專利名稱：聯(lián)苯磺酰基取代的五元雜環(huán)、其制備方法、其藥用和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I化合物和其生理上耐受的鹽
R1是氫，具有1，2，3，4，5，6，7或8個(gè)碳原子的烷基或-CaH2a-苯基，它是未取代的或被1-3個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(8)R(9)的取代基取代；R(8)和R(9)相互獨(dú)立地是H或(C1-C4)烷基；a是零，1或2；或R1是-CbH2b-(C1-C9)雜芳基，它是未取代的或被1-3個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(10)R(11)的取代基取代；R(10)和R(11)相互獨(dú)立地是H或(C1-C4)烷基；b是零，1或2；或R1是-CdH2d-(C3-C7)環(huán)烷基；
d是零，1或2；R2和R3相互獨(dú)立地是氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，-C≡N，-NO2，CH2OR17，CO-R6或O-R7；R17是氫，具有1，2，3，4，5，6，7或8個(gè)碳原子的烷基R6是氫，具有1，2，3，4，5，6，7或8個(gè)碳原子的烷基，OR30或苯基，它是未取代的或被1-3個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(31)R(32)的取代基取代；R(31)和R(32)相互獨(dú)立地是H或(C1-C4)烷基；R30是氫或具有1，2，3，4，5，6，7或8個(gè)碳原子的烷基；R7是氫，具有1，2，3，4，5，6，7或8個(gè)碳原子的烷基，苯基，它是未取代的或被1-3個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(12)R(13)的取代基取代；R(12)和R(13)相互獨(dú)立地是H或(C1-C4)烷基；或R7是(C1-C9)雜芳基，它是未取代的或被1-3個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(14)R(15)的取代基取代；R(14)和R(15)相互獨(dú)立地是H或(C1-C4)烷基；或R2和R3相互獨(dú)立地是具有1，2，3，4，5，6，7或8個(gè)碳原子的烷基，具有3，4，5，6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或-CgH2g-苯基，它是未取代的或被1-3個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(18)R(19)的取代基取代；R(18)和R(19)相互獨(dú)立地是H或(C1-C4)烷基；g是零，1或2；或R2和R3是-CIH2I-(C1-C9)雜芳基，它是未取代的或被1-3個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(20)R(21)的取代基取代；R(20)和R(21)相互獨(dú)立地是H或(C1-C4)烷基；I是零，1或2；或R2和R3是SOn-R22；n是零，1或2；R22是具有1，2，3，4，5，6，7或8個(gè)碳原子的烷基，具有3，4，5，6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或-CsH2s-苯基，它是未取代的或被1-3個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(34)R(35)的取代基取代；R(34)和R(35)相互獨(dú)立地是H或(C1-C4)烷基；s是零，1或2；R4和R5相互獨(dú)立地是氫，具有1，2，3，4，5，6，7或8個(gè)碳原子的烷基，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，-C≡N，-NO2，SOp-R16，CO-R23或O-R24；p是零，1或2；R16是具有1，2，3，4，5，6，7或8個(gè)碳原子的烷基或苯基，它是未取代的或被1-3個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(26)R(27)的取代基取代；R(26)和R(27)相互獨(dú)立地是H或(C1-C4)烷基；R23是氫，具有1，2，3，4，5，6，7或8個(gè)碳原子的烷基或OR25；
R25氫，具有1，2，3，4，5，6，7或8個(gè)碳原子的烷基；R24是氫，具有1，2，3，4，5，6，7或8個(gè)碳原子的烷基或苯基，它是未取代的或被1-3個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(28)R(29)的取代基取代；R(28)和R(29)相互獨(dú)立地是H或(C1-C4)烷基。
優(yōu)選的式I化合物是這樣的化合物，其中R1是氫，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基或-CaH2a-苯基，它是未取代的或被1-2個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(8)R(9)的取代基取代；R(8)和R(9)相互獨(dú)立地是H或甲基；a是零或1；或R1是(C1-C9)雜芳基，它是未取代的或被1個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(10)R(11)的取代基取代；R(10)和R(11)相互獨(dú)立地是H或甲基；或R1是-CdH2d-(C3-C7)環(huán)烷基；d是零或1；R2或R3相互獨(dú)立地是氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，-C≡N，-NO2，CH2OR17，CO-R6或O-R7；R17是氫，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基R6是氫，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基，OR30或苯基，它是未取代的或被1-2個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(31)R(32)的取代基取代；
R(31)和R(32)相互獨(dú)立地是H或甲基；R30是氫或具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基；R7是氫，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基，苯基，它是未取代的或被1-2個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(12)R(13)的取代基取代；R(12)和R(13)相互獨(dú)立地是H或甲基；或R7是(C1-C9)雜芳基，它是未取代的或被1個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(14)R(15)的取代基取代；R(14)和R(15)相互獨(dú)立地是H或甲基；或R2和R3相互獨(dú)立地是具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基，具有3，4，5，6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或-CgH2g-苯基，它是未取代的或被1-2個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(18)R(19)的取代基取代；R(18)和R(19)相互獨(dú)立地是H或甲基；g是零或1；或R2和R3是(C1-C9)雜芳基，它是未取代的或被1個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(20)R(21)的取代基取代；R(20)和R(21)相互獨(dú)立地是H或甲基；或R2和R3是SOn-R22；n是零，1或2；R22是具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基，具有3，4，5，6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或-CsH2s-苯基，它是未取代的或被1-2個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(34)R(35)的取代基取代；R(34)和R(35)相互獨(dú)立地是H或甲基；s是零或1；R4和R5相互獨(dú)立地是氫，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，-C≡N，-NO2，SOp-R16，CO-R23或O-R24；p是零，1或2；R16是具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基或苯基，它是未取代的或被1-2個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(26)R(27)的取代基取代；R(26)和R(27)相互獨(dú)立地是H或甲基；R23是氫，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基或OR25；R25是氫，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基；R24是氫，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基或苯基，它是未取代的或被1-2個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(28)R(29)的取代基取代；R(28)和R(29)相互獨(dú)立地是H或甲基；和其生理上耐受的鹽。
特別優(yōu)選的式I化合物是這樣的化合物，其中R1是氫，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基或苯基，它是未取代的或被1個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(8)R(9)的取代基取代；R(8)和R(9)相互獨(dú)立地是H或甲基；或R1是(C1-C9)雜芳基，它是未取代的或被1個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(10)R(11)的取代基取代；R(10)和R(11)相互獨(dú)立地是H或甲基；或R1是(C3-C7)環(huán)烷基；R2或R3相互獨(dú)立地是氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，-C≡N，-NO2，CO-R6或O-R7；R6是氫，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基，OR30或苯基，它是未取代的或被1-2個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(31)R(32)的取代基取代；R(31)和R(32)相互獨(dú)立地是H或甲基；R30是氫或具有1，2或3個(gè)碳原子的烷基；R7是氫，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基，苯基，它是未取代的或被1個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(12)R(13)的取代基取代；R(12)和R(13)相互獨(dú)立地是H或甲基；或R7是(C1-C9)雜芳基，它是未取代的或被1個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(14)R(15)的取代基取代；
R(14)和R(15)相互獨(dú)立地是H或甲基；或R2和R3相互獨(dú)立地是具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基，具有3，4，5，6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或苯基，它是未取代的或被1個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(18)R(19)的取代基取代；R(18)和R(19)相互獨(dú)立地是H或甲基；或R2和R3是(C1-C9)雜芳基，它是未取代的或被1個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(20)R(21)的取代基取代；R(20)和R(21)相互獨(dú)立地是H或甲基；或R2和R3是SOn-R22；n是零或2；R22是具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基，具有3，4，5，6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或苯基，它是未取代的或被1-2個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(34)R(35)的取代基取代；R(34)和R(35)相互獨(dú)立地是H或甲基；R4和R5相互獨(dú)立地是氫，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基，F(xiàn)，Cl，CF3，-C≡N，-NO2，SOp-R16，CO-R23或O-R24；
p是零或2；R23是氫，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基或OR25；R25是氫，具有1，2或3個(gè)碳原子的烷基；R24是氫，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基或苯基，它是未取代的或被1個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(28)R(29)的取代基取代；R(28)和R(29)相互獨(dú)立地是H或甲基；R16是具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基或苯基，它是未取代的或被1個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(26)R(27)的取代基取代；R(26)和R(27)相互獨(dú)立地是H或甲基；和其生理上耐受的鹽。
非常優(yōu)選的式I化合物是這樣的化合物，其中R1是具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基或苯基，它是未取代的或被1個(gè)選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基的取代基取代；或R1是(C1-C9)雜芳基，它是未取代的或被1個(gè)選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基的取代基取代；或R1是(C3-C7)環(huán)烷基；R2或R3相互獨(dú)立地是氫，F(xiàn)，Cl，CF3，-C≡N，CO-R6或O-R7；R6是氫，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基，OR30或苯基，它是未取代的或被1-2個(gè)選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基的取代基取代；R30是氫，甲基或乙基；R7是氫，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基或苯基，
它是未取代的或被1個(gè)選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基的取代基取代；或R7是(C1-C9)雜芳基，它是未取代的或被1個(gè)選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基的取代基取代；或R2和R3相互獨(dú)立地是具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基，具有3，4，5，6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或苯基，它是未取代的或被1個(gè)選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基的取代基取代；或R2和R3是(C1-C9)雜芳基，它是未取代的或被1個(gè)選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基的取代基取代；或R2和R3是SOn-R22；n是零或2；R22是具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基或苯基，它是未取代的或被1-2個(gè)選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基的取代基取代；R4和R5相互獨(dú)立地是氫，甲基，F(xiàn)，Cl，CF3，-C≡N，SO2-R16，CO-R23或O-R24；R16是具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基或苯基，它是未取代的或被1個(gè)選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基的取代基取代；R23是氫，甲基或OR25；R25是氫，甲基或乙基；R24是氫，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基或苯基，它是未取代的或被1個(gè)選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基的取代基取代；和其生理上耐受的鹽。
另外，優(yōu)選的式I化合物是其中基團(tuán)R1，R2，R3，R4和R5如上定義，而聯(lián)苯取代基如式Ia，Ib，Ic，Id，Ie，If，Ig或Ih連接的化合物
和其生理上耐受的鹽。
另外，優(yōu)選的式I化合物是其中基團(tuán)R1，R2，R3，R4和R5如上定義，而R4和R5不同時(shí)為氫的化合物。
烷基可以是直鏈或支鏈的。
環(huán)烷基也理解為烷基-取代的環(huán)。
(C1-C9)雜芳基被理解為尤其是從苯基或萘基衍生的，其中一個(gè)或多個(gè)CH基團(tuán)被N置換和/或其中至少兩個(gè)相鄰的CH基團(tuán)(形成五-員芳香環(huán)的情況)被S，NH或O置換的基團(tuán)。另外，雙環(huán)基團(tuán)(如中氮茚基)縮合位點(diǎn)的一個(gè)或兩個(gè)原子也可以是氮原子。
雜芳基具體地是呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，三唑基，四唑基，惡唑基，異惡唑基，噻唑基，異噻唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，吲哚基，喹啉基，異喹啉基，2，3-二氮雜萘基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基。
如果存在，立體中心具有或者(R)或者(S)構(gòu)型。
式I化合物的生理上耐受的鹽被理解為其有機(jī)和無機(jī)鹽，如在Reminton的藥物科學(xué)[17版1418頁(1985)]中所述的。考慮到物理和化學(xué)穩(wěn)定性和溶解性，對(duì)于酸性基團(tuán)，特別地，鈉，鉀，鈣和銨鹽是優(yōu)選的；對(duì)于堿性基團(tuán)，特別地，鹽酸，硫酸，磷酸或羧酸或磺酸，如，乙酸，檸檬酸，苯甲酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸和對(duì)甲苯磺酸酯的鹽是優(yōu)選的。
本發(fā)明也涉及制備式I化合物和其生理上耐受的鹽的方法，該方法包括，使式II的化合物
其中的基團(tuán)如上面定義，并且要么是在藥物化學(xué)雜志1995，38，2357頁中已知的，要么類似地制備，與溴化氰反應(yīng)。反應(yīng)在對(duì)溴化氰穩(wěn)定的偶極非質(zhì)子性溶劑例如乙腈，DMA，TMU或NMP中，用不非常親核的強(qiáng)輔助堿例如，K2CO3或Cs2CO3進(jìn)行。合適的反應(yīng)溫度是0℃至所用溶劑沸點(diǎn)之間的溫度；60℃至120℃的溫度是優(yōu)選的。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及下式化合物和其生理上耐受的鹽的用途
其中a)X，Y和Z相同或不同，是N或CR(102)b)R(1)是1.(C1-C10)烷基，2.(C3-C10)烯基，3.(C3-C10)炔基，4.-OR(103)，5.(C3-C8)環(huán)烷基，6.(C4-C10)環(huán)烷基烷基，7.(C5-C10)環(huán)烷基烯基，8.(C5-C10)環(huán)烷基炔基，9.-(CH2)m-B-(CH2)n-R(104)，10.-芐基，11.如在b)項(xiàng)1.，2.，3.或9.中定義的基團(tuán)，它被CO2R(103)單取代，12.如在b)項(xiàng)1.，2.，3.或9.中定義的基團(tuán)，其中1個(gè)至所有的氫原子被氟取代，或13.如在b)項(xiàng)10.中定義的基團(tuán)，它在苯基上被1或2個(gè)選自鹵素，(C1-C4)烷氧基和硝基的相同或不同的基團(tuán)取代，c)R(102)是1.氫，2.鹵素，3.硝基，4.CvH2v+1，5.五氟苯基，6.氰基，7.-O-R(106)，8.苯基，9.苯基(C1-C3)烷基，10.(C1-C10)烷基，11.(C3-C10)烯基，12.苯基(C2-C6)烯基，13.1-咪唑基(CH2)m-，14.1，2，3-三唑基-(CH2)n-，15.四唑基-(CH2)m-，16.-(CH2)o-1-CHR(107)-OR(105)，17.-(CH2)o-O-CO-R(103)，18.-(CH2)o-S-R(106)，19.-S(O)r-R(119)，20.-CH＝CH-(CH2)m-CHR(103)-OR(106)，21.-CH＝CH-(CH2)m-CO-R(108)，22.-CO-R(108)，23.-CH＝CH-(CH2)m-O-CO-R(107)，24.-(CH2)m-CH(CH3)-CO-R(108)，25.-(CH2)o-CO-R(108)，26.-(CH2)o-O-[C＝W]-NH-R(109)，27，-(CH2)o-NR(107)-[C＝W]-OR(109)，28.-(CH2)o-NR(107)-CO-NHR(109)，29.-(CH2)o-NR(107)-SO2R(109)，30.-(CH2)o-NR(107)-[C＝W]-R(109)，31.-(CH2)nF，32.-(CH2)n-O-NO2，33.-CH2-N3，34.-(CH2)n-NO2，35.-CH＝N-NR(105)R(107)，36.鄰苯二甲酰亞胺基(CH2)n-，37.
