專利名稱：光學(xué)活性2,3-二羥基丁內(nèi)半縮醛衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類手性中間體,尤其是涉及一種光學(xué)活性2， 3-二羥基丁內(nèi)半縮醛衍生物(1)的制備方法。
技術(shù)背景光學(xué)活性2,3-二羥基丁內(nèi)半縮醛及其衍生物(l)是一種多用途的手性中間體，廣泛用于 藥物合成、天然產(chǎn)物和不對稱合成中?，F(xiàn)有的光學(xué)活性2,3-二羥基丁內(nèi)半縮醛的合成方法主 要是通過保護的光學(xué)活性2, 3-二羥基Y-丁內(nèi)酯在低溫下用二異丙基氫化鋁進行還原制備的 (Gypser, A.; Flasche, M.; Scharf, H. D., / C/ze肌Soc.!Trara. , 1997, 1013; Iida， H.; Yamazaki, N.; Kibayashi, C., / C/ze肌，1986, 57, 1069)。這種方法反應(yīng)條件苛刻、試劑昂貴， 且由于產(chǎn)生大量的膠狀鋁化合物而使后處理過程很困難，并導(dǎo)致產(chǎn)率下降，因此這種方法不適 合于工業(yè)規(guī)模的生產(chǎn)。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明旨在提供一種以廉價易得的酒石酸酯為原料，工藝簡單，收率高的光學(xué)活性2，3-二羥基丁內(nèi)半縮醛衍生物的制備方法。本發(fā)明的技術(shù)方案是由酒石酸(2)與醇的酯化合成酒石酸酯(3)，通過化合物(3)中的2,3-二羥基的保護形成酒石酸酯(4)，經(jīng)(4)的還原得到1， 4-丁二醇(5)，由(5)氧化環(huán)化形成羥基 保護的丁內(nèi)半縮酸(l)。本發(fā)明的反應(yīng)方程式如下<formula>formula see original document page 5</formula>其中，R為相同或不同的保護基，保護基為C1 C6的直鏈或支鏈的烷基，或芐基，或苯基 或取代苯基，或C3 C6的環(huán)垸基。R!為C1 C6的直鏈或支鏈的烷基，或芐基，或取代芐 基，或硅Si(R2)3，其中3個R2相同，3個R2為C1 C4的直鏈或支鏈的烷基；3個R2不相 同，其中2個為C1 C4的直鏈或支鏈的垸基，另1個為苯基；或1個為C1 C4的直鏈或 支鏈的垸基，另2個為苯基。各化合物的手性中心的立體構(gòu)型為R或S的相同或不同的組合。一種烷基或芐基保護的光學(xué)活性2, 3-二羥基丁內(nèi)半縮醛衍生物的制備方法，其步驟為1) 酒石酸酯(3)的制備將&或Z-酒石酸(2)與一種醇混合，制成O. 1 1.5摩爾/升的懸浮液，加入相當(dāng)于酒石 酸(2)0.05 0.5摩爾倍數(shù)的濃硫酸，在50 150'C下反應(yīng)至酒石酸(2)反應(yīng)完全，再加入碳酸 氫鈉粉末至無氣體逸出，抽濾，濾液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓下蒸除溶劑，得酒石酸酯(3) 粗產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。2) R,為烷基或芐基保護的酒石酸酯(4)的制備將相當(dāng)于(3)2.0 5.0摩爾倍數(shù)的氫化鈉、氨基鈉或氧化銀加入溶劑中，制成濃度為 0. 1 1.0摩爾/升的懸浮液，冷卻至O'C后，往其中加酒石酸酯(3)在相同溶劑中的0. 1 1.0 摩爾/升的溶液，再往其中加0.05 1.5摩爾/升的溴代烷RiBr在相同溶劑中的溶液，將溫度 升至室溫，繼續(xù)攪拌至(3)轉(zhuǎn)化完全，將反應(yīng)液經(jīng)硅藻土過濾，濾液濃縮所得粗產(chǎn)物經(jīng)減壓蒸 餾或快速柱層析純化，得到烷基或芐基的保護酒石酸酯(4, R產(chǎn)Bn)。