專利名稱：1β甲基碳青霉烯類抗生素中間體的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種1(3甲基碳青霉烯類抗生素中間體的合成方法。
背景技術(shù)：
碳青霉烯類抗生素是一組新型的全合成P-內(nèi)酰胺類抗生素，對革蘭氏陽性
菌和陰性菌、需氧菌、厭氧菌都有很強的抗菌活性。自從1976年發(fā)現(xiàn)硫霉素以來，碳青霉烯類抗生素的研究有了很大的發(fā)展。特別是ip甲基碳青霉烯類抗生素，具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性，對(3-內(nèi)酰胺酶及腎脫氫肽-I酶穩(wěn)定，是目前治療重癥及多重耐藥菌感染的首選藥物之一，在臨床上得到了越來越廣泛的應(yīng)用。
目前已經(jīng)商品化的碳青霉烯類抗生素有美羅培南(III)
(4R， 5S， 6S， 8R2'S， 4'S) -3-[2-二甲胺羧基]卩比咯烷基硫]-4-甲基-6- (1-羥乙基)-1-雜氮雙環(huán)[3， 2， 0]庚-2-烯-7-酮-2-羧酸(III)
比阿培南(IV)
(1R， 5S， 6S) -2-[ (6， 7-二氫-5H-吡唑并[1， 2-a][1， 2， 4]三氮唑銨-6-基)]硫-6-[R-l-羥乙基]-l-甲基-碳青霉-2-烯-3-羧酸鹽(IV)<formula>formula see original document page 4</formula>多尼培南(V)
(+ ) - (4R， 5S， 6S) -6-[ (1R) -1-羥基乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[[ (3S， 5S)
-5-[(氨基磺酰氨基)-甲基]-3-吡咯垸基]硫]-1-氮雜雙環(huán)[3， 2， 0]庚-2-烯-2-
<formula>formula see original document page 5</formula>-3-[[(3S， 5S)-5-[[(3-羧苯基)氨基]?；鵠-3-吡咯垸基]硫]-6-[( 1R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮雜雙環(huán)[3， 2， 0]庚-2-烯-2-羧酸
這些1(3甲基碳青霉烯類抗生素，文獻報道的合成方法眾多，但他們都有
一個共同特點。由ip甲基碳青霉烯母核(vn)與相應(yīng)的側(cè)鏈偶合，再經(jīng)過脫
保護而得。
l卩甲基碳青霉烯母核的合成路線有多種，如深圳海濱制藥有限公司的合成路線(CN1948312A) ; Sumitomo Pharmaceuticals Co.,Ltd的合成路線(USP4933333)以及Lederle Ltd.的合成路線(USP4990613)等。無論何種母核的合成路線，都必須涉及到中間體(I )的合成。<formula>formula see original document page 6</formula>目前專利文獻報道的中間體(I )的合成都使用無水丙二酸單對硝基節(jié)酯 鎂鹽(簡稱鎂試劑)為原料，經(jīng)過一系列反應(yīng)而得。當(dāng)前合成所得的鎂試劑都 帶有兩個分子的結(jié)晶水，如US5087734合成鎂試劑是利用水溶性鎂鹽與丙二 酸單對硝基芐酯堿金屬鹽或銨鹽反應(yīng)，然后將所得溶液過濾、水洗、干燥，獲 得兩分子結(jié)晶水的丙二酸單對硝基芐酯鎂鹽。US5516934通過對硝基甲醇與丙 二酸在有機溶劑中反應(yīng)，然后沉淀分離丙二酸，在堿性水溶液中提取獲得丙二 酸單對硝基芐酯。帶結(jié)晶水的鎂試劑使用前需要使用大量溶劑經(jīng)過長時間蒸餾 脫至無水后才能用于下一步的合成反應(yīng)。這種脫水過程不僅需要消耗大量的溶 劑、水、電、汽、人工以及占用生產(chǎn)設(shè)備造成生產(chǎn)成本高，同時由于蒸餾過程 中溶劑大量揮發(fā)造成嚴重的空氣污染。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有的技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種制備1(3甲基碳青霉烯類抗生素 中間體(I )的新方法。該制備方法無需使用無水丙二酸單對硝基芐酯鎂鹽(簡 稱鎂試劑)，操作簡便、產(chǎn)物不用分離可直接用于下一步反應(yīng)、溶劑使用量少 減輕環(huán)保壓力、設(shè)備利用率和勞動效率高、反應(yīng)收率高、成本低、從而克服了 現(xiàn)有技術(shù)的不足。
