專利名稱：一種合成碳青霉烯類抗生素藥物中間體的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化合物的合成方法，尤其是涉及一種合成(3S, 4S， 5R)-4-環(huán)丙基氧代甲基 -3-(1'-羥基乙基)-2^內(nèi)酰胺1 (碳青霉烯類抗生素藥物中間體)的方法。
背景技術(shù)：
(3S, 4S， 5R)-4-環(huán)丙基氧代甲基-3-(l'-羥基乙基)-2P-內(nèi)酰胺1是碳青霉烯類抗生素藥物的 合成的一種中間體，其結(jié)構(gòu)式如下
OH O
已經(jīng)報(bào)道的合成碳青霉烯類抗生素藥物中間體的方法主要有以下幾種--(1)以L-蘇氨酸為起始原料，經(jīng)過多步反應(yīng)得到化合物1(7^r"/7ec/ra" 1983, 39, 2399.)，合 成路線如下
(2)以L-蘇氨酸為起始原料，經(jīng)過多步反應(yīng)得到化合物l(CZ em.S"http://. 1985， 5& 3264.),合成路線如下
<formula>formula see original document page 4</formula>(3)以L-蘇氨酸為起始原料，經(jīng)過7步反應(yīng)得到化合物1 CEw.Og. Ctem. 2006, 3755.)， 合成路線如下
叫 <formula>formula see original document page 5</formula>方法1和2的路線復(fù)雜，反應(yīng)的立體選擇性和區(qū)域選擇性差，產(chǎn)率低，大當(dāng)量使用對環(huán) 境有害的硝酸鈰銨作為脫保護(hù)基的試劑，不適合于工業(yè)化生產(chǎn)。方法3操作簡便，原料易得， 反應(yīng)的立體選擇性和區(qū)域選擇性好，產(chǎn)率高，具有工業(yè)化應(yīng)用的價(jià)值。但其利用二苯甲基作 為氮的保護(hù)基，由于二苯甲基的分子量與化合物1相近，造成反應(yīng)中的原子經(jīng)濟(jì)性不高，而 且脫二苯甲基反應(yīng)需光照條件，在大量反應(yīng)時(shí)光照不徹底，造成反應(yīng)產(chǎn)率低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種以L-蘇氨酸和環(huán)丙甲酮為起始原料，用分子量小的烯丙基作 為氮的保護(hù)基，通過重氮化溴代、環(huán)氧化、溴代、胺甲基化、酰胺化、環(huán)合、脫保護(hù)基等七 步反應(yīng)合成碳青霉烯類抗生素藥物中間體的方法。
本發(fā)明的合成路線如下所示<formula>formula see original document page 5</formula><formula>formula see original document page 6</formula>具體的反應(yīng)過程如下1) 將環(huán)丙甲酮2溶于溶劑中，冰鹽浴冷卻至10 一10 'C以下，滴加單質(zhì)溴，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取，干燥，過濾，減壓濃縮，得淡黃色有強(qiáng)烈刺激性的油狀液體溴代物3;2) 將1..0 1.5當(dāng)量的烯丙基胺與1.0 1.5當(dāng)量的堿溶于四氫呋喃中，冰鹽浴冷卻至10 一10 'C以下，再將步驟1)制備的溴代物3滴加入反應(yīng)體系中，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取，干燥， 過濾，減壓濃縮，得棕紅色油狀物，柱層析純化，得棕色油狀物烯丙基胺類化合物4;3) 取L-蘇氨酸5與1.0 5.0當(dāng)量的溴化鉀，1.5 3.0當(dāng)量的酸溶于水中，冷阱中冷卻至 _10 。C以下，將1.0 1.5當(dāng)量的亞硝酸鈉滴加入反應(yīng)體系中，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取，干燥， 過濾，減壓濃縮，得橙黃色粘稠液溴代丁酸化合物6;4) 溴代丁酸化合物6溶于溶劑中，冷阱中冷卻至10 一10 。C以下，滴加2.0當(dāng)量的強(qiáng) 堿，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取，干燥，過濾，減壓濃縮，得近乎白色固體環(huán)氧丁酸鈉鹽7;5) 無水環(huán)氧丁酸鈉7溶于溶劑中，冰鹽浴中冷卻至一IO 'C以下，滴加L0 2.0當(dāng)量的 酰氯化試劑反應(yīng)，滴加2.6當(dāng)量氫化鈣重蒸過的吡啶，滴加步驟2)制備的烯丙基胺類化合 物4的四氫呋喃溶液，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取，碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥，過濾，減壓濃縮，得 棕色油狀物，柱層析純化，得淡黃色油狀物環(huán)氧丁酰胺類化合物8;6) 環(huán)氧丁酰胺類化合物8溶于溶劑中，0 'C下滴加1.0 1.5當(dāng)量的堿，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃 取，碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥，過濾，減壓濃縮，得淡黃色油狀物，柱層析純化，得淡黃色 油狀物P-內(nèi)酰胺類化合物9;7) 卩-內(nèi)酰胺類化合物9溶于醇類溶劑中，氬氣氛下加入0.1 0.5當(dāng)量的一水合三氯化銠， 加熱回流，反應(yīng)結(jié)束，減壓濃縮，得棕色油狀物；加入水解試劑，室溫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng) 萃取，碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥，過濾，減壓濃縮，得棕色油狀物，柱層析純化，得淡黃色 固體P-內(nèi)酰胺類化合物1。在步驟l)中，溶劑最好為甲醇，乙醇或異丙醇等。在步驟2)中，堿最好為三乙胺或無機(jī)堿等，無機(jī)堿選自碳酸鉀或碳酸鈉等。 在步驟3)中，酸最好為氫溴酸或稀硫酸等。在步驟4)中，強(qiáng)堿最好為氫氧化鈉，氫氧化鉀或氫化鈉等；溶劑最好為乙醇，異丙醇， 四氫呋喃或二氯甲烷等。
在步驟5)中，酰氯化試劑最好為草酰氯或乙酰氯等，溶劑最好為四氫呋喃或二氯甲烷等。在步驟6)中，堿最好為六甲基二硅胺鋰(LiHMDS)，六甲基二硅胺鈉(NaHMDS)，二異 丙胺鋰(LDA)，氫氧化鋰，碳酸鋰或碳酸鉀等中的一種；溶劑最好為四氫呋喃或二氯甲垸等。在步驟7)中，醇類溶劑可以是甲醇，乙醇，異丙醇或正丙醇等，水解試劑最好為乙酸 水溶液或胺類水溶液等，胺類水溶液最好為三乙胺等。本發(fā)明以L-蘇氨酸和環(huán)丙甲酮為起始原料，用分子量小的烯丙基保護(hù)氨基，使整條反應(yīng) 的原子經(jīng)濟(jì)性高，并且，本條路線操作簡便，原料易得，反應(yīng)的立體選擇性和區(qū)域選擇性好， 產(chǎn)率較高，實(shí)驗(yàn)試劑對環(huán)境污染小，較適合工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
