279] 本發(fā)明化合物在喹唑啉的C2位進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和衍化，所得到的含4-氧代喹唑啉-2-基的查耳酮類似物，并非通過抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶活性而發(fā)揮抗增殖作 用。細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)和微管蛋白聚合試驗(yàn)（Tublin polymerization assay， Cat.#BK006P，Versinon 1.2,1/7/2011，www.cytoskeleton.com)結(jié)果表明，本發(fā)明化合物 的作用靶點(diǎn)為微管蛋白聚合，通過干擾細(xì)胞有絲分裂而產(chǎn)生細(xì)胞毒活性。而且，本發(fā)明的化 合物不僅對(duì)MCF-7和HCT-116細(xì)胞具有抗增殖活性，對(duì)耐藥的腫瘤細(xì)胞株也具有抗增殖活 性。
[0280]綜上所述，以上僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非用于限定本發(fā)明的保護(hù)范圍， 因此，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā) 明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 含4-氧代哇挫嘟-2-基的查耳酬類似物，如通式(I)所示：其中，式(I)中Ari和Ar2中的一個(gè)為4-氧代哇挫嘟-2-基，即：Ari和Ar2中的另一個(gè)為未取代的芳控基或取代的芳控基、或者雜環(huán)基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的查耳酬類似物，其中，式(I)為下列式(II)化合物：其中，式(II)中Ari的定義如權(quán)利要求1式(I)化合物。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的查耳酬類似物，其中，式(I)為下列式(III)化合物：其中，式(III)中Ar2的定義如權(quán)利要求1式(I)化合物。4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的查耳酬類似物，其中，所述未取代的芳控 基為苯基，所述取代的芳控基為取代的苯基;所述取代的苯基是指苯環(huán)被一個(gè)或兩個(gè)W上 的C1-4烷基、任意個(gè)面代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4燒氧幾酷基、徑基、面素(例如氣、氯、 漠、或艦）、氨基、單C1-4烷基取代的氨基、雙C1-4烷基取代的氨基、硝基或氯基所取代，而且 在苯環(huán)上取代的位置沒有限定，或者苯環(huán)上相鄰的兩個(gè)碳和與其相連的雜原子、亞烷基一 起形成5元或6元雜環(huán)，其中雜原子為氮或氧且雜原子個(gè)數(shù)為2個(gè)。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的查耳酬類似物，其中，所述取代的苯基選自2-甲基苯基、4-甲 基苯基、2，4-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-氨基苯基、4-徑 基苯基、4-硝基苯基、4-氯基苯基、4-漠代苯基、4-氯代苯基、4-氣代苯基、4-二甲胺基苯基、 2-氣代苯基、4-乙氧酷苯基、4-簇基苯基、3，4-二氯代苯基、2，4-二氯代苯基、2，4-二氣代苯 基、2,3,4,5,6-五氣苯基、4-=氣甲基苯基、4-徑基-3-甲氧基苯基、2,4-二甲氧基苯基、2， 5-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、2,4,6-^甲氧基苯基、3,4,5-^ 甲氧基苯基、或3,4-亞乙基二氧苯基。6. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一權(quán)利要求所述的查耳酬類似物，其中，所述雜環(huán)基選自嚷 吩基、巧喃基、或化晚基。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的查耳酬類似物，其中，所述雜環(huán)基選自嚷吩-2-基、巧喃-2-基、 化晚-2-基、化晚-3-基、或化晚-4-基。8. 