本方明通過以下四個步驟制得含式(I )化合物的中間體溶液
(1 )將丙二酸單對硝基芐酯與無水氯化鎂在堿催化條件下反應(yīng)得到溶液
A;
(2) 將式(II )化合物(3S,4R) -3-[(1尺)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[ (1R) -l-甲基-l-羧乙基]-雜氮環(huán)丁-2-酮(4-BMA)與N，N-羰基二咪唑(CDI)反應(yīng)得 到溶液，
(3) 將A、 B兩種溶液混合反應(yīng)得到溶液C;
(4) 除去溶液C中的雜質(zhì)，獲得含式(I)化合物的溶液。反應(yīng)式如下
<formula>formula see original document page 7</formula>
(I)
所述步驟(1)，具體為將丙二酸單對硝基芐酯(單酸酯)加入到有機
溶劑中，攪拌下加入無水MgCl2，控制溫度0 6(TC，邊攪拌邊滴加堿，堿滴
加完畢后，繼續(xù)在0 6(TC攪拌反應(yīng)2min 3h的溶液A。
在上述步驟(1)中，有機溶劑選自乙腈、四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯、
二甲基甲酰胺(DMF)、 二氧雜環(huán)、二甲基亞砜(DMSO)的一種或多種，其
中優(yōu)選乙腈或THF。
在上述步驟(1)中，溫度控制在0 6(TC，優(yōu)選20 45。C。 在上述步驟(1)中，所用堿選自K2C03、 Na2C03、 KHC03、 NaHC03、
KOH、 NaOH等無機堿，以及N,N-二異丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺、四甲基
胍(TMG)等有機堿中的一種或多種，其中優(yōu)選DIPEA或三乙胺。 在上述步驟(1)中，反應(yīng)時間控制在2min 3h，優(yōu)選20min lh。 在上述步驟(1)中，MgCl2與單酸酯的摩爾比通常是0.5 1.5，優(yōu)選0.5
1.0。
在上述步驟(1)中，堿的用量與單酸酯的摩爾比通常是1.0 2.0，優(yōu)選 1.0 1.5。所述歩驟(2)，具體為將CDI加入到有機溶劑中，攪拌使其溶解，加入
4BMA (11)，在0 50。C反應(yīng)3 60min得溶液B。
在上述步驟(2)中，有機溶劑選自乙腈、四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯、 二甲基甲酰胺(DMF)、 二氧雜環(huán)、二甲基亞砜(DMSO)的一種或多種，其 中優(yōu)選乙腈或THF。
在上述步驟(2)中，反應(yīng)溫度為0 50。C，優(yōu)選5 35。C。 在上述步驟(2)中，反應(yīng)時間為3 60min，優(yōu)選5 30min。 所述步驟(3)，具體為將上述A、 B兩種溶液混合，控制溫度在10 60°C 反應(yīng)8小時以上，反應(yīng)完畢，補加適量乙酸乙酯，依次用0.2 1N的酸洗滌反 應(yīng)液、用2%到飽和濃度的鹽水洗滌反應(yīng)液、用2 15%堿洗滌反應(yīng)液、最后 用2%到飽和濃度的鹽水洗滌反應(yīng)液至中性。棄水相，保留有機相。含有目標 物(I )的有機相溶液無需進行分離，即可用于下一步的反應(yīng)。
在上述步驟(3)中，反應(yīng)溫度控制在10 60°C，優(yōu)選20 45。C。 在上述步驟(3)中，反應(yīng)時間控制在8小時以上，優(yōu)選8 24小時。 在上述步驟(3)中，在反應(yīng)完畢后所加有機溶劑選自可與水相分層的有
