專利名稱：一種β甲基碳青霉烯類抗生素中間體的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種β甲基碳青霉烯類抗生素的合成方法，尤其涉及一種β甲基碳 青霉烯類抗生素中間體的合成方法。
背景技術(shù)：
碳青霉烯類抗生素是一種新型的全合成β -內(nèi)酰胺類抗生素，對革蘭氏陽性菌和 陰性菌、需氧菌、厭氧菌都有很強(qiáng)的抗菌活性。自1976年發(fā)現(xiàn)硫霉素以來，碳青霉烯類抗生 素的研究有了很大的發(fā)展。特別是1β甲基碳青霉烯類抗生素具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性、對 β -內(nèi)酰胺酶及腎脫氫肽-I酶穩(wěn)定，是目前治療重癥及多重耐藥菌感染的首選藥物之一， 在臨床得到了越來越廣泛的用用。目前已經(jīng)商品化的1 β甲基碳青霉烯類抗生素有美羅培南、比阿培南、多尼培南 和厄他培南。美羅培南是第一個應(yīng)用于臨床的1β -甲基碳青霉烯類抗生素。以化合物III為原料合成化合物I，目前專利文獻(xiàn)所公開報道的合成方法均需要 經(jīng)過兩步第一步是先進(jìn)行脫保護(hù)(反應(yīng)式中由化合物III合成化合物II)，對反應(yīng)液進(jìn)行 后處理，純化(通常是結(jié)晶或者用柱層析純化)；第二部是進(jìn)行重氮化(反應(yīng)式中由化合物 II合成化合物I)，對反應(yīng)液進(jìn)行后處理，純化(通常是結(jié)晶或者用柱層析純化)。反應(yīng)式如 下 如此的分步操作費(fèi)工費(fèi)時、占用設(shè)備、降低了產(chǎn)品的最終收率，生產(chǎn)成本提高，同 時也不可避免的多產(chǎn)生廢水、廢渣、廢氣等“三廢”帶來環(huán)境污染。本申請人在CN200610057578. 6、CN200610083362. 7中公開了采用一鍋煮的方法
進(jìn)行上述反應(yīng)，含中間產(chǎn)品的溶液無需進(jìn)行后處理、分離、也不需進(jìn)行純化即進(jìn)行下一步反 應(yīng)，大大降低了生產(chǎn)成本和三廢污染。但由于脫保護(hù)反應(yīng)是在酸性條件下進(jìn)行，而酸性條件 對后續(xù)重氮化是不利的，因此III-II的反應(yīng)溶液必須進(jìn)行較繁瑣的后處理，才能進(jìn)行下步 發(fā)應(yīng)。因而原工藝效率還不夠高。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明提供了一種β甲基碳青霉烯類抗生素中間 體的制備方法，其核心在于先進(jìn)行重氮化反應(yīng)，然后脫保護(hù)。該制備方法可有效地簡化工藝 操作。在本發(fā)明中，為了敘述方便，分子式為I的化合物簡稱“化合物I”或者“式(I)化 合物”，對其它化合物描述類同。在本發(fā)明中，各縮寫表示如下ΡΝΒ表示對硝基苯甲基；TBDMS表示叔丁基二甲基
3硅烷基；TLC表示薄層色譜；HPLC表示高效液相色譜。本發(fā)明所提供的制備方法可包括以下步驟1)將式(III)化合物在重氮化試劑的作用下進(jìn)行反應(yīng)，得到包含式(IV)化合物的 反應(yīng)液；2)將式(IV)化合物脫保護(hù)基，得到包含式(I)化合物的溶液，反應(yīng)路線如下 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的方法可包括以下步驟(1)在惰性氣體保護(hù)下，將有機(jī)溶劑和化合物III (或者是含有化合物III的溶 液)加入到反應(yīng)器中，加入重氮化試劑和有機(jī)堿，控制好反應(yīng)溫度，TLC或者HPLC監(jiān)控反 應(yīng)；(2)反應(yīng)完畢，無需進(jìn)行任何后處理，加入一定量的醇，加入酸液，控制酸加入時反 應(yīng)體系的溫度，酸加畢后控制好溫度反應(yīng)，TLC或者HPLC監(jiān)控反應(yīng)；(3)反應(yīng)完畢，分別以水或者鹽水，堿水等多次洗滌反應(yīng)液，棄水相；(4)結(jié)晶有機(jī)相濃縮，加入結(jié)晶溶劑，在一定溫度下攪拌結(jié)晶，過濾，干燥既得目 標(biāo)產(chǎn)品化合物I。在上述步驟(1)中，惰性氣體通常為氬氣或氮?dú)?。