如權(quán)利要求1所述的查耳酬類似物，選自化合物中的一種： (E)-2-(3-苯基-3-氧代丙-1-締基)哇挫嘟-4(3H)-酬(化合物1) 巧)-2-(3-(2-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-締基)哇挫嘟-4(3H)-酬(化合物2) 巧)-2-(3-(3-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-締基)哇挫嘟-4(3H)-酬(化合物3) 巧)-2-(3-(4-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-締基)哇挫嘟-4(3H)-酬(化合物4) 巧)-2-(3-(2,4-二甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-締基)哇挫嘟-4(3H)-酬(化合物5) 巧)-2-(3-(2,5-二甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-締基)哇挫嘟-4(3H)-酬(化合物6) 巧)-2-(3-(2,4,6-S甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-締基)哇挫嘟-4(3H)-酬(化合物7) 巧)-2-(3-(3,4,5-=甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-締基)哇挫嘟-4(3H)-酬(化合物8) 巧)-2-(3-(4-氨基苯基)-3-氧代丙-1-締基)哇挫嘟-4(3H)-酬(化合物9) 巧)-2-(3-(4-?基苯基)-3-氧代丙-1-締基)哇挫嘟-4(3H)-酬(化合物10) 巧)-2-(3-(4-?基-3-甲氧基苯基)-3-氧代丙-1-締基)哇挫嘟-4(3H)-酬(化合物11) 巧)-2-(3-(2-甲基苯基)-3-氧代丙-1-締基)哇挫嘟-4(3H)-酬(化合物12) 巧)-2-(3-(4-甲基苯基)-3-氧代丙-1-締基)哇挫嘟-4(3H)-酬(化合物13) 巧)-2-(3-(2,4-二甲基苯基)-3-氧代丙-1-締基)哇挫嘟-4(3H)-酬(化合物14) 巧)-2-(3-(4-漠苯基)-3-氧代丙-1-締基)哇挫嘟-4(3H)-酬(化合物15) 巧)-2-(3-(4-氯苯基)-3-氧代丙-1-締基)哇挫嘟-4(3H)-酬(化合物16) 巧)-2-(3-(3,4-二氯苯基)-3-氧代丙-1-締基)哇挫嘟-4(3H)-酬(化合物17) (E)-2-(3-氧代-3-(4-氣苯基)丙-1-締基)哇挫嘟-4(3H)-酬(化合物18) 巧)-2-(3-(2,4-二氣苯基)-3-氧代丙-1-締基)哇挫嘟-4(3H)-酬(化合物19) 巧)-2-(3-(4-S氣甲基苯基)-3-氧代丙-1-締基)哇挫嘟-4(3H)-酬(化合物20) (E)-2-(3-苯基丙締酷基)哇挫嘟-4(3H)-酬(化合物21) 巧)-2-(3-(2-甲氧基苯基)丙締酷基)哇挫嘟-4(3H)-酬(化合物22) 巧)-2-(3-(3-甲氧基苯基)丙締酷基)哇挫嘟-4(3H)-酬(化合物23) 巧)-2-(3-(4-甲氧基苯基)丙締酷基)哇挫嘟-4(3H)-酬(化合物24) 巧)-2-(3-(2,4-二甲氧基苯基)丙締酷基)哇挫嘟-4(3H)-酬(化合物25) 巧)-2- (3- (3，4-二甲氧基苯基)丙締酷基)哇挫嘟-4 (3H)-酬(化合物26) 巧)-2-(3-(3,5-二甲氧基苯基)丙締酷基)哇挫嘟-4(3H)-酬(化合物27) 巧)-2-(3-(3,4-亞乙基二氧苯基)丙締酷基)哇挫嘟-4(3H)-酬(化合物28) 巧)-2-(3-(3,4,5-=甲氧基苯基)丙締酷基)哇挫嘟-4(3H)-酬(化合物29) 巧)-2-(3-(4-甲基苯基)丙締酷基)哇挫嘟-4(3H)-酬(化合物30) 巧)-2-(3-(4-漠苯基)丙締酷基)哇挫嘟-4(3H)-酬(化合物31) 巧)-2- (3- (4-氯苯基)丙締酷基)哇挫嘟-4 (3H)-酬(化合物32) 巧)-2-(3-(2,4-二氯苯基)丙締酷基)哇挫嘟-4(3H)-酬(化合物33) 巧)-2-(3-(4-氣苯基)丙締酷基)哇挫嘟-4(3H)-酬(化合物34) 巧)-2-(3-(4-氯基苯基)丙締酷基)哇挫嘟-4(3H)-酬(化合物35) 巧)-2- (3- (4-硝基苯基)丙締酷基)哇挫嘟-4 (3H)-酬(化合物36) 巧)-2-(3-(巧喃-2-基)丙締酷基)哇挫嘟-4(3H)-酬(化合物37) 巧)-2- (3-(嚷吩-2-基)丙締酷基)哇挫嘟-4 (3H)-酬(化合物38) 巧)-2-(3-(化晚-2-基)丙締酷基)哇挫嘟-4(3H)-酬(化合物39) 巧)-2-(3-(化晚-3-基)丙締酷基)哇挫嘟-4(3H)-酬(化合物40) 巧)-2-(3-(化晚-4-基)丙締酷基)哇挫嘟-4 (3H)-酬(化合物41)。9. 一種包含權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述查耳酬類似物的藥用組合物。10. 如權(quán)利要求1至8中任一權(quán)利要求所述的查耳酬類似物或如權(quán)利要求9所述的藥用 組合物在制備抗癌藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明公開了通式(I)所示的含4-氧代喹唑啉-2-基的查耳酮類似物，其中，各取代基的定義詳見說明書。此外，還公開了上述化合物的制備方法。該通式(I)所示的化合物對(duì)人乳腺癌(MFC-7)、人結(jié)腸癌(HCT-116)細(xì)胞的增殖具有抑制作用，可用作抗腫瘤藥物。
【IPC分類】C07D239/91, C07D409/06, A61P35/00, C07D401/06, C07D405/06, A61K31/517
【公開號(hào)】CN105503745
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610009022
【發(fā)明人】曹勝利, 許興智, 廖薊, 韓雪, 袁曉莉, 王甫城, 胡小杰
【申請(qǐng)人】首都師范大學(xué)
【公開日】2016年4月20日
【申請(qǐng)日】2016年1月7日