專利名稱：羥基丙二酸及其縮醛醚和o-酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于通式(Ⅰ)的羥基丙二酸衍生物
其中Ra和Rb獨立是氫，堿金屬或堿土金屬，銨或者C1-C10的烷基銨陽離子，C1-C4的烷基，C1-C4的烷氧基乙基，烯丙基或?qū)?甲氧基芐基;
B是氫，C2-C12的?；蛲ㄊ?Ⅱ)的半縮醛
其中φ從-CH2-，氧，硫中選取;
R從下列基團中選取苯基;4-聯(lián)苯基;
3，4，5-三(C1-C4的烷氧基)苯基;3，5-二(C1-C4的烷氧基)苯基;4-羥基-3，5-二(C1-C4的烷氧基)苯基及其C1-C7的酰氧基衍生物;4-羥基-3，5-二叔丁基苯基;3，5-二(三氟甲基)苯基;呋喃-2-基;5-二甲基氨基甲基呋喃-2-;α-，β-和γ-吡啶基;α和β-萘基;α-，和β-萘氧基甲基;2-和3-喹啉基;2-和3-(7-氯喹啉基);間-和對-(2-喹啉基甲氧基)苯基;間-和對-(7-氯-2-喹啉甲氧基)苯基;6-(2-喹啉基甲氧基)-β-萘基和6-(7-氯-2-喹啉甲氧基)-β-萘基;苯基硫基;C1-C4的烷氧基苯基硫基;
4-氯苯基硫基;3，5-二甲基-異噁唑-5-基;2-噻吩基;1，3-二氧戊環(huán)-2-基;7-甲氧基-α-苯并吡喃酮-4-基;6，7-二甲氧基-α-苯并吡喃酮-4-基;在2位上被一個苯環(huán)取代的4-氧代-噻唑烷-3-基，此苯環(huán)可以任意含有1-3個相同的或者不同的取代基，這些取代基從下列基團中選取羥基，C1-C4的烷氧基，C1-C4的烷基，C1-C4的酰氧基;
C1-C12的烷基;C2-C12的烯基或炔基;C3-C12的環(huán)烷基或環(huán)烯基;或者是一個通式Ⅲ的基團
其中R1可以是氫，C1-C4的烷基，苯基或芐基;
R2和R3各自獨立為氫，C1-C4的烷基，叔丁氧基羰基(BOC)，9-芴基甲氧基羰基(FMOC)，芐氧基羰基，對-甲氧基芐氧基羰基，氨基羰基，C1-C4的烷基氨基羰基;或者R2和R3，以及與它們相連的氮原子基同形式通式Ⅳ的5-7元氮雜環(huán)
環(huán)中的X是2個碳原子之間的鍵，或者是從下列基團中選出的-CH2-，氧，硫，N-Rc，其中Rc可以是氫，C1-C4的烷基，C1-C4的烷基，C1-C4的烷氧羰基，氨基羰基，BOC、FMOC，其氧基羰基，對-甲氧基芐氧基羰基，苯基，芐基，二苯甲基;或者當(dāng)R3從下列基團氫，C1-C4的烷基，C1-C4的酰基，氨基羰基，C1-C4的烷氧基羰基，芐基，對-甲氧基芐基中選取時，R1和R2，與其相連接的氮和碳原子一起形成5-7元氮雜環(huán);
m是0或者1到3的整數(shù);
n是0或者1到12的整數(shù);
p是2或者3;
以當(dāng)Ra，Rb，B和R1是氫，R2和R3分別是氫、甲基，或者它們形成哌啶子基時m和n不能同時為0為條件;
通式Ⅰ的光學(xué)活性形式，其旋光異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體和有關(guān)混合物，及其藥物學(xué)上可接受的鹽。
Mannich和Bauroth(Berichte，55(1992)3504)描述了從通式(Ⅰ)中明確排除的化合物，而且他們表明這些化合物無治療作用，正相反，這些化合物與通式(Ⅰ)的化合物同屬本發(fā)明的范圍。
本發(fā)明也涉及到通式Ⅰ化合物以及含有這些化合物的藥物組合物的制備方法。
C1-C4的烷基的舉例是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，較可取的是甲基，乙基，叔丁基。
C1-C4的烷氧乙基的舉例是甲氧基乙基，乙氧基乙基，丙氧基乙基，異丙氧基乙基，丁氧基乙基，叔丁氧基乙基;較可取的是甲氧基乙基。
C2-C11的?；呐e例是乙酰基，丙?；?，丁?；?，異丁酰基，戊酰基，新戊酰基，癸?；?，月桂?；郊柞；?，苯乙?；?，苯丙?；?較可取的是苯甲酰基。
C1-C11的烷氧基羰基的舉例是甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，叔丁氧基羰基，庚氧基羰基，癸氧基羰基。較可取的是叔丁氧基羰基(BOC)。
C1-C4的氨基羰基的舉例是，甲基氨基羰基，乙基氨基羰基，丁基氨基羰基，較可取的是甲基氨基羰基。
通式Ⅳ的雜環(huán)的舉例是四氫吡咯，哌啶，哌嗪，4-取代的哌嗪，嗎啉，硫代嗎啉，氮雜
，氧雜
，硫雜
。
可取的陽離子舉例是鋰，鈉，鉀，鎂，銨，三乙基銨，三甲醇氨基甲烷，以及象甘氨酸，賴氨酸，纈氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，半胱氨酸和蛋氨酸等氨基酸的陽離子。
通式Ⅰ的化合物中，C1-C4的烷氧基苯基較可取的是甲氧基苯基，C1-C7的酰氧基苯基較可取的是甲酰氧基苯基或乙酰氧基苯基，R1較可取的是氫，NR2R3基團較可取的是氨基，甲基氨基，乙基氨基，異丙基氨基，二甲基氨基和二乙基氨基;或者R2和R3形成一個四氫吡咯基-1-基，哌啶-2-基，嗎啉-4-基，硫代嗎啉-4-基，哌嗪-1-基或者一個4-脲基，4-甲基，4-苯基，4-芐基或4-二苯甲基哌嗪-1-基。
當(dāng)B是氫或C1-C12的?；鶗r，R較可取的是一通式Ⅲ的基團。R較可取的是氫和R2或R3之一是氫，另一個是氫，叔丁氧基羰基，C1-C4的烷基氨基羰基，芐氧基羰基。
當(dāng)通式Ⅰ化合物中的羧基是未解離的，或酯化的形式時，堿性基團NR2R3可與一無毒酸成鹽，例如有機酸象乙酸，三氟乙酸，甲酸，丙酸，反丁烯二酸，順丁烯二酸，羥基丁二酸，丙二酸，苯甲酸，水楊酸，3，4，5-三甲氧基苯甲酸，甲磺酸，苯磺酸，樟腦磺酸，乳酸，天冬氨酸，谷氨酸，左旋或右旋的四氫噻唑-2-羧酸，半胱氨酸，N-乙酰基半胱氨酸，羧甲基半胱氨酸;或者無機酸象磷酸，硫酸，鹽酸和氫溴酸。
本發(fā)明的縮醛醚更可取的是2-(1，4-二噁烷基醚)和2-四氫吡喃基醚。
當(dāng)B是通式Ⅱ的縮醛殘基時，C1-C12的烷基更可取的是甲基，C2-C12的烯基或炔基更可取的是乙烯基或炔丙基，C3-C12的環(huán)烷基或環(huán)烯基更可取的是環(huán)戊基，環(huán)己基，降冰片-2-烯-順-7-基。
本發(fā)明最可取的化合物是通式(Ⅰ)化合物的縮醛醚和通式(Ⅰ)化合物的糖苷配基，其中的n是一個1-3的整數(shù)，R如上所述。
B為一縮醛醚基的通式Ⅰ的化合物本身就是治療骨代謝障礙很有用的試劑，而且它是合成B為氫的通式Ⅰ的化合物非常有用的中間體;而且此化合物作為上面提到的化合物的前體藥物在治療骨代謝障礙中治療有效的。
與前類似，通式化合物中B為一個C2-C12的?；鶗r本身可用作活性要素或用作前體藥物。
本發(fā)明化合物的具體實施例是下列酸3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基丙酸，3-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基丙酸，3-(4-羥基-3，5-二叔丁基苯基)-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基-丙酸，3-(3，5-二三氟甲基苯基)-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基丙酸，3-(3，5-二三氟甲基苯基)-2-(2-1，4-二噁烷基氧基)-2-羧基丙酸，3-(3，5-二三氟甲基苯基)-2-(2-1，4-氧硫雜環(huán)己基氧基)-2-羧基丙酸，3-(5-二甲基氨基-2-呋喃基)-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基丙酸，3-(2-吡啶基)-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基丙酸，3-(3-吡啶基)-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基丙酸，3-(4-吡啶基)-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基丙酸，3-(3-吡啶基)-2-(1，4-二噁烷基-2-基氧基)-2-羧基丙酸，4-α-萘基氧基-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基丁酸，4-β-萘基氧基-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基丁酸，3-(2-喹啉基)-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基丙酸，3-(3-喹啉基)-2-(1，4-二噁烷-2-基氧基)-2-羧基丙酸，3-(7-氯喹啉-2-基)-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基丙酸，3-(7-氯喹啉-3-基)-2-(1，4-二噁烷-2-基氧基)-2-羧基丙酸，3-(4-(2-喹啉甲氧基)苯基)-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基丙酸，3-(3-(2-喹啉甲氧基)苯基)-2-(1，4-二噁烷-2-基氧基)-2-羧基丙酸，3-(4-(7-氯-2-喹啉甲氧基)苯基)-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基丙酸，3-(3-(7-氯-2-喹啉甲氧基)苯基)-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基丙酸，3-(6-(2-喹啉甲氧基)-β-萘基)-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基丙酸，3-(6-(7-氯-2-喹啉基甲氧基)-β-萘基)-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基丙酸，3-(苯基硫基)-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基丙酸，3-(4-甲氧基苯基硫基)-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基丙酸，3-(4-氯苯基硫基)-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基丙酸，3-(3，5-二甲基異噁唑-5-基)-2-(2-1，4-二惡烷基氧基)-2-羧基丙酸，3-(3，5-二甲基異噁唑-5-基)-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基丙酸，3-(7-甲氧基-α-苯并吡喃酮-4-基)-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基丙酸，
