專利名稱:制備咪唑衍生物的方法
本發(fā)明涉及制備乙烯基咪唑衍生物(Ⅰ)的改進(jìn)方法，該咪唑衍生物可用作人類和動物的抗霉菌劑或農(nóng)業(yè)上的殺真菌劑，本發(fā)明也涉及有用的單咪唑衍生物(Ⅱ)的改進(jìn)生產(chǎn)方法。單咪唑衍生物對于制備乙烯基咪唑衍生物是有用的中間體。

(式中R1為鹵素，R2，X和y各自為氫或鹵素。)
先有技術(shù)
(Ⅰ)例如，在干二甲基甲酰胺(下稱“DMF”)中氫化鈉一類的堿存在下，由2-〔1-(1-1H-咪唑基)乙烯基〕苯酚和單-或雙-(鹵代)芐基鹵化物進(jìn)行反應(yīng)制得化合物(Ⅰ)〔美國專利4，328，348〕，(2)由鄰羥基乙酰苯(Ⅲ)與1，1′-亞硫?；p咪唑反應(yīng)制得單咪唑衍生物，即2-〔1-(1-1H-咪唑基)乙烯基〕苯酚〔美國專利4，328，348〕。

(式中Hal為鹵素，R1，R2，X和y各自有上述的同樣含義)。
先有技術(shù)中仍然存在以下幾個問題
(ⅰ)關(guān)于制備化合物(Ⅰ)的反應(yīng)，
(a)用作堿的氫化鈉是昂貴的并且在操作時很危險;
(b)作為溶劑的干DMF在堿中易于分解，因此難以有效地回收;
(c)某些由DMF分解出的化合物可與單-或雙-(鹵代)芐基鹵化物反應(yīng)，生成一些付產(chǎn)物;
(d)由于難以把化合物(Ⅰ)與付產(chǎn)物分離，目的化合物(Ⅰ)的產(chǎn)率低。
(ⅱ)關(guān)于制備單咪唑衍生物(Ⅱ)的反應(yīng)，
(a)制備與鄰羥基乙酰苯(Ⅲ)反應(yīng)的1，1′-亞硫雙咪唑必須耗用大量的1H-咪唑(通常大于2摩爾當(dāng)量)。
(b)除了單咪唑化合物(Ⅱ)之外，還生成下式所示的雙咪唑化合物(Ⅳ)為付產(chǎn)物

(式中X和y各自為氫或鹵素)
(c)因此，化合物(Ⅱ)的產(chǎn)率低而且必須通過純化方法從付產(chǎn)物(Ⅳ)中分離出化合物(Ⅱ)。
本發(fā)明人已成功地解決了上述問題(ⅰ)和(ⅱ)。
關(guān)于問題(ⅰ)，發(fā)明人采用較安全的、較便宜的堿金屬氫氧化物代替氫化鈉;發(fā)明人也發(fā)現(xiàn)，由DMF分解所得的二甲胺往往與4-氯芐基溴反應(yīng)生成付產(chǎn)物(4-氯芐基)二甲胺，可用含二甲亞砜的溶劑代替DMF以避免產(chǎn)生4-(氯芐基)二甲胺，從而賦予乙烯基咪唑衍生物高產(chǎn)率。
關(guān)于問題(ⅱ)，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)介質(zhì)中1H-咪唑的一半消耗于生產(chǎn)1，1′-亞硫酰基雙咪唑，另一半用作堿;這樣的堿可用其它較便宜的堿來代替。
此外，本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，可用1-鹵代亞硫?；?1H-咪唑代替1，1′-亞硫?；p咪唑，后者是由亞硫酰氯與二倍等摩爾量的1H-咪唑反應(yīng)制備的。
另外，本發(fā)明人已發(fā)展了一種將雙咪唑(Ⅳ)轉(zhuǎn)變?yōu)閱芜溥?Ⅱ)的方法，以便提高單咪唑(Ⅱ)的產(chǎn)率。
本發(fā)明涉及制造乙烯基咪唑衍生物(Ⅰ)的改進(jìn)方法，也涉及制備合成中間體即單咪唑衍生物(Ⅱ)的改進(jìn)方法。
化合物(Ⅰ)和(Ⅱ)可按下述反應(yīng)順序制備。