38.
39.
40.
41.phenyl-SO2-NH-N＝CH-，42
43.-(CH2)n-SO2-NR(107)-CS-NR(106)R(109)，44.-(CH2)n-SO2-NR(107)-CO-NR(106)R(109)，45.-(CH2)o-SO2R(109)，46.如在c)項(xiàng)8.或9.中定義的基團(tuán)，在苯基上被1或2個(gè)選自鹵素，羥基，甲氧基，三氟甲基，CO2R(103)和苯基的相同或不同基團(tuán)取代，47.如在c)項(xiàng)10.，11.或19中定義的基團(tuán)，其中一個(gè)至所有的氫原子被氟取代，48.如在c)項(xiàng)14.中定義的基團(tuán)，被1或2個(gè)選自甲氧羰基和(C1-C4)烷基的相同或不同基團(tuán)取代，49.-(CH2)n-SO2-NR(107)-CO-R(106)，50.-(CH2)n-SO2-NR(107)-CS-R(106)，d)R(103)是1.氫，2.(C1-C8)烷基，3.(C3-C8)環(huán)烷基，4.苯基，5.芐基，6.如在d)項(xiàng)2.中定義的基團(tuán)，其中一個(gè)至所有的氫原子被氟取代；e)R(104)是1.氫，2.(C1-C6)烷基，3.(C3-C8)環(huán)烷基，4.(C2-C4)烯基或5.(C2-C4)炔基；f)R(105)是1.氫，2.(C1-C6)烷基，3.(C3-C8)環(huán)烷基，4.苯基或5.芐基；g)R(106)和R(109)是相同或不同地為1.氫，2.(C1-C6)烷基，它未取代或被1-3個(gè)選自(C1-C6)烷氧基，該烷氧基自身可被1-3個(gè)選自羥基，(C1-C6)烷氧基，氨基，單(C1-C6)烷基氨基，二(C1-C6)烷基氨基取代，(C2-C10)烯基，羥基，氨基，單(C1-C6)烷基氨基，二(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C6-C12)芳基(C1-C4)烷氧羰基氨基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基-(C1-C3)烷基，(C1-C9)雜芳基，羧基和(C1-C4)烷氧羰基的取代基取代；3.(C3-C8)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分是未取代的或被1-3個(gè)選自(C1-C4)烷基和(C2-C4)烯基的取代基取代；4.(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C3)烷基，5.(C6-C12)芳基，優(yōu)選苯基，6.(C6-C10)-芳基-(C1-C4)烷基，7.(C1-C9)雜芳基，它部分或完全被氫化，8.如在g)項(xiàng)5.，6.，7.，9.，15.，16.，17.，19.，20.或21.中定義的基團(tuán)，被1或2個(gè)選自鹵素，羥基，(C1-C4)烷基，甲氧基，硝基，氰基，CO2R(103)，三氟甲基，NR(11 1)R(112)和
的相同或不同基團(tuán)取代，9.(C1-C9)-雜芳基-(C1-C3)烷基，其中雜芳基部分可以部分或完全氫化，10.(C1-C6)烷基，其中1至所有的H原子被氟取代，11.(C2-C10)烯基，(C2-C10)烯?；?C2-C10)二烯基，12.(C3-C8)環(huán)烯基，13.(C3-C8)環(huán)烯基-(C1-C3)-烷基，14.二-或三環(huán)(C4-C10)-環(huán)烯基-(C1-C4)烷基，它也可以被1-3個(gè)(C1-C4)-烷基取代；15.(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基，16.(C6-C10)芳基(C3-C6)烯基，17.(C1-C9)雜芳基(C3-C6)烯基，18.(C3-C6)炔基，19.(C6-C10)芳基(C3-C6)炔基，20.(C1-C9)雜芳基(C3-C6)炔基，21.R(106)和R(109)與帶有它們的氮原子一起形成一個(gè)雜芳基，它也可以部分或完全氫化；h)R(107)是1.氫，2.(C1-C6)烷基，3.(C3-C8)環(huán)烷基，4.(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基，優(yōu)選芐基，5.苯基或6.(C1-C9)雜芳基；i)R(108)是1.氫，2.(C1-C6)烷基，3.(C3-C8)環(huán)烷基，4.苯基-(CH2)q-，5.OR(106)，6.NR(111)R(112)或7.
j)R(110)是氰基，硝基或CO2R(107)；k)R(111)和R(112)相同或不同地是1.氫，2.(C1-C4)烷基，3.苯基，4.芐基，或5.α-甲基芐基；l)D是NR(113)，O或CH2；m)R(113)是氫，(C1-C4)烷基或苯基；n)A是聯(lián)苯基，它是未取代的或被1-4個(gè)、優(yōu)選1或2個(gè)相同或不同的取代基R(114)或R(115)取代；o)R(114)是1.鹵素，2.亞硝基，3.硝基，4.氨基，5.氰基，6.羥基，7.(C1-C6)烷基，8.(C1-C4)烷酰基，9.(C1-C4)烷酰氧基，10.CO2R(103)，11.甲磺酰胺基，12.三氟甲磺酰胺基，13.-CO-NH-OR(109)，14.-SO2-NR(106)R(107)，15.-CH2-OR(107)，16，(C1- C9)雜芳基-(CH2)q-，優(yōu)選1-四唑基，17.(C7-C13)芳?；?，18.
19.
或20.(C6-C12)芳基；p)R(115)是1.氫，2.(C1-C6)烷基，3.(C3-C8)環(huán)烷基，4.(C6-C12)芳基，5.(C7-C13)芳?；?，6.(C1-C4)烷氧基，7.(C1-C4)烷酰氧基，8.(C1-C9)雜芳基，9.CO2R(103)；10.鹵素，11.氰基，12，硝基，13.NR(106)R(107)，14.羥基，15.-CO-NH-CHR(105)-CO2R(103)，16.磺基，17.-SO3R(103)，18.-SO2-NR(107)-CO-NR(106)R(109)或-SO2-NR(107)-CS-NR(106)R(109)，19.-NR(107)-CO-NR(106)-SO2-CH2-R(105)，20.-C(CF3)2OH，21.膦酰氧基，22.-PO3H2，23.-NH-PO(OH)2，24.-S(O)rR(106)，25.-CO-R(108)，26.-COR(106)R(109)，27.-CR(120)(OH)-PO(OH)2，28.在o)項(xiàng)20.中定義的基團(tuán)，29.
30.
31.
32. 5-四唑基-NH-CO-，33.-CO-NH-NH-SO2-CF3，34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.-CO-NH-SO2-R(119)，41.-SO2-NH-CO-R(106)或42.在p)項(xiàng)4.中定義的基團(tuán)，被1或2個(gè)選自鹵素，氰基，硝基，NR(106)R(107)和羥基的相同或不同基團(tuán)取代；43.R(115)與R(114)一起是-CO-NH-SO2-，44.-SO2-NH-CO-O-R(106)，45.-SO2-NH-SO2-NR(106)R(109)，46.-SO2-NH-SO2-R(106)；q)B是O，NR(107)或S；r)W是O或S；s)L是(C1-C3)烷二基；t)R(116)是CO2R(103)或CH2CO2R(103)；u)R(117)是氫，鹵素，(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；v)R(118)是氫，(C1-C4)烷基或苯基；w)R(119)是1.(C1-C6)烷基，2.(C3-C8)環(huán)烷基，3.苯基，4.芐基或5.在w)項(xiàng)1.中定義的基團(tuán)，其中1至所有的H原子被氟取代，x)T是1.一個(gè)單鍵，2.-CO-，3.-CH2-，4.-O-，5.-S-，6.-NR(121)-，7.-CO-NR(121)，8.-NR(121)-CO-，9.-O-CH2-，10.-CH2-O-，11.-S-CH2-，12.-CH2-S，13.-NH-CR(120)R(122)，14.-NR(121)-SO2，15.SO2-NR(121)-，16.-CR(120)R(122)-NH，17.-CH＝CH-，18.-CF＝CF-，19.-CH＝CF-，20.-CF＝CH-，21.-CH2-CH2-，22.-CF2-CF2-，23.-CH[OR(103)]-，24.-CH(OCOR(105))-，25.-C[N＝R(123)]-或26.-[R(124)O]-C-[OR(125)]-y)R(120)和R(122)是相同或不同，為氫，(C1-C5)烷基，苯基，烯丙基或芐基；z)R(121)是氫，(C1-C6)烷基，芐基或烯丙基；a’)R(123)是1.NR(120)R(121)，2.脲基，3.硫脲基，4.甲苯-4-磺?；?.苯磺酰氨基；b’)R(124)和R(125)是，相同或不同，為(C1-C4)烷基或一起為-(CH2)q-；c’)Q是CH2，NH，O或S；d’)m是1，2，3，4或5；e’)n是1，2，3，4或5；f’)o是1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；g’)q是零或1；h’)r是零，1或2；i’)v是1，2，3，4，5或6；用于生產(chǎn)治療或預(yù)防由局部缺血狀況引起的疾病的醫(yī)藥，也用于生產(chǎn)治療損害的呼吸動(dòng)力的醫(yī)藥。
另外，本發(fā)明也涉及式I化合物的用途，用于生產(chǎn)治療或預(yù)防由局部缺血狀況引起的疾病的醫(yī)藥；以及式I化合物用于生產(chǎn)治療或預(yù)防心肌梗塞的醫(yī)藥的用途；還有式I化合物用于生產(chǎn)治療或預(yù)防心絞痛的醫(yī)藥的用途；還有式I化合物用于生產(chǎn)治療或預(yù)防心臟局部缺血的醫(yī)藥的用途；還有式I化合物用于生產(chǎn)治療或預(yù)防末梢和中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血和中風(fēng)的醫(yī)藥的用途；還有式I化合物用于生產(chǎn)治療或預(yù)防外周器官和肢體局部缺血的醫(yī)藥的用途；還有式I化合物用于生產(chǎn)治療休克狀態(tài)的醫(yī)藥的用途；還有式I化合物用于生產(chǎn)用于外科手術(shù)和器官移植的醫(yī)藥的用途；還有式I化合物用于生產(chǎn)用于外科測量的移植物的防腐和儲(chǔ)存的醫(yī)藥的用途；還有式I化合物用于生產(chǎn)治療其中細(xì)胞增生是第一或第二原因的疾病的醫(yī)藥的用途；和其用于生產(chǎn)抗動(dòng)脈粥樣硬化劑或抗糖尿病后期并發(fā)癥，癌癥，纖維性疾病如肺纖維變性，肝纖維變性或腎纖維變性，或前列腺增生的組合物的用途；還有式I化合物用于生產(chǎn)治療損害的呼吸動(dòng)力的醫(yī)藥的用途；以及包含有效量式I化合物的藥物。
類似于本發(fā)明式I化合物的化合物披露于美國專利5482957和5604251。然而，它們沒有在本發(fā)明中總是存在的磺?；桴０穫?cè)鏈。作為血管緊張肽II拮抗劑的咪唑衍生物也在WO9523792，WO9523791，US5391732，EP-A648763中描述。另外，在US5281614中已將三唑衍生物、在WO9220662和藥物化學(xué)雜志(1994)，37(17)，2808-2824中已將三唑啉酮衍生物描述為血管緊張肽II受體拮抗劑。該已知化合物是亞類AT1的血管緊張肽II受體拮抗劑，它在本發(fā)明的化合物I中的作用不存在或者只以很小的程度存在。
本發(fā)明的式I化合物具有良好的抗心律失常性質(zhì)，例如很重要的用于治療在缺氧癥狀的情況下發(fā)生的疾病。由于其藥理性質(zhì)，化合物I特別適合作為用于梗塞預(yù)防和梗塞治療，也用于治療心絞痛的具有心臟保護(hù)成分的抗心律失常藥物，其中它們也在局部缺血引起的損傷的形成，尤其是在局部缺血引起的心律失常的發(fā)生中，保護(hù)性地抑制或大大減少病理過程。
由于其對(duì)病理性低氧和局部缺血狀況的保護(hù)作用，本發(fā)明的式I化合物可以被，作為抑制細(xì)胞內(nèi)Na+-依賴的Cl-/HCO3-交換機(jī)理或鈉/碳酸氫鹽同向轉(zhuǎn)運(yùn)劑的結(jié)果，用作治療所有由局部缺血引起的急性或慢性損傷或其作為第一或第二誘因的疾病的藥物。它們通過降低或防止化學(xué)誘導(dǎo)的損傷而保護(hù)氧急性或慢性供應(yīng)不足的器官，因而適合作為，例如血栓形成，血管痙攣，動(dòng)脈粥樣硬化或在外科排解(例如在腎或肝臟器官移植中，其中該化合物既可以在取出之前在供體內(nèi)保護(hù)器官，或取出期間例如在用其治療或?qū)⑵鋬?chǔ)存在生理浴液中的期間、也可以在移植到接受者身體時(shí)用于保護(hù)取出的器官)或急性腎衰竭中的藥物。式I化合物當(dāng)例如在心臟或者在外周血管上進(jìn)行血管形成術(shù)外科排解時(shí)也是具有保護(hù)作用的有用藥物。對(duì)應(yīng)于其對(duì)局部缺血引起的損傷的保護(hù)作用，該化合物也適合作為用于治療神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血的藥物，其中它們適合，例如，用于治療中風(fēng)或腦水腫。進(jìn)一步地，本發(fā)明的式I化合物也適合用于治療休克，例如，變應(yīng)性，心原性，血容量減少性和細(xì)菌性休克的形成。進(jìn)一步地，本發(fā)明的式I化合物由于其對(duì)于細(xì)胞增生，例如纖維變性細(xì)胞增生和血管平滑肌細(xì)胞增生的強(qiáng)烈抑制作用而卓越。因此，式I化合物適合作為其中細(xì)胞增生是第一或第二起因的疾病的有價(jià)值的治療劑，因此可以用作抗動(dòng)脈粥樣硬化劑，抗糖尿病后期并發(fā)癥，癌癥，纖維性疾病如肺纖維變性，肝纖維變性或腎纖維變性，器官肥大和增生，尤其是前列腺增生或前列腺肥大的藥劑。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，Na+-依賴的Cl-/HCO3-交換機(jī)理或鈉/碳酸氫鹽同向轉(zhuǎn)運(yùn)劑的抑制劑可以通過增加呼吸器官的化學(xué)受體的化學(xué)敏感性而刺激呼吸道。這些化學(xué)受體在一定程度上對(duì)保持有序的呼吸道活性負(fù)責(zé)。它們?cè)谏眢w內(nèi)被低氧，pH降低和二氧化碳升高(高碳酸血)活化并導(dǎo)致呼吸瞬間體積的調(diào)節(jié)。在睡眠期間，呼吸對(duì)于障隘特別敏感并在很大程度上依賴于化學(xué)受體的活性。