3-(6，7-二甲氧基-α-苯并吡喃酮-4-基)-2-(2-四氫吡喃氧基)-2-羧基丙酸，3-(3，4，5-三甲氧基苯基)-2-羥基-2-羧基丙酸，3-(4-羥基-3，5-二甲基苯基)-2-羥基-2-羧基丙酸，3-(4-羥基-3，5-二叔丁基苯基)-2-羥基-2-羧基丙酸，3-(3，5-二三氟甲基苯基)-2-羥基-2-羧基丙酸，3-(5-二甲基氨基-呋喃基-2-)-2-羥基-2-羧基丙酸，4-α-萘基氧基-2-羥基-2-羧基丁酸，4-β-萘基氧基-2-羥基-2-羧基丁酸，3-(2-喹啉基)-2-羥基-2-羧基丙酸，3-(3-喹啉基)-2-羥基-2-羧基丙酸，3-(7-氯-喹啉-2-基)-2-羥基-2-羧基丙酸，3-(7-氯-喹啉-3-基)-2-羥基-2-羧基丙酸，3-(4-(2-喹啉甲氧基)苯基)-2-羥基-2-羧基丙酸，3-(3-(2-喹啉甲氧基)苯基)-2-羥基-2-羧基丙酸，3-(4-(7-氯-2-喹啉甲氧基)苯基)-2-羥基-2-羧基丙酸，3-(3-(7-氯-2-喹啉甲氧基)苯基)-2-羥基-2-羧基丙酸，3-(7-(2-喹啉甲氧基)-β-萘基)-2-羥基-2-羧基丙酸，3-(7-(7-氯-2-喹啉甲氧基)-β-萘基)-2-羥基-2-羧基丙酸，3-(苯基硫基)-2-羥基-2-羧基丙酸，
3-(4-甲氧基苯基硫基)-2-羥基-2-羧基丙酸，3-(4-氯苯基硫基)-2-羥基-2-羧基丙酸，3-(3，5-二甲基異噁唑-5-基)-2-羥基-2-羧基丙酸，3-(7-甲氧基-α-苯并吡喃酮-4-基)-2-羥基-2-羧基丙酸，3-(6，7-二甲氧基-α-苯并吡喃酮-4-基)-2-羥基-2-羧基丙酸，4-氨基-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基丁酸，5-叔丁氧基羰基-2-(2-四氫呋喃基氧基)-2-羧基戊酸，5-FMOC-氨基-2-(四氫吡喃基氧基)-2-羧基戊酸，9-芐基氧基羰基氨基-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基辛酸，8-氨基-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基辛酸，4-(吡咯烷-1-基)-2-(2-四氫呋喃基氧基)-2-羧基丁酸，4-(哌啶-1-基)-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基丁酸，4-(嗎啉-4-基)-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基丁酸，4-(吡咯烷-1-基)-2-(1，4-二噁烷-2-基氧基)-2-羧基丁酸，4-(哌啶-1-基)-2-(1，4-二噁烷-2-基氧基)-2-羧基丁酸，4-(嗎啉-4-基)-2-(1，4-二噁烷-2-基氧基)-2-羧基丁酸，
(R，S)3-(1-對甲氧基羰基芐基氧基-吡咯烷-2-基)-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基丁酸及其(R)和(S)的對映體，(R，S)4-(1-對甲氧基羰基芐基氧基-吡咯烷-2-基)-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基丁酸及其(R)和(S)的對映體，2-羥基-2-羧基-4-氨基丁酸，2-羥基-2-羧基-5-叔丁氧基氨基戊酸，2-羥基-2-羧基-5-氨基戊酸，2-羥基-2-羧基-8-氨基辛酸，2-羥基-2-羧基-4-吡咯烷-1-基)丁酸，2-羥基-2-羧基-4-哌啶-1-基)丁酸，2-羥基-2-羧基-4-嗎啉-4-基)丁酸，(R)，(S)，和(R，S)，2-羥基-2-羧基-4-(吡咯烷-2-基)丁酸，(R)，(S)，和(R，S)，2-羥基-2-羧基-4-(哌啶-2-基)丁酸，(R)，(S)，和(R，S)，2-羥基-2-羧基-4-(哌啶-3-基)丁酸，2-羥基-2-羧基-4-(哌啶-4-基)丁酸，2-羥基-2-羧基-4-(吡啶-3-基)丁酸，5-BOC-氨基-2-苯甲?；被?2-乙氧基羰基戊酸乙酯;
2-苯甲?；趸?2-乙氧基羰基-3-(吡啶-2-基)丙酸乙酯;
和其甲基，乙基，烯丙基，2-甲氧基乙基和對-甲氧基芐基酯及其半酯。
通式(Ⅰ)的化合物可通過下述途徑得到;通式(Ⅴ)的羥基丙二酸酯或丙二酸酯與一種通式(Ⅵ)的化合物發(fā)生烷基化反應(yīng)生成通式(Ⅰa)的二酯，通式(Ⅴ)
其中Ra′和Rb′可以是C1-C4的烷基，C1-C4的烷氧基乙基，烯丙基或?qū)?甲氧基芐基，X是氫或是一個從下列選取的縮醛基;四氫吡喃-2-基氧基，1，4-二噁烷-2-基氧基和1，4-氧硫雜環(huán)己烷-2-基氧基。
其中R如上定義，W從下列基團中選取氯，溴，碘，或者一個磺酸酯，象甲磺酸酯，對-甲苯磺酸酯，苯磺酸酯，三氯甲磺酸酯，通式Ⅰa
(Ⅰa)其中R，Ra′，Rb′和X如上定義;
接下來，如果X是一縮醛基，(羥基丙二酸酯)通式(Ⅰa)化合物可被轉(zhuǎn)變成通式(Ⅰ)的化合物，例如通過酯基交換反應(yīng)，消去保護基，N-烷基化成?；Ｍㄊ?Ⅰa)的羥基丙二酸二酯可水解或轉(zhuǎn)變成羥基丙二酸衍生物，這些衍生物以鹽或游離酸或與一合適的RaOH和RbOH醇或其混合物重新酯化的形式再現(xiàn)。
相反，當(dāng)X是氫(丙二酸酯)，通式(Ⅰa)的化合物可與一種C2-C12的?；^氧化物反應(yīng)，然后在無水條件下，在堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽及所希望的醇存在時發(fā)生選擇性酯交換反應(yīng)轉(zhuǎn)變成(Ⅰ)的化合物。
通式(Ⅴ)的化合物中X是一縮醛基時可用通式(Ⅶ)
(Ⅶ)的羥基丙二酸二酯作起始原料，用經(jīng)典的方法制得，例如在非質(zhì)子性溶劑中在路易斯酸存在下，與一種乙烯基醚反應(yīng)。乙烯基醚以下列基團中選取二氫吡喃，1，4-二噁烯和1，4-氧硫雜環(huán)己烯，路易斯酸象三氯氧磷，三氟化硼，三氟化硼乙醚配合物，磺酸象對-甲苯磺酸，苯磺酸，甲磺酸，三氟甲磺酸及其吡啶翁鹽。合適的非質(zhì)子性溶劑例如二氯甲烷，氯仿，苯，甲苯，乙酸乙酯和乙酸甲酯及其混合物;此外，乙烯基醚本身可用作溶劑。
通式(Ⅶ)的羥基丙酸二酯可買到或用可買到的產(chǎn)品制備。通式(Ⅵ)的化合物也可買到或者根據(jù)經(jīng)典方法制備。
通式(Ⅰa)的化合物可按下法制得用合適的堿使通式(Ⅴ)的化合物去質(zhì)子化，隨后通式(Ⅵ)的化合物反應(yīng)，此反應(yīng)較適合于等摩爾量或后者過量1摩爾，在合適的溶劑中，在-80℃到溶劑回流的溫度范圍內(nèi)進行，較可取的是此反應(yīng)在-10℃到溶劑回流的溫度下進行，最可取的是在室溫下進行。合適的堿是堿金屬，堿金屬氫化物，醇化物象甲醇鈉，乙醇鈉和叔丁醇鉀或氨化物象氨基鈉或氨基鉀，烷基和苯基鋰，二烷基氨基鋰衍生物，雙三甲基硅基氨基鈉。較好的溶劑是劑1-C5的支鏈和支鏈醇，醚象二噁烷和四氫呋喃，芳香性的和非芳香性的烴象苯，甲苯，己烷，戊烷，庚烷，非質(zhì)子性溶劑象N-烷基吡咯烷酮，二甲基甲酰胺，二甲亞砜及其混合物溶劑的選擇取決于通式(Ⅴ)化合物去質(zhì)子化所選擇的堿的性質(zhì)和通式(Ⅵ)的烷基化試劑的活性。
用經(jīng)曲的方法除去選擇存在于通式(Ⅰ)和(Ⅰa)化合物中的伯和仲氨基保護基例如芐基可通過鈀催化劑存在下氫化除去，F(xiàn)MOC基團在哌啶存在下，而叔丁氧基羰基易于用三氟乙酸除去。
無論如何，當(dāng)其中的X是羥基時，在質(zhì)子性溶劑中通式(Ⅰa)化合物與無機酸和與有機酸，甚至是弱酸反應(yīng)去除任何保護基都兼有水解或半縮醛醚的酯交換產(chǎn)生通式(Ⅰ)的化合物。當(dāng)其中的X是羥基時，使通式(Ⅰa)化合物變成通式(Ⅰ)化合物的可取的去醚化條件包括在室溫到溶劑回流溫度下，以催化劑量到一摩爾過量，用上面描述的(更好是對-甲基苯磺酸)路易斯酸處理通式(Ⅰa)化合物的C1-C5的醇溶液。
當(dāng)需要時，一種通式(Ⅰ)的縮醛醚可通過下法轉(zhuǎn)變成通式(Ⅰ)的另一種縮醛醚通式(Ⅰ)的2-羥基衍生物與合適的環(huán)乙烯基醚發(fā)生縮醛化反應(yīng)，合適的環(huán)乙烯基醚從下列選取2-二氫吡喃，1，4-二噁-2-烯，1，4-一氧硫雜環(huán)己-2-烯。
通式(Ⅰa)化合物的羥基丙二酸酯的水解較好的是在C1-C3的醇中與氫氧化鋰水溶液，在-10℃到室溫的溫度下進行幾小時到48小時之間的某一時間。較好的是用甲醇，在2摩爾當(dāng)量或稍稍過量氫氧化鉀條件下進行。烯丙基酯可在鈀-磷和鏈烷酸的堿金屬鹽存在下除去。
其中的Ra，Rb和X各自都是羥基時，通式(Ⅰa)化合物轉(zhuǎn)變成通式(Ⅰ)化合物也可在除去所有選擇存在的保護基之前完成酯基水解。
按下法將其中的X是氫的通式(Ⅰa)化合物轉(zhuǎn)變成其中的B是氫或一個C2-C12的?；耐ㄊ?Ⅰ)化合物通式(Ⅰa)化合物先與一合適的堿反應(yīng)，隨后與約等摩爾量的一種C2-C12的?；^氧化物反應(yīng)，反應(yīng)在惰性溶劑中，較好的是在-5℃到+5℃的溫度下進行。合適的溶劑是芳香烴象苯，甲苯，氯苯，二甲苯。合適的堿有堿金屬氫化物，醇化物象甲醇鈉和叔丁醇鉀或氨化物象氨基鈉，氨基鉀。較可取的去質(zhì)子化是通過通式(Ⅰa)的一種丙二酸酯(X＝H)與一堿金屬氫化物同位反應(yīng)來實現(xiàn)。例如與氫化鈉反應(yīng)。一般情況下該反應(yīng)幾分鐘到幾小時就可完成。當(dāng)所加的酰基過氧化物稍稍過量時，最后加入膦象三苯膦或三丁基膦以破壞過量的試劑。也可以得到作為?；磻?yīng)的副產(chǎn)物的通式(Ⅰ)的叔醇，其中的B是氫。