(式中Hal，R1和Z各自為鹵素;R2，X和y各自為氫或鹵素。)
乙烯基咪唑衍生物(Ⅰ)用作人類和動物的抗霉菌劑或農(nóng)業(yè)上的殺真菌劑，單咪唑衍生物(Ⅱ)可用作制備乙烯基咪唑衍生物的中間體?！裁绹鴮＠?，328，348〕
圖1，曲線表明在某時間間隔內(nèi)，純雙咪唑衍生物5轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的單咪唑衍生物4的量，圖中，縱軸表示單咪唑的量(百分?jǐn)?shù)，%)，橫軸表示反應(yīng)時間(小時)。附有以下每一標(biāo)記的曲線之含意如下
未加入酸○-○
P-TSOH(對甲苯磺酸)(0.1摩爾當(dāng)量)●-●
P-TSOH(對甲苯磺酸)(1.0摩爾當(dāng)量)
BF3·0(n-C4H9)2(0.1摩爾當(dāng)量)□-□
CF3COOH(0.1摩爾當(dāng)量)■-■
MSOH(甲磺酸)(0.1摩爾當(dāng)量)△-△
KHSO4(0.1摩爾當(dāng)量)▲-▲
本發(fā)明涉及制備式(Ⅰ)所示化合物的一種方法

(式中R1為鹵素;R2，X和y各自為氫或鹵素)
該方法包括在含有二甲亞礬的溶劑中，在堿金屬氫氧化物存在下，由式(Ⅱ)所示的化合物與單-或雙-(鹵代)芐基鹵化物進(jìn)行反應(yīng);

(式中X和y的含義如上文所述)
本發(fā)明還涉及制備式(Ⅰ)所示化合物的一種方法。


(式中R1，R2，X和y各自有上文所述的含義。)
該方法包括在堿存在下，由式(Ⅲ)所示的化合物與1-鹵代亞硫?；?1H-咪唑進(jìn)行反應(yīng)，然后加熱和(或)用酸處理所得混合物，以制得式(Ⅱ)所示的化合物，

(式中X和y各自有上文所述的含義。)

(式中X和y各自有上文所述的含義)
然后在含有二甲亞砜的溶劑中，在堿金屬氫氧化合物存在下，由上述式(Ⅱ)所示化合物與單-或雙-(鹵代)芐基鹵化物進(jìn)行反應(yīng)。
此外，本發(fā)明涉及制備式(Ⅱ)所示化合物的一種方法，

(式中X和y各自為氫或鹵素)
該方法包括加熱和(或)用酸處理式(Ⅳ)所示的咪唑衍生物，

(式中X和y各自有上文所述的同樣含義);
本發(fā)明也涉及制備式(Ⅱ)所示化合物的一種方法，

(式中X和y各自為氫或鹵素)
該方法包括在堿存在下，由式(Ⅱ)所示的鄰羥基乙酰苯與1-鹵代亞硫?；?1H-咪唑進(jìn)行反應(yīng)，然后加熱和(或)用酸處理所得混合物

(式中X和y各自有上文所述的同樣含義)
在上文有關(guān)R1，R2，X，y，Hal和Z的定義中，所說的鹵素包括氟，氯，溴和碘。
舉例來說，1-鹵代亞硫?；?1H-咪唑包括1-氯代亞硫酰基-1H-咪唑，1-溴代亞硫?；?1H-咪唑等。
乙烯基咪唑衍生物(Ⅰ)可以容易地按照下述反應(yīng)順序由鄰羥基乙酰苯(Ⅲ)經(jīng)單咪唑衍生物(Ⅱ)而得。
反應(yīng)順序

