專利名稱：用于制備碳青霉烯類抗生素的中間體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物，特別涉及一種用于制備碳青霉烯類抗生素的中 間體，及該中間體的制備方法。
細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶水解青霉素、頭孢菌素等典型P-內(nèi)酰胺抗生素 的骨架結(jié)構(gòu)使其失去抗菌活性，是引起細(xì)菌耐藥性的主要機(jī)理。碳青霉烯類
(Carbapanems)既是非典型p-內(nèi)酰胺抗生素，又是P-內(nèi)酰胺酶抑制劑，具 有抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、作用快速、對(duì)絕大多數(shù)p-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定的特 點(diǎn)，是P-內(nèi)酰胺抗生素研究領(lǐng)域的重要方向之一，目前已用于臨床的有硫霉 素(Thienamycin)衍生物，廣泛應(yīng)用于治療未知病原體引起的重癥感染。
碳青霉烯類抗生素化學(xué)合成的研究是其開(kāi)發(fā)與應(yīng)用的重要任務(wù)之一。目 前，該類抗生素主要采用化學(xué)全合成方法制備，但現(xiàn)有制備方法不能完全令 人滿意，存在諸如合成路線長(zhǎng)、原料難得、反應(yīng)條件苛刻、收率低、成本高 等問(wèn)題。
有鑒于此，本發(fā)明的目的之一在于提供一種用于制備碳青霉烯類抗生素的 中間體，具有下列結(jié)構(gòu)式
其中，TBDMS為叔丁基二曱基硅基，Boc為叔丁氧羰基；化學(xué)名稱為 (3S， 4R) -3- [ (1R) -1-(叔丁基二曱基硅氧基)乙基]-4- {2- [2-(叔丁氧羰基氨基)
背景技術(shù)：

發(fā)明內(nèi)容
乙硫基]羧乙基}_2-氮雜環(huán)丁酮。
本發(fā)明的目的之二在于提供所述中間體的制備方法，包括以下步驟 a、以化合物I即(3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二曱基硅氧基)乙基]-4-乙酰 氧基-2-氮雜環(huán)丁酮為起始原料，與烯丙基卣化物進(jìn)行烯丙基化反應(yīng)，制得化合 物II即(3S， 4R) -3- [ (1R) -1-(叔丁基二曱基硅氧基)乙基]-4-烯丙基-2-氮雜環(huán) 丁酮，化學(xué)反應(yīng)式如下<formula>formula see original document page 5</formula>
b、將步驟a所得化合物II與氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，制得化合物III即 (3S，4R)-3-[(1R)-l-(叔丁基二曱基硅氧基)乙基]-4-羧乙基-2-氮雜環(huán)丁酮，化 學(xué)反應(yīng)式如下<formula>formula see original document page 5</formula>
c、將步驟b所得化合物III與N-叔丁氧羰基半胱胺進(jìn)行酯化反應(yīng)，即制得所 述中間體，化學(xué)反應(yīng)式如下
<formula>formula see original document page 5</formula>其中，TBDMS為叔丁基二曱基硅基，Ac為乙?；琗為鹵原子，Boc為叔丁氧羰基。
進(jìn)一步，所述步驟a中烯丙基囟化物為烯丙基溴，化合物I與烯丙基溴的 反應(yīng)摩爾比為1:1-1:3;
進(jìn)一步，所述烯丙基化反應(yīng)還加入金屬催化劑，所述金屬催化劑選自鋅或鎂；
進(jìn)一步，所述烯丙基化反應(yīng)的溶劑選自四氬呋喃、N，N-二曱基曱酰胺和乙 腈中的一種或多種；反應(yīng)在無(wú)水、無(wú)氧條件下進(jìn)行，并在溫度30 35。C加入烯 丙基溴；
進(jìn)一步，所述步驟b中氧化劑為高錳酸鉀，化合物n與高錳酸鉀的反應(yīng)摩
爾比為1 : 2~1 : 3. 5;
進(jìn)一步，所述氧化反應(yīng)的溶劑為丙酮和水的混合液；反應(yīng)在pH 2~4條件 下進(jìn)行，并在溫度-5 ~ 2。C加入高錳酸鉀；
進(jìn)一步，所述步驟c中化合物m與N-叔丁氧羰基半胱胺的反應(yīng)摩爾比為i :
1 ~ 1 : 2;
進(jìn)一步，所述酯化反應(yīng)還加入催化劑和縮合劑，所述催化劑選自二曱氨基
吡啶、1-羥基苯并三氮唑或N-羥基-7-偶氮苯并三氮唑；所述縮合劑選自N,N-二環(huán)己基碳二亞胺或1-(3-二曱氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽；
進(jìn)一步，所述酯化反應(yīng)的溶劑選自乙酸乙酯、曱苯、二氯甲烷或氯仿；反 應(yīng)在無(wú)水、無(wú)氧條件下進(jìn)行，并在溫度-5 2。C加入N，N-二環(huán)己基碳二亞胺。
