0] 4)將中間體B加入至丙酮和水中，加溫至40~50°C，反應(yīng)10h，然后加入氫氧化鈉 溶液調(diào)節(jié)PH至中性，減壓蒸餾并過濾得到濾餅為中間體C ;
[0041] 5)向反應(yīng)容器中加入中間體C、乙酸乙酯、辛酸銠催化劑升溫至70°C保溫20min， 冷卻至-5°C，并在-5°C以下滴加二苯氧基磷酰氯和二異丙基乙胺，攪拌30min后，進行分 層，向有機層中加入二苯氧基磷酰氯，反應(yīng)結(jié)束后，將有機層分離并進行結(jié)晶，過濾后得到 MAP0
[0042] 進一步，步驟1)中丙二酸對硝基芐醇單酯7重量份、二氯甲烷10重量份、無水氯 化鎂1重量份、二乙胺1重量份。
[0043] 進一步，步驟2)中4-MBA 10重量份、二氯甲烷20重量份、⑶I 5重量份。
[0044] 進一步，步驟3)中甲苯磺酰疊氮5重量份。
[0045] 進一步，步驟5)中乙酸乙酯40重量份、辛酸銠催化劑0. 1重量份、二苯氧基磷酰 氯5重量份、二異丙基乙胺2重量份。
[0046] 實施例3
[0047] -種碳青霉烯類抗生素母核MP的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：
[0048] 1)在氮氣保護的反應(yīng)容器中加入丙二酸對硝基芐醇單酯、二氯甲烷、無水氯化鎂， 并在室溫下滴加三乙胺，反應(yīng)3h，得到無水鎂鹽；
[0049] 2)在氮氣保護的反應(yīng)容器中加入4-MBA、二氯甲烷、⑶I和無水鎂鹽，在30°C下保 溫8h，降溫至30°C后加入鹽酸，攪拌30min，靜置分層并分離有機層得到中間體A的有機溶 液；
[0050] 3)向中間體A的有機溶液中加入甲苯磺酰疊氮，升溫至50°C反應(yīng)2h，在45°C下進 行濃縮得到棕黃色油狀物，然后向棕黃色油狀物中加入異丙醇，降溫至l〇°C進行結(jié)晶，固液 分離得到中間體B ;
[0051] 4)將中間體B加入至丙酮和水中，加溫至50°C，反應(yīng)llh，然后加入氫氧化鈉溶液 調(diào)節(jié)pH至中性，減壓蒸餾并過濾得到濾餅為中間體C ;
[0052] 5)向反應(yīng)容器中加入中間體C、乙酸乙酯、辛酸銠催化劑升溫至75°C保溫30min， 冷卻至-5°C，并在-5°C以下滴加二苯氧基磷酰氯和二異丙基乙胺，攪拌50min后，進行分 層，向有機層中加入二苯氧基磷酰氯，反應(yīng)結(jié)束后，將有機層分離并進行結(jié)晶，過濾后得到 MAP0
[0053] 進一步，步驟1)中丙二酸對硝基芐醇單酯8重量份、二氯甲烷15重量份、無水氯 化鎂2重量份、二乙胺2重量份。
[0054] 進一步，步驟2)中4-MBA 15重量份、二氯甲烷30重量份、⑶I 6重量份。
[0055] 進一步，步驟3)中甲苯磺酰疊氮10重量份。
[0056] 進一步，步驟5)中乙酸乙酯0重量份、辛酸銠催化劑0.2重量份、二苯氧基磷酰氯 10重量份、二異丙基乙胺5重量份。
[0057] 實施例4
[0058] -種碳青霉烯類抗生素母核MP的合成方法，其特征在于，包括以下步驟：
[0059] 1)在氮氣保護的反應(yīng)容器中加入丙二酸對硝基芐醇單酯、二氯甲烷、無水氯化鎂， 并在室溫下滴加三乙胺，反應(yīng)3h，得到無水鎂鹽；
[0060] 2)在氮氣保護的反應(yīng)容器中加入4-MBA、二氯甲烷、⑶I和無水鎂鹽，在0°C下保溫 8h，降溫至20~30°C后加入鹽酸，攪拌30min，靜置分層并分離有機層得到中間體A的有機 溶液；
[0061] 3)向中間體A的有機溶液中加入甲苯磺酰疊氮，升溫至50°C反應(yīng)2h，在45°C下進 行濃縮得到棕黃色油狀物，然后向棕黃色油狀物中加入異丙醇，降溫至5°C進行結(jié)晶，固液 分離得到中間體B ;
[0062] 4)將中間體B加入至丙酮和水中，加溫至50°C，反應(yīng)llh，然后加入氫氧化鈉溶液 調(diào)節(jié)pH至中性，減壓蒸餾并過濾得到濾餅為中間體C ;
[0063] 5)向反應(yīng)容器中加入中間體C、乙酸乙酯、辛酸銠催化劑升溫至75°C保溫20min， 冷卻至-5°C，并在-5°C以下滴加二苯氧基磷酰氯和二異丙基乙胺，攪拌30min后，進行分 層，向有機層中加入二苯氧基磷酰氯，反應(yīng)結(jié)束后，將有機層分離并進行結(jié)晶，過濾后得到 MAP0
