本發(fā)明涉及一種頭孢噻吩酸的制備方法，屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：
頭孢噻吩是合成頭孢類抗生素的重要中間體原料，尤其是合成頭孢噻吩鈉和頭孢西丁鈉抗菌藥物的重要中間體。而目前國內(nèi)外頭孢噻吩酸的合成方法主要采用以下兩種方法來合成：一、通過是將7-ACA溶于堿性水相體系中，再在低溫下，滴加噻吩乙酰氯反應，結(jié)晶，得到產(chǎn)物頭孢噻吩酸；二、將7-ACA加入到有機溶劑中，加入硅烷化試劑進行保護使7-ACA溶于有機溶劑，然后再滴加噻吩乙酰氯反應，最后同樣轉(zhuǎn)相結(jié)晶得到產(chǎn)品頭孢噻吩酸。如中國專利申請(公開號：CN101914105A)公開了一種頭孢噻吩酸的制備方法，通過將原料7-ACA，在有機胺的助溶下，溶于有機溶劑中，溶解后，在-20～30℃下滴加噻吩乙酰氯，待反應物7-ACA小于1％時結(jié)束反應，調(diào)節(jié)pH為1-2，析出結(jié)晶，經(jīng)洗滌、干燥后得頭孢噻吩酸產(chǎn)品。但是，以上方法均采用噻吩乙酰氯為原料，由于其具有極強的刺激性氣味，而且非常不穩(wěn)定，易于變色降解，所以給工業(yè)化生產(chǎn)帶來了一定的局限性。另一方面，雖然，噻吩乙酸相對于噻吩乙酰氯化學性質(zhì)穩(wěn)定性強，而且沒有強烈刺激性氣味，對環(huán)境比較友好；但是，采用噻吩乙酸和氨基母核7-ACA很難反應，一般需要在高溫條件下進行脫水，并加入氯化劑三氯氧磷以助于反應的進行，然而，在高溫條件下β-內(nèi)酰胺化合物易于降解，且氯化劑三氯氧磷也是對環(huán)境非常不友好的危化物品。

技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明針對以上現(xiàn)有技術(shù)中存在的缺陷，提出一種頭孢噻吩酸的制備方法，解決的問題是實現(xiàn)反應條件溫和，不會使β-內(nèi)酰胺化合物降解，且對環(huán)境友好的效果。本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案得以實現(xiàn)的，一種頭孢噻吩酸的制備方法，該方法包括以下步驟：A、在有機堿存在的條件下，使2-噻吩乙酸與式Ⅰ化合物在-20℃～40℃的條件下進行反應，得到含有式Ⅱ化合物活性酯的溶液；B、再使含有式Ⅱ化合物活性酯的溶液與7-ACA在10℃～35℃的條件下進行縮合反應，得到頭孢噻吩酸。本發(fā)明頭孢噻吩酸的制備方法，通過采用2-噻吩乙酸替換現(xiàn)有的噻吩乙酰氯，從而很好的解決了對環(huán)境污染嚴重和工藝生產(chǎn)不易操作的問題，但是，由于2-噻吩乙酸中的羧酸基的化學活性不夠，在溫和狀態(tài)下很難與氨基發(fā)生酰化反應，而如果溫度過高又會使7-ACA中的β-內(nèi)酰胺降解而影響產(chǎn)物的收率和純度問題。因此，為了解決該問題，本發(fā)明通過研究發(fā)現(xiàn)采用式Ⅰ化合物三氟乙酸琥珀酰亞胺為活化試劑，加入反應體系中從而使2-噻吩乙酸中的羧基活化，得到噻吩乙酸的琥珀酰亞胺的活性酯，而由于活性酯具有極強的反應活性，從而能夠?qū)崿F(xiàn)在非常溫和的狀態(tài)下即可與7-ACA中的氨基發(fā)生酰化反應。既解決了現(xiàn)有技術(shù)使用噻吩乙酰氯帶來的生產(chǎn)操作不穩(wěn)定和對環(huán)境不穩(wěn)定的問題，也突破了2-噻吩乙酸不能直接作為?；噭┑木窒扌?，真正實現(xiàn)了一種可持續(xù)，對環(huán)境友好的化學工藝。同時，本發(fā)明的方法無需經(jīng)過中間處理將活性酯分離出來，直接采用反應得到的含有活性酯的反應液即可，相當于采用“一鍋法”合成，不僅簡化了工藝操作，而且還避免了其它副反應的影響，能夠有效的利用原料的反應活性，大大提高了收率，更有利于工業(yè)化生產(chǎn)。在上述的頭孢噻吩酸的制備方法中，作為優(yōu)選，步驟A中所述有機堿選自吡啶、哌啶、二乙胺、嗎啉和三乙胺中的一種或幾種。通過加入有機堿有利于提高反應的效率，同時還能夠減少副反應的產(chǎn)生，提高產(chǎn)物質(zhì)量。作為進一步的優(yōu)選，所述有機堿選自嗎啡和/或三乙胺。在上述的頭孢噻吩酸的制備方法中，步驟A中所述2-噻吩乙酸與式Ⅰ化合物按照常規(guī)的摩爾當量進行反應即可。作為優(yōu)選，步驟A中所述2-噻吩乙酸與式Ⅰ化合物的摩爾比為1.0：1.0～3.0。