本發(fā)明涉及一中藥物中間體制備方法，具體涉及奧貝膽酸中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
奧貝膽酸可用于治療或預(yù)防fxr介導(dǎo)的疾病或病況、心血管疾病或膽汁郁積性肝病，并且可用于降低hdl膽固醇、降低哺乳動物的甘油三酯或抑制纖維變性，
奧貝膽酸中間體3α-羥基-6-亞乙基-7-酮-5β-膽烷-24-酸(化合物5)是制備奧貝膽酸重要的一個中間體，該中間體的純度(光化學(xué)純度)直接影響后續(xù)中間體及奧貝膽酸的純度，因此該中間體是一個關(guān)鍵中間體。
現(xiàn)有制備奧貝膽酸中間體3α-羥基-6-亞乙基-7-酮-5β-膽烷-24-酸(化合物5)的方法中均使用了甲醇，存在甲醇與水的分離困難(甲醇水互溶)，后續(xù)操作復(fù)雜，能耗高化合物5的純化收率較低等缺點。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是現(xiàn)有制備方法中使用甲醇，甲醇與水互溶分離困難后續(xù)操作復(fù)雜，目的在于提供奧貝膽酸中間體的制備方法，解決現(xiàn)有技術(shù)方法中由于甲醇與水不分離后續(xù)操作復(fù)雜的問題。
本發(fā)明通過下述技術(shù)方案實現(xiàn)：
奧貝膽酸中間體的制備方法，包括以下步驟：
s1、合成化合物5：
a、將化合物4加入反應(yīng)瓶中，再向反應(yīng)瓶中加入氫氧化鈉水溶液并加熱至50～60℃，溶解攪拌至反應(yīng)完全后加水稀釋，加水稀釋后的反應(yīng)液降溫至室溫，
b、在步驟a中加水稀釋降溫后的反應(yīng)液中加入二氯甲烷萃取，靜置分液后獲取水相；
c、用hcl溶液調(diào)節(jié)步驟b中獲取的水相的ph至4.0～5.0后過濾，濾餅用水洗后置于45～55℃鼓風(fēng)干燥箱干燥完全得化合物5；
s2、純化化合物5：步驟s1中合成的化合物5使用四氫呋喃和甲基叔丁基醚的混合溶液打漿，得到高收率的純品化合物5。所述步驟a中氫氧化鈉水溶液采用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％的氫氧化鈉水溶液。所述步驟c中hcl溶液為3當(dāng)量濃度的hcl。
本發(fā)明采用化合物4制備化合物5的方程式如下為：
本發(fā)明在化合物5的制備中未使用甲醇，只使用20％的氫氧化鈉水溶液為溶劑，避免甲醇與水不分離后續(xù)操作復(fù)雜的問題，并且，在萃取過程中使用二氯甲烷代替乙酸乙酯，避免出現(xiàn)有機溶劑分解，使用新的純化方法提高化合物5的收率。
所述步驟s2中步驟s1中合成的化合物5使用四氫呋喃和甲基叔丁基醚的混合溶液室溫打漿2h后過濾，濾餅使用甲基叔丁基醚洗滌干燥后獲得純品化合物5。所述步驟s2中干燥溫度為40～50℃。在化合物5的純化過程中，使用了一種全新的體系達(dá)到純化的目的。避免了加熱，簡化了的操作，提高了收率。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下的優(yōu)點和有益效果：
1、本發(fā)明奧貝膽酸中間體的制備方法未使用甲醇，在化合物5的制備過程中，溶劑選用的是氫氧化鈉水溶液，不使用甲醇后續(xù)處理簡單；
2、本發(fā)明奧貝膽酸中間體的制備方法后處理過程中不使用有機溶劑溶解化合物5，而是采用調(diào)酸使其析出的方式，簡化了操作規(guī)程，提高了化合物5的收率；
3、本發(fā)明奧貝膽酸中間體的制備方法在化合物5的純化過程中，使用了一種全新的體系達(dá)到純化的目的。避免了加熱，簡化了的操作，提高了收率。
具體實施方式
為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點更加清楚明白，下面結(jié)合實施例，對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，本發(fā)明的示意性實施方式及其說明僅用于解釋本發(fā)明，并不作為對本發(fā)明的限定。
實施例1
本發(fā)明奧貝膽酸中間體的制備方法，包括以下步驟：
s1、合成化合物5：
a、將化合物4加入反應(yīng)瓶中，再向反應(yīng)瓶中中加入氫氧化鈉水溶液并加熱至50～60℃，溶解攪拌至反應(yīng)完全后加水稀釋，加水稀釋后的反應(yīng)液降溫至室溫，
b、在步驟a中加水稀釋降溫后的反應(yīng)液中加入二氯甲烷萃取，靜置分液后獲取水相；
c、用hcl溶液調(diào)節(jié)步驟b中獲取的水相的ph至4.0～5.0后過濾，濾餅用水洗后置于45～55℃鼓風(fēng)干燥箱干燥完全得化合物5；
s2、純化化合物5：步驟s1中合成的化合物5使用四氫呋喃和甲基叔丁基醚的混合溶液打漿，得到高收率的純品化合物5。所述步驟a中氫氧化鈉水溶液采用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20％的氫氧化鈉水溶液。所述步驟c中hcl溶液為3當(dāng)量濃度的hcl。
所述步驟s2中步驟s1中合成的化合物5使用四氫呋喃和甲基叔丁基醚的混合溶液室溫打漿2h后過濾，濾餅使用甲基叔丁基醚洗滌干燥后獲得純品化合物5。所述步驟s2中干燥溫度為40～50℃。
本發(fā)明在化合物5的制備中未使用甲醇，只使用20％的氫氧化鈉水溶液為溶劑，避免甲醇與水不分離后續(xù)操作復(fù)雜的問題，并且，在萃取過程中使用二氯甲烷代替乙酸乙酯，避免出現(xiàn)有機溶劑分解，使用新的純化方法提高化合物5的收率。在化合物5的純化過程中，使用了一種全新的體系達(dá)到純化的目的。避免了加熱，簡化了的操作，提高了收率
實施例2
基于實施例1，奧貝膽酸中間體的制備方法具體實施方式為：將化合物4(6250g)加入反應(yīng)瓶中，向反應(yīng)瓶中加入20％氫氧化鈉水溶液(1875ml)，加熱至50～60℃攪拌至反應(yīng)完全，加水(31250ml)稀釋后降溫至室溫；加入二氯甲烷(18750ml*2)萃取兩次，靜置分液，棄二氯甲烷相，獲取水相；水相用3nhcl溶液調(diào)節(jié)體系ph至4.0～5.0，體系析出大量固體，室溫攪拌20～30min，過濾濾餅用水(12.5l)洗后置于45～55℃鼓風(fēng)干燥箱干燥完全得化合物5(4650g)，收率78％(已公開的專利cn104781272a中收率47.5％和64.8％)；化合物5粗品(4650g)使用四氫呋喃(4650ml)和甲基叔丁基醚(13950ml)的混合溶液室溫打漿2h，將體系過濾，濾餅使用甲基叔丁基醚(4650ml)洗滌，于40～50℃干燥得化合物5純品(3840g)，收率82.6％(已公開的專利cn104781272a中收率66％)。
以上所述的具體實施方式，對本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和有益效果進(jìn)行了進(jìn)一步詳細(xì)說明，所應(yīng)理解的是，以上所述僅為本發(fā)明的具體實施方式而已，并不用于限定本發(fā)明的保護(hù)范圍，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所做的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。