3) 1，4-丁二醇(5)的制備在氮氣保護下，將硼氫化鋰溶于無水四氫呋喃中，制成0. 2 4. 0摩爾/升(優(yōu)選0. 5 2. 6 摩爾/升)的溶液，往其中加濃度為0. 1 3. 0摩爾/升(優(yōu)選0. 6 2. 0摩爾/升)羥基保護酒石 酸酯(4)的無水四氫呋喃溶液，加熱回流至(4)轉(zhuǎn)化完全，冷卻至O'C后，加10%檸檬酸至無氣 泡逸出后，再加入2M NaOH至溶液澄清，減壓蒸除有機溶劑，水相用等體積的乙酸乙酯萃取 兩次，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，所得粗產(chǎn)物經(jīng)減壓 蒸餾或快速柱層析純化，得到l，4-丁二醇(5)。4) 2，3-二羥基丁內(nèi)半縮醛衍生物(1)的制備將1, 4-丁二醇(5)溶于丙酮中，制成0. 1 5. 0摩爾/升(優(yōu)選0. 5 2. 5摩爾/升)的溶液， 室溫下往其中加濃度為0. 1 3. 0摩爾/升(優(yōu)選0. 5 2. 0摩爾/升)的2-碘?；郊姿?IBX) 的二甲亞砜溶液，攪拌至(5)轉(zhuǎn)化完全，加入1/2體積的水淬滅反應(yīng)，抽濾后減壓蒸出丙酮， 用與殘留物相等體積的二氯甲烷萃取三次.合并有機相，用1/4體積的飽和食鹽水洗滌，無水 硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑，所得粗產(chǎn)物經(jīng)減壓蒸餾或快速柱層析純化，得到2，3-二羥基 丁內(nèi)半縮醛衍生物(l)。在酒石酸酯(3)的制備中，所述的一種醇為含C1 C6的直鏈或支鏈烷基；或芐基；或苯 基；或取代苯基；或C3 C6的環(huán)烷基醇；所述的一種醇優(yōu)選為C1 C3的直鏈烷基和苯醇。 所述的濃硫酸的加入量相當(dāng)于酒石酸(2) 0. 09 0. 2摩爾倍數(shù)。在R為垸基或芐基保護的酒石酸酯(4)的制備中，所述的氫化鈉、氨基鈉或氧化銀的加入 量相當(dāng)于(3) 2.0 3.5摩爾倍數(shù)。所述的溶劑為C2 C4直鏈或支鏈烷基的醚、四氫呋喃或 乙腈。懸浮液的濃度最好為0.3 0.7摩爾/升。所述的Rt為Cl C6的直鏈或支鏈的烷基，或 芐基，或取代芐基。一種硅基保護的光學(xué)活性2, 3-二羥基丁內(nèi)半縮醛衍生物的制備方法，其步驟為1) 酒石酸酯(3)的制備將,或Z-酒石酸(2)與一種醇混合，制成O. 1 1.5摩爾/升的懸浮液，加入相當(dāng)于酒石 酸(2)0.05 0.5摩爾倍數(shù)的濃硫酸，在50 15(TC下反應(yīng)至酒石酸(2)反應(yīng)完全，再加入碳酸 氫鈉粉末至無氣體逸出，抽濾，濾液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓下蒸除溶劑，得酒石酸酯(3) 粗產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。2) Ri為硅基保護的酒石酸酯(4)的制備將酒石酸酯(3)溶于二氯甲烷中制成0. 1 2. 0摩爾/升(優(yōu)選0. 5 1. 2摩爾/升)的溶液， 加入相當(dāng)于(3)2. 0 5. 0摩爾倍數(shù)(優(yōu)選2. 0 3. O摩爾倍數(shù))的三乙胺.冷卻至(TC后，往其中 加入相當(dāng)于(3)2.0 4.0摩爾倍數(shù)(優(yōu)選2. 0 3. 0摩爾倍數(shù))的氯硅烷ClSi (R2) 3(1 2可相同或 分別為C1 C4的直鏈或支鏈的垸基和苯基)。將溫度升至室溫，繼續(xù)攪拌至(3)轉(zhuǎn)化完全。