通過用抑制Na+-依賴的Cl-/HCO3-交換的物質(zhì)刺激化學(xué)受體改進(jìn)呼吸動(dòng)力，導(dǎo)致呼吸道在如下臨床癥狀和疾病中的改進(jìn)障隘的中心呼吸動(dòng)力(例如中心睡眠呼吸暫停，臥床死亡，手術(shù)后的低氧)，肌肉-相關(guān)的呼吸道疾病，長期換氣后的呼吸道疾病，在適應(yīng)高山地區(qū)期間的呼吸道疾病，梗塞性和混合形式的睡眠呼吸暫停，低氧和高碳酸血的急性和慢性肺病。
含有式I化合物的藥物在這種情況下可以被口服，非腸胃，靜脈內(nèi)，直腸或吸入給藥，優(yōu)選的給藥方式取決于具體的病癥。式I化合物在這種情況下可以單獨(dú)或與藥用輔助劑一起使用，并可以用作獸藥和人藥。
對(duì)于所需的藥物制劑合適的輔助劑對(duì)于本專業(yè)熟練的技術(shù)人員以其專業(yè)知識(shí)為基礎(chǔ)是熟悉的。除了溶劑，凝膠-形成劑，栓劑基質(zhì)，片劑輔助劑，和其它載體之外，還可以用，例如，抗氧化劑，分散劑，乳化劑，消泡劑，矯味劑，防腐劑，增溶劑或著色劑。
對(duì)于口服給藥形式，活性化合物與合適的添加劑，如賦形劑，穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合，通過常規(guī)方法制成合適的給藥形式，如片劑，包衣片劑，硬膠囊，水，醇或油溶液?？杀皇褂玫亩栊再x形劑有，例如，阿拉伯膠，苦土，碳酸鎂，磷酸鉀，乳糖，葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉。在這種情況下，制備既可以以干的也可以以濕的顆粒的方式進(jìn)行。合適的油狀賦形劑或溶劑有，例如，植物或動(dòng)物油，如葵花籽油或魚肝油。
對(duì)于皮下或靜脈內(nèi)給藥，活性化合物，如果需要，與常用物質(zhì)如增溶劑，乳化劑或其它輔助劑被制成溶液，懸浮液或乳化液?？赡艿娜軇┯?，例如水，生理食鹽溶液或醇，如乙醇，丙醇，甘油，還有糖溶液如葡萄糖或甘露糖醇溶液，以及各種提到的溶劑的混合物。
用于以氣霧劑或噴霧劑形式給藥的合適的藥物制劑有，例如，式I的活性化合物在藥用溶劑如，尤其是，乙醇或水，或這類溶劑的混合物中的溶液，懸浮液或乳化液。
如果需要，制劑也可以含有其它藥用輔助劑如表面活性劑，乳化劑和穩(wěn)定劑以及推進(jìn)氣體。這類制劑一般以大約0.1至10、尤其是大約0.3至3重量％含有活性化合物。
被給藥的式I化合物的劑量和給藥的頻率取決于所用化合物的效能和作用周期；另外，也取決于被治療的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，還有患者的性別，年齡，體重和被治療的各個(gè)哺乳動(dòng)物的響應(yīng)。
平均起來，在患者體重大約75kg的情況下，式I化合物的日劑量為至少0.001mg/kg，優(yōu)選0.01mg/kg，至多10mg/kg。優(yōu)選1mg/kg體重。在疾病急性發(fā)作的情況下，例如在患有心肌梗塞時(shí)，也需要更高尤其是更頻繁的劑量，例如高達(dá)每天4個(gè)單劑量。尤其是在i.v.給藥的情況下，例如在梗塞患者急性發(fā)作的情況下需要高達(dá)每天200mg。
式I化合物可以作為單獨(dú)的活性化合物或與其它藥理活性化合物結(jié)合。
式I化合物和/或其生理上耐受的鹽可被用于實(shí)現(xiàn)有利的治療作用，與其它藥理活性化合物一起，用于治療或預(yù)防上述病癥，尤其是用于治療心血管疾病。與鈉/氫交換劑(NHE)抑制劑和/或與其它類型的心血管活性化合物結(jié)合是優(yōu)選的。
本發(fā)明還非常一般地涉及a)NCBE抑制劑和/或其生理上耐受的鹽與NHE抑制劑和/或其生理上耐受的鹽組合；b)NCBE抑制劑和/或其生理上耐受的鹽與其它類型的心血管活性化合物的活性物質(zhì)和/或其生理上耐受的鹽組合；還有c)NCBE抑制劑和/或其生理上耐受的鹽與NHE抑制劑和/或其生理上耐受的鹽與其它類型的心血管活性化合物和/或其生理上耐受的鹽的活性物質(zhì)組合。優(yōu)選使用的組合是其中式I的NCBE抑制劑和/或其生理上耐受的鹽。
已知的并且被認(rèn)作NHE抑制劑的活性化合物是胍衍生物，優(yōu)選?；?，如在Edward J.Cragoe，Jr.，“利尿劑，化學(xué)，藥理學(xué)和藥物”，J.Wiley&Sons(1983)，303-341中所述的，或在DE19737224.4中提到的NHE抑制劑。合適的NHE抑制劑有，例如，苯甲?；胰缦铝形墨I(xiàn)所述的US5292755，US5373024，US5364868，US5591754，US5516805，US5559153，US5571842，US5641792，US5631293，EP-A577024，EP-A602522，EP-A602523，EP-A603650，EP-A604852，EP-A612723，EP-A627413，EP-A628543，EP-A640593，EP-A640588，EP-A702001，EP-A713864，EP-A723956，EP-A754680，EP-A765868，EP-A774459，EP-A794171，DE19624178.2，DE19713427.0。如在EP-A556673，EP-A791577，EP-A794172，DE19624178.2中所述的鄰位-取代的苯甲?；?；如在EP-A690048中所述的鄰位-氨基-取代的胍；如在EP-A590455中所述的異喹啉；如在EP-A639573中所述的苯并-稠合的5-員雜環(huán)；如在EP-A640587中所述的二?；?取代的胍；如在US5547953中所述的?；遥蝗缭赨S5567734，EP-A688766中所述的帶有全氟烷基的苯基取代的烷基-或烯基羧酸；如在EP-A676395中所述的雜芳酰基胍；如在EP-A682017中所述的雙環(huán)雜芳?；?；如在EP-A738712中所述的茚酰基胍；如在EP-A748795中所述的芐氧羰基胍；如在EP-A744397中所述的帶有氟苯基的苯基取代的烯基羧酸胍；如在EP-A755919中所述的取代的肉桂?；遥蝗缭贓P-A771788中所述的磺?；?；如在EP-A774458，EP-A774457中所述的苯二羧酸二胍；如在EP-A787717中所述的二芳基羧酸二胍；如在EP-A790245中所述的取代的苯硫基烯基羧酸胍；如在DE19621319.3中所述的二鄰位取代的苯甲酰基胍；如在DE19621482.3和DE19621483.1中所述的取代的2-萘基胍；如在EP-96112275.1中所述的1，2-二氫化茚亞基乙?；?；如在DE19633966.9中所述的苯基取代的烯基羧酸胍；如在EP667341中所述的氨基哌啶基苯甲?；?；如在EP694537中所述的雜環(huán)氧基芐基胍；如在EP704431中所述的鄰位取代的苯甲?；?；如在EP-A699660中所述的鄰位取代的烷基芐基胍；如在EP-A699666中所述的鄰位取代的雜環(huán)基苯甲?；?；如在EP-A708088中所述的鄰位取代的5-甲基磺?；郊柞；?；如在EP-A723963中所述的具有4-氨基取代基的鄰位取代的5-烷基磺?；郊柞；遥蝗缭贓P-A743301中所述的具有4-巰基取代基的鄰位取代的5-烷基磺?；郊柞；遥蝗缭贓P-A758644中所述的4-磺?；?-亞磺酰基芐基胍；如在EP-A760365中所述的烯基苯甲?；?；如在DE19548708中所述的具有稠合的，環(huán)狀砜的苯甲?；?；如在WO9426709中所述的苯甲酰基-，多環(huán)芳?；?和雜芳?；?；如在WO9604241中所述的3-芳基/雜芳基苯甲?；?；如在WO9725310中所述的在5-位具有堿性酰氨基的3-苯基苯甲?；?；如在WO9727183中所述的在5-位具有堿性取代基的3-二鹵代噻吩基-或3-二鹵代苯基苯甲?；遥蝗缭赪O9512584中所述的在4-位具有某些氨基取代基的3-甲基磺?；郊柞；?；如在WO9512592中所述的氨氯吡脒衍生物；如在WO9726253中所述的，在4-位具有某些氨基取代基的3-甲基磺酰基苯甲?；?；如在EP-A622356和EP-A708091中所述的吲哚?；?；如在EP787728中所述的具有稠合的附加環(huán)系的吲哚酰基胍；如在WO9504052中所述的甲基胍衍生物；如在EP-A719766中所述的1，4-苯并惡嗪?；?；如在JP8225513中所述的5-溴-2-萘甲酰基胍；如在EP-A726254中所述的，在2-位具有苯基的喹啉-4-羰基胍；如在JP09059245中所述的肉桂?；?；如在JP9067332中所述的具有萘取代基的丙烯?；?；如在JP9067340中所述的具有吲哚取代基的丙烯?；遥换蛉缭赪O9711055中所述的雜芳基-取代的丙烯?；?，和其生理上耐受的鹽。
優(yōu)選的NHE抑制劑是在上面的文獻(xiàn)中強(qiáng)調(diào)為優(yōu)選的化合物。非常優(yōu)選的化合物是cariporide(HOE642)，HOE694，EMD96785，F(xiàn)R168888，F(xiàn)R183998，SM-20550，KBR-9032，和其生理上耐受的鹽。最優(yōu)選的是cariporide或其生理上耐受的鹽。
一類具有心血管活性、可以與NCBE抑制劑治療上有益地組合或可以另外與NCBE抑制劑和NHE抑制劑的結(jié)合物組合的活性化合物的例子有β-受體阻斷劑，鈣拮抗劑，血管緊張肽-轉(zhuǎn)化酶抑制劑，血管緊張肽受體阻斷劑，環(huán)利尿劑，噻嗪類利尿劑，鉀-貧乏利尿劑，醛甾酮拮抗劑，如在，例如，降低血壓中應(yīng)用，還有強(qiáng)心苷或其它在治療心臟機(jī)能不全和充血性心衰竭中用于增加收縮力的藥劑，還有類型I-IV的抗心律失常藥，硝酸酯，KATP開通劑，KATP阻斷劑，藜蘆次堿-可活化的鈉通道抑制劑，等等。例如下列藥物是合適的萘心安，氨酰心安，美多心安；鈣拮抗劑鹽酸硫氮卓酮，鹽酸戊脈安，硝苯吡啶；ACE抑制劑羥甲丙脯酸，enalapril，ramipril；trandolapril，quinapril，spirapril，優(yōu)選ramipril或trandolapril；血管緊張肽II受體拮抗劑losartan，valsartan，telmisartan，eprosartan，tasosartan，candesartan，irbesartan；環(huán)利尿劑速尿靈，苯吡磺苯酸，胺吡磺異丙脲；噻嗪類利尿劑雙氫氯噻嗪，甲苯喹唑酮，茚磺苯酰胺；鉀-貧乏利尿劑氨氯吡脒，氨苯喋啶，螺內(nèi)酯；強(qiáng)心苷地高辛，洋地黃毒甙，毒毛旋花甙K；抗心律失常藥乙胺碘呋酮，甲磺胺心定，溴芐銨，哌氟酰胺；硝酸酯甘油三硝酸酯；K+(ATP)開通劑cromakalim，lemakalim，nocorandil，pinacidil，長壓定；藜蘆次堿-可活化的Na+通道抑制劑。
這類特別有益的成分與NCBE抑制劑的組合的例子有非-滅活的鈉通道(藜蘆次堿-可活化的鈉通道)的阻斷劑。NCBE抑制劑與有非-滅活的鈉通道(藜蘆次堿-可活化的鈉通道)的阻斷劑的組合是適合用于梗塞和再梗塞預(yù)防和梗塞治療，也用于治療心絞痛并抑制局部缺血引起的心律失常，心動(dòng)過速和室纖維性顫動(dòng)的形成和維持，NCBE抑制劑與有非-滅活的鈉通道阻斷劑的組合也預(yù)防性地抑制或大大降低在局部缺血引起的損傷形成中的病理過程。由于其對(duì)病理性低氧和局部缺血狀況的增強(qiáng)的保護(hù)作用，根據(jù)本發(fā)明NCBE抑制劑與有非-滅活的鈉通道阻斷劑的組合，作為強(qiáng)烈抑制Na+流入細(xì)胞內(nèi)的結(jié)果，被用作用于治療所有由局部缺血引起的急性或慢性損傷或其作為第一或第二起因的疾病的藥物。這涉及其用作在外科排解，例如，例如在器官移植中，其中NCBE抑制劑與有非-滅活的鈉通道阻斷劑的組合既可以在取出之前在供體內(nèi)保護(hù)器官，或取出期間例如在用其治療或?qū)⑵鋬?chǔ)存在生理浴液中期間、也可以在移植到接受者身體時(shí)用于保護(hù)取出的器官。NCBE抑制劑與有非-滅活的鈉通道阻斷劑的組合當(dāng)進(jìn)行血管形成術(shù)外科排解，例如在心臟上，以及外周血管上時(shí)，是有價(jià)值的，保護(hù)作用的藥物。根據(jù)其對(duì)局部缺血引起的損傷的保護(hù)作用，NCBE抑制劑與有非-滅活的鈉通道阻斷劑的組合也適合作為用于治療神經(jīng)系統(tǒng)，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血的藥物，其中它們適合，例如，用于治療中風(fēng)或腦水腫。進(jìn)一步地，根據(jù)本發(fā)明的NCBE抑制劑與有非-滅活的鈉通道阻斷劑的組合也適合用于治療休克，例如，變應(yīng)性，心原性，血容量減少性和細(xì)菌性休克的形成。
除了作為固定組合給藥外，本發(fā)明也涉及NCBE抑制劑與NHE抑制劑和/或其它類型的用于治療上述疾病的心血管活性化合物的同時(shí)，分開或連續(xù)給藥。
