一種奧貝膽酸的精制方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種奧貝膽酸的精制方法。
【背景技術(shù)】
[0002]奧貝膽酸（Obeticholic Acid)，又名INT-747,化學(xué)名為6α-乙基-3α,7α-二羥基-5 β-膽燒酸，分子式為C26H44O4，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0004] 奧貝膽酸是一種半合成的初級膽汁酸鵝去氧膽酸的類似物，也是法尼酯衍生物X 受體的特異性激動劑，臨床前和臨床研究提示，奧貝膽酸具有較好的抗膽汁淤積、抗炎癥和 抗纖維化的作用，證明其具有改善胰島素抵抗和減輕肝臟脂肪含量的作用，可用于治療原 發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)和非酒精性脂肪性肝病(NASH)，是二十年來首個研發(fā)用于治療膽 汁淤積性肝病的藥物。奧貝膽酸是由美國Intercept制藥公司研制開發(fā)，目前處在臨床III 期，市場潛力巨大。
[0005] CN101203526涉及一種3α(β)-7α(β)-二羥基-6α(β)-烷基-5β_膽烷酸的制備方法， 路線如下：
[0007] W02013192097公開了一種奧貝膽酸的制備方法，以3α-羥基-7-酮基-5β-膽烷酸 (KLCA)，為起始原料，經(jīng)過甲酯化、羥基保護、亞乙基化、酯水解、催化氫化、羰基還原得到奧 貝膽酸晶型C，再加入氫氧化鈉水溶液，滴加鹽酸，進一步轉(zhuǎn)為奧貝膽酸晶型1。路線如下：
[0011] 從以上奧貝膽酸合成路線可以看出，奧貝膽酸雜質(zhì)譜中含有多個異構(gòu)體雜質(zhì)及原 料鵝去氧膽酸，其理化性質(zhì)與成品非常相近，除去這些雜質(zhì)較困難。經(jīng)詳盡的文獻(xiàn)檢索，我 們發(fā)現(xiàn)有大多文獻(xiàn)是對與奧貝膽酸合成路線的論述，而關(guān)于奧貝膽酸精制方法的報道較 少。中國專利201380043964.8中提到以乙酸丁酯重結(jié)晶及"堿溶酸析"的處理方法，經(jīng)乙酸 丁酯重結(jié)晶的奧貝膽酸成品純度可達(dá)到不低于98.5%，收率77.9%左右，此方法存在所用 溶劑乙酸丁酯沸點較高后處理困難的缺點，且傳統(tǒng)的"堿溶酸析"精制方法對異構(gòu)體雜質(zhì)并 無明顯除雜效果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種工藝過程簡單、操作方便、生產(chǎn)成本低廉、 產(chǎn)物純度高、工藝穩(wěn)定、適合工業(yè)化生產(chǎn)的精制奧貝膽酸的方法。
[0013] 本發(fā)明涉及一種高純度奧貝膽酸的精制方法，其包括以下步驟：
[0014] (1)第一步溶解，將奧貝膽酸溶于有機溶劑中，加熱攪拌至溶解；
[0015] (2)第二步脫色，加入活性炭回流，熱過濾收集濾液；
[0016] (3)第三步冷卻析晶，濾液加熱至回流，自然冷卻至析出白色固體，攪拌析晶；
[0017] (4)第四步過濾干燥，過濾濾餅用非極性溶劑洗滌，抽干減壓干燥。
[0018] 優(yōu)選的，步驟（1)中所述的有機溶劑為二氯甲烷、氯仿中的一種;或二氯甲烷與醇 類混合溶劑，所述醇類溶劑優(yōu)選異丙醇、叔丁醇;或二氯甲烷與酮類混合溶劑，所述酮類溶 劑選自甲基叔丁基甲酮、丙酮，優(yōu)選丙酮。
[0019] 優(yōu)選的，步驟（1)中所述溶劑二氯甲烷與奧貝膽酸的質(zhì)量比為5:1~50:1，優(yōu)選29 ~31:1〇
[0020] 優(yōu)選的，步驟(1)中所述加熱溶清溫度為40~60°C。
[0021]優(yōu)選的，步驟(2)中所述脫色方法為活性炭脫色，保持回流0.1~lh，活性炭用量為 奧貝膽酸的質(zhì)量的1 % -10 %。
[0022] 優(yōu)選的，步驟(3)中所述冷卻析晶溫度為-5~10°C，析晶時間為5~24h。
[0023] 優(yōu)選的，步驟(4)中所述過濾干燥過程為:過濾，濾餅用2~5倍于奧貝膽酸質(zhì)量的 正己烷或正庚烷洗滌，抽干濾餅，減壓干燥。
[0024]本發(fā)明的有益效果在于：
[0025]本發(fā)明步驟(2)采用活性炭進行脫色，脫色效果顯著且還能有效去除一些雜質(zhì)。
[0026] 進一步的循環(huán)此精制過程，更有利于提高精制效果，達(dá)到嚴(yán)格的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
[0027] 通過本發(fā)明方法可將奧貝膽酸中異構(gòu)體雜質(zhì)的含量降低至0.1 %以下，可將鵝去 氧膽酸雜質(zhì)的含量降低至〇. 15 %以下，產(chǎn)品純度99.5 %以上。
【具體實施方式】
[0028] 為了使本發(fā)明所解決的技術(shù)問題及有益效果更加清楚明白，以下結(jié)合實施例，對 本發(fā)明進行進一步詳細(xì)說明。
[0029] 奧貝膽酸合成工藝，以鵝去氧膽酸（II)為起始原料，經(jīng)過氧化、甲酯化、羥基保護、 亞乙基化、催化氫化、酯水解以及羰基還原反應(yīng)得到奧貝膽酸粗品，其中粗品中主要雜質(zhì)為 鵝去氧膽酸(II)及奧貝膽酸成品異構(gòu)體雜質(zhì)。合成路線如下：
