本發(fā)明涉及地塞米松關(guān)鍵中間體的制備方法，具體涉及聯(lián)烯亞砜物(16ɑ-甲基-21-苯次磺?；戌?1,4,9(11),17(20),20-五烯-3-酮)的制備方法。
背景技術(shù)：
地塞米松，別名常見(jiàn)的有氟美松、氟甲強(qiáng)的松龍等，化學(xué)名為16α-甲基-11β,17α,21-三羥基-9α-氟孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮，分子式為c22h29f05，分子量為392.47。它是一種人工合成的腎上腺皮質(zhì)激素。在國(guó)內(nèi)醫(yī)院中，用藥普及率已近100％，已列入《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄》。因此，研究地塞米松的合成方法，提高收率，降低生產(chǎn)成本具有重要的意義。
目前，國(guó)內(nèi)關(guān)于地塞米松合成的專利，大多是報(bào)道地塞米松重要中間體四烯物(1,4,9,16-四烯-孕甾-3,20-二酮)合成以及以四烯物為原料合成地塞米松的。如：專利cn201010278556.9報(bào)道(如反應(yīng)路線1所示)：從霉菌脫氫物開(kāi)始通過(guò)c11羥基消去，c16,c17環(huán)氧開(kāi)環(huán)，c16脫溴，c17羥基消去一鍋法得四烯物；
專利cn201510847620.3報(bào)道(如反應(yīng)路線2所示)：以17β-氰基-17ɑ-羥基-雄甾-4,9-二烯-3-酮為原料，經(jīng)c3酮羰基保護(hù)，c17羥基保護(hù)、格式，c3脫保護(hù)，c17羥基消去，c1,c2在二氯二氰基苯醌(ddq)作用下脫氫得四烯物；
專利cn200710061255.9報(bào)道(如反應(yīng)路線3所示)：以四烯物為原料通過(guò)c16,c17環(huán)氧、格式，c21碘代置換，c9,c11雙鍵成溴羥再環(huán)氧，c9,c11環(huán)氧上氟，c21酯水解得地塞米松。
以上方法在構(gòu)建c17側(cè)鏈時(shí)要么使用重金屬，要么使用氰化物和格氏試劑，這些都不符合構(gòu)建環(huán)境友好型社會(huì)的理念。因此，在c17高效構(gòu)建側(cè)鏈?zhǔn)呛铣傻厝姿傻年P(guān)鍵。
根據(jù)現(xiàn)階段文獻(xiàn)資料和實(shí)驗(yàn)結(jié)果，在眾多構(gòu)建c17側(cè)鏈的方法中，以炔化路線為最佳，如專利us4041055(反應(yīng)路線4所示)：以c17炔化物為原料經(jīng)c17炔的聯(lián)烯化，c17聯(lián)烯重排，c17重排物酯化，c9和c11溴羥、環(huán)氧及c21水解，c9和c11開(kāi)環(huán)上氟，得到地塞米松。
上述炔化路線中尤以聯(lián)烯亞砜物的制備最關(guān)鍵。目前，常規(guī)的聯(lián)烯亞砜物(16ɑ-甲基-21-苯次磺?；戌?1,4,9(11),17(20),20-五烯-3-酮)的制備方法中，如專利us4041055報(bào)道，用net3(三乙胺)來(lái)作反應(yīng)中的堿，中和反應(yīng)產(chǎn)生的hcl，但是，在該反應(yīng)過(guò)程中，生成了一個(gè)很明顯的雜質(zhì)。其雜質(zhì)的產(chǎn)生可能是因?yàn)檫^(guò)量的苯硫氯可繼續(xù)與聯(lián)烯亞砜物反應(yīng)，此副反應(yīng)是在主反應(yīng)的基礎(chǔ)上進(jìn)行的，而體系中未成鹽的游離的三乙胺則可以促進(jìn)此副反應(yīng)的進(jìn)行(具體過(guò)程如反應(yīng)路線5)。
正因?yàn)楦狈磻?yīng)的存在，導(dǎo)致了收率降低和后處理的困難，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是公開(kāi)一種地塞米松關(guān)鍵中間體聯(lián)烯亞砜物的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷。
本發(fā)明的方法之一，包括如下步驟：