本發(fā)明還涉及包含a)NCBE抑制劑和NHE抑制劑和/或其生理上耐受的鹽；或b)NCBE抑制劑和其它類型的心血管活性化合物的活性物質(zhì)和/或其生理上耐受的鹽；或c)NCBE抑制劑和NHE抑制劑和/或其生理上耐受的鹽與其它類型的心血管活性化合物和/或其生理上耐受的鹽的活性物質(zhì)的藥物制劑。
優(yōu)選的藥物制劑是其中含有式I化合物和/或其生理上耐受的鹽作為NCBE抑制劑的制劑。
通過組合給藥，一個(gè)組合成分的效果可以通過各個(gè)其它成分增強(qiáng)，即根據(jù)本發(fā)明的組合物或制劑的作用和/或作用周期比各個(gè)單個(gè)成分的作用和/或作用周期更強(qiáng)或更持久(協(xié)同作用)。在組合給藥的情況下，這導(dǎo)致與單個(gè)給藥相比，降低各個(gè)組合成分的劑量。根據(jù)本發(fā)明的組合物或制劑具有被給藥的活性化合物的量可以明顯降低，而不希望有的副作用可以被消除或大大降低的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及商品藥包，包含作為藥物活性的化合物a)NCBE抑制劑和NHE抑制劑和/或其生理上耐受的鹽；或b)NCBE抑制劑和其它類型的心血管活性化合物的活性物質(zhì)和/或其生理上耐受的鹽；或c)NCBE抑制劑，NHE抑制劑和/或其生理上耐受的鹽和其它類型的心血管活性化合物和/或其生理上耐受的鹽的活性物質(zhì)，在各種情況下與在治療或預(yù)防上述病癥，尤其是治療心血管疾病時(shí)，以同時(shí)，分開或連續(xù)給藥的組合使用這些活性化合物的器械一起。
優(yōu)選的商品藥包是含有式I化合物作為NCBE抑制劑的。
根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑可以，例如，通過強(qiáng)烈混合粉末狀單個(gè)成分，或通過將單個(gè)成分溶于合適的溶劑，例如，低級(jí)醇中，然后除去溶劑而制得。
在根據(jù)本發(fā)明的組合物和制劑中，NCBE抑制劑與NHE抑制劑或具有心血管活性的物質(zhì)的重量比有利地是1∶0.01至1∶100，優(yōu)選地1∶0.1至1∶10。
根據(jù)本發(fā)明的組合物和制劑含有總量優(yōu)選地為0.5-99.5重量％，特別是4-99重量％的這些活性化合物。
當(dāng)根據(jù)本發(fā)明用于哺乳動(dòng)物，優(yōu)選地用于人時(shí)，各種活性化合物成分的劑量例如在0.001至100mg/kg/天的范圍內(nèi)變化?？s寫如下Bn 芐基CH2Cl2二氯甲烷DCl 解吸-化學(xué)離子化DIP 二異丙基醚DMA 二甲基乙酰胺DME 二甲氧基乙烷DMF N，N-二甲基甲酰胺EA 乙酸乙酯(EtOAc)EI 電子撞擊eq 當(dāng)量ES 電子噴射離子化Et 乙基FAB 快速原子轟擊HEP 正庚烷HOAc 乙酸Me 甲基MeOH 甲醇mp 熔點(diǎn)MTB 甲基叔丁基醚NCBE 鈉-依賴的氯化物/碳酸氫鹽交換劑NHE 鈉/氫交換劑NMP N-甲基吡咯烷酮RT 室溫THF 四氫呋喃TMU N，N，N’，N’-四甲基脲Tol 甲苯CNS 中樞神經(jīng)系統(tǒng)從磺酰胺制備磺?；璋返囊话悴僮鲗⒒酋０吩先苡?0ml/mmol無水乙腈中，滴加3摩爾當(dāng)量K2CO3和1摩爾當(dāng)量BrCN在乙腈中的5N溶液，混合物被加熱回流直到轉(zhuǎn)換完全(典型的反應(yīng)時(shí)間1-6小時(shí))。然后將反應(yīng)混合物用硅膠層析而不進(jìn)一步處理。實(shí)施例12-丁基-5-甲硫基-3-(2’-氰基氨基磺?；?聯(lián)苯-4-基甲基)-3H-咪唑-4-羧酸乙酯
將975mg1-[[2’-(氨基磺?；?(1，1’-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-2-丁基-4-(甲硫基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(藥物化學(xué)雜志，1995，38，2357頁)溶于10ml無水乙腈中，然后加入276mg碳酸鉀和2ml溴化氰在乙腈中的1N溶液，混合物加熱回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物用硅膠層析，用EA/MeOH 10∶1洗脫，結(jié)晶后，得到780mg無色無定形固體，分解。mp111℃分解，Rf(EA/MeOH 10∶1)＝0.2MS(FAB)513(M+H)+實(shí)施例22-丁基-5-甲硫基-3-(3’-氰基氨基磺?；?聯(lián)苯-4-基甲基)-3H-咪唑-4-羧酸乙酯
a)3-溴-N-二甲基氨基亞乙基苯磺酰胺將20.3g 3-溴苯磺酰胺溶于120ml DMF，并在室溫下滴加57ml二甲基甲酰胺二甲基縮酮。混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，在室溫下放置3天。然后將反應(yīng)混合物倒入1.2L水中并攪拌90分鐘，濾出白色沉淀。產(chǎn)物在50℃真空干燥，得到20.5g白色晶體，mp122℃。Rf(EA)＝0.59MS(DCI)291(M+H)+b)4’-甲基聯(lián)苯-3-磺酸二甲基氨基亞甲基酰胺將2.9g 3-溴-N-二甲基氨基亞乙基苯磺酰胺，1.5g對(duì)甲苯基硼酸，112mg乙酸Pd(II)和224mg三苯膦溶于60ml甲苯和17ml乙醇中，加入10ml 2N碳酸鈉水溶液，混合物回流7小時(shí)。將反應(yīng)混合物溶于150ml飽和碳酸鈉水溶液和150ml水中，每次用200ml EA萃取3次。萃取液用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。用MTB硅膠層析給出1.8g無色泡沫體。Rf(EA/HEP2∶1)＝0.22MS(DCI)302(M+H)+c)4’-溴甲基聯(lián)苯-3-磺酸二甲基氨基亞甲基酰胺將1.7g 4’-甲基聯(lián)苯-3-磺酸二甲基氨基亞甲基酰胺溶于30ml氯苯中，在130℃加入1.0gN-溴代琥珀酰亞胺和10mg過氧化苯甲酰，將混合物回流30分鐘。反應(yīng)混合物用150ml EA溶解并每次用150ml飽和碳酸鈉水溶液和飽和亞硫酸鈉的8∶1混合物洗兩次。水相然后每次用150ml EA萃取兩次。合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。用MTB硅膠層析給出1.6g淺黃色油狀物。Rf(EA)＝0.59MS(DCI)291(M+H)+d)2-丁基-3-[3’-(二甲基氨基亞甲基氨基磺酰基)聯(lián)苯-4-基甲基]-5-(甲基甲硫基)-3H-咪唑-4-羧酸乙酯將1.6g 4’-溴甲基聯(lián)苯-3-磺酸二甲基氨基亞甲基胺，990mg 2-丁基-5-甲基甲硫基-3H-咪唑-4-羧酸乙酯(藥物化學(xué)雜志，1995，38，2357頁)和碳酸鉀在室溫下在12ml DMF中攪拌4小時(shí)，然后放置過夜。然后將反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌6小時(shí)，倒入125ml飽和碳酸氫鈉水溶液和125ml水中，每次用200ml EA萃取3次。萃取液用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。在硅膠上用EA/HEP2∶1層析，給出1.1g無色油狀物。Rf(EA/HEP1∶1)＝0.10MS(ES)543(M+H)+e)2-丁基-5-甲基甲硫基-3-(3’-氨基磺?；?lián)苯-4-基甲基)-3H-咪唑-4-羧酸乙酯將1.1g 2-丁基-3-[3’-(二甲基氨基亞甲基氨基磺?；?聯(lián)苯-4-基甲基]-5-(甲基甲硫基)-3H-咪唑-4-羧酸乙酯溶于20ml甲醇中，加入10ml飽和鹽酸水溶液。將混合物加熱回流4小時(shí)，然后用6N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH＝5-6，用50ml水稀釋，每次用150ml EA萃取3次。萃取液用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。在硅膠上用EA/HEP1∶1層析，給出950mg無色泡沫體。Rf(EA/HEP 1∶1)＝0.38MS(ES)488(M+H)+f)2-丁基-5-甲基甲硫基-3-(3’-氰基氨基磺?；?聯(lián)苯-4-基甲基)-3H-咪唑-4-羧酸乙酯720mg 2-丁基-5-甲硫基-3-(3’-氨基磺?；?lián)苯-4-基甲基)-3H-咪唑-4-羧酸乙酯根據(jù)從磺酰胺制備磺?；璋返囊话悴僮鞣磻?yīng)，得到550mg無定形固體。Rf(EA/MeOH 10∶1)＝0.38MS(ES)513(M+H)+類似于實(shí)施例2合成實(shí)施例3-9的標(biāo)題化合物實(shí)施例32-丁基-5-甲基甲硫基-3-(4’-氰基氨基磺酰基-聯(lián)苯-4-基甲基)-3H-咪唑-4-羧酸乙酯
mp244℃分解Rf(EA/MeOH 10∶1)＝0.17MS(ES)513(M+H)+實(shí)施例42-丁基-5-甲基甲硫基-3-(2’-氰基氨基磺?；?聯(lián)苯-3-基甲基)-3H-咪唑-4-羧酸乙酯
mp188℃分解Rf(EA/MeOH 10∶1)＝0.19MS(ES)513(M+H)+實(shí)施例52-丁基-5-甲基甲硫基-3-(3’-氰基氨基磺?；?聯(lián)苯-3-基甲基)-3H-咪唑-4-羧酸乙酯
mp112℃分解Rf(EA/MeOH 10∶1)＝0.15MS(ES)513(M+H)+實(shí)施例62-丁基-5-甲基甲硫基-3-(4’-氰基氨基磺酰基-聯(lián)苯-3-基甲基)-3H-咪唑-4-羧酸乙酯
Rf(EA/MeOH 10∶1)＝0.36MS(ES)513(M+H)+實(shí)施例72-丁基-5-甲基甲硫基-3(2’-氰基氨基磺?；?聯(lián)苯-2-基甲基)-3H-咪唑-4-羧酸乙酯
mp105℃分解Rf(EA/MeOH 10∶1)＝0.23MS(ES)513(M+H)+實(shí)施例82-丁基-5-甲基甲硫基-3-(3’-氰基氨基磺酰基-聯(lián)苯-2-基甲基)-3H-咪唑-4-羧酸乙酯
實(shí)施例92-丁基-5-甲基甲硫基-3-(4’-氰基氨基磺?；?聯(lián)苯-2-基甲基)-3H-咪唑-4-羧酸乙酯
mp116℃分解Rf(EA/MeOH 10∶1)＝0.23MS(ES)513(M+H)+從2-環(huán)丙基-5-甲基甲硫基-3-(4’-氨基磺?；?聯(lián)苯-2-基甲基)-3H-咪唑-4-羧酸乙酯(藥物化學(xué)雜志，1995，38，2357頁)類似于實(shí)施例2合成實(shí)施例10的標(biāo)題化合物實(shí)施例102-環(huán)丙基-5-甲基甲硫基-3-(2’-氰基氨基磺?；?聯(lián)苯-2-基甲基)-3H-咪唑-4-羧酸乙酯
mp＞260℃Rf(EA/MeOH 10∶1)＝0.30MS(ES)497(M+H)+實(shí)施例114’-(4-氯-5-甲?；?2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺?；桴０?
a)4’-(4-氯-5-甲?；?2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酸二甲基氨基亞甲基酰胺將2.1g 4-氯-5-甲酰基-2-苯基咪唑(化學(xué)藥物公報(bào)1976，24(5)，960)，3.8g 4’-溴甲基聯(lián)苯-2-磺酸二甲基氨基亞甲基胺(藥物化學(xué)雜志，1995，38，2357頁)和2.8g碳酸鉀在室溫下、在50ml DMF中攪拌30小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入500ml水中，每次用250ml EA萃取2次。然后將有機(jī)相用100ml水洗滌并用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。在硅膠上用MTB層析給出1.9g白色晶種粉末，mp193℃。Rf(MTB)＝0.19 MS(ES)507(M+H)+b)4’-(4-氯-5-甲?；?2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酰胺將1.9g 4’-(4-氯-5-甲?；?2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酸二甲基氨基亞甲基酰胺溶于20ml乙醇中，加入20ml飽和鹽酸溶液。將混合物加熱回流2小時(shí)，然后真空除去揮發(fā)成分，殘余物溶于200ml水中，溶液用氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH-7并攪拌1小時(shí)，抽濾出沉淀。真空干燥產(chǎn)物，得到1.7g無色固體，mp215℃分解。Rf(MTB)＝0.57MS(FAB)452(M+H)+c)4’-(4-氯-5-甲?；?2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酰基氰酰胺800mg 4’-(4-氯-5-甲?；?2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酰胺根據(jù)從磺酰胺制備磺?；桴０返囊话悴僮鞣磻?yīng)，得到650mg無定形固體。Rf(EA/MeOH 10∶1)＝0.18MS(ES)477(M+H)+實(shí)施例124’-(4-甲氧基-5-甲?；?2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺?；桴０?