機溶劑，如乙酸乙酯、CH2Cl2等，優(yōu)選乙酸乙酯。
在上述步驟(3)中，酸選自鹽酸、H2S04、 HN03、 H3P04、甲酸等，優(yōu)選 鹽酸、H2S04或H3P04，酸的濃度為0.2 3N，優(yōu)選0.5 2N。
在上述步驟(3)中，堿選自K2C03、 Na2C03、 KHC03、 NaHC03、 KOH、 NaOH、 Na2HP04等，優(yōu)選K2C03或Na2C03。濃度2 15%，優(yōu)選5 10%。
在上述步驟(3)中，所用鹽水通常指NaCl的水溶液濃度從2%到飽和濃 度的氯化納溶液，優(yōu)選5% 8%。
在上述步驟(4)中所述除去雜質(zhì)包括將獲得的溶液C通過酸洗、堿洗以 及鹽水洗等一系列后處理除雜后即得到含有目標物(I )的溶液。含有式(I) 化合物的溶液無需分離即可用于下一步的合成反應(yīng)。
本發(fā)明制備中間體的方法不須獲得無水丙二酸單對硝基芐酯鎂鹽結(jié)晶，在 溶液中直接進行反應(yīng)，節(jié)約了生產(chǎn)成本，使得生產(chǎn)工藝大為簡化。
具體實施方式
實施例1在一 500ml三口瓶中加入無水乙腈200ml，依次加入79.2g無水丙二酸單 對硝基芐酯(簡稱單酸酯，由我公司以丙二酸和對硝基節(jié)醇為主要原料自行制 備)和18.4g無水MgCl2，啟動攪拌，隔絕空氣，滴加DIPEA 43.2g，滴加完 畢后在室溫攪拌反應(yīng)40min得溶液A。
將另一 500ml三口瓶，用N2吹盡空氣，加入加Oml乙腈，依次加入28.0g 的CDI和40.0g的4BMA (11)，在2(TC下攪拌反應(yīng)20min，得溶液B。
將溶液A與溶液B混合，在室溫下隔絕空氣攪拌反應(yīng)24小時。反應(yīng)完 畢，補加600ml乙酸乙酯，加入800mllN的鹽酸至白色漿狀物消失，分相， 棄水相，有機相用3x400ml的10Q/。NaCl溶液洗滌，棄水相，有機相用500ml 5% K2C03溶液中和至中性，棄水相，有機相再用3x400ml的10% NaCl溶液 洗滌，分相，棄水相。有機相經(jīng)HPLC外標測定含有目標產(chǎn)物61.0g，摩爾收 率99.6%。有機相無需分離可直接用于下一步脫保護基的反應(yīng)，得到白色針狀 的化合物(Wl)。
化合物(豐)的物理性質(zhì)測定結(jié)果 —
IR隱職t(cm"):3431,3212,1745，1695，1607，1520.
NMR5(CDC13):1.22 ( 3H ， d) ,3.65(2H，s),5.27(2H,s),6.13(lH,bs),7.53(4H aromatic ring proton),8.24(4H aromatic ring proton).D28:-34。 (C4.0,丙酮)實施例2
在一 500ml三口瓶中加入無水乙腈200ml，依次加入79.2g無水丙二酸單 對硝基芐酯(簡稱單酸酯，由我公司以丙二酸和對硝基芐醇為主要原料自行制 備)和18.4g無水MgCl2，啟動攪拌，隔絕空氣，滴加DIPEA 43.2g，滴加完 畢后在室溫攪拌反應(yīng)40min得溶液A。
將另一 500ml三口瓶，用N2吹盡空氣，加入200ml乙腈，依次加入22g 的CDI和40.0g的4BMA (11)，在2(TC下攪拌反應(yīng)20min，得溶液B。
將溶液A與溶液B混合，在室溫下隔絕空氣攪拌反應(yīng)24小時。反應(yīng)完 畢，補加600ml乙酸乙酯，加入800ml IN的鹽酸至白色漿狀物消失，分相， 棄水相，有機相用3x400ml的10y。NaCl溶液洗滌，棄水相，有機相用500ml 5% K2C03溶液中和至中性，棄水相，有機相再用3x400ml的10% NaCl溶液 洗滌，分相，棄水相。有機相經(jīng)HPLC外標測定含有目標產(chǎn)物60.0g，摩爾收率98.0%。有機相無需分離可直接用于下一步脫保護基的反應(yīng)，得到白色針狀 的化合物(，)。
化合物(Wl)的物理性質(zhì)測定結(jié)果
IRmax"eat(cm-'):3431,3212， 1745,1695,1607,1520.