[0064] 進一步，步驟1)中丙二酸對硝基芐醇單酯8重量份、二氯甲烷15重量份、無水氯 化鎂2重量份、二乙胺2重量份。
[0065] 進一步，步驟2)中4-MBA 15重量份、二氯甲烷30重量份、⑶I 6重量份。
[0066] 進一步，步驟3)中甲苯磺酰疊氮10重量份。
[0067] 進一步，步驟5)中乙酸乙酯40重量份、辛酸銠催化劑0. 2重量份、二苯氧基磷酰 氯5重量份、二異丙基乙胺2重量份。
【主權(quán)項】
1. 一種碳青霉烯類抗生素母核MP的合成方法，其特征在于，包括以下步驟： 1) 在氮氣保護的反應(yīng)容器中加入丙二酸對硝基芐醇單酯、二氯甲烷、無水氯化鎂，并在 室溫下滴加三乙胺，反應(yīng)2~3h，得到無水鎂鹽； 2) 在氮氣保護的反應(yīng)容器中加入4-MBA、二氯甲烷、⑶I和無水鎂鹽，在20~30°C下保 溫7~8h，降溫至20~30°C后加入鹽酸，攪拌20~30min，靜置分層并分離有機層得到中 間體A的有機溶液； 3) 向中間體A的有機溶液中加入甲苯磺酰疊氮，升溫至50°C反應(yīng)1~2h，在40~45°C 下進行濃縮得到棕黃色油狀物，然后向棕黃色油狀物中加入異丙醇，降溫至5~KTC進行 結(jié)晶，固液分離得到中間體B ; 4) 將中間體B加入至丙酮和水中，加溫至40~50°C，反應(yīng)10~llh，然后加入氫氧化 鈉溶液調(diào)節(jié)PH至中性，減壓蒸餾并過濾得到濾餅為中間體C ; 5) 向反應(yīng)容器中加入中間體C、乙酸乙酯、辛酸銠催化劑升溫至70~75°C保溫20~ 30min，冷卻至_5°C，并在_5°C-下滴加二苯氧基磷酰氯和二異丙基乙胺，攪拌30~50min 后，進行分層，向有機層中加入二苯氧基磷酰氯，反應(yīng)結(jié)束后，將有機層分離并進行結(jié)晶，過 濾后得到MAP。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種碳青霉烯類抗生素母核MP的合成方法，其特征在于，步 驟1)中丙二酸對硝基芐醇單酯7~8重量份、二氯甲烷10~15重量份、無水氯化鎂1~ 2重量份、二乙胺1~2重量份。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種碳青霉烯類抗生素母核MP的合成方法，其特征在于，步 驟2)中4-MBA 10~15重量份、二氯甲烷20~30重量份、⑶I 5~6重量份。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種碳青霉烯類抗生素母核MP的合成方法，其特征在于，步 驟3)中甲苯磺酰疊氮5~10重量份。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種碳青霉烯類抗生素母核MP的合成方法，其特征在于，步 驟5)中乙酸乙酯40~50重量份、辛酸銠催化劑0. 1~0. 2重量份、二苯氧基磷酰氯5~ 10重量份、二異丙基乙胺2~5重量份。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種碳青霉烯類抗生素母核MP的合成方法，其特征在于，中 間體A的結(jié)構(gòu)式為7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種碳青霉烯類抗生素母核MP的合成方法，其特征在于，中 間體B的結(jié)構(gòu)式為；8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種碳青霉烯類抗生素母核MP的合成方法，其特征在于，中 間體C的結(jié)構(gòu)式為·
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種碳青霉烯類抗生素母核MAP的合成方法。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明重新設(shè)計了一條MAP的合成路線，提高了合成效率，并且反應(yīng)原料價格較低，反應(yīng)條件不苛刻，相對降低了能耗和成本，并且三廢相對較低，符合對環(huán)保的要求。
【IPC分類】C07F9/6561
【公開號】CN105061508
【申請?zhí)枴緾N201510559130
【發(fā)明人】張廣明, 蔡建萍, 張李鋒, 陳曾飛
【申請人】蘇州卡加生物科技有限公司
【公開日】2015年11月18日
【申請日】2015年9月6日