在溶劑中，將含有弱酸弱堿鹽的有機(jī)溶劑(ⅰ)加入式a所示的化合物，然后再加入含有苯硫氯的有機(jī)溶劑(ⅱ)，-70～-80℃反應(yīng)1～3小時(shí)，tlc(pe:ea＝3:1)顯示反應(yīng)完后，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集式b所示的化合物；
反應(yīng)通式如下：
本發(fā)明的方法之二，包括如下步驟：
在溶劑中，將弱酸弱堿鹽加入式a所示的化合物，然后再加入含有苯硫氯的有機(jī)溶劑(ⅱ)，-70～-80℃反應(yīng)1～3小時(shí)，tlc(pe:ea＝3:1)顯示反應(yīng)完后，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集式b所示的化合物，反應(yīng)通式如下：
各個(gè)組分的重量比為：
弱酸弱堿鹽的:苯硫氯:式a所示的化合物＝0.4～3:0.4～2.5:1；
優(yōu)選的，各個(gè)組分的重量比為：弱酸弱堿鹽的:苯硫氯:式a所示的化合物＝0.49～2.5:0.41～2.1:1；
優(yōu)選的，含有苯硫氯的有機(jī)溶劑(ⅱ)以滴加的方式加入，滴加時(shí)間為1～3小時(shí)，滴加完后，反應(yīng)1～3小時(shí)；
所述的弱酸弱堿鹽選自三乙胺乙酸鹽、三乙胺檸檬酸鹽、吡啶乙酸鹽或三乙胺丁二酸鹽等；
所述的三乙胺乙酸鹽可采用商業(yè)化產(chǎn)品，或者采用如下的方法制備：
反應(yīng)式：
制備過(guò)程：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往燒瓶中加入三乙胺，攪拌均勻，降溫至10℃，滴加冰醋酸，滴加過(guò)程控溫不超過(guò)25℃，滴完后于室溫?cái)嚢?小時(shí)，得三乙胺乙酸鹽；
所述的三乙胺檸檬酸鹽可采用商業(yè)化產(chǎn)品，或者采用如下的方法制備：
反應(yīng)式：
制備過(guò)程：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往燒瓶中加入正己烷，三乙胺，攪拌均勻，降溫至10℃，分批加入檸檬酸，加入時(shí)控溫不超過(guò)25℃，加完后于室溫?cái)嚢?小時(shí)，將溶劑濃縮至干，得三乙胺檸檬酸鹽；
所述的吡啶乙酸鹽可采用商業(yè)化產(chǎn)品，或者采用如下的方法制備：
反應(yīng)式：
制備過(guò)程：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往燒瓶中加入吡啶，攪拌均勻，降溫至10℃，滴加入乙酸，加入時(shí)控溫不超過(guò)25℃，加完后于室溫?cái)嚢?小時(shí)，得吡啶乙酸鹽。
三乙胺丁二酸鹽可采用商業(yè)化產(chǎn)品，或者采用如下的方法制備：
反應(yīng)式：
制備過(guò)程：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往燒瓶中加入正己烷，三乙胺，攪拌均勻，降溫至10℃，分批加入丁二酸，加入時(shí)控溫不超過(guò)25℃，加完后于室溫?cái)嚢?小時(shí)，將溶劑濃縮至干，得三乙胺丁二酸鹽。所述的溶劑沒(méi)有特別要求，能夠溶解式a所示的化合物即可，優(yōu)選二氯甲烷、二甲基亞砜、三氯甲烷、四氯化碳或四氫呋喃；
所述的溶劑沒(méi)有特別要求，能夠溶解式a所示的化合物即可，優(yōu)選的為二氯甲烷、二甲基亞砜、三氯甲烷、四氯化碳、四氫呋喃、正己烷或正庚烷中的一種以上；
所述的有機(jī)溶劑(ⅰ)沒(méi)有特別要求，能夠溶解弱酸弱堿鹽即可，優(yōu)選二氯甲烷、二甲基亞砜、三氯甲烷、四氯化碳或四氫呋喃中的一種以上，有機(jī)溶劑(ⅰ)中，弱酸弱堿鹽的重量體積含量為0.2～3g/ml；
所述的有機(jī)溶劑(ⅱ)沒(méi)有特別要求，能夠溶解苯硫氯即可，優(yōu)選二氯甲烷、二甲基亞砜、三氯甲烷、四氯化碳或四氫呋喃中的一種以上，有機(jī)溶劑(ⅱ)中，苯硫氯的重量體積含量為0.1～3g/ml；
優(yōu)選的，在惰性氣氛中，進(jìn)行反應(yīng)；
化合物a可采用專利ep0402963a2報(bào)道的方法制備。
反應(yīng)通式如下：