NMR5(CDC13):1.22 ( 3H ， d) ，3.65(2H,s),5.27(2H，s),6.13(lH,bs),7.53(4H aromatic ring proton),8.24(4H aromatic ring proton)D28:-34° (C4.0,丙酮)實施例3
在一 500ml三口瓶中加入無水乙腈200ml，依次加入47.6g無水丙二酸單 對硝基芐酯(簡稱單酸酯，由我公司以丙二酸和對硝基芐醇為主要原料自行制 備)和11.0g無水MgCl2，啟動攪拌，隔絕空氣，滴加DIPEA25.6g，滴加完畢 后在室溫攪拌反應(yīng)40min得溶液A。
將另一 500ml三口瓶，用N2吹盡空氣，加入200ml乙腈，依次加入25.6g 的CDI和40.0g的4BMA (n)，在20。C下攪拌反應(yīng)20min，得溶液B。
將溶液A與溶液B混合，在室溫下隔絕空氣攪拌反應(yīng)24小時。反應(yīng)完 畢，補加600ml乙酸乙酯，加入800mllN的鹽酸至白色漿狀物消失，分相， 棄水相，有機相用3x400ml的10。/oNaCl溶液洗滌，棄水相，有機相用500ml 5% K2C03溶液中和至中性，棄水相，有機相再用3x400ml的10。/。NaCl溶液 洗滌，分相，棄水相。有機相經(jīng)HPLC外標測定含有目標產(chǎn)物56.7g，摩爾收 率92.6%。有機相無需分離可直接用于下一步脫保護基的反應(yīng)，得到白色針狀 的化合物(Wl)。
化合物(環(huán))的物理性質(zhì)測定結(jié)果 IR麗neat(cm-'):3431，3212，1745，1695，1607,1520.
NMRS(CDC13):1.22 ( 3H ， d) ，3.65(2H,s)，5.27(2H,s),6.13(lH,bs)，7.53(4H aromatic ring proton),8.24(4H aromatic ring proton)D28:-34° (C4.0,丙酮)實施例4
在一 500ml三口瓶中加入無水乙腈200ml，依次加入79.2g無水丙二酸單 對硝基芐酯(簡稱單酸酯，由我公司以丙二酸和對硝基芐醇為主要原料自行制 備)和16.4g無水MgCl2，啟動攪拌，隔絕空氣，滴加DIPEA 43.0g，滴加完畢后在室溫攪拌反應(yīng)40min得溶液A。
將另一 500ml三口瓶，用N2吹盡空氣，加入200ml乙腈，依次加入22.5g 的CDI和40.0g的4BMA (n)，在20。C下攪拌反應(yīng)20min，得溶液B。
將溶液A與溶液B混合，在室溫下隔絕空氣攪拌反應(yīng)24小時。反應(yīng)完 畢，補加600ml乙酸乙酯，加入800mllN的鹽酸至白色漿狀物消失，分相， 棄水相，有機相用3x400ml的10。/。NaCl溶液洗滌，棄水相，有機相用500ml 5% K2C03溶液中和至中性，棄水相，有機相再用3x400ml的10% NaCl溶液 洗滌，分相，棄水相。有機相經(jīng)HPLC外標測定含有目標產(chǎn)物53.8g，摩爾收 率87.9%。有機相無需分離可直接用于下一步脫保護基的反應(yīng)，得到白色針狀 的化合物(WI)。
化合物(WI)的物理性質(zhì)測定結(jié)果
IR鵬neat(cm"):34313212，1745,1695,1607,1520.