在上述步驟(1)中，有機(jī)溶劑是指乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、 二氧六環(huán)、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、丁 酮等的一種或多種，優(yōu)選乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、二氧六環(huán)、乙酸乙 酯、丙酮。在上述步驟(1)中，“含有化合物III的溶液”是指通過公開已知的合成方法獲得 的含有化合物III的溶液。在上述步驟(1)中，加入重氮化試劑和有機(jī)堿是指重氮化試劑包括苯磺酰疊氮、 甲磺酰疊氮、甲苯磺酰疊氮、對羧基苯磺酰疊氮、十二烷基苯磺酰疊氮等，優(yōu)選十二烷基苯 磺酰疊氮等；有機(jī)堿是指三甲胺、二甲胺、三乙胺、二乙胺、三丁胺、二丁胺、三辛胺、二辛胺、 二正丙基乙胺、二異丙基乙胺、二異丙基胺、二正丙基胺、吡啶或吡啶環(huán)上有取代基的吡啶、 N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、苯胺、N-甲基苯胺、N，N-二甲基苯胺等的一種或多種，優(yōu)選三乙 胺、二異丙基乙胺、二異丙基胺、三丁胺、2，5_ 二甲基吡啶、3，5_ 二甲基吡啶等。在上述步驟(1)中，重氮化試劑和有機(jī)堿既可以單獨(dú)加入也可混合后加入。在上述步驟(1)中，反應(yīng)溫度控制在-40 45°C，優(yōu)選-20 25°C。在上述步驟(2)中，醇是指一到四個碳原子的醇，優(yōu)選甲醇和乙醇。在上述步驟(2)中，酸液是指鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、三氟乙酸、對甲苯磺酸等 強(qiáng)酸的水溶液，濃度通?？刂圃?. 5 12mol. Γ1，酸的加入量控制脫保護(hù)反應(yīng)能在10小時 內(nèi)完成為佳；也可使用催化劑量的乙酰氯和丙酰氯代替酸液進(jìn)行脫保護(hù)。
在上述步驟(2)中，制酸加入時反應(yīng)體系的溫度應(yīng)以不超過60°C為宜。在上述步驟(3)中，鹽水是指氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉、硫酸鉀等的水溶液，優(yōu)選氯 化鈉水溶液。在上述步驟(3)中，堿水是指碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、磷酸氫二鈉、 磷酸氫二鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等的水溶液；濃度為1 20%。在上述步驟(4)中，結(jié)晶溶劑是指石油醚、乙醚、環(huán)己烷、環(huán)戊烷、正庚烷、正己烷 等極性較低的有機(jī)溶劑。在上述步驟(4)中，結(jié)晶溫度通?？刂圃?40 35°C，優(yōu)選_40 25°C。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于1)整個工藝操作簡便、含中間產(chǎn)品(化合物IV)的溶液無需進(jìn)行后處理、分離，也 不需進(jìn)行純化即可進(jìn)行下一步反應(yīng)；2)與申請人之前的專利CN200610057578. 6、CN200610083362. 7中公開的方法相
比，工藝操作簡化，原料反應(yīng)完全、產(chǎn)品收率高，同時也減少了 “三廢”帶來的環(huán)境污染。在以下部分中通過多個優(yōu)選實(shí)施例來闡述本發(fā)明的具體實(shí)施方式
，然而這些實(shí)施 例并不以任何方式來限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例中所用材料，如無特別說明，均為市售購買產(chǎn)品。實(shí)施例1在惰性氣體保護(hù)下，將400ml乙酸乙酯和60. Og化合物III (即(3S， 4R)-3_[(1R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4_[(1R)-1-甲基-3-PNB氧羰基-2-酮基丙 基]-雜氮環(huán)丁 -2-酮，由專利ZL200610083362. 7公開的方法制備)的固體加入到反應(yīng) 器中，加入64. Og十二烷基苯磺酰疊氮和15. Og的三乙胺，控制在-10°C左右反應(yīng)，TLC或 者HPLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完畢，將獲得的反應(yīng)液中加入200ml的甲醇，加入120ml的濃鹽酸， 控溫在35°C以下反應(yīng)，TLC或者HPLC監(jiān)控反應(yīng)，將獲得的反應(yīng)液依次用400ml飽和鹽水、 400ml5%的碳酸鉀水溶液、400ml飽和鹽水反復(fù)洗滌，棄水相，有機(jī)相中加入IOOg的無水硫 酸鈉脫水干燥，過濾，濾液減壓濃縮，濃縮液中加入150g石油醚，在35°C以下攪拌結(jié)晶，過 濾，濾餅干燥，得46. 