本發(fā)明的合成過(guò)程中，化合物a的c17羥基與苯硫氯(phscl)在弱酸弱堿鹽作用下發(fā)生酯化，然后通過(guò)分子內(nèi)[2、3]σ遷移形成穩(wěn)定構(gòu)型的化合物b。
反應(yīng)式：
在反應(yīng)過(guò)程中，弱酸弱堿鹽既能夠確保中和反應(yīng)產(chǎn)生的hcl，又可避免雜質(zhì)生成，從而提高了收率。
本發(fā)明的有益效果是：
工藝未使用氰化物和重金屬，有利于工業(yè)化大生產(chǎn)，收率為124％以上，大大高于現(xiàn)有技術(shù)，降低了生產(chǎn)成本，促進(jìn)了地塞米松等有c17側(cè)鏈的甾體化合物的制備工藝的技術(shù)革新，同時(shí)也為具側(cè)鏈的甾體化合物的制備提供了思路。
術(shù)語(yǔ)“質(zhì)量收率”的定義如下：
質(zhì)量收率＝(目標(biāo)產(chǎn)物質(zhì)量/反應(yīng)物質(zhì)量)×100％
其中：反應(yīng)物質(zhì)量為化合物a的質(zhì)量；
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
苯硫氯的制備：氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往1000ml燒瓶中加入105ml苯硫酚，525ml正戊烷，3ml三乙胺，攪拌，降溫至-5～0℃，滴加95ml磺酰氯，滴加過(guò)程中有白色固體生成，然后固體又逐漸溶清，滴完后，撤冰浴，緩慢升溫至25℃，保溫反應(yīng)1.5小時(shí)，當(dāng)反應(yīng)液顏色從黃色變?yōu)樯罴t色后，停止反應(yīng)，于40℃減壓濃縮至不再滴液后，再升至50℃再抽真空濃縮1.5小時(shí)，得147g苯硫氯(深紅色油狀物)，于冰箱冷藏，備用。
三乙胺乙酸鹽的制備：
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往250ml四口瓶中加入49.6g三乙胺，攪拌均勻，降溫至10℃，滴加29.4g冰醋酸，滴加過(guò)程控溫不超過(guò)25℃，滴完后于室溫?cái)嚢?小時(shí)，得三乙胺乙酸鹽，備用。
化合物b的制備：
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往2000ml四口瓶中加入68g化合物a，600ml二氯甲烷，攪拌均勻，滴加入上述制備好的79g三乙胺乙酸鹽與32ml二氯甲烷的溶液，降溫至-80℃，滴加62g苯硫氯溶于20.6ml二氯甲烷的溶液，滴加過(guò)程控溫-80℃，滴加時(shí)間為1.5小時(shí)，反應(yīng)1小時(shí)，tlc(pe:ea＝3:1)顯示反應(yīng)完后，停止反應(yīng)；
滴加130ml甲醇與200ml水的混合溶液淬滅反應(yīng)，控溫在0℃以下，滴加完后，攪拌自然升溫至20℃，分液，萃取，合并有機(jī)相用體積濃度10％的鹽酸調(diào)節(jié)ph＝7，分液，萃取，合并有機(jī)相，依次用水和飽和食鹽水洗滌，有機(jī)相于40℃濃縮dcm至不再滴液后，加入68ml石油醚于40℃濃縮dcm，重復(fù)一次，濃縮至小體積，加入210ml石油醚于室溫?cái)嚢璐驖{2小時(shí)，抽濾，濾餅用pe洗滌，干燥，得87.5g淡黃色至類白色固體產(chǎn)品化合物b，質(zhì)量收率128.6％。
濾液回收，濃縮掉大部分石油醚，攪拌，冷至室溫，抽濾得2g淡黃色固體產(chǎn)品化合物b,總質(zhì)量收率131.6％。
mp:136.7～140.8℃，ms(m/z):453.22[m+na]+,elementalanalysis:c,78.00；h,7.09；o,7.46；s,7.55.1h-nmr{400mhz,cdcl3(tms),δ(ppm)}:1.03–1.12(d,3h,16-ch3)1.21–1.29(m,5h),1.32–1.51(m,5h),1.65–1.69(m,1h,14-h),1.72–1.76(m,1h,8-h),1.85–2.11(m,4h),2.28–2.42(m,1h),5.32(td,1h,11-h),5.71(s,1h,21-h),6.18(t,1h,4-h),6.25(d,1h,1-h),6.91(d,1h,2-h),7.52–7.61(m,3h,ar-h),7.72(d,2h,ar-h).