本發(fā)明的有益效果在于本發(fā)明公開(kāi)了一種用于制備碳青霉烯類抗生素的 中間體和該中間體的制備方法，以商品化的(3S， 4R) -3- [ (1R) -1-(叔丁基二曱 基硅氧基)乙基]-4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮為起始原料，經(jīng)烯丙基化反應(yīng)、氧 化反應(yīng)、酯化反應(yīng)共3步反應(yīng)制得；本發(fā)明制備方法合成路線短，原料易得， 無(wú)需特殊試劑和昂貴試劑，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品易于分離提純，收率高，成本 低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚，下面將對(duì)本發(fā)明的優(yōu) 選實(shí)施例作進(jìn)一步的詳細(xì)描述。 實(shí)施例一、中間體的制備
1、 (3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二曱基硅氧基)乙基]-4-烯丙基-2-氮雜環(huán) 丁酮(II )的制備
取鋅粉16 g,加入濃度為0. 6 mol/L的鹽酸溶液40 mL,浸泡5分鐘，抽 濾，濾餅依次用無(wú)水乙醇、丙酮、無(wú)水乙醚洗滌后，在溫度110。C、真空條件下 干燥40分鐘，再在真空條件下冷卻至室溫，得活化鋅粉，在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下保 存?zhèn)溆茫?br> 按產(chǎn)品理論制得量18. 7 g計(jì)算原料用量；將化合物I 20 g ( 70咖ol )溶 于無(wú)水四氫呋喃(THF) 160 mL中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，加入活化鋅粉14 g (215 mmol ),再在溫度32。C條件下緩慢滴加烯丙基溴12.4 mL (140 mmol )，滴加完 畢后在氮?dú)獗Ｗo(hù)、室溫條件下攪拌反應(yīng)3小時(shí)，抽濾，濾液冷卻至溫度10 15 °C,加入濃度為0.8 mol/L的鹽酸溶液至混合液變澄清，加入乙酸乙酯提取， 提取液用飽和氯化鈉溶液洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液真空濃縮， 得灰白色固體II 14.7 g,收率78%;
2、 (3S,4R)-3-[(1R)-l-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-羧乙基-2-氮雜環(huán) 丁酮(III )的制備
按產(chǎn)品理論制得量10. 7 g計(jì)算原料用量；將步驟1所得化合物II10 g ( 37 mmol )溶于丙酮150mL和水60mL中，在溫度(TC條件下分批加入高錳酸鉀16. 0 g (101 mmol )和水乙酸20 mL ( 404 mmol )，加料完畢后于室溫下攪拌反應(yīng)2. 5 小時(shí)，再在溫度10。C條件下緩慢滴加濃度為0. 1 g/mL的焦亞^ 克酸鈉溶液至除去 過(guò)量高錳酸鉀，用濃度為0. 1 g/mL的氬氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7 ~ 8，抽濾， 濾液用濃度為6 mo 1 /L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至5 ~ 6,析出白色片狀固體，抽濾， 濾餅用正己烷洗滌，真空干燥，得白色固體ffl 6.8 g，收率64%;
3、 (3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二曱基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰 基氨基)乙硫基]羧乙基)-2-氮雜環(huán)丁酮(中間體)的制備
將半胱胺鹽酸鹽6 g ( 53隨ol )溶于無(wú)水二氯甲烷100 mL中，在氮?dú)獗Ｗo(hù) 條件下加入二叔丁基二碳酸酯12. 4 g (57 mmol)，再在溫度25。C條件下緩慢滴
加三乙胺8. 2 mL, 2小時(shí)滴加完畢后攪拌反應(yīng)2小時(shí)，減壓蒸餾除去二氯曱烷， 加入乙酸乙酯提取，提取液用飽和氯化鈉溶液洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，抽 濾，濾液真空濃縮，得無(wú)色油狀物即N-叔丁氧羰基半胱胺9 g，備用；