所得到的C2-C12的?；苌锟赏ㄟ^與一合適的無水醇在過量的堿金屬或堿土金屬碳酸鹽存在下，在-10℃到室溫的溫度，最好在0到10℃時進行反應(yīng)發(fā)生酯交換。酯交換中所用的醇最好與通式(Ⅰa)化合物中的羧基酯化的醇相同。酯交換最好在甲醇中進行以分離成為甲酸酯的通式(Ⅰa)化合物。
通式(Ⅰ)的本發(fā)明化合物可用于治療骨質(zhì)疏松癥和骨代謝障礙，治療惡性的高血鈣和佩吉特(Paget′s)綜合癥。
骨組織代謝反常常常表現(xiàn)出骨質(zhì)減少，這可能是由于基質(zhì)不能礦化和基質(zhì)形成不足，這兩種情況分別被稱作骨軟化和骨質(zhì)疏松。骨組織是一活性組織，不斷更新，其平衡取決于通過成骨細胞和破骨細胞來適當(dāng)控制其生長和降解，成骨細胞和破骨細胞分別發(fā)揮骨生成和骨溶解作用。
關(guān)于有關(guān)破骨細胞作用，人們普遍認為主要是擔(dān)負骨消溶作用。例如，在失活的牛骨切片上，培養(yǎng)破骨細胞，初始培養(yǎng)時，酶解恢復(fù)能觀察到骨消溶窩的形成。
在病理上和反應(yīng)過度的條件下，提供在保持破骨細胞存活的同時，能阻止其骨溶機能亢進，阻止引起骨消溶即形成骨消溶窩能力的藥物是很有吸引力的。
根據(jù)Y.Sr等，Endocrinology，131，1497，1992的原始描述，本發(fā)明化合物的體外試驗在10-13到10-4M的梯狀濃度范圍內(nèi)進行，結(jié)果證明對阻止骨溶窩的形成特別有效，對破骨細胞本身無細胞毒性作用。與未施藥的參比物比較，ethydronate它是用作對照藥物的雙膦酸酯，產(chǎn)生骨消溶，根據(jù)數(shù)量(計數(shù))和形成骨窩的稠度進行評價，當(dāng)濃度約為10-8M時僅僅是對照值的58%，而在高濃度時(1×10-14M)抑制率僅為74%。
恰恰相反，與它接近的二羧基類似物;2-羥基-2-甲基-1，3-丙二酸，在濃度為1×10-10M時已達到最大抑制率(73%)，在濃度約10-12M時抑制率為40%，結(jié)果計算出此化合物的EC50為1×10-11M。同樣可求出2-(1，4-二噁烷-2-基氧基)-2-甲基-1，3-丙二酸和2-羥基-2-甲基-1，3-丙二酸與2-(1，4-氧硫雜環(huán)己烷-2-基)，2-(2-四氫吡喃-2-基)相對應(yīng)的縮醛醚的IC50的值。
例如5-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-2-羧基戊酸在濃度為1×10-13時抑制85%的破骨細胞的活性，同樣可顯示出相應(yīng)的半縮醛醚的抑制率。正相反，5-氨基-2-羥基-2-甲氧基羰基戊酸甲酯在濃度為1×10-13M時測得的對破骨細胞的活性抑制率約為63%。
服用本發(fā)明化合物對骨生長和礦化無不利副作用。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物是其中的Ra和Rb不是氫的通式(Ⅰ)化合物，這些化合物口服后表現(xiàn)出極好的生物利用度，非腸道給藥后至少可與相應(yīng)的游離酸生物利用度相比。
與廣泛用于治療的已知烷基和氨基烷基偕二膦酸酯相比，本發(fā)明化合物的優(yōu)點是口服后生物利用度較好。
為展望本發(fā)明化合物在治療上的應(yīng)用，用“Reningtons pharmaceutical Seiences Haudbook”，Mack Publishing Co.，New-York，USA 17th Ecl.1985中描述的常規(guī)的方法和賦型劑將本發(fā)明化合物配成藥物組合物。本發(fā)明化合物組合物可經(jīng)丸藥、肌肉、靜脈內(nèi)給藥和口服，以膠囊，藥片，糖漿和選擇形式的緩釋劑型。每日的劑量取決于各種因素，象病情的嚴重程度和患者的狀況(性別，體重，年齡)每日服用化合物的劑量一般為10-1500毫克，選擇分多次服用。由于本發(fā)明化合物毒性低，可以提高服用劑量，延長給藥時間。
下面實施例進一步說明本發(fā)明;
實施例12-(四氫吡喃基氧基)-1，3-丙二酸二乙酯向4克羥基丙二酸乙酯(2-羥基-1，3-丙二酸二乙酯)和2.67克3，4-二氫吡喃的二氯甲烷(30毫升)溶液中加入4毫克對-甲苯磺酸單水化合物(PTS)?；旌衔镞M行防潮保護并慢慢攪動1小時，然后加入2滴吡啶。有機相用5%的碳酸氫鈉水溶液重復(fù)洗滌，然后用水洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸去溶劑得到油狀物2-(2-四氫吡喃基氧基)-1，3-丙二酸乙酯(大約5克)，此油狀的可直接應(yīng)用或經(jīng)二氧化硅柱滲濾或蒸餾應(yīng)用(TLC SiO2，乙酸乙酯-環(huán)己烷30∶70，一個斑點在Rf0.41;展開劑碘蒸氣).I.R2950，1760cm-1。2-(1，4-二惡烷-2-基氧基)-1，3-丙酸二酸二甲酯向15克羥基丙二酸二甲酯(2-羥基-1，3-丙二酸二甲酯)和9.5克1，4-二噁-2-烯的二氯甲烷(80毫升)溶液中加入20毫克PTS酸。輕輕攪拌2小時并防潮保護。加入0.2毫升吡啶，有機相用水和5%的碳酸氫鈉水溶液洗滌。干燥后減壓蒸干溶劑，得到油狀物2-(1，4-二噁烷-2-基氧基)-1，3-丙二酸甲酯，此油狀物可直接應(yīng)用或經(jīng)二氧化硅柱滲濾后應(yīng)用(SiO2，10∶90乙酸乙酯-環(huán)己烷)或者蒸餾后應(yīng)用。I.R2950，1760cm-1。
2-(1，4-氧硫雜環(huán)己烷-2-基氧基)-1，3-丙二酸二(2-甲氧基乙基)酯向1.2克1，4-氧硫雜環(huán)己-2-烯和2.4克2-羥基-1.3-丙二酸(2-甲氧基乙基)酯的15毫升二氯甲烷溶液中加入一滴甲磺酸，防潮保護3小時。加入0.2毫升三乙胺;有機相用水，5%的碳酸氫鈉水溶液洗滌、并干燥后，減蒸干溶劑。經(jīng)硅膠純化(洗脫劑乙醚-環(huán)己烷)，得2.67克2-(1，4-氧硫雜環(huán)己烷-2-基氧基)-1.3-丙二酸-2-甲氧基乙基酯。
2-(2-四氫吡喃基氧基)-1，3-丙二酸二(對-甲氧基芐基)酯向二-對-甲氧基芐基-2-羥基-羥基丙二酸酯(33.2克)和2-二氫呋喃(9.3克)的無水苯(60毫升)溶液中加入3滴三氯氧磷。室溫下8小時后加入0.2毫升吡啶。有機相同5%的碳酸氫鈉水溶液和水反復(fù)洗滌，蒸除溶劑得油狀殘余物2-(2-四氫吡喃基氧基)-1，3-丙二酸二(對-甲氧基芐基)酯(40克)，此油狀物無需進一步純化就可應(yīng)用。
2(2-四氫吡喃基氧基)-1.3-丙二酸二烯丙基酯向2-羥基-1，3-丙二酸烯丙基酯(8克)和2-二氫吡喃(3.6克)的20毫升二氫甲烷溶液中加入15毫克PTS酸，得到11克2-(2-四氫吡喃基氧基)-1，3-丙二酸烯丙基酯。
根據(jù)上述方法，可得到下列化合物2-(四氫吡喃基氧基)-1，3-丙二酸二甲酯2-(四氫吡喃基氧基)-1，3-丙二酸二(2-甲氧基乙基酯)2-(1，4-二噁烷-2-基氧基)-1，3-丙二酸二烯丙基酯2-(1，4-氧硫雜環(huán)己烷-2-基氧基)-1，3-丙二酸二烯丙基酯2-(1，4-氧硫雜環(huán)己烷-2-基氧基)-1，3-丙二酸二甲基酯2-(1，4-二噁烷-2-基氧基)-1，3-丙二酸二甲基酯2-(1，4-二噁烷-2-基氧基)-1，3-丙二酸二(2-甲氧基乙基酯)2-(1，4-氧硫雜環(huán)己烷-2-基氧基)-1，3-丙二乙酯2-(1，4-二噁烷-2-基氧基)-1，3-丙二酸二(對-甲氧基芐基酯)2-(1，4-氧硫雜環(huán)己烷-2-基氧基)-1，3-丙二酸二(對-甲氧基芐基酯)
實施例2將0.76克金屬鈉溶于12毫升無水乙醇(EtOH)中得到乙醇鈉溶液，攪拌下并進行防潮保護，向其中加入8克2-(四氫吡喃基氧基)-1，3-丙二酸乙酯溶于5毫升乙醇形成的溶液，維持溫度為0到5℃。形成白色沉淀，然后加入4毫升(5.6克)芐基溴的10毫升乙醇溶液。加完后繼續(xù)攪拌90分鐘以上。完成C-烷基化反應(yīng)。然后將混合物蒸干;殘余物在乙酸乙酯和20%的KH2PO4水溶液中分開;合并有機相用硫酸鈉干燥。減壓蒸干溶劑，得到10.1克油狀殘余物3-苯基-2-乙氧基羰基-2-(2-四氫吡喃基氧基)-丙酸乙酯。純晶通過色譜法分離得到(SiO2，洗脫劑10∶90乙酸乙酸-己烷)I.R.峰2960，1740，1600，1250cm-1;NHMR(CDCl3)δ(TMS)1.2t，1.3t.1.6m.1.65-1.8m，1.9m，3.15d，3.35-3.55dtm，3.85-4.0m，4.0-4.32m，5.15-5.2t，7.3s。
攪拌下向3克3-苯基-2-乙氧基羰基-2-(2-四氫吡喃基氧基)-丙酸乙酯的20毫升甲醇溶液中加入36.5毫升LiOH醇溶液(制備3克LiOH·H2O溶于15毫升水中并用甲醇稀釋到100毫升)。室溫(r.t.)下攪拌混合物2小時;沉淀出1.8g晶狀的3-苯基-2-羧基-2-(2-四氫吡喃基氧基)-丙酸鋰鹽，m.p.大于230℃。
向3-苯基-2-乙氧基羰基-2-(2-四氫吡喃基氧基)丙酸乙酯(6克)的乙醇(25毫升)溶液中加入25毫克PTS酸。室溫下12小時后減壓蒸除溶劑，混合物在水和乙酸乙酯中分開，分離出有機相，干燥，濃縮至很小體積。殘留物吸附于SiO2(40克)上，用90∶10環(huán)己烷∶乙酸乙酯洗脫，得4.3克油狀物，3-苯基-2-羥基-2-乙氧基羰基-丙酸乙酯，I.R.3500，3000，1740，1600cm-1;HNMR(CDCl3)δ(TMS)1.2-1.35t，3.35s，3.15s，4.2-4.3q，7.25s。
如前所述，在甲醇中用LiOH的水-甲醇溶液處理2g上述酯，得到1.2克3-苯基-2-羥基-2-羥基丙酸鋰鹽，m.p.＞300℃。I.R3400，1640cm-1;NHMR(D20)δ(TMS)3.4s，7.2-7.35m。