a)4’-(4-甲氧基-5-甲?；?2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酰胺將700mg 4’-(4-氯-5-甲酰基-2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酰胺(實(shí)施例11b)和620mg氫氧化鈉溶于10ml甲醇，加熱回流1小時(shí)。真空除去溶劑，剩余物溶于20ml水中，溶液用鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至pH＝7，濾出沉淀。將其真空干燥，得到650mg無色固體，mp188℃。Rf(DIP/MTB1∶1)＝0.26MS(FAB)488(M+H)+b)4’-(4-甲氧基-5-甲?；?2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酰基氰酰胺650mg 4’-(4-甲氧基-5-甲?；?2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酰胺根據(jù)從磺酰胺制備磺酰基氰酰胺的一般操作反應(yīng)，得到600mg無定形固體。Rf(EA/MeOH 10∶1)＝0.18MS(ES)472(M+H)+實(shí)施例132-丁基-3-(2’-氰基氨基磺?；?lián)苯-4-基甲基)-3H-咪唑-4-羧酸乙酯
a)1-[[2’-(氨基磺?；?(1，1’-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-2-丁基-1H-咪唑-5-基羧酸乙酯將244mg1-[[2’-(氨基磺?；?(1，1’-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-2-丁基-4-(甲硫基)-1H-咪唑-5-基羧酸乙酯(藥物化學(xué)雜志，1995，38，2357)溶于10ml乙醇中，加入200mg阮內(nèi)鎳。然后將混合物回流6小時(shí)，再加入200mg阮內(nèi)鎳并再次回流3小時(shí)。濾出殘余物，真空除去溶劑。得到200mg無色油狀物。Rf(DIP/MTB1∶1)＝0.12MS(FAB)442(M+H)+b)2-丁基-3-(2’-氰基氨基磺酰基聯(lián)苯-4-基甲基)-3H-咪唑-4-羧酸乙酯140mg 1-[[2’-(氨基磺?；?(1，1’-聯(lián)苯)-4-基]甲基]-2-丁基-1H-咪唑-5-基羧酸乙酯根據(jù)從磺酰胺制備磺?；桴０返囊话悴僮鞣磻?yīng)(反應(yīng)時(shí)間1小時(shí))得到90mg白色晶體，mp 121℃分解。Rf(EA/MeOH5∶1)＝0.20IR(C≡N)2174.7cm-1MS(ES)467(M+H)+實(shí)施例144’-(2-丁基-5-氰基-4-甲氧基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酰基氰酰胺
a)4’-[2-丁基-5-(羥基亞氨基甲基)-4-甲氧基咪唑-1-基甲基]聯(lián)苯-2-磺酰胺將4.1g 4’-(4-甲氧基-5-甲?；?2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酰胺(實(shí)施例12a)溶于500ml甲醇，加入3.3g鹽酸羥胺和1.2g1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?1小時(shí)，然后用200ml飽和碳酸氫鈉水溶液和200ml水處理，每次用400ml EA萃取6次。萃取液用硫酸鈉干燥并真空除去溶劑。得到4.5g無色油狀物。Rf(MTB/甲苯1∶1)＝0.32b)4’-(2-丁基-5-氰基-4-甲氧基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酸乙酰胺將210mg 4’-[2-丁基-5-(羥基亞氨基甲基)-4-甲氧基咪唑-1-基甲基]聯(lián)苯-2-磺酰胺溶于4ml吡啶中并加入4ml乙酸酐。將混合物回流170分鐘，然后倒入200ml冰冷卻的飽和碳酸氫鈉水溶液中，每次用80ml EA萃取3次。萃取液用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。得到230mg無色油狀物。Rf(MTB/甲苯1∶1)＝0.32 MS(FAB)467(M+H)+c)4’-(2-丁基-5-氰基-4-甲氧基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酰胺將2.1g4’-(2-丁基-5-氰基-4-甲氧基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酸乙酰胺懸浮于40ml 20％硫酸水溶液中，混合物被回流3小時(shí)。將反應(yīng)混合物滴加到400ml KH2PO4的2/3M水溶液中，并每次用300ml EA萃取3次。萃取液用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。在硅膠上用MTB層析給出1.6g無色油狀物。Rf(MTB)＝0.48d)4’-(2-丁基-5-氰基-4-甲氧基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺?；桴０?60mg4’-(2-丁基-5-氰基-4-甲氧基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酰胺根據(jù)從磺酰胺制備磺?；桴０返囊话悴僮鞣磻?yīng)(反應(yīng)時(shí)間1小時(shí))，得到300mg白色晶體，mp 160℃分解。Rf(EA/MeOH5∶1)＝0.27IR(C≡N)2177.2cm-1MS(ES)450(M+H)+實(shí)施例154’-(2-丁基-4-氯-5-甲?；溥?1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺?；桴０?
a)4’-(2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酰胺將10.6g4’-(2-丁基-4-氯-5-甲?；溥?1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酸二甲基氨基亞甲基酰胺(藥物化學(xué)雜志，1995，38，2357)溶于200ml甲醇中并加入100ml飽和鹽酸水溶液?；旌衔锉换亓?小時(shí)，冷卻后用2N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH＝5-6并每次用200ml EA萃取4次。萃取液用硫酸鈉干燥并真空除去溶劑。得到9.2g無色油狀物。Rf(EA/HEP2∶1)＝0.46b)4’-(2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺?；桴０穼?60mg 4’-(2-丁基-4-氯-5-甲酰基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酰胺根據(jù)從磺酰胺制備磺?；桴０返囊话悴僮鞣磻?yīng)(反應(yīng)時(shí)間75分鐘)，得到110mg白色晶體，mp135℃分解。Rf(EA/MeOH5∶1)＝0.28IR(C≡N)2176.9cm-1MS(ESI)457(M+H)+類似于實(shí)施例1合成實(shí)施例16-19的標(biāo)題化合物實(shí)施例165-甲基甲硫基-2-丙基-3-(2’-氨基磺?；?lián)苯-4-基甲基)-3H-咪唑-4-羧酸乙酯
mp165℃(分解) Rf(EA/MeOH5∶1)＝0.42IR(C≡N)2178.6cm-1MS(ES)499(M+H)+實(shí)施例172-乙基-5-甲基甲硫基-3-(2’-氰基氨基磺?；?lián)苯-4-基甲基)-3H-咪唑-4-羧酸乙酯
mp94℃(分解) Rf(EA/MeOH5∶1)＝0.38IR(C≡N)2173.3cm-1MS(ES)485(M+H)+實(shí)施例182-甲基-5-甲基甲硫基-3-(2’-氰基氨基磺?；?lián)苯-4-基甲基)-3H-咪唑-4-羧酸乙酯
mp169℃(分解) Rf(EA/MeOH5∶1)＝0.29IR(C≡N)2173.3cm-1MS(ES)471(M+H)+實(shí)施例192-異丙基-5-甲基甲硫基-3-(2’-氰基氨基磺酰基聯(lián)苯-4-基甲基)-3H-咪唑-4-羧酸乙酯
mp276℃(分解) Rf(EA/MeOH5∶1)＝0.28IR(C≡N)2178.8cm-1MS(ES)499(M+H)+實(shí)施例202-丁基-5-甲基甲硫基-3-(2’-氰基氨基磺?；?lián)苯-4-基甲基)-3H-咪唑-4-羧酸異丙基酯
a)2-丁基-5-甲基甲硫基-3-(2’-氨基磺?；?lián)苯-4-基甲基)-3H-咪唑-4-羧酸異丙基酯將980mg2-丁基-5-甲基甲硫基-3-(2’-氨基磺?；?lián)苯-4-基甲基)-3H-咪唑-4-羧酸乙酯溶于10ml異丙醇中然后加入590μl異丙醇鈦(IV)。將混合物回流8小時(shí)，再加入1.2ml異丙醇鈦(IV)。再回流11小時(shí)之后，將混合物倒入200ml飽和碳酸氫鈉水溶液中并用200ml水稀釋。每次用150ml EA萃取3次，萃取液用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。在硅膠上用EA/HEP1∶2層析給出420mg無色油狀物。Rf(MTB/HEP/CHCl32∶1∶1)＝0.36b)2-丁基-5-甲基甲硫基-3-(2’-氰基氨基磺?；?lián)苯-4-基甲基)-3H-咪唑-4-羧酸異丙基酯410mg 2-丁基-5-甲基甲硫基-3-(2’-氨基磺?；?lián)苯-4-基甲基)-3H-咪唑-4-羧酸異丙基酯根據(jù)從磺酰胺制備磺酰基氰酰胺的一般操作反應(yīng)(反應(yīng)時(shí)間2小時(shí))，得到310mg白色晶體，mp113℃分解。Rf(EA/MeOH5∶1)＝0.16IR(C≡N)2178.2cm-1MS(ES)527(M+H)+實(shí)施例212-丁基-3-(2’-甲基-5’-氰基氨基磺?；?lián)苯-4-基甲基)-5-甲基甲硫基-3H-咪唑-4-羧酸乙酯
a)4，4，5，5-四甲基-2-對(duì)甲苯并[1.3.2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷(dioxaborolane)將1.4g對(duì)甲苯基硼酸，1.2g頻哪醇和催化量(大約2mg)對(duì)甲苯磺酸分3次每次40ml懸浮于甲苯中，在每種情況下都真空除去揮發(fā)性成分。然后將混合物在高真空中干燥，得到2.0g淺黃色油狀物。Rf(EA/HEP)＝0.86b)2-(4-溴甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-2-對(duì)甲苯并[1.3.2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷將2.0g4，4，5，5-四甲基-2-對(duì)甲苯并[1.3.2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷溶于50ml氯苯中，在沸騰的溫度下分批加入1.7gN-溴代琥珀酰亞胺和5mg過氧化苯甲酰。將混合物回流4小時(shí)，冷卻后用200ml EA稀釋。每次用100ml飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和硫酸鈉水溶液的8∶1混合物洗滌兩次，然后水相每次用100ml EA萃取2次，合并的有機(jī)相用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，在硅膠上用EA/HEP1∶4層析給出1.6g淺黃色油狀物。Rf(EA/HEP1∶4)＝0.55MS(DCI)297(M+H)+c)2-丁基-5-甲基甲硫基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1.3.2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)芐基]-3H-咪唑-4-羧酸乙酯將1.5g 2-(4-溴甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-2-對(duì)甲苯并[1.3.2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷，1.2g 2-丁基-5-甲基甲硫基-3H-咪唑-4-羧酸乙酯(藥物化學(xué)雜志，1995，38，2357)和700mg碳酸鉀在室溫下于15mlDMF中攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入200ml飽和碳酸氫鈉水溶液中，用200ml水稀釋，每次用150ml EA萃取3次。萃取液用硫酸鈉干燥并真空除去溶劑。在硅膠上用EA/HEP1∶4層析給出1.4g無色油狀物。Rf(EA/HEP 1∶2)＝0.29MS(FAB)459(M+H)+d)2-丁基-5-甲基甲硫基-3-[4-(二羥基硼烷基)芐基]-3H-咪唑-4-羧酸乙酯將1.2g 2-丁基-5-甲基甲硫基-3-[4-(4，4，5，5-四甲基[1.3.2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)芐基]-3H-咪唑-4-羧酸乙酯溶于50ml EA中，加入260μl二乙醇胺?；旌衔镌谑覝叵略诔暡ㄇ逑丛≈袛嚢?小時(shí)。然后加入260μl二乙醇胺，混合物在超聲波清洗浴中再處理2小時(shí)。然后在室溫下攪拌14小時(shí)，濾出沉淀。將此沉淀溶于50ml半濃的硫酸氫鈉水溶液中并在室溫下攪拌2小時(shí)。然后每次用150ml EA萃取3次，萃取液用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。得到390mg無定形固體。Rf(EA)＝0.62MS(FAB，+甘油)433(M+H)+e)3-溴-4-甲基苯磺酰胺將10g 3-溴-4-甲基苯胺懸浮于22ml水中并滴加22ml飽和鹽酸水溶液。將混合物在室溫下攪拌5分鐘然后冷卻至-10℃，在此溫度下滴加4.1g亞硝酸鈉在15ml水中的溶液?；旌衔镌?15℃攪拌45分鐘，并在室溫下分批加到916mg CuCl2×2H2O和92mg CuI在SO2于冰醋酸中的飽和溶液中的懸浮液內(nèi)。將反應(yīng)混合物在水浴中溫?zé)嶂钡降獨(dú)庖莩鐾耆Ｈ缓竺看斡?50ml乙醚萃取3次，有機(jī)相每次用80ml水洗滌兩次，硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，剩余物溶于75ml丙酮中，溶液被冷卻至0℃，在此溫度下慢慢滴加飽和氨水溶液直到pH達(dá)到10。在此期間有沉淀出現(xiàn)，將其濾出并用MTB重結(jié)晶得到2.5g白色晶體，mp 156℃。Rf(DIP)＝0.30MS(DCI)250(M+H)+f)3-溴-N-二甲基氨基亞甲基-4-甲基苯磺酰胺將7.7g 3-溴-4-甲苯磺酰胺溶于50ml DMF并在室溫下滴加20.5ml二甲基甲酰胺二甲基縮酮。將混合物在室溫下攪拌4.5小時(shí)，然后抽濾出產(chǎn)物，真空干燥。得到9.0g淺黃色晶體，mp162℃。Rf(EA)＝0.48MS(ES)305(M+H)+g)2-丁基-3-[5’-(二甲基氨基亞乙基氨基磺?；?-2’-甲基聯(lián)苯-4-基甲基]-5-甲基甲硫基-3H-咪唑-4-羧酸乙酯將390mg 2-丁基-5-甲基甲硫基-3-[4-(二羥基硼烷基)芐基]-3H-咪唑-4-羧酸乙酯，288mg 3-溴-N-二甲基氨基亞甲基-4-甲基苯磺酰胺，11mg乙酸Pd(II)和28mg三苯膦懸浮于6ml甲苯中，加入1.6ml乙醇和940μl 2M碳酸鈉水溶液。混合物被回流5.5小時(shí)，將反應(yīng)混合物倒入200ml半濃的碳酸氫鈉水溶液中，每次用150ml EA萃取3次。萃取液用硫酸鈉干燥并真空除去溶劑。在硅膠上層析給出150mg無色油狀物。Rf(EA/HEP2∶1)＝0.19MS(ES)557(M+H)+h)2-丁基-3-[5’-氨基磺?；?2’-甲基聯(lián)苯-4-基甲基]-5-甲基甲硫基-3H-咪唑-4-羧酸乙酯將140mg2-丁基-3-[5’-(二甲基氨基亞乙基氨基磺?；?-2’-甲基聯(lián)苯-4-基甲基]-5-甲基甲硫基-3H-咪唑-4-羧酸乙酯溶于2.5ml甲醇中，滴加1.3ml飽和鹽酸水溶液。然后將反應(yīng)混合物回流75分鐘，用6N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH＝6并用50ml水稀釋。將其每次用50ml EA萃取5次，萃取液用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。得到110mg無定形固體。Rf(EA/HEP2∶1)＝0.44MS(ES)502(M+H)+i)2-丁基-3-(2’-甲基-5’-氰基氨基磺?；?lián)苯-4-基甲基)-5-甲基甲硫基-3H-咪唑-4-羧酸乙酯將100mg 2-丁基-3-[5’-氨基磺?；?2’-甲基聯(lián)苯-4-基甲基]-5-甲基甲硫基-3H-咪唑-4-羧酸乙酯根據(jù)從磺酰胺制備磺?；桴０返囊话悴僮鞣磻?yīng)(反應(yīng)時(shí)間13/4小時(shí))，得到63mg白色晶體，mp127℃分解。Rf(EA/MeOH5∶1)＝0.09IR(C≡N)2179.3cm-1MS(ES)527(M+H)+類似于實(shí)施例21合成實(shí)施例22-26的標(biāo)題化合物實(shí)施例222-丁基-3-(2’-甲基-4’-氰基氨基磺?；?lián)苯-4-基甲基)-5-甲基甲硫基-3H-咪唑-4-羧酸乙酯
mp211℃Rf(EA/MeOH5∶1)＝0.20IR(C≡N)2182.9cm-1MS(ES)527(M+H)+實(shí)施例232-丁基-5-甲基甲硫基-3-(4’-氰基氨基磺?；?2’-三氟甲基聯(lián)苯-4-基甲基)-3H-咪唑-4-羧酸乙酯
(無定形) Rf(EA/MeOH10∶1)＝0.20IR(C≡N)2184.9cm-1MS(ES)581(M+H)+實(shí)施例242-丁基-3-(2’-甲基-5’-氰基氨基磺?；?lián)苯-3-基甲基)-5-甲基甲硫基-3H-咪唑-4-羧酸乙酯
mp160℃(分解) Rf(EA/MeOH10∶1)＝0.18IR(C≡N)2181.3cm-1MS(ES)527(M+H)+實(shí)施例252-丁基-3-(2’-甲基-4’-氰基氨基磺酰基聯(lián)苯-3-基甲基)-5-甲基甲硫基-3H-咪唑-4-羧酸乙酯
mp115℃(分解) Rf(EA/MeOH10∶1)＝0.18IR(C≡N)2182.2cm-1MS(ES)527(M+H)+實(shí)施例262-丁基-5-甲基甲硫基-3-(4’-氰基氨基磺?；?2’-三氟甲基聯(lián)苯-3-基甲基)-3H-咪唑-4-羧酸乙酯
mp122℃(分解) Rf(EA/MeOH 10∶1)＝0.27IR(C≡N)2186.1cm-1MS(ES)581(M+H)+實(shí)施例274’-(2-丁基-4-甲基甲硫基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺?；桴０?