5g目標(biāo)化合物(化合物I)。質(zhì)量收率76. 00%。化合物I為已知物質(zhì)并且該化合物在HPLC中的保留時間和1H NMR譜與現(xiàn)有文章 一致。實(shí)施例2在惰性氣體保護(hù)下，將含有60.0g化合物III的乙酸乙酯溶液(該溶液由專利 ZL200610083362. 7公開的方法制備)加入到反應(yīng)器中，調(diào)整溶液體積至300ml左右，加入 67. Og十二烷基苯磺酰疊氮和20. Og的三乙胺，控制在-10°C左右反應(yīng)，TLC或者HPLC監(jiān) 控反應(yīng)，反應(yīng)完畢將獲得的反應(yīng)液中加入150ml的甲醇，加入120ml的濃鹽酸，控溫在35°C 以下反應(yīng)，TLC或者HPLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完畢，將獲得的反應(yīng)液依次用400ml飽和鹽水、 400ml5%的碳酸鉀水溶液、400ml飽和鹽水反復(fù)洗滌，棄水相，有機(jī)相中加入IOOg的無水硫 酸鈉脫水干燥，過濾，濾液減壓濃縮，濃縮液中加入IOOg石油醚，在35°C以下攪拌結(jié)晶，過 濾，濾餅干燥，得44. 5g目標(biāo)化合物(化合物I)。質(zhì)量收率74. 17%。
化合物I為已知物質(zhì)并且該化合物在HPLC中的保留時間和1H NMR譜與現(xiàn)有文章一致。實(shí)施例3在惰性氣體保護(hù)下，將400ml乙酸乙酯和60. Og化合物III的固體加入到反應(yīng)器 中，加入事先已經(jīng)制備好的疊氮-堿的混合液(64. Og十二烷基苯磺酰疊氮和17. Og的三 乙胺)，控制在-10°C左右反應(yīng)，TLC或者HPLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完畢，將獲得的反應(yīng)液中加入 IOOml的甲醇，加入IOOml的濃鹽酸，控溫在35°C以下反應(yīng)，TLC或者HPLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完 畢將獲得的反應(yīng)液依次用200ml飽和鹽水、200ml5%的碳酸鉀水溶液、200ml飽和鹽水反復(fù) 洗滌，棄水相，有機(jī)相中加入50g的無水硫酸鈉脫水干燥，過濾，濾液減壓濃縮，濃縮液中加 入120g石油醚，在15°C以下攪拌結(jié)晶，過濾，濾餅干燥，得46. 7g目標(biāo)化合物(化合物I)。 質(zhì)量收率77. 83%?；衔颕為已知物質(zhì)并且該化合物在HPLC中的保留時間和1H NMR譜與現(xiàn)有文章一致。實(shí)施例4在惰性氣體保護(hù)下，將400ml四氫呋喃和60. Og化合物III的固體加入到反應(yīng)器 中，加入60. Og對羧基苯磺酰疊氮和15. Og的二甲胺，控制在0°C左右反應(yīng)，TLC或者HPLC 監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完畢，將獲得的反應(yīng)液中加入200ml的甲醇，加入120ml的濃鹽酸，控溫在 350C以下反應(yīng)，TLC或者HPLC監(jiān)控反應(yīng)，將獲得的反應(yīng)液依次用400ml飽和鹽水、400ml5% 的碳酸鉀水溶液、400ml飽和鹽水反復(fù)洗滌，棄水相，有機(jī)相中加入IOOg的無水硫酸鈉脫水 干燥，過濾，濾液減壓濃縮，濃縮液中加入150g石油醚，在35°C以下攪拌結(jié)晶，過濾，濾餅干 燥，得46. 6g目標(biāo)化合物(化合物I)。質(zhì)量收率77. 67%。化合物I為已知物質(zhì)并且該化合物在HPLC中的保留時間和1H NMR譜與現(xiàn)有文章一致。實(shí)施例5在惰性氣體保護(hù)下，將400ml四氫呋喃和60. Og化合物III的固體加入到反應(yīng)器 中，加入60. Og對羧基苯磺酰疊氮和15. Og的二異丙基乙胺，控制在-20°C左右反應(yīng)，TLC或 者HPLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完畢，將獲得的反應(yīng)液中加入200ml的甲醇，加入120ml的濃鹽酸， 控溫在35°C以下反應(yīng)，TLC或者HPLC監(jiān)控反應(yīng)，將獲得的反應(yīng)液依次用400ml飽和鹽水、 400ml5%的碳酸鉀水溶液、400ml飽和鹽水反復(fù)洗滌，棄水相，有機(jī)相中加入IOOg的無水硫 酸鈉脫水干燥，過濾，濾液減壓濃縮，濃縮液中加入150g石油醚，在0°C以下攪拌結(jié)晶，過 濾，濾餅干燥，得46. 