下面通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。 實(shí)施例11) 溴甲基環(huán)丙基酮3:取環(huán)丙甲酮8.4g(100mmo1, l.Oeq)，加入50.0 mL甲醇溶解，密 封，氮?dú)夥障卤}浴冷卻至一5 'C以下，注射器滴加5.0mL單質(zhì)溴，約lh滴完，繼續(xù)反應(yīng)2.5h， 反應(yīng)液近似無色，升至室溫反應(yīng)半h，力B入50.0mL7k，繼續(xù)攪拌半h,停止反應(yīng)，用乙醚IOO mLx4萃取，合并乙醚層，依次用5。/c的碳酸氫鈉溶液(100mL x 2)，水(100mLx2)，飽和 食鹽水(100mLx2)洗滌醚層，無水硫酸鎂干燥2h,濾去干燥劑，減壓濃縮(40 °C)，得淡黃 色有強(qiáng)烈刺激性的油狀液體(15.6 g, 96 mmol)，產(chǎn)率96%。柱層析純化(洗脫劑石油醚,Rf -0.10)，得近乎無色油狀物溴甲基環(huán)丙基酮3 (13.3g,82mmo1)，產(chǎn)率82%。FT-IR (film) v應(yīng):3009, 2938， 1698, 1445， 1420, 1387， 1192, 1017, 894, 814, 686， 620， 524 cm-1.H-畫R (400 MHz， CDC13) 5: 1.03 (dt, /= 8.0, 3.2 Hz, 2H, CH2CH2)， 1.14 (dt， 7.6, 3.2 Hz, 2H CH2Ci/2), 2.22 (tt, ■/= 8.0, 7.6 Hz, 1H, C//CH2), 4.03 (s, 2H, BrC玩CO) ppm. 13C-NMR (100 MHz， CDC13) 5: 12.4， 18.6, 34.8, 202.1卯m. MS (ESI): 185 (M79Br+Na+, 100)， 187 (M81Br+Na+， 93).2) (N-烯丙基)-胺甲基環(huán)丙基甲酮4:取烯丙基胺1.8mL(24mmo1， 1.2eq)、三乙胺4.2 mL(30 mmoj， 1.5eq)溶于100 mL的四氫呋喃中，冰鹽浴中冷卻15分鐘。溴甲基環(huán)丙基酮3 3.3 g(20 mmol， 1.0 eq)，加入四氫呋喃100 mL溶解，緩慢滴加入反應(yīng)瓶中，約3h滴完，滴畢， 繼續(xù)反應(yīng)2h，停止反應(yīng)，減壓濃縮(40 °C)，得淡黃色固體。加入20mL水溶解，用20mLx 4二氯甲垸萃取，飽和食鹽水20mLx2洗滌二氯甲烷層，無水硫酸鎂干燥2h，濾去干燥劑， 減壓濃縮(40 。C)，得棕紅色油狀物(2.8 g, 20 mmol)，粗產(chǎn)率100%。柱層析純化(洗脫劑:EtOAc : PE : Et3N =1:2: 0.03, Rf = 0.20)，得棕色油狀物(N-烯丙基)-胺甲基環(huán)丙基甲酮 4(1.7 g， 12 mmol)，產(chǎn)率62%。FT-IR (film) vmax: 3332, 3079, 3013， 2918， 2818， 1702, 1644, 1459, 1424， 1387， 1196, 1064, 1014, 1011,918,811,744, 636 cm".!H-NMR (400 MHz, CDC13) S: 0.91 (dt, ■/= 4.0, 3.2 Hz, 2H, C//2CH2)， L07 (dt, J = 8.0, 3.2 Hz， 2H， CH2C//2), 1.91 (tt， ■/= 8.0, 4.0 Hz, 1H, CffCH2CH2), about 1.90 (brs, 1H, N/f), 3.25 (dt, /= 6.0， 1.6 Hz, 2H, NC//2CH), 3.68 (s， 2H, NC//2CO), 5.11 (ddd， /= 1.2, 2.8, 10.4 Hz, 1H， CH=C//2)， 5.19 (ddd, /= 1.2， 2.8, 17.2 Hz, 1H， CH=C//2), 5.81-5.91 (m, 1H， C//=CH2) ppm. 13C-NMR(100 MHz, CDC13) S: 10.8, 18.7,51.9,58.6, 116.3, 136.4， 209.0 ppm. MS (ESI): 140 (M+H+, 100), 162 (M+Na+, 11).3) (2R, 3S)-2-溴-3-羥基丁酸6:三頸燒瓶中加入L-蘇氨酸11.9 g(lOO mmol, 1.0 eq)，溴 化鉀41.7 g(350 mmol， 3.5 eq) ， 40%氫溴酸42.5 g(210 mmol， 2.1 eq)，加入100 mL水?dāng)嚢枞?解，冷阱中冷卻至-10 。C以下，亞硝酸鈉7.6 g(llO mmol, 1.1 eq)溶解在22 mL水中，緩慢滴 加入反應(yīng)瓶中，2h滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)4h，停止反應(yīng)，用100mLx4乙酸乙酯萃取，合并乙 酸乙酯層，100 mL x 2飽和食鹽水洗滌，無水MgS04干燥2h，濾去干燥劑，減壓濃縮(40 °C) 得橙黃色粘稠液(20.4 g， 111 mmol)，收率111%。柱層析純化(洗脫劑EtOAc : CH2C12 =1:5, Rf=0.10)，得無色油狀物(2R，3S)-2-溴-3-羥基丁酸6，產(chǎn)率91%。FT-IR (film) vmax: 3461， 2984， 2631, 1723, 1379, 1288, 1130， 1034, 952, 852, 782， 678 cm—1. iH陽NMR (400 MHz, CDC13) 5: 1.36 (d, ■/= 6.0 Hz, 3H, C//3), 4.20 (dt, /= 6.0, 1H， 4.4 Hz, HOC//): 4.31 (d, J= 4.4 Hz, 1H， BrC巧6.61 (brs, 2H， O//, COO/^) ppm. 13C-NMR (100 MHz, CDC13) S: 20.0， 54.6, 67.5, 171.9 ppm. MS (ESI): 205 (M79Br+Na+, 100), 207 (M8lBr+Na+， 94)。4) (2R， 3R)-2,3-環(huán)氧丁酸鈉7: (2R, 3S)-2-溴-3-羥基丁酸6 13.7 g(75 mmol, 1.0 eq)，加 入lOOmL乙醇溶解，冷阱中冷卻至-5 。C以下；氫氧化鈉6.0g(150mmol,2.0eq)加入40mL 水溶解，緩慢滴加到反應(yīng)瓶中，約2h滴完，繼續(xù)攪拌反應(yīng)3h后逐漸升至室溫，繼續(xù)反應(yīng)18h， 停止反應(yīng)，減壓濃縮，50mLx2丙酮洗滌，棄去丙酮相，得近乎白色固體，抽干，近白色固 體(2R, 3R)-2,3-環(huán)氧丁酸鈉7與溴化鈉的混合物(20.4 g，理論含量54.6%，卯mmol)，粗產(chǎn)率 120%。5) (2R, 3R)-N-烯丙基-N-(2，-環(huán)丙基-2，-氧代甲基)-2， 3-環(huán)氧丁酰胺8:無水環(huán)氧丁酸鈉7 與溴化鈉的混合物1.022 g(環(huán)氧丁酸鈉含量54.6%, 4.5 mmol， 1.2 eq)，加入12.0 mL無水四氫
呋喃成為懸浮，-10 'C冰鹽浴下滴加重蒸過的草酰氯0.41 mL (4.7 mmol, 1.4 eq)，攪拌反應(yīng)2h， 得白色粘稠狀半固體，注射器滴加入氫化鈣重蒸過的吡啶0.69 mL(8.6 mmol, 2.6 eq)，滴加入 (N-烯丙基)-胺甲基環(huán)丙基甲酮4 0.459 g(3.3 mmol， 1.0 eq)溶于6.0 mL無水四氫呋喃的棕黃色 溶液，繼續(xù)攪拌2h，得棕色溶液。加入30 mL乙酸乙酯，依次用20 mL x 2的5%碳酸氫鈉溶 液，20mLx3飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮(40 'C)，得棕色油狀物(1.170 g, 3.2 mmol)，收率96%。柱層析純化(洗脫劑AcOEt: PE = 1 : 5 , Rf = 0.15)，得淡黃色油狀物 (2R， 3R)-N-烯丙基-N-(2'-環(huán)丙基-2'-氧代甲基)-2， 3-環(huán)氧丁酰胺8 (0.383 g, 1.7 mmol)，產(chǎn)率 52.2%。D20 = +91.5 (c 1.100， CHC13).