a)4’-(2-丁基-4-甲基甲硫基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酰胺將460mg 2-丁基-5-甲基甲硫基-3-(2’-氨基磺酰基聯(lián)苯-4-基甲基)-3H-咪唑-4-羧酸溶于異丙醇中，注射加入220μl氯化亞砜，混合物被回流4小時(shí)。混合物用6N氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH＝6，用100ml水稀釋，每次用100ml EA萃取3次。萃取液用硫酸鈉干燥并真空除去溶劑。在硅膠上用EA/HEP1∶1層析，給出300mg無色油狀物。Rf(EA)＝0.58MS(FAB)416(M+H)+b)4’-(2-丁基-4-甲基甲硫基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺?；桴０穼?60mg4’-(2-丁基-4-甲硫基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酰胺根據(jù)從磺酰胺制備磺?；桴０返囊话悴僮鞣磻?yīng)(反應(yīng)時(shí)間2小時(shí)20分鐘)得到50mg無定形粉末。Rf(EA/MeOH5∶1)＝0.19 IR(C≡N)2171.8cm-1MS(ES)441(M+H)+實(shí)施例284’-(4-氯-2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺?；桴０?
a) 4’-(4-氯-2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酰胺將9.2g 4’-(4-氯-5-甲?；?2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酸二甲基氨基亞甲基酰胺(實(shí)施例11a)，95ml飽和鹽酸水溶液和95ml乙醇回流2小時(shí)。冷卻后，混合物用500ml水稀釋，每次用500ml EA萃取2次，有機(jī)相每次用100ml飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次。萃取液用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。產(chǎn)品混合物用200ml EA重結(jié)晶，得到6.2g4’-(4-氯-2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酰胺。真空除去母液的溶劑，剩余物在硅膠上用MTB/DIP1∶1層析。得到40mg無色油狀物。Rf(MTB/DIP)＝0.22MS(ES)424(M+H)+b)4’-(4-氯-2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺?；桴０穼?0mg4’-(4-氯-2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酰胺根據(jù)從磺酰胺制備磺?；桴０返囊话悴僮鞣磻?yīng)(反應(yīng)時(shí)間2小時(shí))得到15mg無定形粉末。Rf(EA/MeOH10∶1)＝0.09 MS(ES-)447(M-H)-ES-電子噴射，負(fù)電模式實(shí)施例294’-(5-乙?；?4-氯-2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酰基氰酰胺
a)3-(4-溴芐基)-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-甲醛將3.0g 4-氯-5-甲?；?2-苯基咪唑(化學(xué)藥物公報(bào)1976，24(5)，960)，7.0g4-溴芐基溴和11.7g碳酸鉀在室溫下在200ml DMF中攪拌20小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入500ml水中，抽濾出沉淀并在硅膠上用DIP層析。得到3.9g無定形泡沫體。Rf(DIP)＝0.36MS(ES)375(M+H)+b)1-[3-(4-溴代芐基)-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-基]乙醇將3.8g 3-(4-溴芐基)-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-甲醛溶于50ml THF中，在室溫下慢慢注射加入由385mg鎂屑和990μl甲基碘在50ml乙醚中制備的Grignard溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?天，然后加入200ml 5％硫酸氫鈉水溶液，混合物每次用200ml EA萃取兩次。萃取液用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。得到3.7g無色油狀物。Rf(DIP)＝0.13MS(DCI)391(M+H)+c)1-[3-(4-溴代芐基)-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-基]乙酮將3.7g 1-[3-(4-溴代芐基)-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-基]乙醇溶于20ml乙酸中，在15℃慢慢地用15.6g(NH4)2Ce(NO3)6在30ml水中的溶液處理。混合物在10℃攪拌30分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝?。將其?00ml水稀釋，并用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)至pH＝5，抽濾出產(chǎn)物。用DIP和MTB層析給出2.0g無色油狀物。Rf(DIP)＝0.42MS(DCI)389(M+H)+d)4’-(5-乙?；?4-氯-2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酸叔丁基酰胺將21.0g 1-[3-(4-溴代芐基)-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-基]乙酮，2.0g N-叔丁基-2-二羥基硼烷-2-基苯磺酰胺，135mg三苯膦，58mg乙酸Pd(II)和1.1g碳酸鈉在50ml甲苯和10ml水中回流6小時(shí)?；旌衔镉?00ml EA稀釋，用50ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。在硅膠上用DIP層析給出1.4g無色油狀物。MS(ES)522(M+H)+e)4’-(5-乙?；?4-氯-2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酰胺將1.0g 4’-(5-乙?；?4-氯-2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酸叔丁基酰胺和230μl茴香醚溶于5ml三氟乙酸，在室溫下放置24小時(shí)。然后真空除去揮發(fā)性成分，剩余物用庚烷蒸煮。得到870mg無定形固體。Rf(MTB)＝0.66MS(ES)466(M+H)+f)4’-(5-乙?；?4-氯-2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺?；桴０穼?00mg4’-(5-乙?；?4-氯-2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酰胺根據(jù)從磺酰胺制備磺酰基氰酰胺的一般操作反應(yīng)(反應(yīng)時(shí)間2小時(shí))得到30mg無定形粉末。Rf(EA/MeOH 10∶1)＝0.20 IR(C≡N)2182.0cm-1MS(ES-)489(M-H)-實(shí)施例304’-(5-乙酰基-4-甲氧基-2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺?；桴０?
a)4’-(5-乙?；?4-甲氧基-2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酰胺將760mg4’-(5-乙?；?4-氯-2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酰胺和650mg氫氧化鈉在10ml甲醇中回流22小時(shí)。然后真空除去溶劑，剩余物溶于20ml水中，溶液用10％鹽酸水溶液調(diào)節(jié)至pH＝6，每次用50ml EA萃取3次。萃取液用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。在硅膠上用MTB/DIP 1∶1層析，給出230mg粘性油狀物。Rf(MTB/DIP1∶1)＝0.31MS(ES)462(M+H)+b)4’-(5-乙?；?4-甲氧基-2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酰基氰酰胺將210mg 4’-(5-乙?；?4-甲氧基-2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酰胺據(jù)從磺酰胺制備磺?；桴０返囊话悴僮鞣磻?yīng)(反應(yīng)時(shí)間2小時(shí))得到181mg無定形粉末。Rf(EA/MeOH10∶1)＝0.14IR(C≡N)2179.7cm-1MS(ES-)485(M-H)-實(shí)施例314’-(2，4，5-三苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺?；桴０?
a)4’-(2，4，5-三苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酸二甲基氨基亞甲基酰胺將1.5g 2，4，5-三苯基咪唑，1.9g 4’-溴甲基聯(lián)苯-2-磺酸二甲基氨基亞甲基酰胺(藥物化學(xué)雜志，1995，38，2357)和2.1g碳酸鉀在室溫下在50ml DMF中攪拌6天。將反應(yīng)混合物倒入300ml水中并用500ml EA萃取。有機(jī)相每次用250ml飽和氯化鈉水溶液洗滌3次，用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。得到2.8g粘性油狀物。MS(ES)579(M+H)+b)4’-(2，4，5-三苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酰胺將1.9g 4’-(2，4，5-三苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酸二甲基氨基亞甲基酰胺在20ml乙醇和20ml飽和鹽酸水溶液中回流3小時(shí)。真空除去揮發(fā)性成分，剩余物與100ml水?dāng)嚢?，濾出產(chǎn)物。得到1.0g無定形粉末。Rf(MTB)＝0.47MS(ES)542(M+H)+c)4’-(2，4，5-三苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺?；桴０穼?.0g 4’-(2，4，5-三苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酰胺根據(jù)從磺酰胺制備磺?；桴０返囊话悴僮鞣磻?yīng)(反應(yīng)時(shí)間2小時(shí))得到970mg無定形粉末。Rf(EA/MeOH10∶1)＝0.26IR(C≡N)2173.5cm-1MS(FAB)576(M+H)+實(shí)施例323’-氯-4’-(4-氯-5-甲酰基-2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺?；桴０?
a)4-溴-1-溴甲基-2-氯苯將7.1ml 4-溴-2-氯甲苯溶于20ml氯苯中，混合物在130℃分批用9.4gN-溴代琥珀酰亞胺和200mg過氧化苯甲酰處理。將其回流30分鐘，冷卻后用100ml二氯甲烷稀釋，分別用50ml飽和亞硫酸鈉水溶液和100ml飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌一次。萃取液用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。得到11.0g淺黃色油狀物。Rf(EA/HEP1∶8)＝0.49MS(DCI)238(M+H)+b)3-(4-溴-2-氯芐基)-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-甲醛將1.5g 4-氯-5-甲?；?2-苯基咪唑(化學(xué)藥物公報(bào)1976，24(5)，960)，5.8g碳酸鉀和8.0g4-溴-1-溴甲基-2-氯苯在室溫下在50ml DMF中攪拌24小時(shí)。然后將混合物用250ml EA稀釋，每次用100ml水洗滌兩次并用100ml飽和氯化鈉水溶液洗滌一次。萃取液用硫酸鈉干燥，真空除去溶劑。在硅膠上用EA/HEP1∶4層析給出2.2g無色油狀物。Rf(EA/HEP1∶4)＝0.47MS(ES)411(M+H)+c)3’-氯-4’-(4-氯-5-甲酰基-2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酸叔丁基酰胺將2.2g 3-(4-溴-2-氯芐基)-5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-甲醛，2.0g N-叔丁基-2-二羥基硼烷-2-基苯磺酰胺(藥物化學(xué)雜志1997，40，547)，140三苯膦，64mg乙酸Pd(II)和1.2g碳酸鈉溶于30ml甲苯，10ml乙醇和10ml水中，溶液被回流3小時(shí)。冷卻后，加入200ml飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物每次用200mlEA萃取3次。萃取液用硫酸鎂干燥，真空除去溶劑。在硅膠上層析給出1.5g無色泡沫體。Rf(DIP)＝0.25MS(ES)542(M+H)+d)3’-氯-4’-(4-氯-5-甲?；?2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酰胺將1.5g 3’-氯-4’-(4-氯-5-甲?；?2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酸叔丁基酰胺和340μl茴香醚溶于10ml三氟乙酸，溶液在室溫下攪拌24小時(shí)。然后真空除去揮發(fā)性成分，剩余物每次用50ml甲苯處理兩次，再次真空除去揮發(fā)性成分。得到1.5g無色泡沫體。Rf(DIP)＝0.15MS(ES)486(M+H)+e)3’-氯-4’-(4-氯-5-甲?；?2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酰基氰酰胺將400mg 3’-氯-4’-(4-氯-5-甲?；?2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酰胺根據(jù)從磺酰胺制備磺?；桴０返囊话悴僮鞣磻?yīng)(反應(yīng)時(shí)間2小時(shí))得到970mg無定形粉末。Rf(EA/MeOH10∶1)＝0.23 IR(C≡N)2179.2cm-1MS(FAB)511(M+H)+類似于實(shí)施例32合成實(shí)施例33的標(biāo)題化合物。實(shí)施例333’-氟-4’-(4-氯-5-甲?；?2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酰基氰酰胺
Rf(EA/MeOH10∶1)＝0.28 IR(C≡N)2177.7cm-1MS(ES-)493(M-H)-類似于實(shí)施例12，用3’-氯-4’-(4-氯-5-甲?；?2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酰胺(實(shí)施例32d)作原料，合成實(shí)施例34的標(biāo)題化合物實(shí)施例343’-氯-4’-(4-甲氧基-5-甲?；?2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺?；桴０?
Rf(EA/MeOH10∶1)＝0.26 IR(C≡N)2177.4cm-1MS(ES-)505(M-H)-實(shí)施例353’-氯-4’-(4-苯氧基-5-甲?；?2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺?；桴０?
a)3’-氯-4’-(4-苯氧基-5-甲?；?2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酰胺將500mg3’-氯-4’-(4-氯-5-甲?；?2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酰胺(實(shí)施例32d)，116苯酚和426mg碳酸鉀在10ml DMF中在100℃攪拌8小時(shí)?；旌衔锶缓罄鋮s至室溫，加入100ml飽和碳酸氫鈉水溶液，每次用300ml EA萃取3次。有機(jī)相每次用50ml水洗滌3次，硫酸鈉干燥并真空除去溶劑。在硅膠上用EA/HEP1∶1層析，給出150mg樹脂狀化合物。Rf(甲苯/EA2∶1)＝0.39MS(ES+)544(M+H)+b)3’-氯-4’-(4-苯氧基-5-甲酰基-2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺?；桴０穼?45mg3’-氯-4’-(4-苯氧基-5-甲酰基-2-苯基咪唑-1-基甲基)聯(lián)苯-2-磺酰胺根據(jù)從磺酰胺制備磺?；桴０返囊话悴僮鞣磻?yīng)(反應(yīng)時(shí)間2小時(shí))得到99mg泡沫體。Rf(EA/MeOH10∶1)＝0.35IR(C≡N)2180.4cm-1MS(ES-)567(M-H)-類似于實(shí)施例11合成實(shí)施例36-38的標(biāo)題化合物實(shí)施例364’-[4-氯-5-甲?；?2-(4-氯苯基)咪唑-1-基甲基]聯(lián)苯-2-磺?；桴０?