然 后往其中加入所用溶劑等體積的二氯甲烷和飽和氯化銨水溶液。分出有機相后，用無水MgS04 干燥，過濾后減壓蒸除溶劑，所得粗產(chǎn)物經(jīng)減壓蒸餾或快速柱層析純化，得到硅基保護的酒 石酸酯(4， R產(chǎn)TBS)。3) 1,4-丁二醇(5)的制備在氮氣保護下，將硼氫化鋰溶于無水四氫呋喃中，制成0. 2 4. 0摩爾/升(優(yōu)選0. 5 2. 6 摩爾/升)的溶液，往其中加濃度為0. 1 3.0摩爾/升(優(yōu)選0.6 2.0摩爾/升)羥基保護酒石 酸酯(4)的無水四氫呋喃溶液，加熱回流至(4)轉(zhuǎn)化完全，冷卻至O'C后，加10%檸檬酸至無氣 泡逸出后，再加入2M NaOH至溶液澄清，減壓蒸除有機溶劑，水相用等體積的乙酸乙酯萃取 兩次，合并有機相,用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，所得粗產(chǎn)物經(jīng)減壓 蒸餾或快速柱層析純化，得到1， 4-丁二醇(5)。4) 2,3-二羥基丁內(nèi)半縮醛衍生物(1)的制備將1， 4-丁二醇(5)溶于丙酮中，制成0. 1 5. 0摩爾/升(優(yōu)選0. 5 2. 5摩爾/升)的溶液， 室溫下往其中加濃度為0. 1 3. 0摩爾/升(優(yōu)選0. 5 2. 0摩爾/升)的2-碘?；郊姿?IBX) 的二甲亞砜溶液，攪拌至(5)轉(zhuǎn)化完全，加入l/2體積的水淬滅反應(yīng)，抽濾后減壓蒸出丙酮， 用與殘留物相等體積的二氯甲烷萃取三次.合并有機相，用1/4體積的飽和食鹽水洗滌，無水
硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑，所得粗產(chǎn)物經(jīng)減壓蒸餾或快速柱層析純化，得到2，3-二羥基丁內(nèi)半縮醛衍生物(l)。在酒石酸酯(3)的制備中，所述的一種醇為含C1 C6的直鏈或支鏈垸基；或芐基；或苯 基；或取代苯基；或C3 C6的環(huán)垸基醇；所述的一種醇優(yōu)選為C1 C3的直鏈垸基和苯醇。 所述的濃硫酸的加入量相當(dāng)于酒石酸(2) 0. 09 0. 2摩爾倍數(shù)。在R,為硅基保護的酒石酸酯(4)的制備中，氯硅烷ClSi(R2)3中的R2可相同或分別為Cl C4的直鏈或支鏈的烷基和苯基。本發(fā)明以廉價的z (-)-和z(+)-酒石酸為原料，通過酯化、羥基的保護、酯基還原和氧 化環(huán)化四步反應(yīng)，得到光學(xué)活性的2，3-二羥基丁內(nèi)半縮醛衍生物(1)。本合成工藝條件溫和、 收率高、易于操作、產(chǎn)物的光學(xué)純度高，是一種方便、經(jīng)濟、高效的合成光學(xué)活性2， 3-二羥 基丁內(nèi)半縮醛衍生物(l)的方法，不僅適用于烷基或芐基保護的光學(xué)活性2，3-二羥基丁內(nèi)半 縮醛衍生物和硅基保護的光學(xué)活性2, 3-二羥基丁內(nèi)半縮醛衍生物，而且適用于其它羥基等保 護的光學(xué)活性2， 3-二羥基丁內(nèi)半縮醛衍生物。
具體實施方式
實施例1步驟一制備卜酒石酸二乙酯[(2《3必-3, R=Et]將Z-酒石酸(15g， 0. lmol)溶于50ml無水乙醇中，滴入2ml濃硫酸，回流10h后停止反 應(yīng)，小心加入碳酸氫鈉粉末至無氣體逸出，抽濾,濾液用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑后得 淺黃色液體的Z-酒石酸二乙酯18.5g(90%)，該產(chǎn)物無需進一步純化直接用于下一步反應(yīng)。 [a]D2° = + 8.7 (c= 2.6， EtOH); IR ( film ): = 3463, 2980, 1742 cm_1; 'H國NMR(400MHz, CDC13): 5= 1.33 (t, /= 7.2Hz, 6H), 3.38 (d, J= 6.9Hz, 2H), 4.32 (q, /= 7.2 Hz, 4H), 4.55 (d， / = 6.9 Hz, 2H); 13C-NMR(100MHz， CDC13): 3= 14.0, 62.4, 72.0, 171.5; MS (ESI)附/z (%): 229 (M+Na+， 100), 207 (M+H+, 2)。步驟二制備卜酒石酸二乙酯二芐醚[(2《3"-4, !^Et,R產(chǎn)Bn]將Z-酒石酸二乙酯[(2疋3必-3， R=Et] (16.4g，79.6mraol)溶于160ml無水乙腈中，攪拌 下加入氧化銀(74g，319mmo1)，滴加芐溴(28.5ml， 480mmo1),避光室溫下攪拌反應(yīng)至(3)轉(zhuǎn)化 完全。然后將反應(yīng)液經(jīng)硅藻土過濾，濾液經(jīng)濃縮所得粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱層析純化，得Z-酒石酸 二乙酯二芐醚[(2i , 3i )-4， R=Et， R產(chǎn)Bn]26.5g(860/。)。 M.p. 46-47。C; [ot]D20 = + 107.9 (c= 1.0, CHC13);IR ( film ): vmax = 2988， 1762， 1731, 1443, 1276, 1205 cm—1; !H-NMR(400MHz, CDC13): 5 =1.21 (t， J= 7.2 Hz, 6H), 4.07-4.12 (m， 2H)， 4.21-4.25 (m， 2H), 4.42 (s， 2H), 4,48 (d, /= 12.0Hz，2H), 4.90 (d, /= 12.0Hz, 2H), 7.30-7.34 (m， 10H); "C陽NMR(100MHz, CDC13): 5= 14.1, 61.3, 73.2, 78.4， 128.0, 128.3, 128.4, 137.0, 169.2. MS (ESI)附/z (%): 409 (M+Na+, 100)。 步驟三制備(2《3必-2，3-二(芐氧基)-1，4-丁二醇[(2《3A)-5， R尸Bn] 氮氣保護下將新制的硼氫化鋰(l. 63g， 75mmol)溶于45ml無水THF中，滴加入酒石酸 二乙酯二芐醚[(2凡3i )-4， R-Et,R尸Bn] (11. 58g， 30mmol)溶于15ml無水THF的溶液.反應(yīng)混 合物加熱回流2h后，用冰浴冷卻，緩慢滴加10%檸檬酸水淬滅反應(yīng)，待無氣泡逸出后加入2M NaOH至溶液澄清.減壓蒸除有機溶劑，水相用乙酸乙酯50ml萃取三次，合并有機相，用飽和 食鹽水20ml洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱層析純化得無色液 體的(2《3" -2， 3-二 (芐氧基)一 1, 4-丁二醇[(2《-5， R產(chǎn)Bn] 7. 85g (87%) 。 [a]D20 = + 10.8 (c= 1.0, CHC13); IR ( film ): vmax = 3435, 2927, 2874, 1450, 1337, 1104 cm—1; !H-NMR(400MHz， CDC13): S = 2.33 (br, 2H), 3.70-3.74 (m, 4H), 3.82-3.84 (m, 4H)， 4.65 (s, 4H)， 7.26-7.37 (m， 10H); 13C-NMR (100MHz, CDC13): 5 = 60.8， 72.6， 78.9, 127.9, 128.0, 128.6, 138,0ppm. MS (ESI) m/z (%): 325 (M+Na+, 100)。