實施例3在攪拌和氮氣氣氛下，向0.31克80%NaH礦物油的3毫升N-甲基吡咯烷酮和17毫升苯的懸浮體中，加入2.8g-(1，4-二噁烷-2-基氧基)-1，3-丙二醇二烯丙酯的溶液。加熱混合物至30-40℃直至氫氣完全放出，然后冷卻至室溫;再向懸溶液中滴入3，5-二三氟甲基-芐基溴(3克)的15毫升苯溶液。攪拌混合物8小時，然后用15毫升20%的NaH2PO4水溶液稀釋。分出有機相，用水洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸出溶劑，殘余物用SiO2色譜法純化，用90∶10環(huán)己烷∶乙酸乙酯洗脫，得到3.45克3-(3，5-二三氟甲基)苯基)-2-烯丙基氧基羰基-2-(1，4-二噁烷-2-基氧基)丙酸烯丙基酯。
實施例4
按實施例3的步驟，用2.6克2-(1，4-氧硫雜環(huán)己烷-2-基氧基)-1，3-丙二酸甲酯，得到2.81克3-(3，5-二三氟甲基)苯基-2-甲氧基羰基-2-(1，4-氧硫雜環(huán)己烷-2-基氧基)丙酸甲酯。
實施例5與實施例2和3類似，適當(dāng)?shù)钠S基鹵或磺酸酯與去質(zhì)子化狀態(tài)的下列縮醛醚反應(yīng)2-羥基-1，3-丙二酸甲酯、乙酯、烯丙基酯或?qū)?甲氧基芐基酯的2-(2-四氫吡喃基醚)，2-(1，4-二惡烷-2-基醚)和2-(1，4-氧硫雜環(huán)己烷-2-基醚)，制得下列酸相應(yīng)酯的縮醛醚3-苯基-2-羥基-2-羧基-丙酸，3-(4-聯(lián)苯基)-2-羥基-2-羧基-丙酸，3-(3，4，5-三甲氧基)苯基-2-羥基-2-羧基-丙酸，3-(2-呋喃基)-2-羥基-2-羧基-丙酸，3-(2-噻吩基)-2-羥基-2-羧基-丙酸，3-(α-萘基)-2-羥基-2-羧基-丙酸，3-(β-萘基)-2-羥基-2-羧基-丙酸，3-(3，5-二甲基-異噁唑-5-基)-2-羥基-2-羧基-丙酸，3-(4-甲?；趸?3，5-二甲氧基)苯基-2-羥基-2-羧基-丙酸，3-(4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基)苯基-2-羥基-2-羧基-丙酸。
實施例6與實施例2和3類似，C1-C12的烷基或烯基或炔基、C3-C12的環(huán)烷基，或環(huán)烯基鹵(最好是碘，溴)代物或磺酸酯，與2-(2-四氫吡喃基氧基)，2-(1，4-二噁烷-2-基氧基)或2-(1，4-氧硫雜環(huán)己烷-2-基氧基)-1，3-丙二酸的甲酯，乙酯，烯丙基酯，或?qū)?甲氧基芐酯反應(yīng)，得到下列酸的酯的相應(yīng)的縮醛醚2-羥基-2-甲基-1，3-丙二酸，2-羥基-2-烯丙基-1，3-丙二酸，2-羥基-2-(丁-2-炔基)-1，3-丙二酸，2-羥基-2-(環(huán)戊基)-1，3-丙二酸，2-羥基-2-(環(huán)戊基甲基)-1，3-丙二酸，2-羥基-2-(環(huán)己基甲基)-1，3-丙二酸，2-羥基-2-(環(huán)戊基乙基)-1，3-丙二酸，2-羥基-2-(環(huán)己基乙基)-1，3-丙二酸，2-羥基-2-(降冰片-2-烯-＊Sin＊-7-基-甲基)-1，3-丙二酸，若需要，可與LiOH的甲醇-水溶液發(fā)生水解反應(yīng)生成相應(yīng)的鋰鹽和游離酸。
實施例7向0.5克3-(4-甲?；趸?3，5-二甲氧基)苯基-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-乙氧基羰基丙酸乙酯的乙醇(10毫升)溶液中，加入25毫克PTS酸，室溫下保存12小時。蒸干溶劑后，殘余物經(jīng)硅膠色譜法提純(洗脫劑30∶70環(huán)己烷∶乙酸乙酯)得到0.22克3-(4-羥基-3.5-二甲氧基)苯基-2-羥基-2-乙氧基羰基-丙酸乙酯。
實施例8向0.5克3-(4-乙酰氧基-3，5-二叔丁基)苯基-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-甲基羰基-丙酸甲酯的5毫升無水甲醇溶液中，加入80毫克無水碳酸鉀，室溫攪拌3小時。過濾掉不溶物，減壓蒸出過量溶劑;殘余物在乙酸乙酯和水中分開。有機相用水洗至中性，然后用硫酸鈉干燥。蒸出溶劑得0.18克3-(4-羥基-3，5-二叔丁基)苯基-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-甲基羰基-丙酸甲酯。合并堿性水相，并中和到ph為6.8，在一半體積的乙酸乙酯存在下強烈振搖。分離所得有機相，按同樣的方法處理得到0.09克3-(4-羥基-3，5-二叔丁基)苯基-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基-丙酸甲酯。
實施例9向4.08克3-(4-甲酰氧基-3，5-二甲氧基)苯基-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-乙氧基羰基-丙酸乙酯的20毫升甲醇溶液中，加入40毫升LiOH水-甲醇溶液?；旌衔锸覝乇３?2小時，然后蒸干。殘余物在水和乙酸乙酯中分開;有機相用水洗至中性，然后棄掉。合并堿性水溶液，用NaCl飽和，加入同體積的乙酸乙酯，然后強烈振搖下酸化，到pH為6-6.5，用外溶冷卻保持反應(yīng)混合物的溫度在5-12℃，快速分出有機相，有少量NaCl溶液洗滌，干燥后蒸出溶劑，得到2.1克3-(4-羥基-3，5-二甲氧基)苯基-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基-丙酸。
同樣可制備下列酸相應(yīng)的2-(2-四氫吡喃基醚)，2-(1，4-二惡烷-2-基醚)和2-(1，4-氧硫雜環(huán)己烷-2-基醚的縮醛醚3-(4-聯(lián)苯基)-2-羥基-2-羧基-丙酸，3-(3，4，5-三甲氧基)苯基-2-羥基-2-羧基-丙酸，3-(2-呋喃基)-2-羥基-2-羧基-丙酸，3-(2-噻吩基)-2-羥基-2-羧基-丙酸，3-(α-萘基)-2-羥基-2-羧基-丙酸，3-(β-萘基)-2-羥基-2-羧基-丙酸，3-(3，5-二甲基異噁唑-5-基)-2-羥基-2-羧基-丙酸，3-(4-羥基-3，5-二叔丁基)-2-羥基-2-羧基-丙酸，2-羥基-2-甲基-1，3-丙二酸，2-羥基-2-烯丙基-1，3-丙二酸，2-羥基-2-(丁-2-炔基)-1，3-丙二酸，2-羥基-2-環(huán)戊基-1，3-丙二酸，2-羥基-2-環(huán)戊基甲基-1，3-丙二酸，2-羥基-2-環(huán)己基甲基-1，3-丙二酸，
2-羥基-2-環(huán)戊基乙基-1，3-丙二酸，2-羥基-2-環(huán)己基乙基-1，3-丙二酸，2-羥基-2-(降冰片-2-烯-順-7-基-甲基)-1，3-丙二酸實施例10在氮氣氛和攪拌下，將冷至-78℃的2.64克2-(2-四氫吡喃基氧基)-1，3-丙二酸甲酯的25毫升無水THF溶液滴加到20毫升1M的雙-三甲基硅基氨基鈉的THF溶液中。加完后(約20分鐘)，混合物在-78℃保持15分鐘以上。然后在-30℃繼續(xù)攪拌30分鐘以上，此后，在15分鐘內(nèi)加入3-叔丁氧基羰基氨基-丙基溴(2.38克)的8毫升無水THF溶液，在-30℃時攪拌30分鐘，然后升至室溫并繼續(xù)攪拌3小時。減壓濃縮混合物至較小體積(5-8毫升)，用過量的冷的磷酸二氫鈉飽和溶液稀釋，并用乙酸乙酯反復(fù)萃取。合并有機相，用水洗至中性，干燥并蒸干溶劑。殘余物通過SiO2色譜法純化(洗脫劑20∶80環(huán)己烷-乙酸乙酯)，得到3.06克(76.6%)的5-叔丁氧基羰基氨基-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-甲氧基羰基戊酸甲酯。
1.2克此化合物的甲醇(8毫升)溶液與25gPTS酸室溫下反應(yīng)6小時，得到0.82克5-叔丁基氧基羰基-2-羥基-3-甲氧基羰基-戊酸甲酯。這種化合物溶于甲醇中，與LiOH的甲醇-水溶液反應(yīng)，轉(zhuǎn)變成5-叔丁氧基羰基-2-羥基-2-羧基-戊酸鋰鹽(m.p.大于250℃)。
1.2克5-叔丁氧基羰基氨基-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-甲氧基羰基-戊酸甲酯溶于甲醇中，并與LiOH的甲醇-水溶液反應(yīng)，得到5-叔丁氧基羰基氨基-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基-戊酸鋰鹽(m.p.300℃)。
實施例11用實施例10的步驟，從(R)和(S)(1-芐基哌啶-3-基)甲基溴，(1-BOC-哌啶-4-基)甲基磺，(R)和(S)(1-BOC-哌啶-3-基)甲基溴，2-芐基氧基羰基氨基乙基溴，(R)和(S)(1-BOC吡咯烷-2-基)甲溴，苯基硫基甲基氯，4-氯-苯基硫基甲基氯，4-甲氧基苯基硫基甲基氯中選取一種鹵化物，從2-羥基-1，3-丙二酸的甲酯，乙酯，烯丙基酯，對一甲氧基芐基酯的2-(2-四氫吡喃基醚)，2-(1，4-二噁烷-2-基醚)和2-(1，4-氧硫雜環(huán)己烷-2-基醚)的縮醛醚中選取一種縮醛醚，制備下列酸相應(yīng)縮醛醚的酯(R)和(S)3-(1-芐基-哌啶-3-基)-2-羥基-2-羧基丙酸，(R)和(S)3-(1-BOC-哌啶-3-基)-2-羥基-2-羧基丙酸，(R)和(S)3-(1-BOC-哌啶-4-基)-2-羥基-2-羧基-丙酸，3-(2-芐基氧基羰基氨基)-2-羧基-2-羧基-丙酸，(R)和(S)3-(1-BOC-哌啶-2-基)-2-羥基-2-羧基-丙酸，3-(苯基硫基)-2-羥基-2-羧基-丙酸，
3-(4-氯-苯基硫基)-2-羥基-2羧基-丙酸，3-(4-甲氧基-苯基硫基)-2-羥基-2-羧基-丙酸。
實施例12在攪拌和防潮保護下，向11毫升乙醇鈉溶液中(用0.72克鈉制得)加入4.3克2-(2-四氫吡喃基氧基)-1，3-丙二酸乙酯，維持溫度在0-5℃。1小時后滴入2.4克3-吡啶基甲基氯的鹽酸鹽的8毫升乙醇的溶液。反應(yīng)混合物突然變紅，室溫下攪拌24小時以上。蒸出乙醇，殘余物在乙酸乙酯和20%的磷酸二氫鉀的水溶液中分開。分出有機相，蒸干并將殘余物(約4克)溶解于16毫升2N的HCl中，室溫保持4小時;用乙酸乙酯萃取，除去羥基丙二酸乙酯。水相用堿中和至pH8-8.5，隨后乙酸乙酯萃取，用同樣方法處理有機萃取液，經(jīng)硅膠色譜法提純，得到1.8克3-(吡啶-3-基)-2-羥基2-乙氧基羰基-丙酸乙酯油狀物。I.R3500，3000，1740，1590cm-1，TLC(SiO2一個斑點在Rf0.24，洗脫劑乙酸乙酯)，HNMR(CDCl3)δ(TMS1.2-13t，3.3s，4.15-4.3q，7.1-7.2q，7.6-7.65m，8.4-8.5m。