實(shí)施例2
三乙胺乙酸鹽的制備：
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往250ml四口瓶中加入18.8g三乙胺，攪拌均勻，降溫至10℃，滴加11.16g冰醋酸，滴加過(guò)程控溫不超過(guò)25℃，滴完后于室溫?cái)嚢?小時(shí)，得三乙胺乙酸鹽，備用。
化合物b的制備：
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往2000ml四口瓶中加入60g化合物a，480ml二氯甲烷，攪拌均勻，滴加入上述制備好的29.4g三乙胺乙酸鹽與152ml二氯甲烷的溶液，降溫至-70℃，滴加25.1g苯硫氯(用實(shí)施例1中苯硫氯的制備的方法制備)溶于25ml二氯甲烷的溶液，滴加過(guò)程控溫-70℃，滴加時(shí)間為1小時(shí)，反應(yīng)1小時(shí)，tlc(pe:ea＝3:1)顯示反應(yīng)完后，停止反應(yīng)；
滴加100ml甲醇與150ml水的混合溶液淬滅反應(yīng)，控溫在5℃以下，滴加完后，攪拌自然升溫至20℃，分液，萃取，合并有機(jī)相用體積濃度10％的鹽酸調(diào)節(jié)ph＝7，分液，萃取，合并有機(jī)相，依次用水和飽和食鹽水洗滌，有機(jī)相于40℃濃縮dcm至不再滴液后，加入60ml石油醚于40℃濃縮dcm，重復(fù)一次，濃縮至小體積，加入150ml石油醚于室溫?cái)嚢璐驖{2小時(shí)，抽濾，濾餅用pe洗滌，干燥，得74.4g淡黃色至類白色固體產(chǎn)品化合物b，質(zhì)量收率124％。
濾液回收，濃縮掉大部分石油醚，攪拌，冷至室溫，抽濾得1.6g淡黃色固體產(chǎn)品化合物b,總質(zhì)量收率126.6％。
mp:136.7～140.8℃，ms(m/z):453.22[m+na]+,elementalanalysis:c,78.00；h,7.09；o,7.46；s,7.55.1h-nmr{400mhz,cdcl3(tms),δ(ppm)}:1.03–1.12(d,3h,16-ch3)1.21–1.29(m,5h),1.32–1.51(m,5h),1.65–1.69(m,1h,14-h),1.72–1.76(m,1h,8-h),1.85–2.11(m,4h),2.28–2.42(m,1h),5.32(td,1h,11-h),5.71(s,1h,21-h),6.18(t,1h,4-h),6.25(d,1h,1-h),6.91(d,1h,2-h),7.52–7.61(m,3h,ar-h),7.72(d,2h,ar-h).