Rf(EA/MeOH10∶1)＝0.28mp 160-187℃ MS(ES)511(M+H)+實(shí)施例374’-[4-氯-5-甲?；?2-(4-甲氧基苯基)咪唑-1-基甲基]聯(lián)苯-2-磺酰基氰酰胺
Rf(EA/MeOH10∶1)＝0.31mp110-126℃ MS(ES)507(M+H)+實(shí)施例384’-[4-氯-5-甲?；?2-(2，6-二氟苯基)咪唑-1-基甲基]聯(lián)苯-2-磺?；桴０?
Rf(EA/MeOH 10∶1)＝0.25 mp164-178℃ MS(ES)513(M+H)+藥理數(shù)據(jù)在人內(nèi)皮細(xì)胞中抑制Na+-依賴的Cl-/HCO3-交換劑(NCBE)人內(nèi)皮細(xì)胞(ECV-304)在胰蛋白酶/EDTA緩沖液(0.05/0.02％于磷酸緩沖液中)的幫助下從培養(yǎng)瓶中分離，離心(100g，5分鐘)后，溶于緩沖的鹽溶液(mmol/l115 NaCl，20NH4Cl，5KCl，1CaCl2，1MgCl2，20N-(2-羥基乙基)哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES)，5葡萄糖和1g/l牛血清白蛋白；pH7.4)。此細(xì)胞懸浮液在37℃用5μM BCECF-乙酰氧基甲基酯溫育20分鐘。然后洗滌細(xì)胞并懸浮于無鈉和碳酸氫鹽的緩沖液(5HEPES，133.8氯化膽堿，4.7KCl，1.25MgCl2，0.97K2HPO4，0.23KH2PO4，5葡萄糖；pH7.4)。
為了隨后的在FLIPR(熒光成像板讀數(shù)計(jì))上的熒光測量，在每種情況下具有20000個(gè)細(xì)胞的細(xì)胞懸浮液被移液到96-孔微滴板的每個(gè)孔內(nèi)，并將此微滴板離心(100g，5分鐘)。
在FLIPR中，在每種情況下，將100μl緩沖液從進(jìn)一步預(yù)處理的微滴板中除去，并移液到96孔測量板的每個(gè)孔中。含有50μM HOE642的含碳酸氫鹽和鈉的緩沖液(mmol/l5HEPES，93.8NaCl，40NaHCO3，4.7KCl，1.25CaCl2，1.25MgCl2，0.97Na2HPO4，0.23NaH2PO4，5葡萄糖；pH7.4)被用作100％對(duì)照，即通過NCBE恢復(fù)細(xì)胞內(nèi)pH(pHi)。對(duì)于0％對(duì)照，即沒有任何pHi恢復(fù)，無碳酸氫鹽，含鈉緩沖液(mmol/l5HEPES，133.8NaCl，4.7KCl，1.25CaCl2，1.25MgCl2，0.97Na2HPO4，0.23NaH2PO4，5葡萄糖；pH7.4)被應(yīng)用，往其中同樣加入50μM HOE642。以各種濃度將本發(fā)明化合物加入含有鈉和碳酸氫鹽的溶液。將緩沖液加入在測量板中的帶染料、酸化的細(xì)胞中后，測量在每個(gè)孔中對(duì)應(yīng)于pHi升高的熒光強(qiáng)度的增加。在此情況下在35℃2分鐘的周期記錄動(dòng)力學(xué)。
對(duì)于不同濃度的本發(fā)明化合物，熒光強(qiáng)度的增加涉及兩個(gè)對(duì)照，由此測定物質(zhì)的抑制作用。結(jié)果在10μM抑制劑濃度下NCBE的殘留活性實(shí)施例以％計(jì)的殘留活性117.7239.6374.1439.7543.2658.67 72.18 60.89 31.61021.61115.01220.81389.51447.31555.71611.51739.11845.81921.52019.52142.62234.22331.62429.22570.82665.32750.02830.52939.63048.83136.5327.8337.6345.5353.2367.83716.8388.權(quán)利要求
1.式I化合物和其生理上耐受的鹽
其中的符號(hào)具有如下意義R1是氫，具有1，2，3，4，5，6，7或8個(gè)碳原子的烷基或-CaH2a-苯基，它是未取代的或被1-3個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(8)R(9)的取代基取代；R(8)和R(9)相互獨(dú)立地是H或(C1-C4)烷基；a是零，1或2；或R1是-CbH2b-(C1-C9)雜芳基，它是未取代的或被1-3個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(10)R(11)的取代基取代；R(10)和R(11)相互獨(dú)立地是H或(C1-C4)烷基；b是零，1或2；或R1是-CdH2d-(C3-C7)環(huán)烷基；d是零，1或2；R2和R3相互獨(dú)立地是氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，-C≡N，-NO2，CH2OR17，CO-R6或O-R7；R17是氫，具有1，2，3，4，5，6，7或8個(gè)碳原子的烷基R6是氫，具有1，2，3，4，5，6，7或8個(gè)碳原子的烷基，OR30或苯基，它是未取代的或被1-3個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(31)R(32)的取代基取代；R(31)和R(32)相互獨(dú)立地是H或(C1-C4)烷基；R30是氫或具有1，2，3，4，5，6，7或8個(gè)碳原子的烷基；R7是氫，具有1，2，3，4，5，6，7或8個(gè)碳原子的烷基，苯基，它是未取代的或被1-3個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(12)R(13)的取代基取代；R(12)和R(13)相互獨(dú)立地是H或(C1-C4)烷基；或R7是(C1-C9)雜芳基，它是未取代的或被1-3個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(14)R(15)的取代基取代；R(14)和R(15)相互獨(dú)立地是H或(C1-C4)烷基；或R2和R3相互獨(dú)立地是具有1，2，3，4，5，6，7或8個(gè)碳原子的烷基，具有3，4，5，6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或-CgH2g-苯基，它是未取代的或被1-3個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(18)R(19)的取代基取代；R(18)和R(19)相互獨(dú)立地是H或(C1-C4)烷基；g是零，1或2；或R2和R3是-CIH2I-(C1-C9)雜芳基，它是未取代的或被1-3個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(20)R(21)的取代基取代；R(20)和R(21)相互獨(dú)立地是H或(C1-C4)烷基；I是零，1或2；或R2和R3是SOn-R22；n是零，1或2；R22是具有1，2，3，4，5，6，7或8個(gè)碳原子的烷基，具有3，4，5，6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或-CsH2s-苯基，它是未取代的或被1-3個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(34)R(35)的取代基取代；R(34)和R(35)相互獨(dú)立地是H或(C1-C4)烷基；s是零，1或2；R4和R5相互獨(dú)立地是氫，具有1，2，3，4，5，6，7或8個(gè)碳原子的烷基，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，-C≡N，-NO2，SOp-R16，CO-R23或O-R24；p是零，1或2；R16是具有1，2，3，4，5，6，7或8個(gè)碳原子的烷基或苯基，它是未取代的或被1-3個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(26)R(27)的取代基取代；R(26)和R(27)相互獨(dú)立地是H或(C1-C4)烷基；R23是氫，具有1，2，3，4，5，6，7或8個(gè)碳原子的烷基或OR25；R25氫，具有1，2，3，4，5，6，7或8個(gè)碳原子的烷基；R24是氫，具有1，2，3，4，5，6，7或8個(gè)碳原子的烷基或苯基，它是未取代的或被1-3個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(28)R(29)的取代基取代；R(28)和R(29)相互獨(dú)立地是H或(C1-C4)烷基。
2.如權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是氫，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基或-CaH2a-苯基，它是未取代的或被1-2個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(8)R(9)的取代基取代；R(8)和R(9)相互獨(dú)立地是H或甲基；a是零或1；或R1是(C1-C9)雜芳基，它是未取代的或被1個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(10)R(11)的取代基取代；R(10)和R(11)相互獨(dú)立地是H或甲基；或R1是-CdH2d-(C3-C7)環(huán)烷基；d是零或1；R2或R3相互獨(dú)立地是氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，-C≡N，-NO2，CH2OR17，CO-R6或O-R7；R17是氫，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基R6是氫，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基，OR30或苯基，它是未取代的或被1-2個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(31)R(32)的取代基取代；R(31)和R(32)相互獨(dú)立地是H或甲基；R30是氫或具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基；R7是氫，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基，苯基，它是未取代的或被1-2個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(12)R(13)的取代基取代；R(12)和R(13)相互獨(dú)立地是H或甲基；或R7是(C1-C9)雜芳基，它是未取代的或被1個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(14)R(15)的取代基取代；R(14)和R(15)相互獨(dú)立地是H或甲基；或R2和R3相互獨(dú)立地是具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基，具有3，4，5，6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或-CgH2g-苯基，它是未取代的或被1-2個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(18)R(19)的取代基取代；R(18)和R(19)相互獨(dú)立地是H或甲基；g是零或1；或R2和R3是(C1-C9)雜芳基，它是未取代的或被1個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(20)R(21)的取代基取代；R(20)和R(21)相互獨(dú)立地是H或甲基；或R2和R3是SOn-R22；n是零，1或2；R22是具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基，具有3，4，5，6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或-CsH2s-苯基，它是未取代的或被1-2個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(34)R(35)的取代基取代；R(34)和R(35)相互獨(dú)立地是H或甲基；s是零或1；R4和R5相互獨(dú)立地是氫，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，-C≡N，-NO2，SOp-R16，CO-R23或O-R24；p是零，1或2；R16是具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基或苯基，它是未取代的或被1-2個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(26)R(27)的取代基取代；R(26)和R(27)相互獨(dú)立地是H或甲基；R23是氫，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基或OR25；R25是氫，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基；R24是氫，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基或苯基，它是未取代的或被1-2個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(28)R(29)的取代基取代；R(28)和R(29)相互獨(dú)立地是H或甲基；和其生理上耐受的鹽。
3.如權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是氫，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基或苯基，它是未取代的或被1個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(8)R(9)的取代基取代；R(8)和R(9)相互獨(dú)立地是H或甲基；或R1是(C1-C9)雜芳基，它是未取代的或被1個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(10)R(11)的取代基取代；R(10)和R(11)相互獨(dú)立地是H或甲基；或R1是(C3-C7)環(huán)烷基；R2或R3相互獨(dú)立地是氫，F(xiàn)，Cl，Br，I，CF3，-C≡N，-NO2，CO-R6或O-R7；R6是氫，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基，OR30或苯基，它是未取代的或被1-2個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(31)R(32)的取代基取代；R(31)和R(32)相互獨(dú)立地是H或甲基；R30是氫或具有1，2或3個(gè)碳原子的烷基；R7是氫，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基，苯基，它是未取代的或被1個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(12)R(13)的取代基取代；R(12)和R(13)相互獨(dú)立地是H或甲基；或R7是(C1-C9)雜芳基，它是未取代的或被1個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(14)R(15)的取代基取代；R(14)和R(15)相互獨(dú)立地是H或甲基；或R2和R3相互獨(dú)立地是具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基，具有3，4，5，6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或苯基，它是未取代的或被1個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(18)R(19)的取代基取代；R(18)和R(19)相互獨(dú)立地是H或甲基；或R2和R3是(C1-C9)雜芳基，它是未取代的或被1個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(20)R(21)的取代基取代；R(20)和R(21)相互獨(dú)立地是H或甲基；或R2和R3是SOn-R22；n是零或2；R22是具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基，具有3，4，5，6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或苯基，它是未取代的或被1-2個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(34)R(35)的取代基取代；R(34)和R(35)相互獨(dú)立地是H或甲基；R4和R5相互獨(dú)立地是氫，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基，F(xiàn)，Cl，CF3，-C≡N，-NO2，SOp-R16，CO-R23或O-R24；p是零或2；R23是氫，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基或OR25；R25是氫，具有1，2或3個(gè)碳原子的烷基；R24是氫，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基或苯基，它是未取代的或被1個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(28)R(29)的取代基取代；R(28)和R(29)相互獨(dú)立地是H或甲基；R16是具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基或苯基，它是未取代的或被1個(gè)選自F，Cl，Br，I，CF3，甲基，甲氧基，羥基和NR(26)R(27)的取代基取代；R(26)和R(27)相互獨(dú)立地是H或甲基；和其生理上耐受的鹽。
4.如權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1是具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基或苯基，它是未取代的或被1個(gè)選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基的取代基取代；或R1是(C1-C9)雜芳基，它是未取代的或被1個(gè)選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基的取代基取代；或R1是(C3-C7)環(huán)烷基；R2或R3相互獨(dú)立地是氫，F(xiàn)，Cl，CF3，-C≡N，CO-R6或O-R7；R6是氫，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基，OR30或苯基，它是未取代的或被1-2個(gè)選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基，的取代基取代；R30是氫，甲基或乙基；R7是氫，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基或苯基，它是未取代的或被1個(gè)選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基的取代基取代；或R7是(C1-C9)雜芳基，它是未取代的或被1個(gè)選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基的取代基取代；或R2和R3相互獨(dú)立地是具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基，具有3，4，5，6或7個(gè)碳原子的環(huán)烷基或苯基，它是未取代的或被1個(gè)選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基的取代基取代；或R2和R3是(C1-C9)雜芳基，它是未取代的或被1個(gè)選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基的取代基取代；或R2和R3是SOn-R22；n是零或2；R22是具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基或苯基，它是未取代的或被1-2個(gè)選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基的取代基取代；R4和R5相互獨(dú)立地是氫，甲基，F(xiàn)，Cl，CF3，-C≡N，SO2-R16，CO-R23或O-R24；R16是具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基或苯基，它是未取代的或被1個(gè)選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基的取代基取代；R23是氫，甲基或OR25；R25是氫，甲基或乙基；R24是氫，具有1，2，3或4個(gè)碳原子的烷基或苯基，它是未取代的或被1個(gè)選自F，Cl，CF3，甲基，甲氧基的取代基取代；和其生理上耐受的鹽。
5.如權(quán)利要求1-4的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物，其中聯(lián)苯取代基如式Ia，Ib，Ic，Id，Ie，If，Ig或Ih中所示連接
且其中R4和R5如權(quán)利要求1，2，3或4中定義，和其生理上耐受的鹽。
6.下式化合物和其生理上耐受的鹽的用途
其中a)X，Y和Z相同或不同，是N或CR(102)b)R(1)是1.(C1-C10)烷基，2.(C3-C10)烯基，3.(C3-C10)炔基，4.-OR(103)，5.(C3-C8)環(huán)烷基，6.(C4-C10)環(huán)烷基烷基，7.(C5-C10)環(huán)烷基烯基，8.(C5-C10)環(huán)烷基炔基，9.-(CH2)m-B-(CH2)n-R(104)，10.-芐基，11.如在b)項(xiàng)1.，2.，3.或9.中定義的基團(tuán)，它被CO2R(103)單取代，12.如在b)項(xiàng)1.，2.，3.或9.中定義的基團(tuán)，其中1個(gè)至所有的氫原子被氟取代，或13.如在b)項(xiàng)10.中定義的基團(tuán)，它在苯基上被1或2個(gè)選自鹵素，(C1-C4)烷氧基和硝基的相同或不同的基團(tuán)取代，c)R(102)是1.氫，2.鹵素，3.硝基，4.CvH2v+1，5.五氟苯基，6.氰基，7.-O-R(106)，8.苯基，9.苯基(C1-C3)烷基，10.(C1-C10)烷基，11.(C3-C10)烯基，12.苯基(C2-C6)烯基，13.1-咪唑基-(CH2)m-，14.1，2，3-三唑基-(CH2)n-，15.四唑基-(CH2)m-，16.-(CH2)o-1-CHR(107)-OR(105)，17.-(CH2)o-O-CO-R(103)，18.-(CH2)o-S-R(106)，19.-S(O)r-R(119)，20.-CH＝CH-(CH2)m-CHR(103)-OR(106)，21.-CH＝CH-(CH2)m-CO-R(108)，22.-CO-R(108)，23.-CH＝CH-(CH2)m-O-CO-R(107)，24.-(CH2)m-CH(CH3)-CO-R(108)，25.-(CH2)o-CO-R(108)，26.-(CH2)o-O-[C＝W]-NH-R(109)，27，-(CH2)o-NR(107)-[C＝W]-OR(109)，28.-(CH2)o-NR(107)-CO-NHR(109)，29.-(CH2)o-NR(107)-SO2R(109)，30.-(CH2)o-NR(107)-[C＝W]-R(109)，31.-(CH2)nF，32.-(CH2)n-O-NO2，33.-CH2-N3，34.-(CH2)n-NO2，35.-CH＝N-NR(105)R(107)，36.鄰苯二甲酰亞胺基(CH2)n-，37.