按產(chǎn)品理論制得量7. 8 g計(jì)算原料用量；將步驟2所得化合物m 5 g ( 17 隨ol)溶于無(wú)水二氯曱烷40 mL中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，加入N-叔丁氧羰基半 胱胺3. 7 g ( 21 mmol )和二曱氨基吡啶(DMAP ) 0. 20 g ( 1. 6 mmol )，再在溫度 (TC條件下分批加入N， N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC ) 4. 3 g ( 21 mmol )，加料完畢 后在氮?dú)獗Ｗo(hù)、室溫條件下攪拌反應(yīng)1.5小時(shí)，抽濾，濾液依次用濃度為0.5 mol/L的鹽酸溶液、々包和氯化鈉溶液、飽和-友酸氬鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌 后，用無(wú)7jc硫酸鈉干燥，抽濾，濾液真空濃縮，得粗產(chǎn)物，用正己烷在溫度-10 €條件下重結(jié)晶，得白色固體5. 9 g,收率75%;
將所得產(chǎn)品分別進(jìn)行氫譜、碳譜、紅外光譜、旋光度分析，結(jié)果如下
iH-麗R(CDCl" 200 MHz) 5 : 0. 062 (s， 6H) ， 0. 863 (s, 9H)， 1. 178 (d， J=6. 2Hz, 3H)， 1.494 (s， 9H), 2. 78 (dd, J=9.4 and 15.2Hz， 1H), 2.80(dd， J=2. 2 and 5. 3Hz， 1H), 2. 87 — 3.15 (m， 2H), 2.95(dd， J=3. 8 and 15. 2 Hz, 1H) ， 3. 21 ~ 3.38(m， 2H), 3.98(ddd, J=2. 2 and 3. 8 and 9. 4 Hz， 1H), 4. 16(dq， J=6. 2 and 5. 3 Hz, 1H), 4. 76~4. 89(bs, 1H) ， 6. 32(bs, 1H);
13C—NMR(CDC13， 50MHz) 5: -5.09, -4.38， 17.79， 22,34, 25.63, 28.29, 29.47， 39.89, 47.36, 48.96, 64.37， 65.38， 79.72， 155.81， 167.69， 196.61.
IR(KBr)u固1759 cm—1, 1706 cm—1, 1507 cm-1, 1368 cnf1;
旋光度[org1=+9.12(c = 1， Ci/a3);
從起始原料至最終產(chǎn)物共3步反應(yīng)，總收率為37 % 。
實(shí)施例二、中間體的制備
1、 (3S，4R)-3-[(1R)-l-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-烯丙基-2-氮雜環(huán) 丁酮(II )的制備
活化鋅粉的制備方法與實(shí)施例 一所述方法相同；
按產(chǎn)品理論制得量18. 7 g計(jì)算原料用量；將化合物I 20 g ( 70 mmol)溶 于無(wú)水N,N-二曱基曱酰胺(DMF) 160 mL中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，加入活化鋅 粉14 g( 215 mmol ),再在溫度32。C條件下緩慢滴加烯丙基溴18. 6 mL( 210 mmol ), 滴加完畢后在氮?dú)獗Ｗo(hù)、室溫條件下攪拌反應(yīng)3小時(shí)，抽濾，濾液冷卻至溫度 10~15°C，加入濃度為0.8 mol/L的鹽酸溶液至混合液變澄清，加入乙酸乙酯 提取，提取液用飽和氯化鈉溶液洗滌后，用無(wú)水碌u酸鈉干燥，抽濾，濾液真空 濃縮，得灰白色固體II 14.0 g，收率75%;
2、 (3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二曱基硅氧基)乙基]-4-羧乙基-2-氮雜環(huán) 丁酮(III )的制備
按產(chǎn)品理論制得量10. 7 g計(jì)算原料用量；將步驟1所得化合物II10 g ( 37 mmol )溶于丙酮150 mL和水60 mL中，在溫度-5'C條件下分批加入高錳酸鉀11. 7 g ( 74國(guó)ol )和冰乙酸14. 7 mL ( 296 mmol )，加料完畢后于室溫下攪拌反應(yīng)2. 5 小時(shí)，再在溫度l(TC條件下緩慢滴加濃度為0. 1 g/mL的焦亞^e克酸鈉溶液至除去 過(guò)量高錳酸鉀，用濃度為0. 1 g/mL的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7 ~ 8，抽濾， 濾液用濃度為6 mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至5~6,析出白色片狀固體，抽濾， 濾餅用正己烷洗滌，真空干燥，得白色固體m 5.9 g，收率55%;
3、 (3S,4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二曱基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰 基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮雜環(huán)丁酮(中間體)的制備