在上述的頭孢噻吩酸的制備方法中，作為優(yōu)選，步驟A中所述反應在有機溶劑中進行，且所述有機溶劑選自鹵代烷烴、醚溶劑、DMF和DMSO中的一種或幾種。一方面，采用上述有機溶劑能夠使原料和反應生產(chǎn)的產(chǎn)物更好的溶解；另一方面，考慮到生產(chǎn)過程中溶劑的價格和可回收性，為了降低成本和提高可操作性。作為進一步的優(yōu)選，所述鹵代烷烴選自二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和二氯乙烷中的一種或幾種；所述醚溶劑選自四氫呋喃、乙二醇二甲醚和二氧六環(huán)中的一種或幾種。作為更進一步的優(yōu)選，所述有機溶劑至少含有鹵代烷烴。另外，對于有機溶劑中的用量并沒有具體的限定，作為進一步的優(yōu)選，所述有機溶劑的加入量與2-噻吩乙酸的重量比為8～12：1。在上述的頭孢噻吩酸的制備方法中，作為優(yōu)選，步驟A中所述反應的溫度為10℃～20℃。在上述的頭孢噻吩酸的制備方法中，作為優(yōu)選，步驟B中所述縮合反應的溫度為15℃～25℃。反應條件溫和，無需在高溫條件下反應即可，從而能夠更有效的解決在高溫條件下7-ACA中的β-內(nèi)酰胺降解而影響產(chǎn)物收率和純度問題，在上述的頭孢噻吩酸的制備方法中，作為優(yōu)選，步驟B中所述7-ACA與2-噻吩乙酸的摩爾比為0.5～1.0：1.0。本發(fā)明的頭孢噻吩酸的制備方法，可以采用以下反應方程式來表示：綜上所述，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點：本發(fā)明頭孢噻吩酸的制備方法，通過采用噻吩乙酸和7-ACA為原料，并通過加入三氟乙酸琥珀酰亞胺為活化試劑，使2-噻吩乙酸中的羧基活化，從而能夠?qū)崿F(xiàn)在非常溫和的狀態(tài)下即可與7-ACA中的氨基發(fā)生?；磻?，實現(xiàn)具有反應條件溫和，且不會使β-內(nèi)酰胺化合物降解和對環(huán)境友好的效果；同時，本發(fā)明的方法無需經(jīng)過中間處理將活性酯分離出來，直接采用反應得到的含有活性酯的反應液即可，相當于采用“一鍋法”合成，簡化了工藝操作，能夠有效利用原料的反應活性，大大提高了收率，更有利于工業(yè)化生產(chǎn)。具體實施方式下面通過具體實施例，對本發(fā)明的技術(shù)方案作進一步具體的說明，但是本發(fā)明并不限于這些實施例。實施例1在2000mL的三口燒瓶中加入2-噻吩乙酸71g(0.5mol)，有機溶劑二氯甲烷600mL，再加入90mL三乙胺和三氟乙酸琥珀酰亞胺酯127g(0.6mol)，然后控制溫度在15℃～20℃的條件下保溫攪拌反應3小時，反應完畢，抽濾，得到含有活性酯的反應液，將含有活性酯的反應液緩慢滴加到預先配制好的含109g7-ACA的1000mL二氯甲烷溶劑中，并控制溫度在15℃～20℃的條件下進行縮合反應1小時，縮合反應結(jié)束后，向反應液中滴加10wt％的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至1.5～2.0，然后，靜置、分層，收集有機相，將收集的有機相快速加入至1000mL的碳酸氫鈉水溶液中，并調(diào)節(jié)pH值至6.5～7.0，靜置、分層，收集水相，再控制溫度在20℃～25℃下緩慢滴加10wt％的鹽酸調(diào)節(jié)體系的pH值至1.5，然后攪拌，養(yǎng)晶1小時，降溫至10℃，抽濾，得到濕品，再在40℃條件下進行干燥，得到白色固體產(chǎn)物頭孢噻吩酸153g，摩爾收率為96.3％。實施例2在2000mL的三口燒瓶中加入2-噻吩乙酸71g(0.5mol)，有機溶劑氯仿500mL和DMF100mL，再加入90mL三乙胺和三氟乙酸琥珀酰亞胺酯106g(0.5mol)，然后控制溫度在10℃～20℃的條件下保溫攪拌反應4小時，反應完畢，抽濾，得到含有活性酯的反應液，將活性酯溶液緩慢滴加到預先配制好的含109g7-ACA的1000mL氯仿溶劑中，并控制溫度在35℃的條件下進行縮合反應1小時，縮合反應結(jié)束后，向反應液中滴加10wt％的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至1.5～2.0，然后，靜置、分層，收集有機相，將收集的有機相快速加入至1000mL的碳酸氫鈉水溶液中，并調(diào)節(jié)pH值至6.5～7.0，靜置、分層，收集水相，再控制溫度在20℃～25℃下緩慢滴加10wt％的鹽酸調(diào)節(jié)體系的pH值至1.5，然后攪拌，養(yǎng)晶1小時，降溫至10℃，抽濾，得到濕品，再在40℃條件下進行干燥，得到白色固體產(chǎn)物頭孢噻吩酸152g，摩爾收率為95.6％。