0.23克上述化合物的4毫升甲醇溶液在室溫下與3.1毫升LiOH的甲醇-水溶液反應(yīng)，12小時后，沉淀出0.13克晶體3-(吡啶-3-基)-2-羥基-2-羧基-丙酸鋰鹽，m.p.大于300℃，I.R3400(d)1640cm-1。
實施例13
在攪拌和惰性氣氛中，向乙醇鈉溶液(12毫升，0.76克鈉制成)中加入7.8克2-(2-四氫吡喃基氧基)-1，3-丙二酸乙酯的5毫升乙醇溶液;然后加入6克喹啉-2-甲基氯的乙醇(40毫升)溶液，室溫攪拌8小時;蒸除乙醇，殘余物在乙酸乙酯和5%的磷酸二氫鉀中分開，合并有機相，用硫酸鈉干燥后蒸干，從乙醚-己烷中結(jié)晶得11.5克3-(喹啉-2-基)-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-乙氧基羰基-丙酸乙酯，m.p.75-78℃;I.R.(液體石臘)2900，1740，1600cm-1;HNMR(CDCl3)δ(TMS)1.15-1.35 2t，1.45-1.6m，1.6-17m，1.7-1.9m，3.35-3.5m，3.75-3.85d，3.85-3.95m，4.15-4.35m，5.2-5.35t，7.4-7.55m，7.6-7.75m，7.75-7.85m，7.9-8.1q。
0.92上述化合物的10毫升水和2.4毫升2N HCl溶液，室溫保持2小時，然后用乙酸乙酯反復(fù)萃取(3×2ml)，合并有機萃到液，用0.2N HCl洗滌(2×1ml)然后棄掉。合并水相用冷至3-8℃的N KOH中的至pH為8，用乙酸乙酸萃取所得混合物(2×10ml)。合并有機相，用2%的磷酸二氫鉀洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸去溶劑后，油狀殘余物(0.85克)從乙醚-己烷中結(jié)晶得0.59克3-(喹啉-2-基)-2-羥基-2-乙氧基羰基-丙酸乙酯，m.p.71-72℃;I.R.(液體石臘)2800，1740，1600cm-1;HNMR(CDCl3)δ(TMS)1.15-1.35 3.7s，4.2-4.3qq，7.0s，7.3-7.4d，7.45-7.55m，7.65-7.75m，7.9-8.0d，8.1-8.2d。
在室溫條件下，用LiOH甲醇-水溶液水解0.22克后一種酯12小時，得到0.16克3-(喹啉-2-基)-2-羥基-2-羧基-丙酸鋰鹽，m.p.大于300℃;I.R.(液體石臘)3350，1640，1600cm-1;HNMR(D20)δ(TMS)3.6s，7.4-7.6m，7.65-7.8m，7.8-8.0m，8.15-8.25d。
3-(喹啉-2-基)-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-乙氧基羰基-丙酸乙酯(0.5克)的5毫升甲醇溶液，用LiOH的甲醇-水溶液室溫下水解12小時，減壓蒸除溶劑，殘余物在乙酸乙酯和過量的磷酸二氫鉀飽和溶液中分開。分出有機相。干燥蒸干得0.39克3-(喹啉-2-基)-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基丙酸。
實施例14在氬氣氛中，將7.1克2-(1，4-二噁烷-2-基氧基)-1，3-丙二酸甲酯加到15毫升甲醇鈉的甲醇溶液中(用0.69克鈉制得)。在室溫下攪拌混合物20分鐘;然后在15分鐘內(nèi)加入5.61克2-吡啶基甲磺酸酯的10毫升甲醇溶液?；旌衔镌谑覝叵卤３?小時，然后蒸干溶劑，殘余物在乙酸乙酯和15%的磷酸二氫鈉中分開。有機相經(jīng)常規(guī)處理和硅膠柱分離(洗脫劑70∶30環(huán)己烷∶乙酸乙酯)，得到7.8克3-(吡啶-2-基)-2-(1，4-二噁烷-2-基氧基)-2-甲氧基羰基丙酸甲酯。
1克此化合物在甲醇中用LiOH的甲醇-水溶液水解得到0.79克3-(吡啶-2-基)-2-(1，4-二噁烷-2-基氧基)-2-羧基-丙酸鋰鹽，m.p.＞250℃。
2.8克3-(吡啶-2-基)-2-(1，4-二噁烷-2-基氧基)-2-甲氧基羰基-丙酸甲酯溶于10毫升水和4毫升2N的H2SO4中;此溶液在室溫下保持8小時，然后用乙酸乙酯萃取(2×2毫升)。合并有機相，再用水(2ml)萃取，然后棄去有機相。合并水相，用N的NaOH中和至pH8.5后，用乙酸乙酯萃取，得1.88克3-(吡啶-2-基)-2-羥基-2-甲氧基-羰基-丙酸甲酯，m.p.118-123℃;HNMR(CDCl3)δ(TMS)3.5s，3.8s，6.6-6.7寬s，7.1-7.3m，7.6-7.75m，8.4-8.5d。
0.69克上述化合物的12毫升甲醇的溶液在室溫下用9.3毫升LiOH甲醇-水溶液水解，得到0.4克3-(吡啶-2-基)-2-羥基-2-羧基丙酸鋰鹽，m.p.大于300℃;I.R.(液體石臘)3400，1640cm-1;HNMR(D20)δ(TMS)3.4s，7.2-7.35m，7.65-7.8m，6.3-8.4m。
實施例15向0.26mg3-(喹啉-2-基)-2-羥基-2-羧基丙酸的4ml乙醇溶液中加入240mg的三(羥基甲基)氨基甲烷。用乙醚稀釋混合物，分離得3-(喹啉-2-基)-2-羥基-2-羧基丙酸的雙三(羥基甲基)氨基甲烷鹽。
實施例16在室溫下，用25mgPTS酸處理3.4g2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-((2-甲氧基乙基)羰基)-丙酸(2-甲氧基乙基)酯的2-甲氧基乙醇(8ml)溶液8小時。蒸發(fā)混合物至體積較小，用水充分稀釋，并用乙酸乙酯萃取，從有機相中重新得到2.5g2-羥基-2-((2-甲氧基乙基)羰基)丙酸(2-甲氧基乙基)酯，將其溶于二氯甲烷中，在室溫下防潮保護，與1.3g 1，4-氧硫雜環(huán)己-2-烯和25mgPTS酸反應(yīng)8小時。加入0.3ml吡啶，濃縮混合物至較小體積，經(jīng)硅膠柱色譜(20∶80∶0.1己烷-乙酸乙酯-吡啶)得到3.4g2-(1，4-氧硫雜環(huán)己烷-2-基醚基)-2-(2-((2-甲氧基乙基)羰基)-丙酸(2-甲氧基乙基)酯。
實施例17將20mg PTS酸加入到1.6g5-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-2-乙氧基羰基戊酸乙酯的12ml1，4-二噁-2-烯溶液中。室溫下5小時后，加入0.3ml吡啶。減壓蒸去過量的試劑，剩余物經(jīng)硅膠柱色譜分離得到1.75g5-叔丁氧基羰基氨基-2-(1，4-二噁烷-2-基氧基)-2-乙氧基羰基-戊酸乙酯。
實施例18應(yīng)用實施例2，3，10，12和14中的步驟，從下列基團4-吡啶基甲基，7-氯-2-喹啉基甲基，4-(2-喹啉基甲氧基)-芐基，3-(2-喹啉基甲氧基)芐基，7-(2-喹啉基甲氧基)-β-萘基甲基，7-(7-氯-2-喹啉基甲氧基)-β-萘基甲基，1，3-二氧戊環(huán)-2-甲基，7-甲氧基-α苯并吡喃酮-4-甲基，6，7-二甲氧基-α-苯并吡喃酮-4-甲基，2-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)乙基中選擇一合適基團的鹵代物或磺酸酯與2-羥基-1，3-丙二酸的(甲基，乙基，烯丙基，對-甲氧基芐基)酯的2-(2-四氫吡喃基醚)，2-(1，4-二噁烷-2-基醚)，2-(1，4-氧硫雜環(huán)己烷-2-基醚)中的一種縮醛反應(yīng)制備下列酸相應(yīng)的酯3-(4-吡啶基)-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基丙酸，3-(7-氯-喹啉-2-基)-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基丙酸，3-(7-氯-喹啉-2-基)-2-(1，4-二噁烷-2-基氧基)-2-羧基丙酸，3-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯基)-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基丙酸，3-(4-(2-喹啉基甲氧基)苯基)-2-(1，4-二噁烷-2-基氧基)-2-羧基丙酸，3-(7-(2-喹啉基甲氧基)-β-萘基)-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基丙酸，3-(4-(7-氯-2-喹啉基甲氧基)苯基)-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基丙酸，3-(7-(7-氯-2-喹啉基甲氧基)-β-萘基)-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基丙酸，3-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基丙酸，4-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基丁酸，4-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基)-2-(1，4-二噁烷-2-基氧基)-2-羧基丁酸，3-(7-甲氧基-α-苯并吡喃酮-4-基)-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基丙酸，3-(6，7-二甲氧基-α-苯并吡喃酮-4-基)-2-(2-四氫吡喃基氧基)-2-羧基丙酸。
然后把上述酸的酯轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的游離的酸和/或去縮醛化的酸，而得到羥基酯。最后水解得到相應(yīng)的羥基酸及其鋰鹽和/或三(羥甲基)氨基甲烷的鹽。