N-叔丁氧羰基半胱胺的制備方法與實(shí)施例一所述方法相同； 按產(chǎn)品理論制得量7. 8 g計(jì)算原料用量；將步驟2所得化合物III 5 g (17 mmol)溶于無(wú)水曱苯40 mL中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，加入N-^又丁氧羰基半胱胺 3. 0 g (17歸ol )和DMAP 0. 20 g (1. 6 mmol )，再在溫度2。C條件下分批加入 DCC 4. 3 g ( 21隨ol ),加料完畢后在氮?dú)獗Ｗo(hù)、室溫條件下攪拌反應(yīng)1. 5小時(shí)， 抽濾，濾液依次用濃度為0.5 mol/L的鹽酸溶液、飽和氯化鈉溶液、飽和碳酸 氬鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌后，用無(wú)7jc琉酸鈉干燥，抽濾，濾液真空濃縮，
得粗產(chǎn)物，用正己烷在溫度-10。C條件下重結(jié)晶，得白色固體5.5g,收率71%; 從起始原料至最終產(chǎn)物共3步反應(yīng)，總收率為29 % 。
實(shí)施例三、中間體的制備
1、 (3S，4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二曱基硅氧基)乙基]-4-烯丙基-2-氮雜環(huán) 丁酮(II )的制備
活化鋅粉的制備方法與實(shí)施例 一所述方法相同；
按產(chǎn)品理論制得量18. 7 g計(jì)算原料用量；將化合物I 20 g ( 70 mmol )溶 于無(wú)水THF 160 mL中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，加入活化鋅4分"g (215 mmol )， 再在溫度3(TC條件下緩慢滴加烯丙基溴6. 2 mL ( 70 mmol ),滴加完畢后在氮?dú)?保護(hù)、室溫條件下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，抽濾，濾液冷卻至溫度10~ 15°C，加入濃 度為0.8 mol/L的鹽酸溶液至混合液變澄清，加入乙酸乙酯提取，提取液用飽 和氯化鈉溶液洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液真空濃縮，得灰白色固 體II 11. 2 g,收率60%;
2、 (3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二曱基硅氧基)乙基]-4-羧乙基-2-氮雜環(huán) 丁酮(III)的制備
按產(chǎn)品理論制得量10. 7 g計(jì)算原料用量；將步驟1所得化合物II10 g ( 37 mmol )溶于丙酮150mL和水60mL中，在溫度2。C條件下分批加入高錳酸鉀16. 0 g (101 mmol )和水乙酸20 mL ( 404 mmol ),加料完畢后于室溫下攪拌反應(yīng)2. 5 小時(shí)，再在溫度10。C條件下緩慢滴加濃度為0. 1 g/mL的焦亞辟iJ臾鈉溶液至除去 過(guò)量高錳酸鉀，用濃度為0. 1 g/mL的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7 ~ 8，抽濾， 濾液用濃度為6mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至5~6，析出白色片狀固體，抽濾， 濾餅用正己烷洗滌，真空干燥，得白色固體III 6.8 g，收率64%;
3、 (3S,4R)-3-[(lR)-l-(叔丁基二曱基硅氧基)乙基]-4-(2-[2_(叔丁氧羰 基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮雜環(huán)丁酮(中間體)的制備
N-叔丁氧羰基半胱胺的制備方法與實(shí)施例一所述方法相同；
按產(chǎn)品理論制得量7. 8 g計(jì)算原料用量；將步驟2所得化合物III 5 g (17 隨ol )溶于無(wú)水氯仿40 mL中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，加入N-^L丁氧羰基半胱胺 6. 0 g ( 34 mmol )和DMAP 0. 20 g (1. 6 mmol ),再在溫度-2。C條件下分批加入 DCC 4. 3 g ( 21隱ol )，加料完畢后在氮?dú)獗Ｗo(hù)、室溫條件下攪拌反應(yīng)1. 5小時(shí)， 抽濾，濾液依次用濃度為0.5 mol/L的鹽酸溶液、飽和氯化鈉溶液、飽和碳酸 氮鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌后，用無(wú)水碌u酸鈉干燥，抽濾，濾液真空濃縮， 得粗產(chǎn)物，用正己烷在溫度-l(TC條件下重結(jié)晶，得白色固體5. 8g,收率74%;
從起始原料至最終產(chǎn)物共3步反應(yīng)，總收率為28 % 。
實(shí)施例四、中間體的制備
1、 (3S，4R)-3-[(IR)-1-(叔丁基二曱基硅氧基)乙基]-4-烯丙基-2-氮雜環(huán) 丁酮(II )的制備
活化鋅粉的制備方法與實(shí)施例 一所述方法相同；