(式中Hal，R1，R2，X和y和Z各自有上文所述的同樣的含義)
第一步
在第一步反應(yīng)中，使鄰羥基乙酰苯(Ⅲ)與1-鹵代亞硫?；?1H-咪唑(Ⅶ)在適當(dāng)?shù)娜軇┖蛪A存在下進(jìn)行反應(yīng)以制得單咪唑(Ⅱ)和雙咪唑(Ⅳ)，1-鹵代亞硫酰基-1H-咪唑是由1H-咪唑(Ⅴ)與亞硫酰鹵(Ⅳ)在適當(dāng)?shù)娜軇┲袎A存在下進(jìn)行反應(yīng)而制得的。
該反應(yīng)中所用的堿有碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鈣等無機堿，如吡啶、甲基吡啶、三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、乙基二甲基胺、二乙基甲基胺、正丙基二甲基胺、異丙基二甲基胺、特丁基二甲基胺、正丁基二甲基胺、仲丁基二甲基胺、N-甲基吡咯烷、N-乙基吡咯烷、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N-甲基嗎啉、N-乙基嗎啉、奎寧環(huán)等有機堿等等;優(yōu)先選用那些酸式電離常數(shù)PKa值高于咪唑的PKa值的堿?？梢圆捎名u代烴(如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)，芳香溶劑(如苯、甲苯等)，醚溶劑(如乙醚、四氫呋喃、二噁烷等)，二甲亞砜，二甲基甲酰胺，乙腈等等作為溶劑。
該反應(yīng)可以在約100℃至冷卻下較低的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，最好為50℃至0℃，反應(yīng)進(jìn)行幾分鐘至若干小時。
第二步
在第二步反應(yīng)中，雙咪唑(Ⅳ)轉(zhuǎn)變?yōu)閱芜溥?Ⅱ)?？梢栽谶m當(dāng)?shù)娜軇┲?，在加熱和有酸或沒有酸存在的條件下，或者在室溫用酸處理的條件下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)幾分鐘至數(shù)小時。作為酸，可以采用例如無機酸(如鹽酸、硫酸、磷酸、硫酸氫鉀等)，磺酸(如對甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸等)，酸中有一個或多個如氟、氯和硝基一類的吸電子基團(tuán)存在而使酸性增強了的脂肪酸(如三氟醋酸、三氯醋酸等等)，有機酸(如醋酐、鄰苯二甲酸酐)以及路易斯酸(如可以醚合物形式使用的三氟化硼、氯化鋁、氯化鋅、氯化鎂等)。代表性的溶劑有芳香溶劑(如苯、甲苯、二甲苯等)以及那些不與酸反應(yīng)的溶劑(比如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等鹵代烴)。在回流或高于80℃的溫度條件下進(jìn)行加熱反應(yīng)更好。當(dāng)單咪唑(Ⅱ)和雙咪唑(Ⅳ)的混合物以上述方式進(jìn)行反應(yīng)時，雙咪唑(Ⅳ)可以容易地轉(zhuǎn)變?yōu)閱芜溥?Ⅱ)。因此，該反應(yīng)可以從第一步至第二步連續(xù)地進(jìn)行。
第三步
第三步反應(yīng)是在二甲亞砜(下稱“DMSO”)或DMSO與其它溶劑的混合溶劑和堿金屬氫氧化物存在的條件下，由單咪唑(Ⅱ)與單-或雙-(鹵代)芐基鹵進(jìn)行反應(yīng)，制得乙烯基咪唑(Ⅰ)。DMSO可含水5～10%，作為其它的溶劑，可采用如二氯甲烷、二氯乙烷等鹵代烴，如丙酮、甲乙酮等酮溶劑，如四氫呋喃、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚等醚溶劑、四氫噻吩亞砜、四氫噻吩砜、二甲砜、二甲基咪唑酮、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰胺、乙腈等等。
可例舉的堿金屬氫氧化物有氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。
單-或雙-(鹵代)芐基鹵化物意指被1個或2個鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的芐基鹵化物，所說的芐基鹵化物是芐基氯。芐基溴、或芐基碘。單-或雙-(鹵代)芐基鹵化物的實例有3-氯芐基氯、3-氯芐基溴、4-氯芐基氯、4-氯芐基溴、2，4-二氯芐基氯、2，4-二氯芐基溴、3，4-二氯芐基氯、3，4-二氯芐基溴等。
如果需要的話，可采用如芐基三乙銨溴化物、四丁銨碘化物、硫酸氫四丁基銨等催化劑。
可以在冷卻下(約0℃)或高達(dá)約100℃的溫度條件下進(jìn)行反應(yīng)，約10℃至30℃最好，反應(yīng)進(jìn)行幾分鐘至若干小時。
下述實例將更詳細(xì)地說明本發(fā)明。
實例1
2〔1-(1-1H-咪唑基)乙烯基〕苯酚4