實(shí)施例3
三乙胺檸檬酸鹽的制備：
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往250ml四口瓶中加入60ml正己烷，37.5g三乙胺，攪拌均勻，降溫至10℃，分批加入23.8g檸檬酸，加入過(guò)程控溫不超過(guò)25℃，滴完后于室溫?cái)嚢?小時(shí)，將溶劑濃縮至干，得三乙胺檸檬酸鹽，備用。
化合物b的制備：
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往2000ml四口瓶中加入60g化合物e，500ml二氯甲烷，攪拌均勻，加入上述制備好的61.2g三乙胺檸檬酸鹽，降溫至-72℃，滴加50.22g苯硫氯(用實(shí)施例1中苯硫氯的制備的方法制備)溶于500ml二氯甲烷的溶液，滴加過(guò)程控溫-72℃，滴加時(shí)間為3小時(shí)，反應(yīng)3小時(shí)，tlc(pe:ea＝3:1)顯示反應(yīng)完后，停止反應(yīng)；
滴加100ml甲醇與180ml水的混合溶液淬滅反應(yīng)，控溫在5℃以下，滴加完后，攪拌自然升溫至20℃，分液，萃取，合并有機(jī)相用體積濃度10％的鹽酸調(diào)節(jié)ph＝7，分液，萃取，合并有機(jī)相，依次用水和飽和食鹽水洗滌，有機(jī)相于40℃濃縮dcm至不再滴液后，加入60ml石油醚于40℃濃縮dcm，重復(fù)一次，濃縮至小體積，加入150ml石油醚于室溫?cái)嚢璐驖{2小時(shí)，抽濾，濾餅用pe洗滌，干燥，得75.72g淡黃色至類白色固體產(chǎn)品化合物b，質(zhì)量收率126.2％。
濾液回收，濃縮掉大部分石油醚，攪拌，冷至室溫，抽濾得1.8g淡黃色固體產(chǎn)品化合物b,總質(zhì)量收率129.2％。
mp:136.7～140.8℃，ms(m/z):453.22[m+na]+,elementalanalysis:c,78.00；h,7.09；o,7.46；s,7.55.1h-nmr{400mhz,cdcl3(tms),δ(ppm)}:1.03–1.12(d,3h,16-ch3)1.21–1.29(m,5h),1.32–1.51(m,5h),1.65–1.69(m,1h,14-h),1.72–1.76(m,1h,8-h),1.85–2.11(m,4h),2.28–2.42(m,1h),5.32(td,1h,11-h),5.71(s,1h,21-h),6.18(t,1h,4-h),6.25(d,1h,1-h),6.91(d,1h,2-h),7.52–7.61(m,3h,ar-h),7.72(d,2h,ar-h).
實(shí)施例4
吡啶乙酸鹽的制備：
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往250ml四口瓶中加入67.34g吡啶，攪拌均勻，降溫至10℃，滴加入51.17g乙酸，加入過(guò)程控溫不超過(guò)25℃，滴完后于室溫?cái)嚢?小時(shí)，得吡啶乙酸鹽，備用。
化合物b的制備：
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往2000ml四口瓶中加入55g化合物a，450ml二氯甲烷，攪拌均勻，加入上述制備好的118.2g吡啶乙酸鹽，降溫至-78℃，滴加92.1g苯硫氯(用實(shí)施例1中苯硫氯的制備的方法制備)溶于61.4ml二氯甲烷的溶液，滴加過(guò)程控溫-78℃，滴加時(shí)間為2小時(shí)，反應(yīng)2.5小時(shí)，tlc(pe:ea＝3:1)顯示反應(yīng)完后，停止反應(yīng)；
滴加90ml甲醇與180ml水的混合溶液淬滅反應(yīng)，控溫在5℃以下，滴加完后，攪拌自然升溫至20℃，分液，萃取，合并有機(jī)相用體積濃度10％的鹽酸調(diào)節(jié)ph＝7，分液，萃取，合并有機(jī)相，依次用水和飽和食鹽水洗滌，有機(jī)相于40℃濃縮dcm至不再滴液后，加入55ml石油醚于40℃濃縮dcm，重復(fù)一次，濃縮至小體積，加入120ml石油醚于室溫?cái)嚢璐驖{2小時(shí)，抽濾，濾餅用pe洗滌，干燥，得69.9g淡黃色至類白色固體產(chǎn)品化合物b，質(zhì)量收率127.1％。
濾液回收，濃縮掉大部分石油醚，攪拌，冷至室溫，抽濾得1.6g淡黃色固體產(chǎn)品化合物b,總質(zhì)量收率130％。
mp:136.7～140.8℃，ms(m/z):453.22[m+na]+,elementalanalysis:c,78.00；h,7.09；o,7.46；s,7.55.1h-nmr{400mhz,cdcl3(tms),δ(ppm)}:1.03–1.12(d,3h,16-ch3)1.21–1.29(m,5h),1.32–1.51(m,5h),1.65–1.69(m,1h,14-h),1.72–1.76(m,1h,8-h),1.85–2.11(m,4h),2.28–2.42(m,1h),5.32(td,1h,11-h),5.71(s,1h,21-h),6.18(t,1h,4-h),6.25(d,1h,1-h),6.91(d,1h,2-h),7.52–7.61(m,3h,ar-h),7.72(d,2h,ar-h).