FT隱IR (film) vmax: 3088, 3009， 2980， 2930， 2872, 1711, 1661, 1466, 1441, 1420, 1412， 1387， 1262, 1080, 991,972, 889 cm-1.iH-NMR (400 MHz, CDC13, major isomer : minor isomer = 7:3) major isomer 5: 0.91-1.01 (m, 2H C//2CH2), 1.05-1.13 (m, 2H， CH2C//2)， 1.35 (d， J= 6.4 Hz, 3H, CHC//3), 1.89-1.95 (m, IH, OCC//CH2)， 3.33 (qd, /= 5.2, 4.8 Hz, IH, C//CH3), 3.65 (d， 《/= 4.8 Hz， 1H， OCC//CH), 3.91-3.97 (m, IH, Ci/2CH=CH2), 4.10-4.22 (m, IH, Ci/2CH=CH2), 4.16 17.6 Hz, IH, OCC//2N)，
4.57(d, /= 17.6 Hz, IH, OCC//2N), 5.14-5.27 (m, 2H， CH=C//2), 5.68-5.86 (m, IH, C7/=CH2) ppm. minor isomer S: 0.91-1.01 (m, 2H， C//2CH2), 1.05-1.13 (m， 2H， CH2C//2), 1.28 (<!， /= 6.4 Hz, 3H, C7/3)， 1.89-1.95 (m, 1H， OCC//CH2), 3.23 (qd， /= 5.2, 4.8 Hz, 1H， C//CH3), 3.46 (d， /= 4.8 H2, IH, OCC//CH), 3.91-3.97 (m， IH, Ci/2CH=CH2), 4.10-4.22 (m， 1H， CW2CH=CH2)， 4.38 (d, 17.6 Hz， IH, OCC//2N)， 4.52 (d， / = 17.6 Hz, 1H， OCC玩N), 5.14-5.27 (m, 2H, CH=C//2;t 5.68-5.86 (m， 1H， C//=CH2) ppm.
13C-NMR (100 MHz, CDC13) major isomer S: 11.1， 11.2, 13.7， 18.4， 50.2, 53.3, 54.0， 54.6， 117.8， 132.4， 167.1， 204.4 ppm.
minor isomer S: 11.1, 11.3, 14.0, 18.0, 49.5， 53.5,54.6, 55.5, 118.3, 132.4， 167.2, 204.7 ppm. MS (ESI): 224 (M+H+, 8)， 246 (M+Na+, 100).6) (17 ，3&4S)-l-烯丙基-3-(r-羥基乙基)-4-(環(huán)丙氧代甲基)-2p-內(nèi)酰胺9:干燥的燒瓶抽真 空，注射器注入氫化鈣重蒸的六甲基二硅胺烷(HMDS) 0.13 mL(0.6 mmol, 1.5 eq)，無水無氧 四氫呋喃0.67 mL， 0 'C冰鹽浴下注射器滴加2.50 mol/L的正丁基鋰0.19 mL(0.48 mmol, 1.2 eq)，攪拌反應(yīng)半h，得近乎無色液體Li-HMDS-THF溶液0.96 mL (0.48 mmol, 1.2 eq)。
環(huán)氧丁酰胺8 0.089 g(0.40mmol,1.0叫)溶于5.00 mL無水無氧四氫呋喃中，0 。C冰鹽浴
下滴加上步制備的新鮮Li-HMDS-THF溶液0.96 mL(0.48 mmol, 1.2 eq) ， 0 。C冰鹽浴下攪拌 3h，加入1.00mL1.00mol/L鹽酸調(diào)pH二7，依次加入30 mL乙酸乙酯，5%的碳酸氫鈉溶液 (10mLx3)，飽和食鹽水(10mLx3)洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮(40 °C)，得淡黃色 油狀物(0.114 g, 0.51 mmol)，收率128%。柱層析純化(洗脫劑:AcOEt: PE = 1 : 3, Rf=0.15), 得淡黃色半固體狀物(3-內(nèi)酰胺9(0.076 g, 0.34 mmol)，收率87.4%。 [a]D20 = +13.4 (c 0.700, CHC13).FT-IR (film) vmax: 3432, 3083, 3009, 2967, 2930, 1740, 1698， 1644， 1441, 1383, 1279, 1113, 1022， 935， 868 cm-1.iH-NMR (400 MHz， CDC13) S: 1.01 (td, /= 3.8, 7.6 Hz， 2H, CH2Cf/2)， U3 (td， /= 3.8, 3.2 Hz, 2H C//2CH2), 1.38 (d, J= 6.4 Hz, 3H, C7/3CHOH)， 2.10 3.2, 7.6 Hz， 1H, OCC//CH2), 2.53(d, /=4.8Hz， 1H, 0//)， 3.14 (ddd,J= 0.8, 3.2， 5.6 Hz， 1H, C//CHOH), 3.71 (ddd,X).8, 7.2， 15.6 Hz, lH，NCZ/2)，4.19(tdd，J: 1.6,4.8, 15.6 Hz， 1H， NC坊)，4.28 (qd,J= 6.0， 5.2 Hz, 1H， C//OH), 4.40 (<!, /= 2.4 Hz, 1H， COC//N) 5.19-5.27 (m, 2H, CH=C//2), 5.71—5.81 (m, 1H, C//=CH2) ppm. 13C-NMR(100 MHz, CDC13) 5: 11.8, 11.9， 17.5, 21.8， 44.3， 59.6, 62.4, 64.9, 119.0， 131.2， 166.7, 207.9 ppm.MS (ESI): 142 (M+H+, 3)， 164 (M+Na+, 91).7) (3S, 4S， 5R)-4-環(huán)丙基氧代甲基-3-(l'-羥基乙基)-2卩-內(nèi)酰胺1: (3S， 4S， 5R)-4-環(huán)丙基氧 代甲基-N-烯丙基-3-(l'-羥基乙基)-2(3-內(nèi)酰胺9 0.060 g(0.27 mmol, 1 eq)溶于2 mL乙醇中，氬 氣氛下加入一水合三氯化銠0.006 g(0.027 mmol， 0.1 eq)，攪拌下加熱回流2h。減壓濃縮(40 。C)，得棕色油狀物0.069 g，收率104.5%。加入3mL冰醋酸水=1 : 1溶解，室溫?cái)嚢璺?應(yīng)72h，依次加入30mL乙酸乙酯，20 mL 5%碳酸氫鈉溶液pH = 7，飽和食鹽水(10 mL x 3> 洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮(40 'C)，得棕色油狀物0.072 g，收率107.4%。柱層析純 化(洗脫劑:AcOEt: PE = 1 : 2 , Rf = 0.15),得淡黃色固體(3-內(nèi)酰胺1 (0.020 g, 0.096 mmol)，收 率40.6%。m.p. 134-136 。C(乙酸乙酯) [a]D20 = +26.3 (c 1.100， CHC13)FT-IR (film) vmax: 3328， 3013, 2963, 2930, 2872, 2851， 1750, 1701， 1607, 1507， 1449, 1395, 1263, 1180， 1122， 1065, 993， 831, 736 cm".iH-NMR (400 MHz, CDCI3) S: 1.00-1.05 (m, 2H, C//2CH2), 1.12-1.16 (m, 2H, C//2CH2), 1.40 (d, / =6.4 Hz, 3H， C坊CH)， 2.17 (tt, /= 4.8, 7.6 Hz， 1H, OCC//CH2), 2.83 (brs, 1H， CHO//), 3.21 (dd,