(式中Et為乙基)
把325克(4.77摩爾)1H-咪唑1和483克(4.77摩爾)三乙胺在3.3升干二氯甲烷中的溶液冷卻到0～10℃。在50分鐘內(nèi)，在攪拌下，將568克(4.77摩爾)亞硫酰氯在50毫升干二氯甲烷中的溶液滴加入上述溶液中，然后，混合物進(jìn)一步攪拌30分鐘，得到咪唑試劑2。
在另一反應(yīng)器中，500克(3.67摩爾)的鄰羥基乙酰苯3和446克(4.41摩爾)的三乙胺在0.6升干二氯乙烷中的溶液被冷卻到0～10℃。將上述先制備的懸浮液2在40分鐘加入此溶液中，然后，混合物在0～10℃下攪拌80分鐘。反應(yīng)終止后，過濾收集沉淀的結(jié)晶物，將濾液減壓蒸發(fā)，得到1.67公斤黃棕色結(jié)晶濾渣。結(jié)晶濾渣中加入2升冷卻的水，然后，在攪拌下加入73.4克氫氧化鈉(1.84摩爾)溶解在2升水中的冷卻的溶液。繼續(xù)攪拌混合物1小時，并過濾收集沉淀的結(jié)晶物，用4升水洗滌后再用2升甲苯洗滌，然后在空氣中干燥，得到607克(產(chǎn)率88.7%)的2-〔1-(1-1H-咪唑基)乙烯基〕苯酚4和2-〔1-(1，1-雙-1H-咪唑基)乙基〕苯酚的混合物，該混合物為淺桃紅色晶體。
熔點145.5～149℃
用高效液體色譜(下稱“HPLC”)分析測定，單咪唑4和雙咪唑5的含量比為92%和7.5%。

將按上述步驟制備的單咪唑4和雙咪唑5之混合物懸浮在2.4升甲苯中。將2.3克(0.012摩爾)的對甲苯磺酸-水合物(下稱“P-TSOH)加入該懸浮液中，然后在甲苯的沸點下回流2小時。制成的混合物靜置25分鐘后用水冷卻25分鐘，然后用冰再冷卻70分鐘。過濾獲得沉淀的淺棕色晶體，用1.2升甲苯洗滌，再每次用0.3升冷卻的丙酮洗滌，洗滌3次，最后每次用0.9升水洗滌，洗滌2次，然后在空氣中干燥，獲得561克(產(chǎn)率82.0%)淺灰白色的結(jié)晶單咪唑4，熔點為152～153.5℃。
分析 計算值(%)(對于C11H10N2O)
C，70.95，H，5.41;N，15.04
實測值(%)
C，71.00;H，5.17;N，15.06
IRνmax(液體石蠟)
3140～2840，2680，2550，1630，1600cm-1
NMR(d6-DMSO)
δ5.12(S，1H)，5.55(S，1H)，
6.68～7.57(m，7H，芳香H)
9.77(寬，S，1H，-OH)。
雙咪唑5的物理常數(shù)
熔點 173.0～173.5℃
分析 計算值(%)(對于C14H14N4O)
C，66.12;H，5.55;N，22.04
實驗值(%)
C，66.29;H，5.53;N，22.06
IRνmax(液體石蠟)
3100～2600，1599cm-1
NMR(d6-DMSO)
δ2.68(S，3H，CH3-)，5.85(d-d，J＝2Hz，8Hz，1H)，6.63～7.57(m，芳香H)，9.98(寬，S，1H，-OH)。
實例2-(a)～(g)
在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，在酸存在下或在沒有酸的情況下加熱純的雙咪唑(化合物5)，或在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，室溫下用酸處理純的雙咪唑。蒸發(fā)混合物，用水和(或)合適的溶劑洗滌，然后干燥制得單咪唑(化合物4)。