按產(chǎn)品理論制得量18. 7 g計(jì)算原料用量；將化合物I 20 g ( 70 mmol )溶 于無(wú)水乙腈160 mL中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，加入活化鋅粉14 g ( 215 mmol )， 再在溫度35。C條件下緩慢滴加烯丙基溴6. 2 mL ( 70 mmol )，滴加完畢后在氮?dú)?保護(hù)、室溫條件下攪拌反應(yīng)2小時(shí)，抽濾，濾液冷卻至溫度10~15°C，加入濃 度為0.8 mol/L的鹽酸溶液至混合液變澄清，加入乙酸乙酯提取，提取液用飽 和氯化鈉溶液洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液真空濃縮，得灰白色固 體II 13. 1 g，收率70%;
2、 (3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二曱基硅氧基)乙基]-4-羧乙基-2-氮雜環(huán) 丁酮(III )的制備
按產(chǎn)品理論制得量10. 7 g計(jì)算原料用量；將步驟1所得化合物II10 g ( 37 隨ol )溶于丙酮150 mL和水60 mL中，在溫度-2。C條件下分批加入高錳酸鉀20. 5 g (130隨ol)和水乙酸25.7 mL ( 520 mmol),加料完畢后于室溫下攪拌反應(yīng) 2. 5小時(shí)，再在溫度l(TC條件下緩慢滴加濃度為0. 1 g/mL的焦亞硫酸鈉溶液至
除去過(guò)量高錳酸鉀，用濃度為0. 1 g/mL的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至7 ~ 8，抽 濾，濾液用濃度為6 mol/L的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至5 6，析出白色片狀固體， 抽濾，濾餅用正己烷洗滌，真空干燥，得白色固體III 6.6 g，收率62%;
3、 (3S,4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二曱基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰 基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮雜環(huán)丁酮(中間體)的制備
N-叔丁氧羰基半胱胺的制備方法與實(shí)施例一所述方法相同； 按產(chǎn)品理論制得量7. 8 g計(jì)算原料用量；將步驟2所得化合物III 5 g (17 隨ol)溶于無(wú)水乙酸乙酯40 mL中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，加入N-叔丁氧羰基半 胱胺3. 7 g (21 mmol),再在溫度-5。C條件下加入1-(3-二曱氨基丙基)-3-乙基 碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI) 4. 0 g (21 mmol)、 1-羥基苯并三氮唑(H0Bt ) 2.8 g (21 mmol)和三乙胺3 mL,加料完畢后在氮?dú)獗Ｗo(hù)、室溫條件下攪拌反應(yīng)1.5 小時(shí)，抽濾，濾液依次用濃度為0.5 mol/L的鹽酸溶液、飽和氯化鈉溶液、飽 和碳酸氬鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌后，用無(wú)水碌u酸鈉干燥，抽濾，濾液真 空濃縮，得粗產(chǎn)物，用正己烷在溫度-10。C條件下重結(jié)晶，得白色固體5.5 g, 收率71%;
從起始原料至最終產(chǎn)物共3步反應(yīng)，總收率為31 % 。
最后說(shuō)明的是，以上實(shí)施例僅用以說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案而非限制，盡 管通過(guò)參照本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例已經(jīng)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但本領(lǐng)域的普通 技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以在形式上和細(xì)節(jié)上對(duì)其作出各種各樣的改變，而不 偏離所附權(quán)利要求書(shū)所限定的本發(fā)明的精神和范圍。
權(quán)利要求
1.用于制備碳青霉烯類抗生素的中間體，具有下列結(jié)構(gòu)式其中，TBDMS為叔丁基二甲基硅基，Boc為叔丁氧羰基；化學(xué)名稱為(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基)-2-氮雜環(huán)丁酮。