J= 2.4， 4.8 Hz, 1H, CHCHOH)， 4.32 (qd, J= 6.0, 4.8 Hz， 1 H, CM(H), 4.45 (d, J= 2.4 Hz, 1 H， COCWNH), 6.68 (brs, 1 H, NH) ppm.13C-NMR (100 MHz, CDC13) S: 12.1, 12.2, 17.2, 21.9， 57.3, 63.7, 65.0, 167.7, 208.1 ppm.MS (ESI): 206 (M+H+, 100). 實(shí)施例21) 溴甲基環(huán)丙基酮3:環(huán)丙甲酮16.8 g(200 mmol, 1.0 eq)，加入100 mL乙醇溶解，密 封，氮?dú)夥障卤}浴冷卻至一IO 'C以下，注射器滴加10 mL單質(zhì)溴，約lh滴完，繼續(xù)反應(yīng) 2.5h，反應(yīng)液近似無色，升至室溫反應(yīng)半h，加入80mL水，繼續(xù)攪拌半h,停止反應(yīng)，用乙 醚150mLx4萃取，合并乙醚層，依次用5。/。的碳酸氫鈉溶液(100mLx2)，水(100mLx2)， 飽和食鹽水(100mLx2)洗滌醚層，無水硫酸鎂干燥2h，濾去干燥劑，減壓濃縮(40 °C)，得 淡黃色有強(qiáng)烈刺激性的油狀液體(30.0 g， 184mmo1)，產(chǎn)率92%。柱層析純化(洗脫劑石油 醚,Rf二O.lO)，得近乎無色油狀物溴甲基環(huán)丙基酮3 (25.8g, 158mmo1)，產(chǎn)率79%。2) (N-烯丙基)-胺甲基環(huán)丙基甲酮4:烯丙基胺22.5mL(300 mmol, 1.5 eq)，三乙胺42 mL(300 mmol， 1.5 eq)，四氫呋喃500 mL，冰鹽浴中冷卻15分鐘。溴甲基環(huán)丙基酮3 33 g(200 mmol, l.Oeq)，加入四氫呋喃500 mL溶解，緩慢滴加入反應(yīng)瓶中，約3h滴完，滴畢，繼續(xù) 反應(yīng)2h，停止反應(yīng)，減壓濃縮(40 。C)，得淡黃色固體。加入100mL水溶解，用200 mL x 4 二氯甲烷萃取，飽和食鹽水100mLx2洗滌二氯甲垸層，無水硫酸鎂干燥2h，濾去干燥劑， 減壓濃縮(40 。C)，得棕紅色油狀物(28 g, 200 mmol)，粗產(chǎn)率100%。柱層析純化(洗脫劑: EtOAc : PE : Et3N =1:2: 0.03, Rf = 0.20)，得棕色油狀物(N-烯丙基)-胺甲基環(huán)丙基甲酮4(17 g， 120mmo1)，產(chǎn)率60%。3) (2R， 3S)-2-溴-3-羥基丁酸6:三頸燒瓶中加入L-蘇氨酸11.9 g(100 mmol, 1.0 eq)，溴 化鉀59.6 g(500 mmol, 5.0 eq) ， 40%稀硫酸42.5 g(210 mmol, 2.1 eq)，加入100 mL水?dāng)嚢枞?解，冷阱中冷卻至一20 。C以下，亞硝酸鈉10.4g(150mmo1, 1.5eq)溶解在22mL水中，緩慢 滴加入反應(yīng)瓶中，2h滴加完畢，繼續(xù)反應(yīng)4h,停止反應(yīng)，用100mLx4乙酸乙酯萃取，合并 乙酸乙酯層，100mLx2飽和食鹽水洗滌，無水MgS04干燥2h，濾去干燥劑，減壓濃縮(40 。C)，得橙黃色粘稠液(19.1 g, 104 mmol)，收率104%。柱層析純化(洗脫劑EtOAc : CH2C12 = 1 : 5, Rf = 0.10)，得無色油狀物(2R, 3S)-2-溴-3-羥基丁酸6，產(chǎn)率86%。4) (2R， 3R)-2，3-環(huán)氧丁酸鈉7同實(shí)施例1。5) (2R, 3R)-N-烯丙基-N-(2，-環(huán)丙基-2'-氧代甲基)-2， 3-環(huán)氧丁酰胺8同實(shí)施例1。6) (l'及，3&4S)-l-烯丙基-3-(r-羥基乙基)-4-(環(huán)丙氧代甲基)-2p-內(nèi)酰胺9:干燥的燒瓶抽真 空，注射器注入氫化鈣重蒸的二異丙胺1.27 mL (15 mmol, 1.5 eq)，無水無氧四氫呋喃16.8 mL， 0 'C冰鹽浴下注射器滴加2.50 mol/L的正丁基鋰4.8 mL(12 mmol, 1.2 eq)，攪拌反應(yīng)半h，得 近乎無色液體LDA-THF溶液(0.48 mmol, 1.2 eq)。環(huán)氧丁酰胺8 2.23 g(10 mmol, 1.0 eq)溶于100 mL無水無氧四氫呋喃中，0 。C冰鹽浴下滴 加上步制備的新鮮LDA-THF溶液(0.48 mmol， 1.2 eq) ， 0 。C冰鹽浴下攪拌3h，加入24 mL 1.00 mol/L鹽酸調(diào)pH二7，依次加入250mL乙酸乙酯，5%的碳酸氫鈉溶液(100 mL x 3)，飽和食 鹽水(100mLx3)洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮(40 。C)，得淡黃色油狀物(2.14 g, 9.6 mmol)，收率96%。柱層析純化(洗脫劑:AcOEt: PE = 1 : 3, Rf = 0.15)，得淡黃色半固體狀物 |3-內(nèi)酰胺9(1.70 g, 7.63 mmol)，收率76.3%。7) (3S, 4S, 5R)-4-環(huán)丙基氧代甲基-3-(l'-羥基乙基)-2p-內(nèi)酰胺1同實(shí)施例1。 實(shí)施例31) 溴甲基環(huán)丙基酮3同實(shí)施例1。2) (N-烯丙基)-胺甲基環(huán)丙基甲酮4:烯丙基胺U3mL(15 mmol, 1.5 eq)，碳酸鈉1.59 g(15 mmol， 1.5 eq)，四氫呋喃10mL，冰鹽浴中冷卻15分鐘。溴甲基環(huán)丙基酮3 1.65 g(10mmo1, l.。 eq)，加入四氫呋喃10mL溶解，緩慢滴加入反應(yīng)瓶中，約0.5h滴完，滴畢，繼續(xù)反應(yīng)2h, 停止反應(yīng)，減壓濃縮(40 'C)，得淡黃色固體。加入10 mL水溶解，用20 mL x 4 二氯甲垸萃 取，飽和食鹽水10mLx2洗滌二氯甲烷層，無水硫酸鎂干燥2h，濾去干燥劑，減壓濃縮(4D 。C)，得棕紅色油狀物(1.32 g, 9.5 mmol)，粗產(chǎn)率95%。柱層析純化(洗脫劑EtOAc : PE : Et3N =1:2: 0.03， Rf=0.20)， 得棕色油狀物(N-烯丙基)-胺甲基環(huán)丙基甲酮4(0.60 g, 4.3 mmol), 產(chǎn)率43%。