(a)沒有加酸
將0.5克(1.966摩爾)的純化合物5和10毫升甲苯的混合物在130℃加熱8小時。蒸發(fā)所得反應(yīng)混合物，用水洗滌并干燥，制得0.4克(產(chǎn)率100%)粗制的結(jié)晶物，熔點為140℃～145℃用HPLC分析測定表明，粗制結(jié)晶含有化合物5和化合物4，含量比為40.6%和59.4%。
(b)所用的酸為0.1摩爾當(dāng)量的對甲苯磺酸-水合物(下稱“P-TsOH”)
將74.8毫克(0.1摩爾當(dāng)量)P-TsOH加入1.0克(3.93毫摩爾)純化合物5在20毫升甲苯中的懸浮液中，然后，在130℃下加熱該混合物5小時。反應(yīng)終止后，反應(yīng)混合物在攪拌下用冰冷卻1小時，過濾收集沉淀的結(jié)晶物，用4毫升甲苯洗滌后用5毫升水洗滌，然后減壓干燥，制得0.7克(產(chǎn)率100%)粗制結(jié)晶物，熔點為152～154℃。
用HPLC分析測定，結(jié)晶物中化合物5和化合物4的含量比為0.6%和99.4%。純的化合物4和標(biāo)準(zhǔn)樣品是完全相同的。
(c)所用的酸為1.0摩爾當(dāng)量的P-TsOH
0.5克(1.966毫摩爾)純化合物5，10毫升的甲苯和0.374克(1.0摩爾當(dāng)量)的P-TsOH·H2O之混合物加熱回流0.5小時。蒸發(fā)此反應(yīng)混合物，用水洗滌，然后減壓干燥制得0.4克(產(chǎn)率100%)的粗制結(jié)晶物，熔點為152℃～154℃。
用HPLC分析測定，該結(jié)晶物中化合物5和化合物4的含量比為0.1%和99.9%。純化合物4和標(biāo)準(zhǔn)樣品是完全相同的。
(d)0.1摩爾當(dāng)量的三氟化硼二(正丁基)醚〔下稱“BF3·O(n-C4H9)2”〕
0.5克(1.966毫摩爾)純的化合物5，10毫升甲苯和38.9毫克(0.1摩爾當(dāng)量)的BF2·O(n-C4H9)2之混合物在130℃下回流6小時。蒸發(fā)此反應(yīng)混合物以除去甲苯，用水洗滌，然后減壓干燥制得0.4克(產(chǎn)率100%)的粗制結(jié)晶物，熔點為150～152℃。
用HPLC分析測定，該結(jié)晶物中化合物5和化合物4的含量比為0.95%和94.7%。純化合物4和標(biāo)準(zhǔn)樣品是完全相同的。
(e)所用的酸為0.1摩爾當(dāng)量的三氟乙酸(下稱CF3COOH”)
將0.5克(1.966毫摩爾)純化合物5，10毫升甲苯和22毫克(0.1摩爾當(dāng)量)的CF3COOH之混合物在130℃下加熱回流6小時。除去甲苯后，此反應(yīng)混合物用水洗滌，然后，減壓干燥制得0.4克(產(chǎn)率100%)粗制的結(jié)晶物，熔點為150～152℃。
用HPLC分析測定，該結(jié)晶物中化合物5和化合物4的含量比為1.1%和98.9%。純的化合物4和標(biāo)準(zhǔn)樣品是完全相同的。
(f)所用的酸為0.1摩爾當(dāng)量的甲磺酸(下稱“MsOH”)將0.5克(1.966毫摩爾)純化合物5，10毫升甲苯和19毫克(0.1摩爾當(dāng)量)MsOH的混合物在130℃下加熱回流6小時。蒸發(fā)此反應(yīng)混合物，用水洗滌，然后加壓干燥，制得0.4克(產(chǎn)率100%)的粗結(jié)晶物，熔點為145～150℃。
用HPLC分析測定，該結(jié)晶物中化合物5和化合物4的含量比為21.1%和78.9%。純化合物4和標(biāo)準(zhǔn)樣品完全相同。
(g)所用的酸為0.1摩爾當(dāng)量的硫酸氫鉀(下稱“KHSO4”)
將0.5克(1.966毫摩爾)純化合物5，10毫升甲苯和27毫克(0.1摩爾當(dāng)量)KHSO4的混合物在130℃下加熱回流6小時。除去甲苯后，用水洗滌反應(yīng)混合物，減壓干燥，制得0.4克(產(chǎn)率100%)的粗結(jié)晶物，熔點為140～145℃。
用HPLC分析測定，該結(jié)晶物中化合物5和化合物4的含量比為45.1%和54.9%。純化合物4和標(biāo)準(zhǔn)樣品完全相同。
實例2(a)～(g)中詳細(xì)的反應(yīng)條件和單咪唑的百分含量列于表1中。(見第17頁)
用HPLC測定單咪唑4與雙咪唑5的含量比。
柱Nuclesil 5c-18
溶劑0.02摩爾含水的磷酸氫二胺-乙腈
流速1.0毫升/分鐘
檢測紫外，230毫微米
記錄紙走速0.5厘米/分鐘
實例3
2，5-二氯-6〔1-(1-1H-咪唑基)乙烯基〕苯酚7