步驟四制備(2《35)-2,3-二(芐氧基)丁內(nèi)半縮醛[(2《35)-1, R產(chǎn)Bn] 將(2《3必-2，3-二(節(jié)氧基)_ 1,4-丁二醇[(2《3A)-5， R產(chǎn)Bn] (3. 10g， 10.3ramol)溶于 20ml丙酮，室溫下往其中滴加入2-碘酰基苯甲酸(IBX) (3.44g， 12. 3mmo1)溶于12. 3ml而 甲亞砜的溶液,加完繼續(xù)攪拌5h，然后加入10ml水淬滅反應(yīng).反應(yīng)混合物經(jīng)抽濾，濾液減壓 蒸除丙酮，加入60ml水，再用60mlCH2Cl2萃取三次，合并有機相，用飽和食鹽水20ml洗滌， 無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，粗產(chǎn)物經(jīng)快速硅膠柱層析純化得無色液體的(2《35)-2，3-二(芐氧基)丁內(nèi)半縮酸[(2i ,35)-l， R尸Bn]2.67g(87。/。)。 [cc]D2() = + 13.5 (c= 1.3, CHC13); IR (film ): vmax = 3443, 2914, 2860， 1606, 1450， 1346cm—1; !H-NMR(400MHz, CD3COCD3) <5= 3.93 (dd, /= 8.9, 5.1 Hz), 3.97-4.00 (m, IH)， 4.06-4.14 (m, 2H， H3), 4.54-4.70 (m, 4H)， 5.06 (d， /= 5.8 Hz, 1H), 5.29 (dd， /= 5.8, 1.1 Hz, IH)， 7.28-7.43 (m, 10H); 13C-NMR (100MHz, CDC13): 3= 69.2， 71.9 73.0, 81.0, 82.2， 101.0, 127.7, 127.9， 128.0, 128.2, 128.5, 128.6, 136.8， 137.4; MS (ESI)附/z(%): 323 (M+Na+， 100), 301(M+H+, 30)。實施例2與實施例1類似，其區(qū)別在于步驟一中用無水甲醇取代無水乙醇與Z-酒石酸反應(yīng)制得丄-酒石酸二甲酯[(2凡3及)-3, R=Me];步驟二中用丄-酒石酸二甲酯取代丄-酒石酸二乙酯制得丄-酒 石酸二甲酯二芐醚[(2及,3i )-4， !^Et,R尸Bn];步驟三中用丄-酒石酸二甲酯二芐醚取代酒石酸二 乙酯二芐醚制得(2及,3及)-2,3-二(芐氧基)-1,4-丁二醇[(2i ,3及)-5， R尸Bn]。實施例3
與實施例1類似，其區(qū)別在于步驟一中用無水苯甲醇取代無水乙醇與丄-酒石酸反應(yīng)制得 丄-酒石酸二節(jié)酯[(2凡3i )-3， R=Bn];步驟二中用丄-酒石酸二芐酯取代Z-酒石酸二乙酯制得丄-酒石酸二芐酯二芐醚[(2i ,3i )-4， !^R產(chǎn)Bn];步驟三中用Z-酒石酸二芐酯二芐醚取代酒石酸二 乙酯二芐醚制得(2凡3"-2，3-二(芐氧基)-1，4-丁二醇[(27 ，3i )-5， R尸Bn]。實施例4與實施例1類似，其區(qū)別在于將步驟一制得的丄-酒石酸二乙酯[(2凡3/ )-3，I^Et],在步驟二 中用二甲基叔丁基氯硅垸(TBSC1)取代芐溴,制得i-酒石酸二芐酯二(二甲基叔丁基硅基)醚 [(2i ,3i )-4， ！^Et，R尸TBS].具體步驟是,將Z-酒石酸二乙酯[(2凡3i )-3, R二Et]溶于無水二氯甲垸 中，制成0.4摩爾/升的溶液，然后加入3.5倍摩爾量的三乙胺，冰浴冷卻,加入2.4倍摩爾量的二 甲基叔丁基氯硅烷,室溫下攪拌2411.反應(yīng)完成后加入等體積的二氯甲垸和飽和氯化銨水溶液， 分出有機相后用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去溶劑，快速硅膠柱層析純化得 Z-酒石酸二芐酯二(二甲基叔丁基硅基)醚[(2i ,3i )-4， ！