3) (2R, 3S)-2-溴-3-羥基丁酸6:三頸燒瓶中加入L-蘇氨酸11.9 g(lOO mmol, 1.0 eq)，溴 化鉀41.7 g(350 mmol, 3.5 eq) ， 40%氫溴酸60.7 g(300 mmol, 3.0 eq)，加入100 mL水?dāng)嚢枞?解，冷阱中冷卻至10'C以下，亞硝酸鈉7.6g分20批緩慢加入反應(yīng)瓶中，2h完畢，繼續(xù)反應(yīng) 4h,停止反應(yīng)，用100mLx4乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯層，100mLx2飽和食鹽水洗滌， 無水MgS04干燥2h，濾去干燥劑，減壓濃縮(40 'C)，得橙色粘稠液(18.3 g, 100 mmol)，收 率100%。柱層析純化(洗脫劑EtOAc : CH2C12 = 1 : 5, Rf = 0.10)，得無色油狀物(2R, 3S)-2-溴-3-羥基丁酸6，產(chǎn)率63%。4) (2R， 3R)-2， 3-環(huán)氧丁酸鉀7: 2R, 3S)-2-溴-3-羥基丁酸6 1.266 g(6.9 mmol, 1.0 eq)， 加入15 mL乙醇溶解，冷阱中冷卻至一30 'C以下；氫氧化鉀0.778 g(13.8 mmol, 2.0 eq)加入?yún)s，并在25 45'C下保持2小時(shí)，然后繼續(xù)于室溫下攪拌4 10小時(shí)， 再加熱回流2小時(shí)。冷卻后，移入蒸餾裝置，先進(jìn)行常壓蒸餾，除去 低沸物，再進(jìn)行減壓蒸餾，收集100 10rC的物質(zhì)(真空度為13mmHg 柱)，得到反式2- (N-甲基氨基)環(huán)己醇產(chǎn)物，其純度大于98%，收 率為78~92%。 本發(fā)明反式2- (N-甲基氨基)環(huán)己醇的合成方法，由于采用了相 轉(zhuǎn)移催化合成工藝，減少了原料一甲胺的使用量，催化劑用量也很少， 且價(jià)廉，使生產(chǎn)成本大大降低，也由于反應(yīng)溫度控制在25-45。C，反 應(yīng)時(shí)間短，避免了對環(huán)境的污染，是一個(gè)適應(yīng)于工業(yè)化大生產(chǎn)的方法。 下面實(shí)施例中比較實(shí)施例5是參考已有技術(shù)做的比較例。該試驗(yàn) 結(jié)果顯示，雖然該反應(yīng)產(chǎn)物的純度和收率與本發(fā)明實(shí)施例1-4相當(dāng)， 但該反應(yīng)必須要用過量的一甲胺，反應(yīng)也要求偏高的溫度(50-58°0， 且反應(yīng)時(shí)間也長，易造成環(huán)境污染。 比較實(shí)施例6是作為實(shí)施例1的比較例。除了實(shí)施例6中未加催 化劑四丁基溴化銨外，其余的反應(yīng)工藝都和實(shí)施例l相同，但試驗(yàn)結(jié) 果顯示，實(shí)施例6的產(chǎn)物收率僅為37.64%，而實(shí)施例1產(chǎn)物的收率 達(dá)91.35%。顯示本發(fā)明合成方法中采用催化劑的顯著效果。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1在500毫升帶攪拌裝置的燒瓶內(nèi)，加入200克98%環(huán)氧環(huán)己烷(2 摩爾)和0.5克四丁基溴化銨，開動(dòng)攪拌使其溶解，半小時(shí)內(nèi)滴加170 克40%—甲胺水溶液(2.2摩爾)，待反應(yīng)溫度升至45匸左右時(shí)，略mmol, 1.5 eq)，四氫呋喃lOmL，冰鹽浴中冷卻15分鐘。溴甲基環(huán)丙基酮3 1.65 g(lO mmol, 1.0 eq)，加入四氫呋喃10mL溶解，緩慢滴加入反應(yīng)瓶中，約0.5h滴完，滴畢，繼續(xù)反應(yīng)2h， 停止反應(yīng)，減壓濃縮(40 'C)，得淡黃色固體。加入10mL水溶解，用20mLx4二氯甲烷萃 取，飽和食鹽水10mLx2洗滌二氯甲垸層，無水硫酸鎂干燥2h，濾去干燥劑，減壓濃縮(40 。C)，得棕紅色油狀物(1.32 g， 9.5 mmol)，粗產(chǎn)率95%。柱層析純化(洗脫劑EtOAc : PE : Et3N =1 :2:0.03，Rf=0.20)，得棕色油狀物(N-烯丙基)-胺甲基環(huán)丙基甲酮4(0.60 g, 4.3 mmol)， 產(chǎn)率43%。3) (2R， 3S)-2-溴-3-羥基丁酸6:三頸燒瓶中加入L-蘇氨酸11.9 g(100 mmol, 1.0叫)，溴 化鉀41.7 g(350 mmol, 3.5 eq) ， 40%氫溴酸30.4 g(150 mmol, 1.5 eq)，加入100 mL水?dāng)嚢枞?解，冷阱中冷卻至0。C以下，亞硝酸鈉7.6g分20批緩慢加入反應(yīng)瓶中，2h完畢，繼續(xù)反應(yīng) 4h,停止反應(yīng)，用100mLx4乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯層，100mLx2飽和食鹽水洗滌， 無水MgS04干燥2h，濾去干燥劑，減壓濃縮(40 。C)，得橙色粘稠液(18.3g， lOOmmol)，收 率100%。柱層析純化(洗脫劑EtOAc : CH2C12 = 1 : 5, Rf = 0.10)，得無色油狀物(2R, 3S)-2-溴-3-羥基丁酸6，產(chǎn)率63%。4) (2R， 3R)-2， 3-環(huán)氧丁酸鉀7: 2R, 3S)-2-溴-3-羥基丁酸6 1.266 g (6.9 mmol, 1.0 eq)， 加入15mL異丙醇溶解，冷阱中冷卻至一30 'C以下；氫氧化鉀0.778 g(13.8mmo1, 2.0 eq)加 入5mL水溶解，緩慢滴加到反應(yīng)瓶中，約0.5h滴完，繼續(xù)攪拌反應(yīng)0.5h后逐漸升至室溫， 繼續(xù)反應(yīng)12h，停止反應(yīng)，抽濾除去溴化鉀沉淀，減壓濃縮，得黃色粉末固體(1.080 g, 7.2 mmol)，收率103%。5) (2R， 3R)-N-烯丙基-N-(2'-環(huán)丙基-2'-氧代甲基)-2， 3-環(huán)氧丁酰胺8:無水環(huán)氧丁酸鈉7 與溴化鈉的混合物1.533 g(環(huán)氧丁酸鈉含量54.6%， 6.75 mmol， 1.2 eq),加入18 mL無水四氫 呋喃成為懸浮，0 。C冰鹽浴下滴加重蒸過的乙酰氯0.73 mL (10.1 mmol， 2.0叫)，攪拌反應(yīng)2h， 得白色粘稠狀半固體，注射器滴加入氫化鈣重蒸過的吡啶1.04 mL(12.9mmo1, 2.6 eq)，滴加 入(N-烯丙基)-胺甲基環(huán)丙基甲酮4 0.69 g(5.0 mmol, 1.0 eq)溶于9.0 mL無水四氫呋喃的棕黃 色溶液，繼續(xù)攪拌2h，得棕色溶液。加入50mL乙酸乙酉旨，依次用20 mL x 2的5%碳酸氫鈉 溶液，20mLx3飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮(40 °C)，得棕色油狀物(0.971 g， 4.35 mmol),收率87%。柱層析純化(洗脫劑:AcOEt: PE = 1 : 5 , Rf = 0.15)，得淡黃色油狀 物(2R, 3R)-N-烯丙基-N-(2'-環(huán)丙基-2，-氧代甲基)-2， 3-環(huán)氧丁酰胺8 (0.359 g, 1.6 mmol)，產(chǎn)率 32.2%。6) (l'i ,3&4S)-l-烯丙基-3-(r-羥基乙基)-4-(環(huán)丙氧代甲基)-2p-內(nèi)酰胺9:干燥的燒瓶中稱