實施例19按照P.G.Baraldi等在J.Heterocyclic Chem.，19，557，1982中敘述的方法，從下列醛苯甲醛，4-羥基苯甲醛，3，4，5-三甲氧基苯甲醛，3，5-二甲氧基-4-羥基苯甲醛，3，5-二甲基-4-羥基苯甲醛，3，5-二叔丁基-4-羥基苯甲醛中選取一種醛(0.0135mmol)的20ml無水二氯甲烷溶液冷卻到0℃，加入1g無水硫酸鎂，3.1ml三乙胺和0.0135mmol的一種氨基烷基鹵的氫鹵化物，此氫鹵化物從下列選取2-溴乙基溴化銨，3-溴丙基溴化銨，4-氯丁基氯化銨。懸浮體室溫下攪拌過液。減壓濃縮，加入乙醚(100ml)，然后用2×25ml NaCl飽和溶液洗滌。蒸去溶劑，得到相應(yīng)的黃色油狀希夫堿[I.R.1660cm-1]。
將0.018mmol的巰基乙酸加入得到的亞胺的苯溶液(30ml)中，然后回流15小時，用迪安-斯達克(Dean Stark)裝置除去生成的水。蒸干后，用硅胺柱色譜法純化剩余物，洗脫液為環(huán)己烷-乙酸乙酯，得到相應(yīng)的(2-苯基-4-氧代-噻唑烷-3-基)-烷基鹵2-(2-苯基-4-氧代-噻唑烷-3-基)-乙基溴，3-(2-苯基-4-氧代噻唑烷基-3-基)-丙基溴，4-(2-苯基-4-氧代噻唑烷-3-基)-丁基氯，2-(2-(4-羥基苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基)乙基溴，2-(2-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基)-乙基溴，2-(2-(3，5-二叔丁基-4-羥基-苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)-乙基溴，2-(2-(3，5-二甲氧基-4-羥基-苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)乙基溴，2-(2-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基)乙基溴。
0.5克2-(2-(4-羥基-苯基)-4-氧代噻唑烷-3-基)乙基溴溶于2毫升吡啶中，室溫下與0.6毫升乙酸酐反應(yīng)過夜。用水充分稀釋，然后用稀硫酸中和至pH為7.2，用乙醚萃取，并蒸出溶劑得0.51克2-(2-(4-乙?；趸?苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基)-乙基溴。同樣可制得下列化合物2-(2-(3，5-二甲基-4-乙酰氧基-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基)-乙基溴，2-(2-(3，5-二叔丁基-4-乙酰氧基-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基)-乙基溴，2-(2-(3，5-二甲氧基-4-乙酰氧基-苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基)-乙基溴。
按實施例2，3和10的方法，用上面制備的含有任何保護的苯酚基團的合適的(2-苯基-4-氧代-噻唑烷-3-基)-烷基鹵，與2-羥基-1，3-丙二酸的甲酯、乙酯、烯丙基酯和對-甲氧基芐基酯的2-((2-四氫吡喃基醚)，2-(1，4-二噁烷-2-基醚)，2-(1，4-氧硫雜環(huán)己烷-2-基醚)的縮醛醚中一合適的縮醛反應(yīng)，制得下列酸相應(yīng)縮醛醚的酯4-(2-苯基-4-氧代噻唑烷-3-基)-2-羥基-2-羧基丁酸，5-(2-苯基-4-氧代-噻唑烷-3-基)-2-羥基-2-羧基戊酸，6-(2-苯基-4-氧代-噻唑烷-3-基)-2-羥基-2-羧基己酸，4-(2-(4-乙酰氧基苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基)-2-羥基-2-羧基-丁酸，
4-(2-(3，5-二甲基-4-乙酰氧基苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基)-2-羥基-2-羧基-丁酸，4-(2-(3，5-二叔丁基-4-乙酰氧基苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基)-2-羥基-2-羧基-丁酸，4-(2-(3，5-二甲氧基-4-乙酰氧基苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基)-2-羥基-2-羧基-丁酸，4-(2-(3，5-三甲氧基-4-乙酰氧基苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基)-2-羥基-2-羧基-丁酸，從下列縮醛醚中4-(2-(4-乙酰氧基苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基)-2-羥基-2-甲氧基羰基丁酸甲酯，4-(2-(3，5-二甲基-4-乙酰氧基苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基)-2-羥基-2-甲氧基羰基丁酸甲酯，4-(2-(3，5-二叔丁基-4-乙酰氧基苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基)-2-羥基-2-甲氧基羰基丁酸甲酯，4-(2-(3，5-二甲氧基-4-乙酰氧基苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基)-2-羥基-2-甲氧基羰基丁酸甲酯，中選出一種合適的縮醛醚作原料，按實施例8中的方法，在無水甲醇/碳酸鉀存在下，使之發(fā)生選擇性酯交換，得到下列酸的甲基酯的相應(yīng)的縮醛醚4-(2-(4-羥基苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基)-2-羥基-2-甲氧基羰基丁酸甲酯，4-(2-(3，5-二甲基-4-羥基苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基)-2-羥基-2-甲氧基羰基丁酸甲酯，4-(2-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基)-2-羥基-2-甲氧基羰基丁酸甲酯，4-(2-(3，5-二甲氧基-4-羥基苯基)-4-氧代-噻唑烷-3-基)-2-羥基-2-甲氧基羰基丁酸甲酯，若有必要，可將其轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的游離和/或去縮醛化的酸，最后水解所得到的酯得到相應(yīng)的羥基酸或其鋰和/或其三甲醇氨基甲烷鹽。
實施例20攪拌下向320ml 1N NaOH和220ml THF中加入38.5g，3-氯丙基氯化銨。30分鐘內(nèi)加入73ml叔丁基碳酸酯和0.5g三乙基芐基溴化銨，攪124小時，蒸出THF。水溶液通過用10%KHSO4水溶液稀釋而酸化，用乙酸乙酯反復(fù)萃取。合并有機萃取液，水洗，NaSO4干燥并蒸干溶劑，得44g3-叔丁氧基羰基氨基丙基氯。
I.R.(C＝0 1700cm-1)(-NH-3350cm-1)(C-Cl780cm-1)TLC(5∶15乙酸乙酯-己烷)Rf＝0.53實施例21攪拌下在30分鐘內(nèi)，向18g4-甲氧基羰基哌啶鹽酸鹽的80mlTHF懸浮液中，加入0.5g氯化三乙基芐基銨和100ml N NaOH及25ml叔丁基碳酸酯。維持攪拌24小時后，減壓蒸出四氫呋喃按常規(guī)處理后得到23.4g1-叔丁氧基羰基-4-甲氧基羰基哌啶。
將23g此化合物加到28.5g LiBr和13.2g NaBH4的80ml二甘醇二甲醚懸溶液中。加熱混合物至50℃1小時，倒入水中并用N HCl酸化。用乙酸乙酯萃取，洗滌，干燥有機相并減壓蒸出溶劑，得17g(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)甲醇，此取代甲醇在吡啶中與對-甲苯磺酰氯(15.9g)反應(yīng)，得26.5g(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-甲醇的對-甲苯磺酸酯。3.7g的該化合物的丙酮溶液與一摩爾過量的NaBr(5g)反應(yīng)，生成2.6g(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)-甲基溴。同樣，與過量的NaI反應(yīng)生成(1-叔丁基氧基羰基-哌啶-4-基)-甲基碘。
實施例226.1ml三乙醇胺用1g 4A分子篩干燥后，與4.2ml氯甲酸乙酯配成一溶液，將此溶液逐滴加到冷至-10℃的L-BOC-2-哌啶酸的無水THF(60ml)溶液中。在-10到-5℃時攪拌混合物1小時，過濾并減壓濃縮至體積減半。然后將所得溶液加到冷至-10℃的7.5g NaBH4的無水THF(50ml)溶液中。2小時后，用150ml10%KHSO4小心地稀釋混合物，保持溫度在0℃左右，然后用乙酸乙酯反復(fù)萃取。合并有機相，用NaHCO3飽和溶液和水反復(fù)洗滌。蒸出溶劑得6.2gL-(1-BOC哌啶-2-基)甲醇，按實施例21中的方法，可將此取代甲醇轉(zhuǎn)變成L-(1-BOC哌啶-2-基)甲基溴。
實施例23
L-BOC-脯氨酸醇(2%乙醇溶液，[α]D為-54.9;m.p.59-60℃)與三苯膦及CBr4反應(yīng)，得到L-(1-BOC吡咯烷-2-基)甲基溴。
實施例24攪拌下，向21ml丙二酸二乙酯中加入15g叔丁醇鉀的50ml N-甲基吡咯烷酮懸浮液，然后在約40-50℃，15-20分鐘內(nèi)滴加入22g3-叔丁氧基羰基氨基丙基溴的5ml N-甲基吡咯烷酮溶液，加熱混合物，在50℃保持18小時以上，然后冷卻，用水(150ml)稀釋，用乙酸乙酯萃取。合并有機相經(jīng)常規(guī)處理后，蒸出溶劑得到42g粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠色譜法提純后(洗脫劑9∶1己烷-乙酸乙酯)，得到32g油狀物5-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基戊酸乙酯(5-BOC氨基-2-乙氧基羰基戊酸乙酯)。