(式中Et為乙基)
在13～17℃下，于99.6毫克(1.4625毫摩爾，1.5摩爾當(dāng)量)1H-咪唑、0.204毫升(1.5摩爾當(dāng)量)三乙胺和1.5毫升四氫呋喃(下稱“THF”的溶液中，滴加0.106毫升(1.5摩


爾當(dāng)量)亞硫酰氯。在同樣溫度下攪拌上述混合物30分鐘，反應(yīng)終止后過濾除去沉淀的三乙胺鹽酸鹽。在28～32℃下，將濾液滴入0.2克(0.975毫摩爾)3，6-二氯-2-羥基乙酰苯6，0.163毫升(1.2摩爾當(dāng)量)三乙胺和0.5毫升THF的溶液中。在同樣溫度下攪拌混合物1小時，然后減壓蒸發(fā)。用二氯甲烷萃取殘渣，用水洗滌萃取液，以無水硫酸鈉干燥，然后減壓蒸發(fā)。所得殘渣由硅膠色譜提純得題述化合物7152毫克(產(chǎn)率61.0%)。
m.P.130～182℃
IRνmax(液體石蠟)1640，1574cm-1
NMR(CD3OD)
δ 5.08，5.83(每1H，J＝2Hz，
)
6.99(1H，d，J＝9Hz，芳香H)，
7.41(1H，d，J＝9Hz，芳香H)，
上述反應(yīng)中可能有雙咪唑化合物8生成，但以例2所述的同樣方法，可將化合物8轉(zhuǎn)變?yōu)閱芜溥蚧衔?。
實例4
1-｛1-〔2-(2，4-二氯芐氧)苯基〕乙烯基｝-1H


在攪拌下，將210克(322摩爾)氫氧化鉀(片)加入500克(2.69摩爾)2-〔1-(1-1H-咪唑基)乙烯基〕苯酚4在3升DMSO中的溶液中，在室溫下攪拌混合物1小時。所得溶液被冷卻到12～18℃，然后在1小時內(nèi)，將577克(2.95摩爾)2，4-二氯芐基氯9在100毫升DMSO中的溶液滴加入上述溶液中。在同樣溫度下攪拌混合物2小時。在45分鐘內(nèi)將用冰冷卻的4.5升水滴加入反應(yīng)混合物中。攪拌混合物1小時，過濾收集沉淀的結(jié)晶物，用水洗滌(0.75升×4次)然后用正己烷洗滌(0.7升×3次)，在空氣中干燥，制得題述化合物10872克(產(chǎn)率94.1%)。
m.p.90.5～93℃
質(zhì)譜m/e 344(M+)
IRνmax(液體石蠟)3100，1630，
1600cm-1
UVλmax(EtOH)281nm(ε3200)
273nm(ε2800)
NMR(CDCl3)
δ4.97(S，2H)，5.08(d，J＝1Hz，1H)，
5.42(d，J＝1Hz，1H)，
6.77～7.60(m，10H)，
實例5
1-(1-〔2-(3-氯芐氧)苯基〕乙烯基)-1H-咪唑鹽酸鹽13