量氫氧化鋰0.288 g(12 mmol, 1.2 eq)，注射器注入環(huán)氧丁酰胺8 2.23 g(lO mmol, 1.0 eq)的無 水無氧二氯甲垸溶液20mL，加熱回流2h，過濾去沉淀，依次加入100mL乙酸乙酯，5%的 碳酸氫鈉溶液(50 mL x 3)，飽和食鹽水(50 mL x 3)洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮(40 °C)， 得淡黃色油狀物(1.87 g， 8.2 mmol)，收率82%。柱層析純化(洗脫劑AcOEt: PE = 1 : 3, Rf -0.15)，得淡黃色半固體狀物P-內(nèi)酰胺9(1.18 g， 5.3 mmol)，收率53%。7) (3S， 4S, 5R)-4-環(huán)丙基氧代甲基-3-(l'-羥基乙基)-2卩-內(nèi)酰胺1: (3S, 4S， 5R)-4-環(huán)丙基氧 代甲基-N-烯丙基-3-(l'-羥基乙基)-2(3-內(nèi)酰胺9 0.15 g(0.7 mmol, 1 eq)溶于30 mL甲醇中，氬氣 氛下加入一水合三氯化銠0.015 g(0.07 mmol， 0.1 eq)，攪拌下加熱回流lh。減壓濃縮(40 。C)， 得棕色油狀物0.179 g，收率104%。加入30mL冰醋酸水=1 : 1溶解，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)36h, 加熱回流12h，依次加入60 mL乙酸乙酯，20 mL 5%碳酸氫鈉溶液pH = 7,飽和食鹽水(20 mL x3)洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮(40 °C)，得棕色油狀物0.189 g，收率108%。柱層析 純化(洗脫劑AcOEt: PE = 1 : 2 , Rf = 0.15),得淡黃色固體(3-內(nèi)酰胺1 (0.05 g, 0.24 mmol)，收 率39%。實(shí)施例51) 溴甲基環(huán)丙基酮3:環(huán)丙甲酮8.4g(100mmo1, l.Oeq)，加入50.0mL異丙醇溶解，密 封，氮?dú)夥障卤}浴冷卻至一5 'C以下，注射器滴加5.0mL單質(zhì)溴，約lh滴完，繼續(xù)反應(yīng)2.5h， 反應(yīng)液近似無色，升至室溫反應(yīng)半h，加入50.0mL水，繼續(xù)攪拌半h，停止反應(yīng)，用乙醚IOO mLx4萃取，合并乙醚層，依次用5。/。的碳酸氫鈉溶液(100mL x 2)，力((100 mL x 2)，飽和 食鹽水(100mLx2)洗滌醚層，無水硫酸鎂干燥2h，濾去干燥劑，減壓濃縮(40 'C)，得淡黃 色有強(qiáng)烈刺激性的油狀液體(16.2 g, 99 mmol)，產(chǎn)率99%。柱層析純化(洗脫劑PE, Rf = 0.10)， 得近乎無色油狀物溴甲基環(huán)丙基酮3 (12.6g，78mmo1)，產(chǎn)率78%。2) (N-烯丙基)-胺甲基環(huán)丙基甲酮4同實(shí)施例l。3) (2R, 3S)-2-溴-3-羥基丁酸6同實(shí)施例1。4) (2R, 3R)-2,3-環(huán)氧丁酸鈉7: (2R, 3S)-2-溴-3-羥基丁酸6 13.7 g(75 mmol, 1.0 eq)，加入 lOOmL無水四氫呋喃中溶解，冷阱中冷卻至一5 'C以下；氫化鈉3.6g(150mmol,2.0eq)緩慢 滴加到反應(yīng)瓶中，約2h加完，繼續(xù)攪拌反應(yīng)3h后逐漸升至室溫，繼續(xù)反應(yīng)lh，停止反應(yīng)， 減壓濃縮，得近乎白色固體，抽干，近白色固體(2R, 3R)-2,3-環(huán)氧丁酸鈉7 (17.7 g，理論含 量54.6%, 78 mmol)，粗產(chǎn)率104%。5) (2R, 3R)-N-烯丙基-N-(2'-環(huán)丙基-2'-氧代甲基)-2， 3-環(huán)氧丁酰胺8:無水環(huán)氧丁酸鈉7 與溴化鈉的混合物2.27 g(環(huán)氧丁酸鈉含量54.6%, 10 mmol, 1.2 eq)，加入25 mL無水二氯甲
烷成為懸浮，一10 。C冰鹽浴下滴加重蒸過的草酰氯0.0.91 mL (10.5 mmol, 1.4叫)，攪拌反應(yīng) 2h，得白色粘稠狀半固體，注射器滴加入氫化鈣重蒸過的吡啶1.53 mL(19.1 mmol, 2.6 eq)， 滴加入(N-烯丙基)-胺甲基環(huán)丙基甲酮4 1.02 g(7.3 mmol, 1.0 eq)溶于10 mL無水四氫呋喃的 棕黃色溶液，繼續(xù)攪拌2h，得棕色溶液。加入50mL乙酸乙酯，依次用30mLx2的5。/。碳酸 氫鈉溶液，30 mL x 3飽和食鹽水洗漆，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮(40 °C)，得棕色油狀物 (1.38 g, 6.2 mmol)，收率85%。柱層析純化(洗脫劑AcOEt: PE = 1 : 5 , Rf = 0.15)，得淡黃色 油狀物(2R， 3R)-N-烯丙基-N-(2，-環(huán)丙基-2，-氧代甲基)-2， 3-環(huán)氧丁酰胺8 (0.765 g, 3.4 mmol)， 產(chǎn)率47%。6) (r凡3&4S)-l-烯丙基-3-(l'-羥基乙基)-4-(環(huán)丙氧代甲基)-2J3-內(nèi)酰胺9:干燥的燒瓶中稱 量碳酸鋰0.089 g(1.2 mmol, 1.2 eq)，注射器注入環(huán)氧丁酰胺8 0.223 g(l.O mmol, 1.0叫)的無 水無氧四氫呋喃溶液5mL,加熱回流2h，過濾去沉淀，依次加入10mL乙酸乙酯，5%的碳 酸氫鈉溶液(5 mL x 3)，飽和食鹽水(5 mL x 3)洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮(40 。C)， 得淡黃色油狀物(0.169 g, 0.76 mmol)，收率76%。柱層析純化(洗脫劑:AcOEt: PE = 1 : 3, Rf = 0.15)，得淡黃色半固體狀物卩-內(nèi)酰胺9(0.105 g， 0.47 mmol),收率47%。7) (3S， 4S, 5R)-4-環(huán)丙基氧代甲基-3-(r-羥基乙基)-2(3-內(nèi)酰胺1同實(shí)施例1。 實(shí)施例61) 溴甲基環(huán)丙基酮3同實(shí)施例1。2) (N-烯丙基)-胺甲基環(huán)丙基甲酮4:烯丙基胺1.8 mL(24 mmol, 1.2 eq)，三乙胺4.2 mL (30 mmol, 1.5 eq),四氫呋喃lOOmL，冰鹽浴中冷卻15分鐘。