本發(fā)明涉及化合物生產(chǎn)領(lǐng)域，尤其是一種茚基胺化合物的制備方法。

背景技術(shù)：

茚基胺化合物中5,6-二乙基-2,3-二氫-1H-茚-2-胺鹽酸鹽為茚達(dá)特羅indacaterol中間體,英文名:5,6-diethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-aminehydrochloride,CAS 312753-53-0,分子式:C13H19N.HCl,分子量:225.76,密度:0.00285mmHg at 25℃,純度:>99％外觀:白色固體,熔點(diǎn)>250℃.是慢性阻塞性肺病COPD新藥茚達(dá)特羅的中間體.在臨床上有重要應(yīng)用價(jià)值，研發(fā)其相似物的制備方法，將大大促進(jìn)藥物應(yīng)用的進(jìn)一步發(fā)展。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于提供一種茚基胺化合物的制備方法。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案是：

一種茚基胺化合物，4,5-二乙基-2，3-二氫-1H-茚-2-胺鹽酸鹽，其結(jié)構(gòu)式為(Ⅰ)所示，

優(yōu)選的，上述茚基胺化合物，4,5-二乙基-2，3-二氫-1H-茚-2-胺鹽酸鹽的核磁共振氫譜數(shù)據(jù)為1.158-1.059(m，6H)，2.617-2.503(m,4H),2.980-2.926(dd,2H),3.266-3.193(m,2H),3.972-3.960(b,1H),7.021(s,2H),8.382(b,3H)。

上述茚基胺化合物的制備方法，以1,2-二乙基苯為起始原料，通過12步反應(yīng)得到目標(biāo)化合物，具體步驟如下：

(1)化合物1通過Fe和I2的催化溴化生成化合物2；

(2)化合物2通過在丁基鋰作用下與DMF生成化合物3；

(3)化合物3在哌啶作用下與丙二酸反應(yīng)生成化合物4；

(4)化合物4在雷尼鎳作用下還原成化合物5；

(5)化合物5通過Fe和I2的催化溴化生成化合物6；

(6)化合物6在AlCl3作用下進(jìn)行傅克酰基化反應(yīng)生成化合物7；

(7)化合物7與亞硝酸正丁酯反應(yīng)生成化合物8；

(8)化合物8在Pd/C催化下生成化合物9；

(9)化合物9與三氟乙酸反應(yīng)生成化合物10；

(10)化合物10與硼氫化鈉反應(yīng)還原成醇化合物11；

(11)化合物11在二甲基硅烷和三氟化硼作用下脫掉羥基生成化合物12；

(12)化合物12在碳酸鉀作用下脫掉三氟乙酰基生成目標(biāo)化合物13；其中，

上述茚基胺化合物的制備方法的具體反應(yīng)方程式如下：

本發(fā)明的有益效果是：

上述茚基胺化合物4,5-二乙基-2，3-二氫-1H-茚-2-胺鹽酸鹽在預(yù)防和治療呼吸疾病方面具有應(yīng)用價(jià)值；其制備方法原料便宜易得，合成方法簡單，是一種合成茚基胺化合物的全新方法，適合規(guī)?；I(yè)生產(chǎn)的需要。

附圖說明

圖1為4,5-二乙基-2，3-二氫-1H-茚-2-胺鹽酸鹽的HNMR譜圖。其氫譜數(shù)據(jù)為：1.158-1.059(m，6H)，2.617-2.503(m,4H),2.980-2.926(dd,2H),3.266-3.193(m,2H),3.972-3.960(b,1H),7.021(s,2H),8.382(b,3H)。

具體實(shí)施方式

為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好的理解本發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合具體實(shí)施方式對本發(fā)明所述技術(shù)方案作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。

實(shí)施例1

4,5-二乙基-2，3-二氫-1H-茚-2-胺鹽酸鹽的制備方法，具體步驟如下：

(1)將化合物1加入5L三口瓶中，加入2.3g Fe和0.1g I₂，在0℃下攪拌下緩慢滴加126.3g Br₂混合物中并于室溫?cái)嚢柽^夜。取反應(yīng)液檢測，由粗品核磁共振(HNMR)確認(rèn)反應(yīng)完全，向體系中加入適量水，用乙酸乙酯萃取2次，用飽和亞硫酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液分別將有機(jī)相洗滌兩次，用無水Na₂SO₄干燥，濃縮最終得到了173g黃棕色油狀液體(化合物2)。收率90％。