^Et，R產(chǎn)TBS]。步驟三中將丄-酒石酸二芐 酯二(二甲基叔丁基硅基)醚(4)按相同的方法還原制得(2凡3及)-2，3-二(二甲基叔丁基硅氧基)-1,4-丁二醇[(2i ,3i )-5， R尸TBS];在步驟四中按相似的方法將(5)氧化制得(2i ，35)-2，3-二(二甲 基叔丁基硅氧基)-丁內(nèi)半縮醛[(2凡35)-1, R尸TBS]。實施例5與實施例1類似，其區(qū)別在于步驟一中"-酒石酸取代Z-酒石酸與無水乙醇反應(yīng)制。-酒 石酸二乙酯[(2&35>3, R=Et];步驟二中用Z)-酒石酸二乙酯取代丄-酒石酸二乙酯制"-酒石酸 二乙酯二芐醚[(2&35)-4,I^Et，R尸Bn];步驟三中用"-酒石酸二乙酯二芐醚取代丄-酒石酸二乙 酯二芐醚制得(2&35)-2,3-二(芐氧基)-1,4-丁二醇[(2&35)-5， R尸Bn];在步驟四中按相似的方法 將(5)氧化制得(2&3i )-2，3-二(芐氧基)-丁內(nèi)半縮醛[(2&3i )-l， R尸Bn]。實施例6與實施例1類似，其區(qū)別在于步驟二中用氫化鈉取代氧化銀，用無水四氫呋喃取代乙腈。 具體步驟是，氫化鈉(60%， 800mg, 20mmol)懸浮于20ml無水四氫呋喃中，冰浴下滴加丄-酒 石酸二乙酯[(2《3必-3, R=Et](1.64g， 8mmol)溶于16ml無水四氫呋喃的溶液，滴畢攪拌半 小時，滴加芐溴(2.85ml， 48mmo1)，避光室溫下攪拌反應(yīng)至(3)轉(zhuǎn)化完全。然后將反應(yīng)液經(jīng)硅 藻土過濾，濾液濃縮所得粗產(chǎn)物經(jīng)快速柱層析純化,得酒石酸二乙酯二芐醚[(2《3^-4， R=Et, R產(chǎn)Bn]。步驟三中將酒石酸二乙酯二芐醚(4)按相同的方法還原制得(2《3必-2,3-二芐基-1,4-丁二醇[(2《3"-5， R產(chǎn)Bn];在步驟四中按相似的方法將(5)氧化制得 (2/ ， 35) -2, 3-二節(jié)基-丁內(nèi)半縮醛[(2《35) -1， R^Bn]。
權(quán)利要求
1.光學(xué)活性2，3-二羥基丁內(nèi)半縮醛衍生物的制備方法，其特征在于反應(yīng)方程式如下其中，R為相同或不同的保護基，保護基為C1～C6的直鏈或支鏈的烷基，或芐基，或苯基，或取代苯基，或C3～C6的環(huán)烷基，R1為C1～C6的直鏈或支鏈的烷基，或芐基，或取代芐基，或硅Si(R2)3，其中3個R2相同，3個R2為C1～C4的直鏈或支鏈的烷基；3個R2不相同，其中2個為C1～C4的直鏈或支鏈的烷基，另1個為苯基；或1個為C1～C4的直鏈或支鏈的烷基，另2個為苯基。
2.如權(quán)利要求1所述的光學(xué)活性2，3-二羥基丁內(nèi)半縮醛衍生物的制備方法，其特征在 于其步驟為1) 酒石酸酯(3)的制備將f或A-酒石酸(2)與一種醇混合，制成O. 1 1.5摩爾/升的懸浮液，加入相當(dāng)于酒石 酸(2)0.05 0. 5摩爾倍數(shù)的濃硫酸，在50 150'C下反應(yīng)至酒石酸(2)反應(yīng)完全，再加入碳酸 氫鈉粉末至無氣體逸出，抽濾，濾液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓下蒸除溶劑，得酒石酸酯(3) 粗產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)；2) R,為烷基或芐基保護的酒石酸酯(4)的制備將相當(dāng)于(3)2.0 5.0摩爾倍數(shù)的氫化鈉、氨基鈉或氧化銀加入溶劑中，制成濃度為 0. 1 1.0摩爾/升的懸浮液，冷卻至0'C后，往其中加酒石酸酯(3)在相同溶劑中的0. 