溴甲基環(huán)丙基酮3 3.3 g(20mmo1， 1.0 eq)，加入四氫呋喃100 mL溶解，緩慢滴加入反應(yīng)瓶中，約3h滴完，滴畢，繼續(xù)反應(yīng)2h， 停止反應(yīng)，加入100 mL水溶解，飽和食鹽水50 mL x 2洗滌四氫呋喃層，無水硫酸鎂干燥2h， 濾去干燥劑，減壓濃縮(40 。C)，得棕紅色油狀物(2.8g,20mmo1)，粗產(chǎn)率100%。柱層析純 化(洗脫劑EtOAc : PE : Et3N =1:2: 0.03, Rf = 0.20)，得棕色油狀物(N-烯丙基)-胺甲基環(huán)丙 基甲酮4(1.52 g, 10.9 mmol)，產(chǎn)率55%。3) (2R, 3S)-2-溴-3-羥基丁酸6同實(shí)施例1。4) (2R， 3R)-2,3-環(huán)氧丁酸鈉7: 2R, 3S)-2-溴-3-羥基丁酸6 1.266 g (6.9 mmol, 1.0 eq)，加 入30mL二氯甲烷溶解，冷阱中冷卻至一30 。C以下；氫化鈉0.331 g(13.8 mmol， 2.0叫)緩慢 滴加到反應(yīng)瓶中，約0.5h滴完，繼續(xù)攪拌反應(yīng)2h后逐漸升至室溫，繼續(xù)反應(yīng)lh,停止反應(yīng)， 減壓濃縮，得黃色粉末固體(1.03g,6.9mmo1)，收率98%。5) (2R， 3R)-N-烯丙基-N-(2'-環(huán)丙基-2'-氧代甲基)-2， 3-環(huán)氧丁酰胺8:無水環(huán)氧丁酸鈉7
與溴化鈉的混合物1.533 g(環(huán)氧丁酸鈉含量54.6%, 6.75 mmol， 1.2 eq)，加入18 mL無水二氯 甲烷成為懸浮，一 10 'C冰鹽浴下滴加重蒸過的乙酰氯0.51 mL (7.1 mmol, 1.4 eq)，攪拌反應(yīng) 2h，得白色粘稠狀半固體，注射器滴加入氫化鈣重蒸過的吡啶1.04 mL(12.9 mmol, 2.6 eq)， 滴加入(N-烯丙基)-胺甲基環(huán)丙基甲酮4 0.69 g(5.0 mmol， 1.0 eq)溶于9.0 mL無水二氛甲垸的 棕黃色溶液，繼續(xù)攪拌2h，得棕色溶液。加入50mL乙酸乙酯，依次用20mLx2的5%碳酸 氫鈉溶液，20 mL x 3飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮(40 °C)，得棕色油狀物 (0.971 g， 4.35 mmol)，收率87%。柱層析純化(洗脫劑AcOEt: PE = 1 : 5 , Rf = 0.15)，得淡黃 色油狀物(2R, 3R)-N-烯丙基-N-(2，-環(huán)丙基-2'-氧代甲基)-2， 3-環(huán)氧丁酰胺8 (0.359 g, 1.6 mmol)，產(chǎn)率32.2%。6) U'i ，3&4S0-l-烯丙基-3-(r-羥基乙基)-4-(環(huán)丙氧代甲基)-2p-內(nèi)酰胺9:干燥的燒瓶中稱 量碳酸鉀1.608 g(12 mmol, 1.2叫)，注射器注入環(huán)氧丁酰胺8 2.23 g(10 mmol, 1.0 eq)的無水 無氧四氫呋喃溶液20mL，加熱回流2h，過濾去沉淀，依次加入100mL乙酸乙酯，5%的碳 酸氫鈉溶液(50 mL x 3)，飽和食鹽水(50 mL x 3)洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮(40 °C), 得淡黃色油狀物(1.94 g， 8.7 mmol),收率82%。柱層析純化(洗脫劑:AcOEt: PE = 1 : 3, Rf= 0.15),得淡黃色半固體狀物p-內(nèi)酰胺9(1.20 g， 5.4 mmol)，收率54%。7) (3S, 4S, 5R)-4-環(huán)丙基氧代甲基-3-(l'-輕基乙基)-2卩-內(nèi)酰胺1: (3S, 4S, 5R)-4-環(huán)丙基氧 代甲基-N-烯丙基-3-(l'-羥基乙基)-2l3-內(nèi)酰胺9 0.15 g(0.7mmo1, 1 eq)溶于30 mL異丙醇中，氬 氣氛下加入一水合三氯化銠0.075 g(0.35 mmol， 0.5 eq)，攪拌下加熱回流0.5h。減壓濃縮(40 。C)，得棕色油狀物0.179 g，收率104%。加入30mL三乙胺溶解，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)72h，依次 加入60mL乙酸乙酯，飽和食鹽水(20mL x 3)洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮(40 。C)， 得棕色油狀物0.189 g，收率108%。柱層析純化(洗脫劑:AcOEt: PE = 1 : 2 ， Rf = 0.15),得淡 黃色固體p-內(nèi)酰胺1 (0.02 g， 0.11 mmol)，收率16%。
權(quán)利要求
1.一種合成碳青霉烯類抗生素藥物中間體的方法，其特征在于其合成路線如下包括以下步驟1)將環(huán)丙甲酮2溶于溶劑中，冰鹽浴冷卻至10～-10℃以下，滴加單質(zhì)溴，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取，干燥，過濾，減壓濃縮，得淡黃色有強(qiáng)烈刺激性的油狀液體溴代物3；2)將1..0～1.5當(dāng)量的烯丙基胺與1.0～1.5當(dāng)量的堿溶于四氫呋喃中，冰鹽浴冷卻至10～-10℃以下，再將步驟1)制備的溴代物3滴加入反應(yīng)體系中，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取，干燥，過濾，減壓濃縮，得棕紅色油狀物，柱層析純化，得棕色油狀物烯丙基胺類化合物4；3)取L-蘇氨酸5與1.0～5.0當(dāng)量的溴化鉀，1.5～3.0當(dāng)量的酸溶于水中，冷阱中冷卻至-10℃以下，將1.0～1.5當(dāng)量的亞硝酸鈉滴加入反應(yīng)體系中，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取，干燥，過濾，減壓濃縮，得橙黃色粘稠液溴代丁酸化合物6；4)溴代丁酸化合物6溶于溶劑中，冷阱中冷卻至10～-10℃以下，滴加2.0當(dāng)量的強(qiáng)堿，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取，干燥，過濾，減壓濃縮，得近乎白色固體環(huán)氧丁酸鈉鹽7；5)無水環(huán)氧丁酸鈉7溶于溶劑中，冰鹽浴中冷卻至-10℃以下，滴加1.0～2.0當(dāng)量的酰氯化試劑反應(yīng)，滴加2.6當(dāng)量氫化鈣重蒸過的吡啶，滴加步驟2)制備的烯丙基胺類化合物4的四氫呋喃溶液，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取，碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥，過濾，減壓濃縮，得棕色油狀物，柱層析純化，得淡黃色油狀物環(huán)氧丁酰胺類化合物8；6)環(huán)氧丁酰胺類化合物8溶于溶劑中，0℃下滴加1.0～1.5當(dāng)量的堿，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取，碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥，過濾，減壓濃縮，得淡黃色油狀物，柱層析純化，得淡黃色油狀物β-內(nèi)酰胺類化合物9；7)β-內(nèi)酰胺類化合物9溶于醇類溶劑中，氬氣氛下加入0.1～0.5當(dāng)量的一水合三氯化銠，加熱回流，反應(yīng)結(jié)束，減壓濃縮，得棕色油狀物；加入水解試劑，室溫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取，碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥，過濾，減壓濃縮，得棕色油狀物，柱層析純化，得淡黃色固體β-內(nèi)酰胺類化合物1。