NMRS(CDC13):1.22 ( 3H ， d) ,3.65(2H,s),5.27(2H,s),6.13(lH,bs),7.53(4H aromatic ring proton),8.24(4H aromatic ring proton) [a]D28:-34° (C4.0，丙酮)
權(quán)利要求
1、一種1β甲基碳青霉烯類抗生素中間體的合成方法，包括下述步驟(1)將丙二酸單對硝基芐酯與無水氯化鎂于在堿催化條件下反應(yīng)得到溶液A；(2)將式(II)化合物(3S，4R)-3-[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[(1R)-1-甲基-1-羧乙基]-雜氮環(huán)丁-2-酮與N，N-羰基二咪唑反應(yīng)得到溶液B；(3)將A、B兩種溶液混合后反應(yīng)得到溶液C；(4)除去溶液C中的雜質(zhì)獲得含有式(I)化合物的溶液，該溶液作為制備1β甲基碳青霉烯類抗生素的中間體直接用于合成反應(yīng)；制備路線為
2、 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其中步驟(1)和(2)的反應(yīng)在有機溶液中進行，所述有機溶劑選自乙腈、THF、乙酸乙酯、DMF、 二氧雜環(huán)和DMSO的一種或多種。
3、 如權(quán)利要求2所述的合成方法，其中所述的有機溶劑為乙腈或THF。
4、 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其中步驟(1)中所述的堿選自K2C03、Na2C03、 KHC03、 NaHC03、 KOH、 NaOH、 N,N-二異丙基乙胺、三乙胺和四甲基胍的一種或多種。
5、 如權(quán)利要求4所述的合成方法，其中所述的堿為N，N-二異丙基乙胺或三乙胺。
6、 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其中步驟.(l)中反應(yīng)溫度為0 60°C，反應(yīng)時間為2分鐘 3小時，堿與丙二酸單對硝基芐酯的摩爾比為1.0 2.0，無水氯化鎂與丙二酸單對硝基芐酯的摩爾比為0.5 1.5。
7、 如權(quán)利要求6所述的合成方法，其中反應(yīng)溫度為20 45"C，反應(yīng)時間為20分鐘 1小時，堿與丙二酸單對硝基節(jié)酯的摩爾比為1.0 1.5，無水氯化鎂與丙二酸單對硝基芐酯的摩爾比為0.5 1.0。
8、 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其中步驟(2)的反應(yīng)溫度為0 50°C，反應(yīng)時間為3 60分鐘。
9、 如權(quán)利要求8所述的合成方法，其中步驟(2)的反應(yīng)溫度為5 35'C，反應(yīng)時間為5 30分鐘。
10、 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其中步驟(4)反應(yīng)在室溫下進行，反應(yīng)時間為8 24小時。
11、 如權(quán)利要求1所述的合成方法，其中步驟(4)中所述除去溶液C中雜質(zhì)的方法包括有機溶劑洗滌、酸洗、堿洗和/或鹽水洗的步驟。
12、 如權(quán)利要求11所述的合成方法，其中除去雜質(zhì)的步驟包括反應(yīng)完畢后，補加適量乙酸乙酯，依次用0.2 0.3N的酸洗滌反應(yīng)液、用2%到飽和濃度的氯化納溶液洗滌反應(yīng)液、用2 15%堿洗漆反應(yīng)液、最后用2%到飽和濃度的氯化納溶液洗滌反應(yīng)液至中性，分離獲得有機相。
13、 制備1(3甲基碳青霉烯類抗生素的方法，包括下述步驟(1) 將丙二酸單對硝基芐酯與無水氯化鎂于在堿催化條件下反應(yīng)得到溶液A;(2) 將式(II )化合物(3S,4R) -3-[(111)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-[ (1R)_1_甲基_1_羧乙基]_雜氮環(huán)丁-2-酮與N,N-羰基二咪唑反應(yīng)得到溶液B;(3) 將A、 B兩種溶液混合后反應(yīng)得到溶液C;(4) 除去溶液C中的雜質(zhì)獲得含有式(I )化合物的溶液；(5) 將步驟(4)獲得的溶液直接用于合成反應(yīng)制備1(3甲基碳青霉烯類抗生素。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種1β甲基碳青霉烯類抗生素重要中間體的合成方法。步驟為(1)丙二酸單對硝基芐酯與無水氯化鎂在堿催化條件下于有機溶劑中反應(yīng)得到溶液A；(2)4BMA(II)與CDI在有機溶劑中反應(yīng)得到溶液B；(3)將A、B兩種溶液混合后，室溫反應(yīng)8小時以上得到溶液C，(4)溶液C通酸洗、堿洗、鹽水洗等一系列后處理除雜得到含有目標物(I)的溶液。本發(fā)明操作簡便、產(chǎn)物不用分離可直接用于下一步反應(yīng)、溶劑使用量少、減輕環(huán)保壓力、設(shè)備利用率和勞動效率高、收率高、節(jié)約成本，從而克服了現(xiàn)有技術(shù)的不足。其反應(yīng)式如上。
文檔編號C07D477/02GK101560219SQ20081006671
公開日2009年10月21日 申請日期2008年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年4月14日
發(fā)明者張恒利, 蘇昌明, 鵬 趙 申請人:深圳市海濱制藥有限公司