[0031] 實施例一
[0032] 將20g奧貝膽酸粗品和600ml二氯甲烷投入反應(yīng)瓶中，升溫至40°C，固體全部溶清， 加入活性炭〇.5g，回流20min，保溫40°C過濾，收集濾液。將濾液重新加熱至回流，停止加熱 冷卻降溫至〇°C，攪拌析晶12小時，過濾，濾餅用50ml正己烷洗滌，于40°C真空干燥12小時， 得18.Og奧貝膽酸精品。
[0033] 實施例二
[0034] 將20g奧貝膽酸粗品和300ml二氯甲烷及IOml異丙醇投入反應(yīng)瓶中，升溫至42°C， 固體全部溶清，加入活性炭0.5g，回流30min，保溫過濾，收集濾液。將濾液重新加熱至回流， 停止加熱冷卻降溫至〇°C，攪拌析晶12小時，過濾，濾餅用50ml正己烷洗滌，于60°C真空干燥 12小時，得17.1 g奧貝膽酸精品。
[0035] 實施例三
[0036] 將20g奧貝膽酸粗品和400ml二氯甲烷及50ml丙酮投入反應(yīng)瓶中，升溫至40°C，固 體全部溶清，加入活性炭〇.5g，回流lh，保溫40°C過濾，收集濾液。將濾液重新加熱至回流， 停止加熱冷卻降溫至〇°C，攪拌析晶12小時，過濾，濾餅用50ml正庚烷洗滌，于40°C真空干燥 12小時，得17.3g奧貝膽酸精品。
[0037]實施例四
[0038] 將20g奧貝膽酸粗品和400ml乙酸乙酯投入反應(yīng)瓶中，升溫至60°C，固體全部溶清， 加入活性炭0.5g，保溫攪拌Ih，保溫60°C過濾，收集濾液。將濾液重新加熱至60°C，停止加熱 冷卻降溫至〇°C，攪拌析晶12小時，過濾，濾餅用50ml正庚烷洗滌，于40°C真空干燥12小時， 得14.6g奧貝膽酸精品。
[0039]表1奧貝膽酸精制效果數(shù)據(jù)對比
【主權(quán)項】
1. 一種高純度奧貝膽酸的精制方法，其特征在于，其包括以下步驟： (1) 第一步溶解，將奧貝膽酸溶于有機溶劑中，加熱攪拌至溶解； (2) 第二步脫色，加入活性炭回流，熱過濾收集濾液； (3) 第三步冷卻析晶，濾液加熱至回流，自然冷卻至析出白色固體，攪拌析晶； (4) 第四步過濾干燥，過濾濾餅用非極性溶劑洗滌，抽干減壓干燥。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟（1)中所述有機溶劑為單一溶劑或者 混合溶劑，單一溶劑選自二氯甲烷、氯仿中的一種;混合溶劑為二氯甲烷與醇類混合溶劑或 者二氯甲烷與酮類混合溶劑。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，所述醇類溶劑選自異丙醇、叔丁醇;所述酮 類溶劑選自甲基叔丁基甲酮、丙酮。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，步驟（1)中單一溶劑二氯甲烷與奧貝膽酸 的質(zhì)量比為5:1~50:1。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，步驟（1)中單一溶劑二氯甲烷與奧貝膽酸 的質(zhì)量比為29~32:1。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(1)中所述加熱溶清溫度為40~60°C。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(2)中所述脫色方法為活性炭脫色，保 持回流0.1~lh，活性炭用量為奧貝膽酸的質(zhì)量的8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(3)中所述冷卻析晶溫度為-5~10°C。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(3)中所述冷卻析晶時間為5~24h。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟(4)中所述的過濾干燥過程，所述非 極性溶劑洗滌選自正己烷或正庚烷，干燥溫度40~60°C。
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，涉及一種高純度奧貝膽酸的精制方法。本發(fā)明所述的奧貝膽酸的精制方法包含以下步驟：將奧貝膽酸粗品加入有機溶劑中，經(jīng)過加熱攪拌至完全溶解，活性炭脫色，自然冷卻析晶，過濾干燥得到高純度的奧貝膽酸。本發(fā)明的方法可將奧貝膽酸中異構(gòu)體雜質(zhì)的含量降低至0.15％以下，可將鵝去氧膽酸雜質(zhì)的含量降低至0.1％以下，產(chǎn)品純度99.5％以上，精制收率不低于85％。另外本發(fā)明的精致方法工藝過程簡單、操作方便、生產(chǎn)成本低廉、產(chǎn)物純度高、工藝穩(wěn)定、適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07J9/00
【公開號】CN105541951
【申請?zhí)枴緾N201610049242
【發(fā)明人】楊建楠, 李營, 霍立茹, 趙卿, 李戰(zhàn), 鄧書蘭, 陸瀅炎
【申請人】南京濟群醫(yī)藥科技有限公司
【公開日】2016年5月4日
【申請日】2016年1月25日