1. 一種合成碳青霉烯類抗生素藥物中間體的方法，其特征在于其合成路線如下:包括以下步驟1) 將環(huán)丙甲酮2溶于溶劑中，冰鹽浴冷卻至IO 一10 'C以下，滴加單質(zhì)溴，反應(yīng)結(jié)束 后經(jīng)萃取，干燥，過濾，減壓濃縮，得淡黃色有強(qiáng)烈刺激性的油狀液體溴代物3;2) 將1..0 1.5當(dāng)量的烯丙基胺與1.0 1.5當(dāng)量的堿溶于四氫呋喃中，冰鹽浴冷卻至10 _10 'C以下，再將步驟l)制備的溴代物3滴加入反應(yīng)體系中，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取，干燥，過濾，減壓濃縮，得棕紅色油狀物，柱層析純化，得棕色油狀物烯丙基胺類化合物4;3) 取L-蘇氨酸5與1.0 5.0當(dāng)量的溴化鉀，1.5 3.0當(dāng)量的酸溶于水中，冷阱中冷卻至 一IO 'C以下，將1.0 1.5當(dāng)量的亞硝酸鈉滴加入反應(yīng)體系中，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取，干燥， 過濾，減壓濃縮，得橙黃色粘稠液溴代丁酸化合物6;4) 溴代丁酸化合物6溶于溶劑中，冷阱中冷卻至10^^ —10 t:以下，滴加2.0當(dāng)量的強(qiáng) 堿，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取，干燥，過濾，減壓濃縮，得近乎白色固體環(huán)氧丁酸鈉鹽7;5) 無水環(huán)氧丁酸鈉7溶于溶劑中，冰鹽浴中冷卻至一IO 'C以下，滴加1.0 2.0當(dāng)量的 酰氯化試劑反應(yīng)，滴加2.6當(dāng)量氫化鈣重蒸過的吡啶，滴加步驟2)制備的烯丙基胺類化合 物4的四氫呋喃溶液，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃取，碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥，過濾，減壓濃縮，得 棕色油狀物，柱層析純化，得淡黃色油狀物環(huán)氧丁酰胺類化合物8;6) 環(huán)氧丁酰胺類化合物8溶于溶劑中，0 。C下滴加1.0 1.5當(dāng)量的堿，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)萃 取，碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥，過濾，減壓濃縮，得淡黃色油狀物，柱層析純化，得淡黃色 油狀物(3-內(nèi)酰胺類化合物9;7) P-內(nèi)酰胺類化合物9溶于醇類溶劑中，氬氣氛下加入0.1 0.5當(dāng)量的一水合三氯化銠， 加熱回流，反應(yīng)結(jié)束，減壓濃縮，得棕色油狀物；加入水解試劑，室溫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng) 萃取，碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥，過濾，減壓濃縮，得棕色油狀物，柱層析純化，得淡黃色 固體P-內(nèi)酰胺類化合物1。
2. 如權(quán)利要求l所述的一種合成碳青霉烯類抗生素藥物中間體的方法，其特征在于在步 驟l)中，所述的溶劑為甲醇，乙醇或異丙醇。
3. 如權(quán)利要求l所述的一種合成碳青霉烯類抗生素藥物中間體的方法，其特征在于在步 驟2)中，所述的堿為三乙胺或無機(jī)堿。
4. 如權(quán)利要求3所述的一種合成碳青霉烯類抗生素藥物中間體的方法，其特征在于在步 驟2)中，所述的無機(jī)堿為碳酸鉀或碳酸鈉。
5. 如權(quán)利要求l所述的一種合成碳青霉烯類抗生素藥物中間體的方法，其特征在于在步 驟3)中，所述的酸為氫溴酸或稀硫酸。
6. 如權(quán)利要求l所述的一種合成碳青霉烯類抗生素藥物中間體的方法，其特征在于在步 驟4)中，所述的強(qiáng)堿為氫氧化鈉，氫氧化鉀或氫化鈉。
7. 如權(quán)利要求l所述的一種合成碳青霉烯類抗生素藥物中間體的方法，其特征在于在步 驟4)中，所述的溶劑為乙醇，異丙醇，四氫呋喃或二氯甲垸。
8. 如權(quán)利要求l所述的一種合成碳青霉烯類抗生素藥物中間體的方法，其特征在于在步 驟5)中，所述的酰氯化試劑為草酰氯或乙酰氯，所述的溶劑為四氫呋喃或二氯甲垸。
9. 如權(quán)利要求l所述的一種合成碳青霉烯類抗生素藥物中間體的方法，其特征在于在步 驟6)中，所述的堿為六甲基二硅胺鋰，六甲基二硅胺鈉，二異丙胺鋰，氫氧化鋰，碳酸鋰或 碳酸鉀中的一種，所述的溶劑為四氫呋喃或二氯甲垸。
10. 如權(quán)利要求1所述的一種合成碳青霉烯類抗生素藥物中間體的方法，其特征在于在 步驟7)中，所述的醇類溶劑為甲醇，乙醇，異丙醇或正丙醇，所述的水解試劑為乙酸水溶 液或胺類水溶液，所述的胺類水溶液為三乙胺。
全文摘要
一種合成碳青霉烯類抗生素藥物中間體的方法，涉及一種化合物的合成方法，提供一種以L-蘇氨酸和環(huán)丙甲酮為起始原料，通過重氮化溴代、環(huán)氧化、溴代、胺甲基化、酰胺化、環(huán)合、脫保護(hù)基等七步反應(yīng)合成碳青霉烯類抗生素藥物中間體(3S，4S，5R)-4-環(huán)丙基氧代甲基-3-(1′-羥基乙基)-2β-內(nèi)酰胺的方法。保護(hù)基用較經(jīng)濟(jì)的烯丙基代替了二苯甲基和對甲氯基芐基，避免了大當(dāng)量使用對環(huán)境有害的硝酸鈰銨作為脫保護(hù)基的試劑，改用催化量的三氯化銠試劑就可達(dá)到脫保護(hù)基的目的，整條反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性高，并且，合成路線操作簡便，原料易得，反應(yīng)的立體選擇性和區(qū)域選擇性好，產(chǎn)率較高，實(shí)驗(yàn)試劑對環(huán)境污染小，較適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D205/00GK101157647SQ20071000974
公開日2008年4月9日 申請日期2007年11月1日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月1日
發(fā)明者鄭劍峰, 陳曉飛 申請人:廈門大學(xué)