I.R.(純品)3400，300，1710cm-1N-NMR(CDCl3)1.2-1.3(t);1.4-1.45(s);1.45-1.6(m);1.85-1.95(m);3.05-3.2(q);3.15-3.4(t);4.1-4.25(q);4.6(s)。
同樣，用相應(yīng)的丙二酸酯作原料，可制備下列化合物4-BOC-氨基-2-甲氧基羰基-丁酸甲酯，8-BOC-氨基-2-乙氧基羰基-辛酸甲酯，2-甲氧基羰基-4-(吡咯烷-1-基)-丁酸甲酯，2-甲氧基羰基-4-(哌啶-1-基)-丁酸甲酯，
2-甲氧基乙基羰基-4-(嗎啉-1-基)-丁酸甲氧基乙酯，(R)-2-甲氧基羰基-4-(1-BOC-吡咯烷-2-基)-丁酸甲酯，(S)-2-乙氧基羰基-4-(1-BOC-哌啶烷-2-基)-丁酸乙酯，(S)-2-乙氧基羰基-4-(1-BOC-哌啶烷-4-基)-丁酸乙酯，(S)-2-乙氧基羰基-4-(1-芐基-哌啶烷-3-基)-丁酸乙酯，2-乙氧基羰基-4-(吡啶-3-基)-丁酸乙酯，2-乙氧基羰基-4-(吡啶-4-基)-丁酸乙酯，2-乙氧基羰基-4-(吡啶-2-基)-丁酸乙酯，(S)-2-甲氧基羰基-4-(1-BOC-吡咯烷-2-基)-丁酸甲酯。
實施例25攪拌下，向0.39g氫化鈉(80%，分散在礦物油中)的20ml苯懸浮液中，加入5-BOC-氨基-2-乙氧基羰基-戊酸乙酯(4g)的10ml苯的溶液?；旌衔镉谑覝叵卤３?5分鐘，然后加熱到45℃約30分鐘，直至得到一透明溶液，冷至6-8℃，然后約1.15小時內(nèi)加入3.3g過氧化苯甲酰的20ml苯溶液。繼續(xù)攪拌30分鐘以上，然后加入0.4g三苯基膦。15分鐘后，用冷水稀釋混合物。有機相用5%NaHCO3水，5%KHSO4和水反復(fù)洗滌，干燥蒸干得到5.2克粗產(chǎn)品。經(jīng)硅膠色譜法純化，1∶1的己烷∶己烷-乙酸乙酯梯度洗脫，得3.8g5-BOC-氨基-2-苯甲酰基氧基-2-乙氧基羰基-戊酸乙酯(油狀)。
TLC(10∶1CH2Cl2-Et2O)Rf＝0.5I.R.(-NH-3400cm-1)(C＝0 1740cm-1寬峰)(芳環(huán)1600cm-1)NMR CDCl3/TMS)(δ)＝1.25-1.35t;1.45s;1.55-1.75m;2.3-2.45m;3.1-3.25q;4.2-4.35q;4.55s;7.4-7.65m;8.05-8.15m并得到0.7g5-BOC-氨基-2-羥基-2-乙氧基羰基-戊酸乙酯(油狀)TLC(10∶1CH2Cl2-Et2O)Rf＝0.5I.R.(-OH-ancl-NH-3400cm-1)(C＝0 1740cm-1寬峰)NMR CDCl3/TMS)(δ)＝1.2-1.35t;1.43s;1.45-1.6m;2.0-2.1m;3.05-3.2q;3.2-4.05寬峰;4.21-4.35q;4.6s實施例26用實施例25中的方法，將按實施例24中方法制得的丙二酸烷基酯，制備成下列化合物4-BOC-氨基-2-羥基-2-甲氧基羰基-丁酸甲酯，8-BOC-氨基-2-羥基-2-乙氧基羰基-辛酸甲酯，2-甲氧基羰基-2-羥基-4-(吡咯烷-1-基)-丁酸甲酯，
2-羥基-2-甲氧基羰基-4-(哌啶-1-基)-丁酸甲酯，2-羥基-2-甲氧基乙基羰基-4-(嗎啉-1-基)-丁酸甲氧基乙酯，(R)-2-甲氧基羰基-4-(1-BOC-吡咯烷-2-基)-丁酸甲酯，(S)-2-乙氧基羰基-4-(1-BOC-哌啶烷-2-基)-丁酸乙酯，(S)-2-乙氧基羰基-4-(1-BOC-哌啶烷-4-基)-丁酸乙酯，(S)-2-乙氧基羰基-4-(1-芐基-哌啶烷-3-基)-丁酸乙酯，2-羥基-2-乙氧基羰基-4-(吡啶-3-基)-丁酸乙酯，2-羥基-2-乙氧基羰基-4-(吡啶-4-基)-丁酸乙酯，2-羥基-2-乙氧基羰基-4-(吡啶-2-基)-丁酸乙酯，(S)-2-羥基-2-甲氧基羰基-4-(1-芐基-吡咯烷-3-基)-丁酸甲酯，4-BOC-氨基-2-苯甲酰氧基-2-甲氧基羰基-丁酸甲酯，8-BOC-氨基-2-苯甲酰氧基-2-乙氧基羰基-辛酸乙酯，2-苯甲酰氧基-2-甲氧基羰基-4-(吡咯烷-1-基)-丁酸甲酯，2-苯甲?；趸?2-甲氧基乙基羰基-4-(嗎啉-1-基)-丁酸(甲氧基乙基)酯，2-苯甲酰氧基-2-甲氧基羰基-4-(哌啶-1-基)-丁酸甲酯，(R)-2-苯甲酰氧基-2-甲氧基羰基-4-(1-BOC-吡咯烷-2-基)-丁酸甲酯，(S)-2-苯甲酰氧基-2-甲氧基羰基-4-(1-BOC-哌啶-2-基)-丁酸乙酯，(S)-2-苯甲酰氧基-2-甲氧基羰基-4-(1-BOC-哌啶-4-基)-丁酸乙酯，(S)-2-苯甲酰氧基-2-甲氧基羰基-4-(1-BOC-哌啶-3-基)-丁酸乙酯，2-苯甲酰氧基-2-乙氧基羰基-4-(吡啶-3-基)-丁酸乙酯，2-苯甲酰氧基-2-乙氧基羰基-4-(吡啶-4-基)-丁酸乙酯，2-苯甲酰氧基-2-乙氧基羰基-4-(吡啶-2-基)-丁酸乙酯，(S)-2-苯甲酰氧基-2-甲氧基羰基-4-(1-BOC-吡咯烷-2-基)-丁酸甲酯。
實施例27將4g5-BOC-氨基-2-苯酰氧基-2-乙氧基羰基-戊酸乙酯和2g K2CO3的40ml無水甲醇混合物冷至0-5℃，攪拌1小時。濾掉過量的K2CO3，用2N HCl將溶液酸化劑pH為6，過濾除去鹽。減壓蒸去溶劑，殘余物在冷水和乙酸乙酯中分開。用5%K2CO3冷溶液反復(fù)洗洗有機相，然后用水洗至中性，用硫酸鈉干燥，蒸干。殘余物(3g)在30g硅膠柱上用95∶5到80∶20的己烷-乙酸乙酯的洗脫液洗脫，得到苯甲酸甲酯和1.8g-5-BOC-氨基-2-羥基-2-甲氧基羰基-戊酸甲酯(油狀)。
TLC(4∶6乙酸乙酯-乙烷)Rf＝0.19I.R.(-OHt-NH-3400cm-1寬峰)(C＝0 1730cm-1寬峰)NMR(CDCl3/TMR)(δ)1.45s;1.45-1.6m;2.0-2.1m;3.05-3.2q;3.8s;4.6s。
用20%KHSO4酸化堿性的萃取液，然后用乙酸乙酯萃取，得到0.17g5-BOC-氨基-2-羥基-2-甲氧基羰基-戊酸(油狀)。
TLC(3∶1∶1正丁醇-乙酸-水)Rf＝0.54實施例28用實施例27的方法，將按實施例26的方法制得的2-苯甲酰氧基衍生物制備成下列化合物4-BOC-氨基-2-羥基-2-甲氧基羰基-丁酸甲酯，8-BOC-氨基-2-羥基-2-乙氧基羰基-辛酸甲酯，2-甲氧基羰基-2-羥基-4-(吡咯烷-1-基)-丁酸甲酯，2-羥基-2-甲氧基羰基-4-(哌啶-1-基)-丁酸甲酯，2-羥基-2-甲氧基乙基羰基-4-(嗎啉-1-基)-丁酸甲氧基甲酯，(R)-2-羥基-2-甲氧基羰基-4-(1-BOC-吡咯烷-2-基)-丁酸甲酯，
(S)-2-羥基-2-甲氧基羰基-4-(1-BOC-哌啶烷-2-基)-丁酸甲酯，(S)-2-羥基-2-甲氧基羰基-4-(1-BOC-哌啶烷-4-基)-丁酸甲酯，(S)-2-羥基-2-甲氧基羰基-4-(1-芐基-哌啶烷-3-基)-丁酸甲酯，2-羥基-2-乙氧基羰基-4-(吡啶-3-基)-丁酸甲酯，2-羥基-2-乙氧基羰基-4-(吡啶-4-基)-丁酸甲酯，2-羥基-2-乙氧基羰基-4-(吡啶-2-基)-丁酸甲酯，(S)-2-羥基-2-甲氧基羰基-4-(1-BOC-吡咯烷-3-基)-丁酸甲酯，以及它們的半酯為4-BOC-氨基-2-羥基-2-甲氧基羰基-丁酸，8-BOC-氨基-2-羥基-2-甲氧基羰基-辛酸，(S)-2-羥基-2-甲氧基羰基-4-(1-BOC-哌啶-2-基)-丁酸，(S)-2-羥基-2-甲氧基羰基-4-(1-BOC哌啶-4-基)-丁酸，(S)-2-羥基-2-甲氧基羰基-4-(1-芐基-哌啶-3-基)-丁酸，2-羥基-2-甲氧基羰基-4-(吡啶-3-基)-丁酸，
2-羥基-2-甲氧基羰基-4-(吡啶-4-基)-丁酸，2-羥基-2-甲氧基羰基-4-(吡啶-2-基)-丁酸，(R)和(S)-2-羥基-2-甲氧基羰基-4-(1-BOC-吡咯烷-3-基)-丁酸，實施例29將0.3g LiOH·H2O溶于1.5ml水中，用甲醇稀釋溶液至總體積為10ml。將此溶液先冷到0-5℃，然后加到1g 5-BOC-氨基-2-羥基-2-甲氧基羰基-戊酸甲酯的10ml甲醇溶液中，在0℃冷卻。此混合物在0-5℃、輕輕攪拌下，放置24小時。過濾分離白色晶體沉淀，用甲醇洗滌，干燥，得到0.86g 5-BOC-氨基-2-羥基-2-羧基-戊酸鋰鹽(m.p.＞300℃)。
TLC(3∶1∶1正丁醇-乙酸-水)Rf＝0.54I.R.(C＝0 1700cm-1)(COO-1595cm-1，1620cm-1)(-OH，-NH-3500-3300cm-1)。
先將0.5g鋰鹽的2ml水溶液預(yù)先冷至5-8℃，然后攪拌下用預(yù)先冷卻的5ml乙酸乙酯處理，并用5%的KHSO4溶液酸化到pH為5-5.5。繼續(xù)攪拌數(shù)分鐘，分離有機相，用硫酸鎂干燥，蒸干，得到0.39g5-BOC-氨基-2-羥基-2-羧基-5-戊酸TLC(3∶1∶1正丁醇-乙酸-水)Rf＝0.54實施例30按照實施例29的方法，以實施例28的酯和半酯為酯原料，用鋰的水合物水解制備下列游離的酸及其鋰鹽4-BOC-氨基-2-羥基-2-羧基-丁酸，8-BOC-氨基-2-羥基-2-羧基-辛酸，(S)-2-羥基-2-羧基-4-(1-BOC-哌啶烷-2-基)-丁酸，(S)-2-羥基-2-羧基-4-(1-BOC-哌啶烷-4-基)-丁酸，(R)和(S)-2-羥基-2-羧基-4-(1-BOC-吡咯烷-2-基)-丁酸，實施例31約0℃下，用5ml的LiOH水-甲醇溶液水解0.45g2-羥基-2-甲氧羰基-4-(哌啶-1-基)-丁酸甲酯的6ml甲醇溶液。過濾沉淀，得到0.32g4-(哌啶-1-基)-2-羥基-2-羧基-丁酸鋰鹽。在離子交換柱上例如，10ml Biorak AG 4-XA(陰離子的)]用水洗脫上述的水溶液。冷凍干燥洗液后得到游離的4-(哌啶-1-基)-2-羥基-2-羧基-丁酸2-羥基-2-羧氧-4-(哌啶烷-1-基)-丁酸，2-羥基-2-羧基-4-(嗎啉-1-基)-丁酸，(S)-2-羥基-2-羧基-4-(1-芐基-哌啶烷-3-基)-丁酸，2-羥基-2-羧基-4-(吡啶-3-基)-丁酸，2-羥基-2-羧基-4-(吡啶-4-基)-丁酸，2-羥基-2-羧基-4-(吡啶-2-基)-丁酸。
實施例32