(2)在-80℃下將360ml n-BuLi緩慢滴加到2173g化合物2的1L THF溶液中，加完后，攪拌30min，在-80℃下滴加DMF，加完后，逐漸恢復(fù)到室溫。點(diǎn)板檢測(PE：EA＝30：1,R_f值約等于0.5)。向反應(yīng)液中加入適量的飽和氯化銨水溶液，再加入甲基叔丁基醚，分液，用甲基叔丁基醚將水相萃取幾次，直到水相中再無紫外點(diǎn)，合并有機(jī)相，用飽和食鹽水洗三次，干燥，旋干，最后共計(jì)得到150g黃色固體(化合物3)。收率114％(粗品)。

(3)將165.4g丙二酸，450ml哌啶依次加入150g化合物3的吡啶溶液中，加熱回流過夜，點(diǎn)板檢測(PE：EA＝3:1，滴入一滴冰乙酸，R_f值約等于0.5)待反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液直接減壓蒸餾濃縮。并向濃縮液中加入2M的鹽酸溶液，有大量黃色固體析出，調(diào)節(jié)pH值至pH＜1，加入足量DCM將固體溶解并分液，將水相用DCM萃取幾次，直到水相中再無目標(biāo)產(chǎn)物，合并有機(jī)相，干燥，旋干，拌樣，柱分離(PE:DCM＝10:1時(shí)雜質(zhì)出來，PE：DCM＝5:1時(shí)，原料出來，PE：DCM＝3:1時(shí)，產(chǎn)物出來，開始用每升中加入10mL無水甲酸的純DCM將產(chǎn)物沖下來)，最后共得到138.8g黃色固體(化合物4)，收率70％。

(4)在氬氣保護(hù)下取26.5g雷尼鎳，用2.5L甲醇洗三次，加入138.8g化合物4，通入氫氣，室溫下攪拌過夜。次日取樣送粗品核磁檢測，反應(yīng)完畢，過濾，并將濾液旋干，得到135g固體(化合物5)，收率100％。

(5)將2.2gFe，0.1g I2分別加入135g化合物5的二氯甲烷(DCM)溶液中，在冰水溶下加入125.6g Br₂，室溫?cái)嚢柽^夜。次日點(diǎn)板檢測(PE：EA＝5:1加入一滴冰乙酸，R_f值約等于0.4)，反應(yīng)結(jié)束，加冰，并加入飽和亞硫酸氫鈉水溶液，分液，用DCM將水相萃取兩次，合并有機(jī)相，干燥，旋干，拌樣，柱分離(PE：EA＝50:1→30:1→10:1→5:1)，最后共計(jì)得到140g油狀液體(化合物6)，收率75％。

(6)將280ml二氯亞砜加到140g化合物6中，加熱回流，一個(gè)小時(shí)后點(diǎn)板檢測反應(yīng)(PE:EA＝3:1,R_f值約等于0.4)，原料反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液濃縮，在冰浴下加入1.2L DCM，并在0℃度以下加入72g三氯化鋁，然后一邊攪拌一邊讓反應(yīng)逐漸升到室溫。檢測反應(yīng)(PE：EA＝20:1，R_f約等于0.6)，待反應(yīng)完全后，開始處理反應(yīng)液。將反應(yīng)液倒入有冰的鹽酸溶液中，用DCM萃取兩次，合并有機(jī)相，干燥，旋干，拌硅膠，柱分離(石油醚直接可將產(chǎn)物沖下來，然后逐步加大極性將產(chǎn)物全部沖下來)，得到106g黃色固體(化合物7)，收率80％。

(7)在氬氣保護(hù)下將21g n-BuONO，19ml濃鹽酸加入50g化合物7的800ml MeOH溶液中。外溫5℃下，加熱攪拌。四小時(shí)后，點(diǎn)板檢測(PE：EA＝20:1,原料R_f約等于0.6)，原料基本反應(yīng)完,過濾，得到共計(jì)26g白色固體(化合物8)。收率47％。

(8)將10g鈀碳，26g化合物8加入1L甲醇的反應(yīng)瓶中，加入100ml濃鹽酸，用氫氣球置換空氣三次后，室溫?cái)嚢柽^夜。送粗品核磁檢測，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液直接旋干，得到26g白色固體(化合物9)。收率100％。