4g目標(biāo)化合物(化合物I)。質(zhì)量收率77. 33%?；衔颕為已知物質(zhì)并且該化合物在HPLC中的保留時間和1H NMR譜與現(xiàn)有文章 一致。實(shí)施例6在惰性氣體保護(hù)下，將400ml四氫呋喃和60. Og化合物III的固體加入到反應(yīng)器 中，加入60. Og甲磺酰疊氮和15. Og的二丁胺，控制在_20°C左右反應(yīng)，TLC或者HPLC監(jiān)控 反應(yīng)，反應(yīng)完畢，將獲得的反應(yīng)液中加入200ml的乙醇，加入120ml的氫溴酸，控溫在35°C以 下反應(yīng)，TLC或者HPLC監(jiān)控反應(yīng)，將獲得的反應(yīng)液依次用400ml飽和鹽水、400ml5%的碳酸 鉀水溶液、400ml飽和鹽水反復(fù)洗滌，棄水相，有機(jī)相中加入IOOg的無水硫酸鈉脫水干燥，過濾，濾液減壓濃縮，濃縮液中加入150g石油醚，在0°C以下攪拌結(jié)晶，過濾，濾餅干燥，得 46. 3g目標(biāo)化合物(化合物I)。質(zhì)量收率77. 17%?；衔颕為已知物質(zhì)并且該化合物在HPLC中的保留時間和1H NMR譜與現(xiàn)有文章一致。實(shí)施例7在惰性氣體保護(hù)下，將400ml乙酸乙酯和60. Og化合物III的固體加入到反應(yīng)器 中，加入事先已經(jīng)制備好的疊氮-堿的混合液(64. Og十二烷基苯磺酰疊氮和17. Og的三 乙胺)，控制在-10°C左右反應(yīng)，TLC或者HPLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完畢，將獲得的反應(yīng)液中加入 IOOml的甲醇，加入IOOml的濃鹽酸，控溫在0°C以下反應(yīng)，TLC或者HPLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完 畢將獲得的反應(yīng)液依次用200ml飽和鹽水、200ml5%的碳酸鈉水溶液、200ml飽和鹽水反復(fù) 洗滌，棄水相，有機(jī)相中加入50g的無水硫酸鈉脫水干燥，過濾，濾液減壓濃縮，濃縮液中加 入120g環(huán)己烷，在15°C以下攪拌結(jié)晶，過濾，濾餅干燥，得46. 5g目標(biāo)化合物(化合物I)。 質(zhì)量收率77. 50%。化合物I為已知物質(zhì)并且該化合物在HPLC中的保留時間和1H NMR譜與現(xiàn)有文章一致。比較實(shí)施例將400ml乙酸乙酯和60. Og化合物III的固體加入到反應(yīng)器中，加入160g甲醇， 160g6N的鹽酸，控制在20°C左右反應(yīng)，TLC或者HPLC監(jiān)控反應(yīng)，反應(yīng)完畢，將獲得的反應(yīng)液 中加入400ml的飽和鹽水洗滌三次，加入600ml的5%碳酸鉀洗滌三次，加入400ml的飽和 鹽水洗滌兩次，有機(jī)相加入60g無水硫酸鈉干燥脫水，有機(jī)相減壓濃縮，加入150g的石油 醚結(jié)晶，過濾干燥的中間體40克。將該晶體和200ml的乙腈加入到反應(yīng)瓶中，加入40g對 十二烷基苯磺酰疊氮和12. 5g的三乙胺，控溫在0°C左右反應(yīng)，TLC或者HPLC監(jiān)控反應(yīng)，反 應(yīng)完畢將獲得的反應(yīng)液依次用200ml飽和鹽水、200m5%的鹽酸溶液、200ml飽和鹽水反復(fù) 洗滌，棄水相，有機(jī)相中加入50g的無水硫酸鈉脫水干燥，過濾，濾液減壓濃縮，濃縮液中加 入120g環(huán)己烷，在15°C以下攪拌結(jié)晶，過濾，濾餅干燥，得39. 5g目標(biāo)化合物(化合物I)。 質(zhì)量收率65.8%?；衔颕為已知物質(zhì)并且該化合物在HPLC中的保留時間和1H NMR譜與現(xiàn)有文章一致。以上對本發(fā)明較佳實(shí)施例的描述并不限制本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā) 明作出各種改變和變形，只要不脫離本發(fā)明的精神，均應(yīng)屬于本發(fā)明所附權(quán)利要求的范疇。
權(quán)利要求