在-5℃-0℃下，將三氟乙酸(1ml)加到1g5-BOC-氨基-2-羥基-甲氧基羰基-戊酸甲酯的CH2Cl2溶液中。將混合物0℃下放置過夜，在保持0-15℃的浴器中，減壓蒸干。用無水乙醚稀釋，再蒸干，這樣反復(fù)多次，然后將殘余物懸浮在乙醚-己烷混合物中，置于冰箱中，-5-0℃下保存24小時，得到5-銨-2-羥基-2-甲氧基羰基-戊酸甲酯三氟乙酸鹽，熔點為82-85℃，TLC(3∶1∶1正丁醇-乙酸-水)Rf＝0.54I.R.(C＝0 1700cm-1)(COO-1595cm-1，1620cm-1)NMR(CDCl3/TMR)(δ)＝1.45-1.6m;1.85-2.0m，2.75-2.9t;3.35s;3.7s;7.3-7.8寬峰。
預(yù)先冷卻0.3g上述鹽的1ml水溶液，用乙酸乙酯(4ml)和過量的20%磷酸氫二鈉溶液處理。分離有機相，干燥，蒸干，得到0.2g5-氨基-2-羥基-2-甲氧基羰基-戊酸甲酯。
類似地，可得到下列羥基丙二酸酯的三氟乙酸鹽或游離堿4-氨基-2-羥基-2-甲氧基羰基-丁酸甲酯，8-氨基-2-羥基-2-甲氧基羰基-辛酸甲酯，(R)-2-羥基-2-甲氧基羰基-4-(吡咯烷-2-基)-丁酸甲酯，(S)-2-羥基-2-甲氧基羰基-4-(吡咯烷-2-基)-丁酸甲酯，(S)-2-羥基-2-甲氧基羰基-4-(哌啶烷-4-基)-丁酸甲酯，(R)-2-羥基-2-甲氧基羰基-4-(哌啶烷-4-基)-丁酸甲酯，(S)-2-羥基-2-甲氧基羰基-4-(吡咯烷-2-基)-丁酸甲酯，(R)-2-羥基-2-甲氧基羰基-4-(哌啶烷-2-基)-丁酸甲酯，(R)-2-羥基-2-甲氧基羰基-4-(哌啶烷-2-基)-丁酸甲酯，(S)-2-羥基-2-甲氧基羰基-4-(哌啶烷-2-基)-丁酸甲酯，實施例33用實施例31的步驟，在甲醇中用LiOH水解，然后通過在陰離子樹脂上的離子交換去成鹽作用，得到下列羥基丙二酸鋰鹽和/或游離酸4-氨基-2-羥基-2-羧基-丁酸，8-氨基-2-羥基-2-羧基-辛酸，(R)-2-羥基-2-羧基-4-(吡咯烷-2-基)-丁酸，(S)-2-羥基-2-羧基-4-(哌啶烷-2-基)-丁酸，(S)-2-羥基-2-羧基-4-(哌啶烷-2-基)-丁酸，(S)-2-羥基-2-羧基-4-(哌啶烷-4-基)-丁酸，
(R)-2-羥基-2-羧基-4-(哌啶烷-3-基)-丁酸，(R)-2-羥基-2-羧基-4-(哌啶烷-2-基)-丁酸，(S)-2-羥基-2-羧基-4-(吡咯烷-2-基)-丁酸，(R)-2-羥基-2-羧基-4-(哌啶烷-4-基)-丁酸，(S)-2-羥基-2-羧基-4-(哌啶烷-3-基)-丁酸，5-氨基-2-羥基-2-羧基-戊酸。
實施例34在-10-5℃下，用0.2ml 1∶1的二氯甲烷三氟乙酸混合物處理0.2g 4-BOC-氨基-2-羥基-2-羧基丁酸，保持此溫度12小時。小心減壓蒸去溶劑后，用乙醚-己烷結(jié)晶得到60mg4-銨-2-羥基-2-羧基-丁酸三氟乙酸鹽。
實施例35用類似實施例32的方法，實施例25和26的BOC-氨基衍生物與三氟乙酸反應(yīng)，得到下列化合物5-氨基-2-苯甲酰氧基-2-乙氧基羰基-戊酸乙酯，4-氨基-2-羥基-2-甲氧基羰基-丁酸甲酯，8-氨基-2-羥基-2-乙氧基羰基-辛酸乙酯，(R)-2-羥基-2-乙氧基羰基-4-(吡咯烷-2-基)-丁酸乙酯，(S)-2-羥基-2-乙氧基羰基-4-(哌啶-2-基)-丁酸乙酯，(S)-2-羥基-2-乙氧基羰基-4-(哌啶-4-基)-丁酸乙酯，
(S)-2-羥基-2-甲氧基羰基-4-(1-BOC-吡咯烷-2-基)-丁酸甲酯，4-氨基-2-苯甲酰基氧基-2-甲氧基羰基-丁酸甲酯，8-氨基-2-苯甲酰基氧基-2-乙氧基羰基-丁酸乙酯，(R)-2-苯甲?；趸?2-甲氧基羰基-4-(吡咯烷-2-基)-丁酸甲酯，(S)-2-苯甲?；趸?2-乙氧基羰基-4-(哌啶-2-基)-丁酸乙酯，(S)-2-苯甲?；趸?2-乙氧基羰基-4-(哌啶-4-基)-丁酸乙酯，(S)-2-苯甲?；趸?2-甲氧基羰基-4-(吡咯烷-2-基)-丁酸甲酯，實施例362-羥基-2-羧基-5-氨基-戊酸鋰鹽的水溶液用N的HCl中和至pH為7.05，加入化學(xué)計量的氯化鋇溶液?；旌衔镌谑覝叵卤３?0分鐘，沉淀出2-羥基-2-羧基-5-氨基-戊酸鋇鹽，過濾，減壓干燥。鋇鹽m.p.268-270℃并分解。
實施例37與實施例25類似，丙二酸二乙酯與對-甲基苯磺酸的(2-吡啶基)甲醇酯發(fā)生烷基化反應(yīng)，生成2-乙氧基羰基-3-(吡啶-2-基)-丙酸乙酯油狀物。
I.R.(純)3000，1720，1600cm-1，H-NMR(CDCl3/TMR)1.15-1.25(t);3.3-3.4(d);4.05-4.15(t);4.1-4.25(q);7.05-7.25(m);7.5-7.65(m);8.45-8.55(m)。
接著(按實施例25中的方法)與過氧化苯甲酰反應(yīng)，生成2-苯甲?；趸?2-乙氧羰基-3-(吡啶-2-基)丙酸乙酯油狀物。
I.R.(純)3000，1720，1600cm-1，H-NMR(CDCl3/TMR)1.2-1.35(t);3.9(s);4.25-4.4(m);7.05-7.15(m);7.35-7.45(t);7.45-7.6(m);7.9-8.0(m)8.45-8.5(m)。
接下來按實施例27中的方法進行酯交換(甲醇/K2CO3)，得到一晶狀物質(zhì)2-羥基-2-甲氧基羰基-3-(吡啶-2-基)-丙酸甲酯。
m.p.121-124℃I.R.(液體石臘)2900，1720，1600cm-1H-NMR(CDCl3/TMR)3.5(s);3.75(s);6.7(s);7.1-7.25(m);7.6-7.7(m);8.4-8.5(m)。
權(quán)利要求
1.通式(Ⅰ)的化合物
其中Ra和Rb獨立是氫，-堿金屬或堿土金屬，銨或C1-C10的烷基銨陽離子，C1-C4的烷基，C1-C4的烷氧基乙基，烯丙基或?qū)?甲氧基芐基；B是氫，C2-C12的酰基或通式(Ⅱ)的半縮醛
其中φ是從-CH2-，O，S中選取的；R是從下列基團中選取的苯基；4-聯(lián)苯基；3，4，5-三(C1-C4的烷氧基)苯基；3，5-二(C1-C4的烷氧基)苯基；4-羥基-3，5-二(C1-C4的烷氧基)苯基和其C1-C7的酰氧基衍生物；4-羥基-3，5-二叔丁基苯基；3，5-二三氟甲基苯基；呋喃-2-基；5-二甲基氨基甲基-呋喃-2-基；α-，β-和γ-吡啶基；α-和β萘基；α-和β-萘基氧基甲基；2-和3-喹啉基；2-和3-(7-氯-喹啉基)；間一和對-(2-喹啉基甲氧基)苯基；間-和對-(7-氯-2-喹啉基甲氧基)苯基；6-(2-喹啉基甲氧基)-β-萘基和6-(7-氯-2-喹啉基甲氧基)-β-萘基)；苯基硫基；C1-C4的烷氧基苯基硫基；4-氯苯基硫基；3，5-二甲基-異惡唑-5-基；2-噻吩基；1，3-二氧環(huán)戊-2-基；7-甲氧基-α-苯并吡喃酮-4-基；6，7-二甲氧基-α-苯并吡喃酮-4-基；二位被苯環(huán)取代的-4-氧代噻唑烷-3-基，此苯環(huán)上任意含有從下列基因中選取的1到3個相同或不同的取代基羥基，C1-C4的烷氧基，C1-C4的烷基，C1-C4的酰氧基；C1-C12的烷基；C2-C12的烯基或炔基C3-C12的環(huán)烷基或環(huán)烯基；或者是一個通式(Ⅲ)的基團其中R1可以是氫，C1-C4的烷基，苯基或芐基；R2和R3各自獨立是氫，C1-C4的烷基，叔丁氧基羰基(BOC)，9-芴基甲氧基羰基(FMOC)，芐氧基羰基，對-甲氧基芐氧基羰基，氨基羰基，C1-C4的烷基氨基羰基；或者R2和R3，以及與它們相連的氮原子共同形成通式(Ⅳ)的5-7元氮雜環(huán)
環(huán)中的X是2個碳原子之間的鍵，或者是從下列基團中選取的-CH2-，O，S，N-Rc，其中的Rc可以是氫，C1-C4的烷基，C1-C4的烷氧基羰基，氨基羰基，BOC，F(xiàn)MOC，芐氧基羰基，對-甲氧基芐氧基羰基，苯基，芐基，二苯甲基；或者當(dāng)R3從氫，C1-C4的烷基，C1-C4的?；?，氨基羰基，C1-C4的烷氧基羰基，芐基，對-甲氧基芐基中選取時，R1和R2與其相連的氮和碳原子一起形成5-7元氮雜環(huán)；m是0或1到3的整數(shù)；n是0或者1到12的整數(shù)；p是2或者3；當(dāng)Ra，Rb，B和R1是氫，并且R2和R3獨立代表氫，甲基，或者它們形成哌啶子基時，m和n不能同時為0；通式(Ⅰ)的光學(xué)活性形式，旋光異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體和有關(guān)混合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中B是氫或者C2-C12的?；?R是通式(Ⅲ)的基團，通式(Ⅲ)的R1，R2，R3和m與權(quán)利要求1中的定義相同。
3.按照權(quán)利要求1中的化合物，其中B是通式(Ⅱ)的半縮醛。
4.按照權(quán)利要求1中的一種化合物，這種化合物是5-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-2-羧基戊酸。
5.制備通式(Ⅰ)中化合物的方法，其包括通式(Ⅴ)的羥基丙二酸或丙二酸酯與通式(Ⅵ)化合物烷基化反應(yīng)生成通式(Ⅰa)的雙酯以及通式(Ⅰa)的化合物轉(zhuǎn)變成通式(Ⅰ)的化合物。通式(Ⅴ)
其中Ra′和Rb′可以是C1-C4的烷基，C1-C4的烷氧基乙基，烯丙基或?qū)?甲氧基芐基，X是氫或從四氫吡喃-2-基氧基，1，4-二噁烷基-2-基氧基和-1，4-氧硫雜環(huán)烷-2-基氧基中選取的縮醛基。其中，R同前定義，W從下列基團中選取氯，溴，碘，或磺酸酯象甲磺酸酯，對-甲基苯酸酯，苯磺酸酯，三氟甲磺酸酯，通式(Ⅰa)
其中R，Ra′，Rb′和X同前定義。
6.含有一種權(quán)利要求1-4的化合物作為活性要素的藥物組合物。
7.權(quán)利要求1-4的化合物制成治療骨質(zhì)疏松癥有效的藥品的應(yīng)用。
全文摘要
上面通式(I)的羥基丙二酸縮醛醚及其酯，對治療骨代謝障礙有效，式中的取代基含義定義在公開說明書中。
文檔編號A61K31/535GK1091741SQ9311439
公開日1994年9月7日 申請日期1993年11月3日 優(yōu)先權(quán)日1992年11月5日
發(fā)明者C·A·甘道爾菲, L·考逖尼, M·曼陶萬尼, G·卡瑟里, G·克拉沃納, C·奧米尼 申請人:導(dǎo)博藥物公司