2、權(quán)利要求1所述的中間體的制備方法，包括以下步驟 a、以化合物I即(3S,4R)-3-[(1R)-l-(叔丁基二曱基硅氧基)乙基]-4-乙酰 氧基-2-氮雜環(huán)丁酮為起始原料，與烯丙基囟化物進(jìn)行烯丙基化反應(yīng)，制得化合 物II即(3S， 4R) -3- [ (1R) -l- (叔丁基二曱基硅氧基)乙基]-4-烯丙基-2_氮雜環(huán) 丁酮，化學(xué)反應(yīng)式如下<formula>formula see original document page 2</formula>b、將步驟a所得化合物n與氧化劑進(jìn)行氧化反應(yīng)，制得化合物m即(3S，4R)-3-[(IR)-I-(叔丁基二曱基硅氧基)乙基]-4-羧乙基-2-氮雜環(huán)丁酮，化 學(xué)反應(yīng)式如下<formula>formula see original document page 2</formula>c、將步驟b所得化合物m與N-叔丁氧羰基半胱胺進(jìn)行酯化反應(yīng)，即制得所 述中間體，化學(xué)反應(yīng)式如下<formula>formula see original document page 3</formula>其中，TBDMS為叔丁基二甲基硅基，Ac為乙?；?，X為卣原子，Boc為叔丁氧羰 基。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的中間體的制備方法，其特征在于所述步驟a中 烯丙基卣化物為烯丙基溴，化合物I與烯丙基溴的反應(yīng)摩爾比為1 : 1~1 : 3。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的中間體的制備方法，其特征在于所述烯丙基化 反應(yīng)還加入金屬催化劑，所述金屬催化劑選自鋅或鎂。
5、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的中間體的制備方法，其特征在于所述烯丙基化 反應(yīng)的溶劑選自四氫呋喃、N，N-二曱基曱酰胺和乙腈中的一種或多種；反應(yīng)在 無(wú)水、無(wú)氧條件下進(jìn)行，并在溫度30~ 35。C加入烯丙基溴。
6、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的中間體的制備方法，其特征在于所述步驟b中氧化劑為高錳酸鉀，化合物n與高錳酸鉀的反應(yīng)摩爾比為i : 2~1 : 3.5。
7、 根據(jù)權(quán)利要求6所述的中間體的制備方法，其特征在于所述氧化反應(yīng) 的溶劑為丙酮和水的混合液；反應(yīng)在pH 2 ~ 4下進(jìn)行，并在溫度-5 ~ 2。C加入高 錳酸鉀。
8、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的中間體的制備方法，其特征在于所述步驟c中 化合物III與N-叔丁氧羰基半胱胺的反應(yīng)摩爾比為1 : 1 ~ 1 : 2。
9、 根據(jù)權(quán)利要求8所述的中間體的制備方法，其特征在于所述酯化反應(yīng) 還加入催化劑和縮合劑，所述催化劑選自二曱氨基吡啶、1-羥基苯并三氮唑或 N-羥基-7-偶氮苯并三氮唑；所述縮合劑選自N，N-二環(huán)己基碳二亞胺或l-(3-二 曱氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。
10、 根據(jù)權(quán)利要求9所述的中間體的制備方法，其特征在于所述酯化反 應(yīng)的溶劑選自乙酸乙酯、甲苯、二氯曱烷或氯仿；反應(yīng)在無(wú)水、無(wú)氧條件下進(jìn) 行，并在溫度-5 ~ 2'C加入N, N-二環(huán)己基碳二亞胺。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種用于制備碳青霉烯類抗生素的中間體，具有如右所示結(jié)構(gòu)式，其中，TBDMS為叔丁基二甲基硅基，Boc為叔丁氧羰基；化學(xué)名稱為(3S，4R)-3-[(1R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-{2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫基]羧乙基}-2-氮雜環(huán)丁酮；本發(fā)明還公開(kāi)了該中間體的制備方法，以4-乙酰氧基-2-氮雜環(huán)丁酮為起始原料，包括烯丙基化反應(yīng)、氧化反應(yīng)、酯化反應(yīng)共3步反應(yīng)；本發(fā)明制備方法合成路線短，原料易得，無(wú)需特殊試劑和昂貴試劑，反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品易于分離提純，收率高，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D205/08GK101367831SQ200810232809
公開(kāi)日2009年2月18日 申請(qǐng)日期2008年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月28日
發(fā)明者夏之寧, 李春燕, 穆小靜, 蔣宏貴 申請(qǐng)人:重慶大學(xué)