一種β甲基碳青霉烯類抗生素中間體的制備方法，包括以下步驟1)將式(III)化合物在重氮化試劑的作用下進(jìn)行反應(yīng)，得到包含式(IV)化合物的反應(yīng)液；2)將式(IV)化合物脫保護(hù)基，得到包含式(I)化合物的溶液，反應(yīng)路線如下FSA00000198846100011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟1)是在惰性氣體保護(hù)下以及有機(jī)溶劑 和有機(jī)堿存在下進(jìn)行，所述有機(jī)溶劑為選自乙腈、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺、 二氧六環(huán)、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、以 及丁酮中的一種或多種，所述有機(jī)堿為選自三甲胺、二甲胺、三乙胺、二乙胺、三丁胺、二丁 胺、三辛胺、二辛胺、二正丙基乙胺、二異丙基乙胺、二異丙基胺、二正丙基胺、吡啶或吡啶環(huán) 上有取代基的吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、苯胺、N-甲基苯胺、以及N，N-二甲基苯胺中 的一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其中，在步驟1)中，在惰性氣體保護(hù)下，將式 (III)化合物或者包含式(III)化合物的溶液在重氮化試劑的作用下進(jìn)行反應(yīng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其中，在步驟1)中，所述重氮化試劑為選自苯磺酰疊氮、甲磺酰疊氮、甲苯磺酰疊氮、對羧基苯磺酰疊氮、以及十二烷基苯磺酰疊氮中的 一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，在步驟1)后，進(jìn)一步包括獲得式(IV)化合 物結(jié)晶的步驟。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，步驟2)的反應(yīng)在醇存在下進(jìn)行，采用酸溶液 或者酰氯化合物溶液對式(IV)化合物脫保護(hù)基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，在步驟1)中，反應(yīng)溫度控制在-40 45°C。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，在步驟2)中，反應(yīng)溫度控制在不超過60°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，進(jìn)一步包括獲得式(I)化合物結(jié)晶的步驟。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其中，洗滌包含式(I)化合物的反應(yīng)液，棄水相， 有機(jī)相濃縮，加入結(jié)晶溶劑，攪拌結(jié)晶，過濾，干燥，得到式(I)化合物結(jié)晶。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種β-甲基碳青霉烯類抗生素中間體的制備方法。步驟為(1)在惰性氣體保護(hù)下，將有機(jī)溶劑和化合物III(或者是含有化合物III的溶液)加入到反應(yīng)器中，加入重氮化試劑和有機(jī)堿，控制好反應(yīng)溫度，TLC或者HPLC監(jiān)控反應(yīng)；(2)反應(yīng)完畢，無需進(jìn)行任何后處理，加入一定量的醇，加入酸液，控制酸加入時反應(yīng)體系的溫度，酸加畢后控制好溫度反應(yīng)，TLC或者HPLC監(jiān)控反應(yīng)；(3)反應(yīng)完畢，分別以水或者鹽水，堿水等多次洗滌反應(yīng)液，棄水相，結(jié)晶，得到目標(biāo)產(chǎn)品化合物I。本發(fā)明的操作簡便、含中間產(chǎn)品(化合物IV)的溶液無需進(jìn)行后處理、分離、也不需進(jìn)行純化即可進(jìn)行下一步反應(yīng)，原料反應(yīng)完全、雜質(zhì)少、產(chǎn)品收率高。
文檔編號C07D205/08GK101891666SQ201010232089
公開日2010年11月24日 申請日期2010年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年7月20日
發(fā)明者任鵬, 劉逢凱, 譚漢梯, 趙鵬 申請人:深圳市海濱制藥有限公司