(9)在氬氣Ar保護(hù)下，控溫在-10℃下，將36.8gTEA，36.7g三氟乙酸(TFAA)依次緩慢滴加到21g化合物9的1LTHF的溶劑中，然后室溫?cái)嚢柽^夜。次日點(diǎn)板檢測(PE：EA＝5:1，rf值約等于0.6)，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液加入200mL水，200mL EA，分液。然后將水相用EA萃取三次，合并有機(jī)相，干燥旋干拌樣，柱分離(PE/THF體系10：1出產(chǎn)品)，得到26g淡黃色固體(化合物10)。收率99％。

(10)將4.3g硼氫化鈉加入到25g化合物10的500ml乙醇溶液中，室溫?cái)嚢?。一個(gè)小時(shí)后，點(diǎn)板檢測(用磷鉬酸顯色，PE：EA＝5:1，R_f值約等于0.3)，原料尚未完全反應(yīng)，加入1.1g硼氫化鈉，繼續(xù)室溫?cái)嚢?。半個(gè)小時(shí)后，點(diǎn)板檢測，原料反應(yīng)完畢。向反應(yīng)液中加入200mL水，3000mLEA，分液，將水相用100mL EA萃取兩次，合并有機(jī)相，干燥，旋干，柱分離(PE：EA＝20:1出雜質(zhì)，10:1出產(chǎn)品)，得到10g白色固體(化合物11)。收率39.5％。

(11)將8ml三乙基基硅烷，6.5ml三氟化硼乙醚分別加入到8.2g化合物11的1,2-二氯乙烷溶液中，80度回流，加熱攪拌。一小時(shí)后，點(diǎn)板檢測(磷鉬酸顯色，PE：EA＝5:1，R_f值約等于0.9)，原料反應(yīng)完畢，向反應(yīng)液中加入100mL水，100mL二氯甲烷。分液，將水相用二氯甲烷50mL萃取兩次，合并有機(jī)相，干燥，旋干，柱分離(石油醚將雜質(zhì)沖掉，80:1將產(chǎn)品沖出來)，得到4.5g白色固體(化合物12)，收率58％。

(12)將4.5g化合物12和4.2g碳酸鉀分別加入到100ml甲醇和50ml水的混合溶液中，加熱到85℃，攪拌。半個(gè)小時(shí)后，點(diǎn)板檢測(PE:EA＝10:1，R_f值約等于0.7)，原料水解反應(yīng)完畢。向反應(yīng)液中加入50mL乙酸乙酯(EA)和50mL水，分液，將有機(jī)相干燥，濃縮得到產(chǎn)品。繼續(xù)加入少量甲基叔丁基醚溶解，加入濃鹽酸2mL，大量固體析出，加入正己烷50mL，洗滌固體。將固體濾出，減壓干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物化合物13共計(jì)3.1g，收率86.9％。如圖1所示，4,5-二乙基-2，3-二氫-1H-茚-2-胺鹽酸鹽的HNMR譜圖(CDCl₃)，其氫譜數(shù)據(jù)為：1.158-1.059(m，6H)，2.617-2.503(m,4H),2.980-2.926(dd,2H),3.266-3.193(m,2H),3.972-3.960(b,1H),7.021(s,2H),8.382(b,3H)。

上述具體反應(yīng)方程式如下：

應(yīng)用試驗(yàn)例

雄性SD大鼠，月齡4-6周，體重130-160g，隨機(jī)分為兩大組(30只/大組)，每大組再隨機(jī)分為3小組(10只/小組)。

第一組-哮喘組，每只大鼠腹腔內(nèi)注射抗原液1ml(含卵蛋白100mg，滅活百日咳桿菌疫苗5*10⁹個(gè)和氫氧化鋁干粉100mg)致敏；

第二組-哮喘治療組，每只大鼠按1.2μg/kg實(shí)施例1所得化合物進(jìn)行胃飼，每12小時(shí)1次，三天后，每只大鼠腹腔內(nèi)注射抗原液1ml(含卵蛋白100mg，滅活百日咳桿菌疫苗5*10⁹個(gè)和氫氧化鋁干粉100mg)致敏。

結(jié)果顯示，第一組-哮喘組抗原激發(fā)后即時(shí)表現(xiàn)為呼吸氣促，四肢癱軟，行動(dòng)遲滯或俯伏不動(dòng)，而第二組-哮喘治療組無明顯反應(yīng)。表明本發(fā)明所述化合物對哮喘有一定的抑制作用。

上述參照具體實(shí)施方式對該一種茚基胺化合物的制備方法進(jìn)行的詳細(xì)描述，是說明性的而不是限定性的，可按照所限定范圍列舉出若干個(gè)實(shí)施例，因此在不脫離本發(fā)明總體構(gòu)思下的變化和修改，應(yīng)屬本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。