1 1.0 摩爾/升的溶液，再往其中加0.05 1.5摩爾/升的溴代烷I^Br在相同溶劑中的溶液，將溫度 升至室溫，繼續(xù)攪拌至(3)轉(zhuǎn)化完全，將反應(yīng)液經(jīng)硅藻土過濾，濾液濃縮所得粗產(chǎn)物經(jīng)減壓蒸 餾或快速柱層析純化，得到烷基或節(jié)基的保護酒石酸酯(4, R「Bn);3) 1,4-丁二醇(5)的制備:在氮氣保護下，將硼氫化鋰溶于無水四氫呋喃中，制成0.2 4.0摩爾/升的溶液，往其 中加濃度為0. 1 3.Q摩爾/升輕基保護酒石酸酯(4)的無水四氫呋喃溶液，加熱回流至(4)轉(zhuǎn) 化完全，冷卻至0'C后，加10%檸檬酸至無氣泡逸出后，再加入2MNaOH至溶液澄清，減壓蒸 除有機溶劑，水相用等體積的乙酸乙酯萃取兩次，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸 鈉干燥，減壓蒸去溶劑，所得粗產(chǎn)物經(jīng)減壓蒸餾或快速柱層析純化，得到l，4-丁二醇(5); 4) 2，3-二羥基丁內(nèi)半縮醛衍生物(1)的制備將1,4-丁二醇(5)溶于丙酮中，制成O. 1 5.0摩爾/升的溶液，室溫下往其中加濃度為 0. 1 3.0摩爾/升的2-碘酰基苯甲酸(IBX)的二甲亞砜溶液，攪拌至(5)轉(zhuǎn)化完全，加入1/2 體積的水淬滅反應(yīng)，抽濾后減壓蒸出丙酮，用與殘留物相等體積的二氯甲垸萃取三次，合并 有機相，用1/4體積的飽和食鹽水洗漆，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑，所得粗產(chǎn)物經(jīng) 減壓蒸餾或快速柱層析純化，得到2， 3-二羥基丁內(nèi)半縮醛衍生物(1)。
3. 如權(quán)利要求2所述的光學(xué)活性2,3-二羥基丁內(nèi)半縮醛衍生物的制備方法，其特征在于在酒石酸酯(3)的制備中，所述的一種醇為含C1 C6的直鏈或支鏈烷基；或芐基；或苯基；或取代苯基；或C3 C6的環(huán)垸基醇。
4. 如權(quán)利要求3所述的光學(xué)活性2,3-二羥基丁內(nèi)半縮醛衍生物的制備方法，其特征在 于在酒石酸酯(3)的制備中，所述的一種醇為Q C3的直鏈烷基和苯醇。
5. 如權(quán)利要求2所述的光學(xué)活性2，3-二羥基丁內(nèi)半縮醛衍生物的制備方法，其特征在 于在酒石酸酯(3)的制備中，所述的濃硫酸的加入量相當(dāng)于酒石酸(2) 0.09 0.2摩爾倍數(shù)。
6. 如權(quán)利要求2所述的光學(xué)活性2,3-二羥基丁內(nèi)半縮醛衍生物的制備方法，其特征在 于在R,為烷基或芐基保護的酒石酸酯(4)的制備中，所述的氫化鈉、氨基鈉或氧化銀的加入量 相當(dāng)于(3) 2.0 3.5摩爾倍數(shù)。
7. 如權(quán)利要求2所述的光學(xué)活性2,3-二羥基丁內(nèi)半縮醛衍生物的制備方法，其特征在 于在K為烷基或節(jié)基保護的酒石酸酯(4)的制備中，所述的溶劑為C2 C4直鏈或支鏈烷基的 醚、四氫呋喃或乙腈；懸浮液的濃度為0. 3 0. 7摩爾/升；1^為C1 C6的直鏈或支鏈的垸基， 或芐基，或取代節(jié)基。