實施例3在2000mL的三口燒瓶中加入2-噻吩乙酸71g(0.5mol)，有機溶劑乙二醇二甲醚600mL，再加入80mL嗎啉和三氟乙酸琥珀酰亞胺酯212g(1.0mol)，然后控制溫度在10℃～15℃的條件下保溫攪拌反應4.5小時，反應完畢，抽濾，得到含有活性酯的反應液，將含有活性酯的反應液緩慢滴加到預先配制好的含136g(0.5mol)7-ACA的1000mL乙二醇二甲醚溶劑中，并控制溫度在15℃～25℃的條件下進行縮合反應1小時，縮合反應結(jié)束后，向反應液中滴加10wt％的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至1.5～2.0，然后，靜置、分層，收集有機相，將收集的有機相快速加入至1000mL的碳酸氫鈉水溶液中，并調(diào)節(jié)pH值至6.5～7.0，靜置、分層，收集水相，再控制溫度在20℃～25℃下緩慢滴加10wt％的鹽酸調(diào)節(jié)體系的pH值至1.5，然后攪拌，養(yǎng)晶1小時，降溫至10℃，抽濾，得到濕品，再在40℃條件下進行干燥，得到白色固體產(chǎn)物頭孢噻吩酸154g，摩爾收率為96.9％。實施例4在2000ml的三口燒瓶中加入2-噻吩乙酸71g(0.5mol)，有機溶劑二氧六環(huán)600mL，再加入75mL哌啶和三氟乙酸琥珀酰亞胺酯159g(0.75mol)，然后控制溫度在40℃的條件下保溫攪拌反應2.0小時，反應完畢，抽濾，得到含有活性酯的反應液，將含有活性酯的反應液緩慢滴加到預先配制好的含68g(0.25mol)7-ACA的500mL二氧六環(huán)溶劑中，并控制溫度在35℃的條件下進行縮合反應1.5小時，縮合反應結(jié)束后，向反應液中滴加15wt％的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至1.5～2.0，然后，靜置、分層，收集有機相，將收集的有機相快速加入至1000mL的飽和碳酸氫鈉水溶液中，并調(diào)節(jié)體系的pH值至6.5～7.0，靜置、分層，收集水相，再控制溫度在22℃的條件下緩慢滴加15wt％的鹽酸溶液調(diào)節(jié)體系的pH值至1.5，然后攪拌，養(yǎng)晶2.0小時，降溫至10℃，抽濾，得到濕品，再在40℃條件下進行干燥，得到白色固體產(chǎn)物頭孢噻吩酸150g，摩爾收率為94.4％。實施例5在2000ml的三口燒瓶中加入2-噻吩乙酸71g(0.5mol)，有機溶劑300mL的DMSO和300mL的二氯甲烷，再加入80mL吡啶和三氟乙酸琥珀酰亞胺酯148g(0.7mol)，然后控制溫度在-20℃～0℃的條件下保溫攪拌反應4.0小時，反應完畢，抽濾，得到含有活性酯的反應液，將含有活性酯的反應液緩慢滴加到預先配制好的含272g(1.0mol)7-ACA的800mL二氯甲烷溶劑中，并控制溫度在20℃的條件下進行縮合反應2.0小時，縮合反應結(jié)束后，向反應液中滴加15wt％的鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值至1.5～2.0，然后，靜置、分層，收集有機相，將收集的有機相快速加入至1000mL的飽和碳酸氫鈉水溶液中，并調(diào)節(jié)體系的pH值至6.5～7.0，靜置、分層，收集水相，再控制溫度在20℃～22℃的條件下緩慢滴加15wt％的鹽酸溶液調(diào)節(jié)體系的pH值至1.5，然后攪拌，養(yǎng)晶2.0小時，降溫至10℃，抽濾，得到濕品，再在40℃條件下進行干燥，得到白色固體產(chǎn)物頭孢噻吩酸152g，摩爾收率為95.6％。本發(fā)明中所描述的具體實施例僅是對本發(fā)明精神作舉例說明。本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員可以對所描述的具體實施例做各種各樣的修改或補充或采用類似的方式替代，但并不會偏離本發(fā)明的精神或者超越所附權(quán)利要求書所定義的范圍。盡管對本發(fā)明已作出了詳細的說明并引證了一些具體實施例，但是對本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員來說，只要不離開本發(fā)明的精神和范圍可作各種變化或修正是顯然的。