38.
39.
40.
41.苯基-SO2-NH＝NH-，42.
43.-(CH2)n-SO2-NR(107)-CS-NR(106)R(109)，44.-(CH2)n-SO2-NR(107)-CO-NR(106)R(109)，45.-(CH2)o-SO2R(109)，46.如在c)項(xiàng)8.或9.中定義的基團(tuán)，在苯基上被1或2個(gè)選自鹵素，羥基，甲氧基，三氟甲基，CO2R(103)和苯基的相同或不同基團(tuán)取代，47.如在c)項(xiàng)10.，11.或19中定義的基團(tuán)，其中一個(gè)至所有的氫原子被氟取代，48.如在c)項(xiàng)14.中定義的基團(tuán)，被1或2個(gè)選自甲氧羰基和(C1-C4)烷基組成的相同或不同基團(tuán)取代，49.-(CH2)n-SO2-NR(107)-CO-R(106)，50.-(CH2)n-SO2-NR(107)-CS-R(106)，d)R(103)是1.氫，2.(C1-C8)烷基，3.(C3-C8)環(huán)烷基，4.苯基，5.芐基，6.如在d)項(xiàng)2.中定義的基團(tuán)，其中一個(gè)至所有的氫原子被氟取代；e)R(104)是1.氫，2.(C1-C6)烷基，3.(C3-C8)環(huán)烷基，4.(C2-C4)烯基或5.(C2-C4)炔基；f)R(105)是1.氫，2.(C1-C6)烷基，3.(C3-C8)環(huán)烷基，4.苯基或5.芐基；g)R(106)和R(109)是相同或不同，為1.氫，2.(C1-C6)烷基，它未取代或被1-3個(gè)選自(C1-C6)烷氧基，該烷氧基自身可被1-3個(gè)選自羥基，(C1-C6)烷氧基，氨基，單(C1-C6)烷基氨基，二(C1-C6)烷基氨基取代，(C2-C10)烯基，羥基，氨基，單(C1-C6)烷基氨基，二(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基羰基氨基，(C6-C12)芳基(C1-C4)烷氧羰基氨基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)-芳基-(C1-C3)烷基，(C1-C9)雜芳基，羧基和(C1-C4)烷氧羰基的取代基取代；3.(C3-C8)環(huán)烷基，其中環(huán)烷基部分是未取代的或被1-3個(gè)選自(C1-C4)烷基和(C2-C4)烯基的取代基取代；4.(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C3)烷基，5.(C6-C12)芳基，優(yōu)選苯基，6.(C6-C10)-芳基-(C1-C4)烷基，7.(C1-C9)雜芳基，它部分或完全被氫化，8.如在g)項(xiàng)5.，6.，7.，9.，15.，16.，17.，19.，20.或21.中定義的基團(tuán)，被1或2個(gè)選自鹵素，羥基，(C1-C4)烷基，甲氧基，硝基，氰基，CO2R(103)，三氟甲基，NR(111)R(112)和
的相同或不同基團(tuán)取代，9.(C1-C9)雜芳基(C1-C3)烷基，其中雜芳基部分可以部分或完全氫化，10.(C1-C6)烷基，其中1至所有的H原子被氟取代，11.(C2-C10)烯基，(C2-C10)烯酰基或(C2-C10)二烯基，12.(C3-C8)環(huán)烯基，13.(C3-C8)環(huán)烯基(C1-C3)烷基，14.二-或三環(huán)(C4-C10)環(huán)烯基(C1-C4)烷基，它也可以被1-3個(gè)(C1-C4)烷基取代；15.(C6-C10)芳基(C1-C4)烷基，16.(C6-C10)芳基(C3-C6)烯基，17.(C1-C9)雜芳基(C3-C6)烯基，18.(C3-C6)炔基，19.(C6-C10)芳基(C3-C6)炔基，20.(C1-C9)雜芳基(C3-C6)炔基，21.R(106)和R(109)與帶有它們的氮原子一起形成一個(gè)雜芳基，它也可以部分或完全氫化；h)R(107)是1.氫，2.(C1-C6)烷基，3.(C3-C8)環(huán)烷基，4.(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基，優(yōu)選芐基，5.苯基或6.(C1-C9)雜芳基；i)R(108)是1.氫，2.(C1-C6)烷基，3.(C3-C8)環(huán)烷基，4.苯基-(CH2)q-，5.OR(106)，6.NR(111)R(112)或7.
j)R(110)是氰基，硝基或CO2R(107)；k)R(111)和R(112)相同或不同，為1.氫，2.(C1-C4)烷基，3.苯基，4.芐基，或5.α-甲基芐基；l)D是NR(113)，O或CH2；m)R(113)是氫，(C1-C4)烷基或苯基；n)A是聯(lián)苯基，它是未取代的或被1-4個(gè)、優(yōu)選1或2個(gè)、相同或不同的取代基R(114)或R(115)取代；o)R(114)是1.鹵素，2.亞硝基，3.硝基，4.氨基，5.氰基，6.羥基，7.(C1-C6)烷基，8.(C1-C4)烷?；?，9.(C1-C4)烷酰氧基，10.CO2R(103)，11.甲磺酰胺基，12.三氟甲磺酰胺基，13.-CO-NH-OR(109)，14.-SO2-NR(106)R(107)，15.-CH2-OR(107)，16，(C1-C9)雜芳基-(CH2)q-，優(yōu)選1-四唑基，17.(C7-C13)芳?；?8.
19.
或20.(C6-C12)芳基；p)R(115)是1.氫，2.(C1-C6)烷基，3.(C3-C8)環(huán)烷基，4.(C6-C12)芳基，5.(C7-C13)芳?；?.(C1-C4)烷氧基，7.(C1-C4)烷酰氧基，8.(C1-C9)雜芳基，9.CO2R(103)；10.鹵素，11.氰基，12，硝基，13.NR(106)R(107)，14.羥基，15.-CO-NH-CHR(105)-CO2R(103)，16.磺基，17.-SO3R(103)，18.-SO2-NR(107)-CO-NR(106)R(109)或-SO2-NR(107)-CS-NR(106)R(109)，19.-NR(107)-CO-NR(106)-SO2-CH2-R(105)，20.-C(CF3)2OH，21.膦酰氧基，22.-PO3H2，23.-NH-PO(OH)2，24.-S(O)rR(106)，25.-CO-R(108)，26.-COR(106)R(109)，27.-CR(120)(OH)-PO(OH)2.28.在o)項(xiàng)20.中定義的基團(tuán)，29.
30.
31.
32. 5-四唑基-NH-CO-，33.-CO-NH-NH-SO2-CF3，34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.-CO-NH-SO2-R(119)，41.-SO2-NH-CO-R(106)或42.在p)項(xiàng)4.中定義的基團(tuán)，被1或2個(gè)選自鹵素，氰基，硝基，NR(106)R(107)和羥基的相同或不同基團(tuán)取代；43.R(115)與 R(114)一起是-CO-NH-SO2-，44.-SO2-NH-CO-O-R(106)，45.-SO2-NH-SO2-NR(106)R(109)，46.-SO2-NH-SO2-R(106)；q)B是O，NR(107)或S；r)W是O或S；s)L是(C1-C3)烷二基；t)R(116)是CO2R(103)或CH2CO2R(103)；u)R(117)是氫，鹵素，(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；v)R(118)是氫，(C1-C4)烷基或苯基；w)R(119)是1.(C1-C6)烷基，2.(C3-C8)環(huán)烷基，3.苯基，4.芐基或5.在w)項(xiàng)1.中定義的基團(tuán)，其中1至所有的H原子被氟取代，x)T是1.一個(gè)單鍵，2.-CO-，3.-CH2-，4.-O-，5.-S-，6.-NR(121)-，7.-CO-NR(121)，8.-NR(121)-CO-，9.-O-CH2-，10.-CH2-O-，11.-S-CH2-，12.-CH2-S，13.-NH-CR(120)R(122)，14.-NR(121)-SO2，15.SO2-NR(121)-，16.-CR(120)R(122)-NH，17.-CH＝CH-，18.-CF＝CF-，19.-CH＝CF-，20.-CF＝CH-，21.-CH2-CH2-，22.-CF2-CF2-，23.-CH[OR(103)]-，24.-CH(OCOR(105))-，25.-C[N＝R(123)]-或26.-[R(124)O]-C-[OR(125)]-y)R(120)和R(122)是相同或不同，氫，(C1-C5)烷基，苯基，烯丙基或芐基；z)R(121)是氫，(C1-C6)烷基，芐基或烯丙基；a’)R(123)是1.NR(120)R(121)，2.脲基，3.硫脲基，4.甲苯-4-磺酰基或5.苯磺酰氨基；b’)R(124)和R(125)相同或不同，為(C1-C4)烷基或一起為-(CH2)q-；c’)Q是CH2，NH，O或S；d’)m是1，2，3，4或5；e’)n是1，2，3，4或5；f’)o是1，2，3，4，5，6，7，8，9或10；g’)q是零或1；h’)r是零，1或2；i’)v是1，2，3，4，5或6；用于生產(chǎn)治療或預(yù)防由局部缺血狀況引起的疾病的醫(yī)藥，也用于生產(chǎn)治療損害的呼吸動(dòng)力的醫(yī)藥。
7.如權(quán)利要求1要求的式I化合物或其生理上耐受的鹽的用途，用于生產(chǎn)治療或預(yù)防由局部缺血狀況引起的疾病的醫(yī)藥或用于生產(chǎn)治療損害的呼吸動(dòng)力的醫(yī)藥。
8.如權(quán)利要求1要求的式I化合物用于生產(chǎn)治療或預(yù)防由局部缺血狀況引起的疾病的醫(yī)藥的用途。
9.如權(quán)利要求1要求的式I化合物用于生產(chǎn)治療或預(yù)防心肌梗塞的醫(yī)藥的用途。
10.如權(quán)利要求1要求的式I化合物用于生產(chǎn)治療或預(yù)防心絞痛的醫(yī)藥的用途。
11.如權(quán)利要求1要求的式I化合物用于生產(chǎn)治療或預(yù)防心臟局部缺血的醫(yī)藥的用途。
12.如權(quán)利要求1要求的式I化合物用于生產(chǎn)治療或預(yù)防末梢和中樞神經(jīng)系統(tǒng)局部缺血和中風(fēng)的醫(yī)藥的用途。
13.如權(quán)利要求1要求的式I化合物用于生產(chǎn)治療或預(yù)防外周器官和肢體局部缺血的醫(yī)藥的用途。
14.如權(quán)利要求1要求的式I化合物用于生產(chǎn)治療休克狀態(tài)的醫(yī)藥的用途。
15.如權(quán)利要求1要求的式I化合物用于生產(chǎn)用于外科手術(shù)和器官移植的醫(yī)藥的用途。
16.如權(quán)利要求1要求的式I化合物用于生產(chǎn)用于外科測量的移植物的防腐和儲(chǔ)存的醫(yī)藥的用途。
17.如權(quán)利要求1要求的式I化合物用于生產(chǎn)治療其中細(xì)胞增生是第一或第二原因的疾病的醫(yī)藥的用途。
18.如權(quán)利要求1要求的式I化合物用于生產(chǎn)治療損害的呼吸動(dòng)力的醫(yī)藥的用途。
19.包含有效量的、如權(quán)利要求1至5中一項(xiàng)或多項(xiàng)要求的一種式I化合物的藥物。
20.如權(quán)利要求19的醫(yī)藥，其中另外還含有有效量的NHE抑制劑和/或其它類型的心血管活性物質(zhì)，或其生理上耐受的鹽。
全文摘要
式Ⅰ化合物,其中的符號(hào)具有權(quán)利要求中指出的意義,具有杰出的抗心律失常性質(zhì)并顯示心臟保護(hù)功能。它們?cè)诰植咳毖鸬膿p傷形成,尤其是局部缺血引起的心律失常的發(fā)生中,可以預(yù)防性地抑制或大大減少病理過程。而且,它們對(duì)于細(xì)胞增生具有很強(qiáng)的抑制作用。
文檔編號(hào)C07D233/70GK1188760SQ98104298
公開日1998年7月29日 申請(qǐng)日期1998年1月21日 優(yōu)先權(quán)日1997年1月22日
發(fā)明者H-W·克里曼, H·J·朗, J-R·施瓦克, A·威切特, S·法貝爾, H－W·詹森 申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司