實(shí)施例5
三乙胺丁二酸鹽的制備：
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往250ml四口瓶中加入80ml正己烷，78.3g三乙胺，攪拌均勻，降溫至10℃，分批加入46.7g丁二酸，加入過(guò)程控溫不超過(guò)25℃，滴完后于室溫?cái)嚢?小時(shí)，將溶劑濃縮至干，得三乙胺丁二酸鹽，備用。
化合物b的制備：
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往2000ml四口瓶中加入50g化合物a，500ml二氯甲烷，攪拌均勻，加入上述制備好的125g三乙胺丁二酸鹽，降溫至-75℃，滴加104.62g苯硫氯(用實(shí)施例1中苯硫氯的制備的方法制備)溶于52ml二氯甲烷的溶液，滴加過(guò)程控溫-75℃，滴加時(shí)間為2.5小時(shí)，反應(yīng)2小時(shí)，tlc(pe:ea＝3:1)顯示反應(yīng)完后，停止反應(yīng)；
滴加80ml甲醇與150ml水的混合溶液淬滅反應(yīng)，控溫在5℃以下，滴加完后，攪拌自然升溫至20℃，分液，萃取，合并有機(jī)相用體積濃度10％的鹽酸調(diào)節(jié)ph＝7，分液，萃取，合并有機(jī)相，依次用水和飽和食鹽水洗滌，有機(jī)相于40℃濃縮dcm至不再滴液后，加入50ml石油醚于40℃濃縮dcm，重復(fù)一次，濃縮至小體積，加入100ml石油醚于室溫?cái)嚢璐驖{2小時(shí)，抽濾，濾餅用pe洗滌，干燥，得62.75g淡黃色至類白色固體產(chǎn)品化合物b，質(zhì)量收率125.5％。
濾液回收，濃縮掉大部分石油醚，攪拌，冷至室溫，抽濾得1.5g淡黃色固體產(chǎn)品化合物b,總質(zhì)量收率128.5％。
mp:136.7～140.8℃，ms(m/z):453.22[m+na]+,elementalanalysis:c,78.00；h,7.09；o,7.46；s,7.55.1h-nmr{400mhz,cdcl3(tms),δ(ppm)}:1.03–1.12(d,3h,16-ch3)1.21–1.29(m,5h),1.32–1.51(m,5h),1.65–1.69(m,1h,14-h),1.72–1.76(m,1h,8-h),1.85–2.11(m,4h),2.28–2.42(m,1h),5.32(td,1h,11-h),5.71(s,1h,21-h),6.18(t,1h,4-h),6.25(d,1h,1-h),6.91(d,1h,2-h),7.52–7.61(m,3h,ar-h),7.72(d,2h,ar-h).
對(duì)比實(shí)施例1
按照專利us4041055的方法制備化合物b：
氮?dú)獗Ｗo(hù)下，往2000ml四口瓶中加入20g化合物a，600ml二氯甲烷，25ml三乙胺，攪拌均勻，降溫至-70℃，滴加10.2g苯硫氯溶于25ml二氯甲烷的溶液，加完后于1小時(shí)內(nèi)自然升溫至-25℃，停止反應(yīng)；
于-25℃開(kāi)始，依次滴加5ml甲醇，1ml環(huán)己烷，56ml水，加完后體系溫度升至4℃。分液，有機(jī)相依次用100ml1mol/l鹽酸溶液，2.5％的碳酸氫鈉溶液，水洗滌，有機(jī)相干燥，濃縮至干，加入丙酮重結(jié)晶，得20g淡黃色至類白色固體產(chǎn)品化合物b，質(zhì)量收率100％。
濾液回收，濃縮掉大部分丙酮，攪拌，冷至室溫，抽濾得0.8g淡黃色固體產(chǎn)品化合物b,總質(zhì)量收率104％。
mp:136.7～140.8℃，ms(m/z):453.22[m+na]+,elementalanalysis:c,78.00；h,7.09；o,7.46；s,7.55.1h-nmr{400mhz,cdcl3(tms),δ(ppm)}:1.03–1.12(d,3h,16-ch3)1.21–1.29(m,5h),1.32–1.51(m,5h),1.65–1.69(m,1h,14-h),1.72–1.76(m,1h,8-h),1.85–2.11(m,4h),2.28–2.42(m,1h),5.32(td,1h,11-h),5.71(s,1h,21-h),6.18(t,1h,4-h),6.25(d,1h,1-h),6.91(d,1h,2-h),7.52–7.61(m,3h,ar-h),7.72(d,2h,ar-h)。