8. 如權(quán)利要求l所述的光學(xué)活性2，3-二羥基丁內(nèi)半縮醛衍生物的制備方法，其特征在 于其步驟為1) 酒石酸酯(3)的制備將&或Z-酒石酸(2)與一種醇混合，制成O. 1 1.5摩爾/升的懸浮液，加入相當(dāng)于酒石 酸(2)0.05 0.5摩爾倍數(shù)的濃硫酸，在50 150'C下反應(yīng)至酒石酸(2)反應(yīng)完全，再加入碳酸 氫鈉粉末至無氣體逸出，抽濾，濾液經(jīng)無水硫酸鈉干燥，減壓下蒸除溶劑，得酒石酸酯(3) 粗產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)；2) R,為硅基保護的酒石酸酯(4)的制備 將酒石酸酯(3)溶于二氯甲垸中制成0. 1 2.0摩爾/升的溶液，加入相當(dāng)于(3)2.0 5.0摩爾倍數(shù)的三乙胺.冷卻至Ot:后，往其中加入相當(dāng)于(3)2.0 4.0摩爾倍數(shù)的氯硅垸 ClSi(R2)3，將溫度升至室溫，攪拌至(3)轉(zhuǎn)化完全，然后往其中加入所用溶劑等體積的二氯甲 烷和飽和氯化銨水溶液，分出有機相后，用無水MgS04干燥，過濾后減壓蒸除溶劑，所得粗產(chǎn) 物經(jīng)減壓蒸餾或快速柱層析純化，得到硅基保護的酒石酸酯(4， R尸TBS);3) 1，4-丁二醇(5)的制備:在氮氣保護下，將硼氫化鋰溶于無水四氫呋喃中，制成0.2 4.0摩爾/升的溶液，往其 中加濃度為0. 1 3. 0摩爾/升羥基保護酒石酸酯(4)的無水四氫呋喃溶液，加熱回流至(4)轉(zhuǎn) 化完全，冷卻至0。C后，加10%檸檬酸至無氣泡逸出后，再加入2MNaOH至溶液澄清，減壓蒸 除有機溶劑，水相用等體積的乙酸乙酯萃取兩次，合并有機相，用飽和食鹽水洗漆，無水硫 酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，所得粗產(chǎn)物經(jīng)減壓蒸餾或快速柱層析純化，得到l，4-丁二醇(5);4) 2,3-二羥基丁內(nèi)半縮醛衍生物(1)的制備將1，4-丁二醇(5)溶于丙酮中，制成0.1 5.0摩爾/升的溶液，室溫下往其中加濃度為 0. 1 3.0摩爾/升的2-碘?；郊姿?IBX)的二甲亞砜溶液，攪拌至(5)轉(zhuǎn)化完全，加入1/2 體積的水淬滅反應(yīng)，抽濾后減壓蒸出丙酮，用與殘留物相等體積的二氯甲垸萃取三次，合并 有機相，用1/4體積的飽和食鹽水洗漆，無水硫酸鈉干燥后，減壓蒸去溶劑，所得粗產(chǎn)物經(jīng) 減壓蒸餾或快速柱層析純化，得到2， 3-二羥基丁內(nèi)半縮醛衍生物(l)。
9. 如權(quán)利要求8所述的光學(xué)活性2，3-二羥基丁內(nèi)半縮醛衍生物的制備方法，其特征在于在酒石酸酯(3)的制備中，所述的一種醇為含C1 C6的直鏈或支鏈垸基；或芐基；或苯基；或取代苯基；或C3 C6的環(huán)垸基醇；所述的濃硫酸的加入量相當(dāng)于酒石酸(2) 0.09 0.2摩 爾倍數(shù)。
10. 如權(quán)利要求8所述的光學(xué)活性2，3-二羥基丁內(nèi)半縮醛衍生物的制備方法，其特征在 于在R為硅基保護的酒石酸酯(4)的制備中，氯硅垸ClSi(R2)3中的R2相同或分別為C1 C4 的直鏈或支鏈的垸基和苯基。
全文摘要
光學(xué)活性2，3-二羥基丁內(nèi)半縮醛衍生物的制備方法，涉及一類手性中間體。提供一種以廉價易得的酒石酸酯為原料，工藝簡單，收率高的光學(xué)活性2，3-二羥基丁內(nèi)半縮醛衍生物的制備方法。其步驟為酒石酸酯(3)的制備；R₁為烷基或芐基或硅基等保護的酒石酸酯(4)的制備；1，4-丁二醇(5)的制備；2，3-二羥基丁內(nèi)半縮醛衍生物(1)的制備。合成工藝條件溫和、收率高、易于操作、產(chǎn)物的光學(xué)純度高，是一種方便、經(jīng)濟、高效的合成光學(xué)活性2，3-二羥基丁內(nèi)半縮醛衍生物(1)的方法。
文檔編號C07B53/00GK101130529SQ20071000946
公開日2008年2月27日 申請日期2007年8月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月28日
發(fā)明者張洪奎, 靜 曾 申請人:廈門大學(xué)