在攪拌下，將13.7克(0.24摩爾)粉狀氫氧化鉀加入30克(0.16摩爾)化合物4在120毫升DMSO中的溶液中?；旌衔锉焕鋮s到10～15℃，然后在1小時內(nèi)將36.8克3-氯芐基氯11滴加到混合物中。
在同樣溫度下攪拌上述混合物2.5小時。用600毫升冰水萃取反應(yīng)混合物，再用300毫升乙酸乙酯萃取，然后所得乙酸乙酯層再以水萃取三次(300毫升×3次)，用無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)后得到71克粘的殘余物12。
將71克上述殘余物12溶于160毫升乙酸乙酯中，在8分鐘內(nèi)將2.45摩爾氯化氫氣在67毫升乙酸乙酯中的混合物滴加到上述溶液中。攪拌混合物30分鐘，過濾收集沉淀的結(jié)晶物，用100毫升乙酸乙酯洗滌，然后干燥制得55.2克(產(chǎn)率98.8%)題述化合物13，它是淺黃白色結(jié)晶物，熔點為148～149℃。用乙腈-乙酸乙酯重結(jié)晶，制得白色針狀結(jié)晶的題述化合物13。
分析 計算值(%)(對于C18H16ON2Cl2)
C，62.26;H，4.65;N，8.07;Cl，20.4
實測值(%)
C，62.24;H，4.51;N，8.09;Cl，20.22
質(zhì)譜m/e 310(M+)。
IRνmax(液體石蠟)2600～2400，1657，
1559cm-1
UVλmax(EtOH) 269nm(ε2080)
277nm(ε2690)
283.5nm(ε2790)
NMR(CDCl3)
δ 4.95(S，2H)，5.52(1H，d，J＝2Hz)，
6.02(1H，d，J＝2Hz)，
6.90～7.67(10H，m)，
8.87(1H，t，J＝0.5Hz)。
權(quán)利要求
1、制備下式所示化合物的方法，
(式中R1為鹵素；R2，X和Y各自為氫或鹵素)，其特征在于，該方法包括在含有二甲亞砜的溶劑和堿金屬氫氧化物存在下，由下式所示化合物與單-或雙-(鹵代)芐基鹵化物進(jìn)行反應(yīng)，
(式中X和Y各自有上文所述的同樣含義)。
2、制備下式所示化合物的方法，
(式中R1為鹵素;R2，X和y各自為氫或鹵素)，其特征在于，該方法包括在堿存在下，由下式所示化合物與1-鹵代亞硫酰基-1H-咪唑進(jìn)行反應(yīng)，
(式中X和y各自有上文所述的同樣含義)，然后加熱和(或)用酸處理所得混合物，制得下式所示化合物
(式中X和y各自有上文所述的同樣含義)，然后在含有二甲亞砜的溶劑和堿金屬氫氧化物存在下，由上述制得的化合物與單-或雙-(鹵代)芐基鹵化物進(jìn)行反應(yīng)。
3、制備下式所示化合物的方法，
(式中X和y各自為氫或鹵素)，
其特征在于，該方法包括加熱和(或)用酸處理下式所示雙咪唑衍生物，
(式中X和y各自有上文所述的同樣含義)。
4、制備下式所示化合物的方法，
(式中X和y各自為氫或鹵素)，
其特征在于，該方法包括在堿存在下，由下式所示鄰羥基乙酰苯與1-鹵代亞硫?；?1H-咪唑進(jìn)行反應(yīng)，
(式中X和y各自有上文所述的同樣含義)，然后加熱和(或)用酸處理所得混合物。
5、根據(jù)權(quán)項要求2，3和4中任何一項所述的方法，其特征在于所用的酸選自鹽酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、三氟醋酸、三氟甲磺酸、三氟化硼和硫酸氫鉀。
專利摘要
本發(fā)明介紹乙烯基咪唑衍生物(Ⅰ)的改進(jìn)的制 備方法以及單咪唑衍生物(Ⅱ)的新生產(chǎn)方法， (式中R1為鹵素；R2，x和y各自為氫或鹵素)， 乙烯基咪唑衍生物(Ⅰ)用于人類和動物的抗霉 菌劑或農(nóng)業(yè)上的殺真菌劑，單咪唑衍生物(Ⅱ)可用作 制備該乙烯基咪唑衍生物(Ⅰ)的中間體。
文檔編號C07D233/00GK85104009SQ85104009
公開日1986年11月19日 申請日期1985年5月25日
發(fā)明者浜田芳德, 蓧本敞次, 山田勇, 小池晴夫 申請人:野義制藥株式會社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan