專利名稱：：碳青霉烯衍生物的制備方法及其中間體結(jié)晶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及碳青霉烯(carbapenem)衍生物的制備方法及其中間體結(jié)曰曰曰o
背景技術(shù)：
具有廣范圍抗菌譜的吡咯烷基疏基碳青霉烯衍生物(化合物(II))，作為有用的抗生素是已知的(參照專利文獻l)。本發(fā)明的化合物(I)是其合成中間體。[化1](式中，Ri為羧基保護基團，R"為氨基保護基團)。作為化合物(I)的制備方法的例子，雖然專利文獻l(實施例13、步驟3)中記載了下述方法，但是導(dǎo)入2位側(cè)鏈的縮合反應(yīng)中所使用的堿為二異丙基乙基胺(收率71%)。[化2]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>此外，雖然專利文獻2(參考例1)中也記載了下述同樣的反應(yīng)，但是縮合反應(yīng)中所使用的堿同樣地為二異丙基乙基胺(收率54%)。進一步地，雖然公知在2位上具有其它結(jié)構(gòu)的吡咯烷基疏基的碳青霉烯衍生物的合成方法，但是作為2位的縮合反應(yīng)中的堿，仍然使用二異丙基乙基胺(參照專利文獻3，實施例l、7等)。如上所述，作為碳青霉烯的2位縮合反應(yīng)中的堿，一般使用二異丙基乙基胺等叔胺。這可能是因為，叔胺一般為強堿性，并且N原子上無氫原子，因此不易發(fā)生副反應(yīng)。此外，關(guān)于上述化合物(I-a)的結(jié)晶，公知各種醇合物結(jié)晶(實施例如2-丙醇、2-戊醇、l-戊醇、叔戊醇、l-丙醇)(參照專利文獻2)。此外，作為化合物U-a)的合成中間體的上述化合物(IV-a)，雖然在專利文獻1中有記載(參照制備例8)，但是未分離出其結(jié)晶。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>進一步地，作為化合物(I-a)的脫保護方法，雖然使用Sn試劑(參照專利文獻l)或梅仲酸(Meldrum，sacid)(參照專利文獻2),但是從對環(huán)境的負(fù)荷或試劑本身的穩(wěn)定性方面考慮，不優(yōu)選在工業(yè)上實施。另一方面，作為其它的碳青霉烯衍生物的脫保護試劑，公知胺和Pd催化劑的組合(參照專利文獻4)。專利文獻4中，胺用作低級烯基的受體，作為優(yōu)選的胺，可以舉出苯胺、N-甲基苯胺等芳香族胺類。[專利文獻1]曰本特開平05-294970號公報[專利文獻2]WO2004/72073號/>報[專利文獻3]日本特開平2-15080號公報[專利文獻4]曰本特開昭64-79180號公報
發(fā)明內(nèi)容要求開發(fā)作為碳青霉烯衍生物中間體的化合物(I)的更優(yōu)選的工業(yè)制備方法。此外要求開發(fā)化合物(I)的更優(yōu)選的結(jié)晶。進一步要求開發(fā)化合物(I)的工業(yè)上優(yōu)選的脫保護法以及作為化合物(I)的中間體的化合物(IV-a)等的結(jié)晶。本發(fā)明人鑒于上述問題進行精心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，若在碳青霉烯的2位縮合反應(yīng)時使用特定的堿、優(yōu)選為仲胺，則反應(yīng)收率提高，反應(yīng)時間縮短，可以高效地制備化合物(I)。此外，若將化合物(I)從苯曱醇等中結(jié)晶，則得到作為中間體操作性優(yōu)異的結(jié)晶。進一步發(fā)現(xiàn)在Pd催化劑和特定的胺存在下將化合物(I)脫保護的方法以及化合物(IV-a)等的結(jié)晶，從而完成下述本發(fā)明。(1)式[化6](式中，Ri為羧基保護基團；W為氨基保護基團)所示的化合物(I)、其可藥用鹽、其溶劑化物或它們的結(jié)晶的制備方法，其特征在于，使式[化4]C00R'(式中，R為氫原子或羥基保護基團；^為羧基保護基團；Ph為苯基)所示的化合物(III)與式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(式中，R2為氨基保護基團)所示的化合物(IV)或其可藥用鹽在仲胺的存在下反應(yīng)，然后根據(jù)需要將羥基保護基團脫保護。(2)上述1記載的制備方法，其中，所述仲胺為二異丙基胺。(3)上述1或2記載的制備方法，其中，R1為CH2CH=CH2;R2為COOCH2CH-CH2。(4)式[化7]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>所示的化合物(II)、其可藥用鹽或它們的溶劑化物的制備方法，其特征在于，通過上述1-3任意一項所述的方法得到化合物(I)、其可藥用鹽、其溶劑化物或它們的結(jié)晶后，進行脫保護反應(yīng)。(5)下式所示化合物(I-a)的溶劑化物結(jié)晶(其中，該溶劑為可被取代的苯曱醇)。[化8]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>(6)上述5記載的結(jié)晶，其中，其為苯曱醇合物結(jié)晶。(7)上述3記載的結(jié)晶，其中，相對于化合物(I)，笨甲醇的含量為1~IO摩爾當(dāng)量。(8)上述6或7記載的結(jié)晶，其中，在粉末X射線衍射圖案中，主峰存在于衍射角度20=7.6、17.7、18.5、19.5、19.9、21.3、23,8(單位度)附近。(9)式[化9]所示的化合物(II)、其可藥用鹽或它們的溶劑化物的制備方法，其特征在于，將上述5~8任意一項所述的結(jié)晶脫保護。(10)上述9記載的化合物(II)、其可藥用鹽或它們的溶劑化物的制備方法，其特征在于，通過上述1-3任意一項所述的方法得到化合物U)、其可藥用鹽或它們的溶劑化物后，然后使其在可被取代的苯甲醇中結(jié)晶，得到化合物(I)的可被取代的苯甲醇合物結(jié)晶，將該結(jié)晶脫保護。(11)式[化16]所示的化合物(II)、其可藥用鹽或它們的溶劑化物的制備方法,其特征在于，在Pd催化劑和N-乙基苯胺存在下，將式NHS02NH2(II)[化15]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(式中，W為羧基保護基團；W為氨基保護基團)所示的化合物、其溶劑化物或它們的結(jié)晶脫保護。(12)上述(11)記載的制備方法，其中，W為CH2CH=CH2;R:為COOCH2CH=CH2。(13)上述(11)記載的制備方法，其中，相對于化合物(I)，Pd催化劑的用量為0.01摩爾當(dāng)量以下。(14)上述(11)記載的制備方法，其中，相對于化合物(I),Pd催化劑的用量為0.005摩爾當(dāng)量以下。(15)式(IV-a)所示化合物的結(jié)晶。(16)上述(15)記載的結(jié)晶，其中，在粉末X射線衍射圖案中，主峰存在于衍射角度26=6.26、12.50、18.24、18.80、23.卯和26.86(單位度)附近。(17)式(V-a)所示化合物的結(jié)晶。[化17]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>[化18]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>(式中，Ac為乙?；籅oc為叔丁氧基羰基)。(18)上述(H)記載的結(jié)晶，其中，在粉末X射線衍射圖案中，主峰存在于衍射角度20=10.24、12.26、13,34、17,32、20.84、21.22、21.72和22.28(單位度)附近。通過本制備方法可以在短時間內(nèi)以良好的收率制備化合物(I)。此外，得到操作性優(yōu)異的化合物(I)的溶劑化物結(jié)晶。此外提供化合物(I)在Pd催化劑存在下脫保護的方法以及中間體的結(jié)晶。通過利用這些制備方法、結(jié)晶，可以高效地制備作為碳青霉烯類抗菌劑的化合物(II)、其溶劑化物或它們的結(jié)晶。[圖l]是由實施例1得到的化合物(I-a)的苯曱醇合物結(jié)晶的粉末X射線衍射圖案的圖。[圖2]說明由實施例1得到的化合物(I-a)的苯甲醇合物結(jié)晶的粉末X射線衍射圖案的峰值。[圖3]是由實施例7得到的化合物(IV-a)的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖案的圖。[圖4]是由實施例7得到的化合物(V-a)的結(jié)晶的粉末X射線衍射圖案的圖。具體實施方式(1)化合物(I)的制備方法[化10](III)(iv)(i)(式中，R為氫原子或羥基保護基團；W為羧基保護基團；R"為氨基保護基團、Ph為苯基)。使化合物(in)和化合物(iv)或其可藥用鹽在堿存在下反應(yīng)后，根據(jù)需要將羥基保護基團脫保護，由此得到化合物(i)、其可藥用鹽、其溶劑化物或它們的結(jié)晶。作為堿，使用仲胺，更優(yōu)選為立體障礙較大的仲胺。具體地說，以NHRaRb表示，其中Ra和Rb各自獨立地為烷基或苯基等，優(yōu)選Ra和Rb相同。烷基為直鏈或支鏈的CI~C10、優(yōu)選為C3C7烷基，更優(yōu)選為支鏈狀。作為Ra和Rb，進一步優(yōu)選為異丙基、叔丁基、異丁基、戊基和苯基。作為仲胺，更優(yōu)選為二異丙基胺、二叔丁基胺、二異丁基胺、二戊基胺和二苯基胺，特別優(yōu)選為二烷基胺(例如，二異丙基胺)。作為反應(yīng)溶劑，可以舉出乙腈、二甲基曱酰胺、二氯曱烷、二曱基亞砜、N-二甲基乙酰胺等，優(yōu)選為N-二曱基乙酰胺。反應(yīng)溫度通常為-40°C~室溫，優(yōu)選為約-200。C。反應(yīng)時間通常為數(shù)十分鐘~數(shù)十小時，優(yōu)選為1-5小時?；衔?m)和化合物(IV)的用量為10:1~1:10，優(yōu)選為1:1~1:5。作為可藥用的鹽，可以舉出無機堿鹽(例如，鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等堿土金屬鹽；銨鹽)；有機堿鹽(例如，三乙基胺鹽、吡咬鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N，-二千基乙二胺鹽)；鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸加成鹽；曱酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽等有機酸加成鹽；與精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等堿性氨基酸或酸性氨基酸的鹽。作為R所示的羥基保護基團，可以使用能夠在P-內(nèi)酰胺類抗菌劑的領(lǐng)域中一般使用的各種羥基保護基團。作為其具體的例子，可以舉出，三烷基曱硅烷基(該烷基優(yōu)選為CI~C6，例如，三甲基曱硅烷基、三乙基曱硅烷基、叔丁基二甲基曱硅烷基、三異丙基甲硅烷基、二曱基己基甲硅烷基、叔丁基二苯基曱硅烷基)、可被取代的千基(取代基的例子硝基、低級烷氧基)、低級烷氧基羰基(例如，曱氧基羰基、乙氧基羰基)、面代低級烷氧基羰基、可被取代的芐基氧基羰基(取代基的例子硝基、低級烷氧基)、?；?例如，乙酰基、苯甲?；?、芳烷基(例如，三苯基曱基)、四氫吡喃基等。優(yōu)選為三烷基曱硅烷基，特別是三曱基曱硅烷基或叔丁基二曱基曱硅烷基。這些羥基保護基團，反應(yīng)后，根據(jù)需要，可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進行脫保護。此外，也可以是在偶合反應(yīng)中或后處理(例如提取、洗滌)階段中自動脫離的保護基團。例如，三曱基曱硅烷基等在反應(yīng)后的提取操作中通過酸脫離。作為W所示的羧基保護基團，可以舉出低級烷基(例如曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基)、低級烷酰氧基(低級)烷基(例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基、戊酰氧基曱基、新戊酰氧基曱基、己酰氧基曱基)、低級烷烴磺酰氧基(低級)烷基(例如2-曱磺酰基乙基)、單(或二、三)卣代(低級)烷基(例如，2-碘乙基、2,2,2-三氯乙基)、低級烷氧基羰基氧基(低級)烷基(例如曱氧基羰基氧基甲基、乙氧基羰基氧基曱基、丙氧基羰基氧基甲基、叔丁氧基羰基氧基甲基、l-(或2-)曱氧基羰基氧基乙基、l-(或2-)乙氧基羰基氧基乙基、1-(或2-)異丙氧基羰基氧基乙基)、低級烯基(例如乙烯基、烯丙基)、低級炔基(例如，乙炔基、丙炔基)、.(取代)芳基(低級)烷基(例如千基、4-曱氧基芐基、4-硝基千基、苯乙基、三苯曱基、二苯曱基、二(曱氧基苯基)甲基、3,4-二甲氧基爺基、4-羥基-3，5-二叔丁基爺基)、取代(芳基)(例如苯基、4-氯苯基、甲苯基、叔丁基苯基、二甲苯基)等。其中，作為R1，在偏于供電型的保護基團的情況下，利用本制備方法的優(yōu)點較大，優(yōu)選為低級烷基、低級烯基(例如乙烯基、烯丙基)、低級炔基、(取代)芳基(低級)烷基或(取代)芳基。進一步優(yōu)選為在偶合反應(yīng)中不易脫離的保護基團，特別優(yōu)選為烯丙基(-CH2CH=CH)。作為W所示的氨基保護基團，可以舉出由羧酸、碳酸、磺酸和氨基甲酸衍生的脂肪族酰基；被芳基取代的脂肪族?；取Ｗ鳛橹咀艴；?，為飽和或不飽和的非環(huán)或環(huán)酰基，作為其例子，可以舉出例如，曱?；?、乙?；⒈；⒍□；?、異丁酰基、戊?；?、異戊酰基、新戊酰基、己酰基等低級烷?；韧轷；粫趸酋；⒁一酋；?、丙基磺?；惐酋；?、丁基磺酰基、異丁基磺酰基、戊基磺酰基、己基磺?；鹊图壨榛酋；韧榛酋；?；曱基氨基曱酰基、乙基氨基甲?；萅-烷基氨基甲酰基等氨基甲?；?；甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等低級烷氧基羰基等烷氧基羰基；乙烯基氧基羰基、芳基氧基羰基等低級烯基氧基羰基等烯基氧基羰基；丙烯酰基、曱基丙烯?；?、丁烯酰基等低級烯?；认；?；環(huán)丙烷羰基、環(huán)戊烷羰基、環(huán)己烷羰基等環(huán)(低級)烷烴羰基等環(huán)烷烴羰基等。作為被芳基取代的脂肪族酰基，可以舉出例如，節(jié)基氧基羰基、苯乙基氧基羰基等苯基(低級)烷氧基羰基等芳烷氧基羰基。這些?；梢赃M一步被1個以上硝基等適當(dāng)?shù)娜〈〈鳛樵摼哂腥〈膬?yōu)選的?；梢耘e出例如，硝基芐氧基羰基等硝基芳烷氧基羰基等。作為氨基保護基團，優(yōu)選為在偶合反應(yīng)中不易脫離的保護基團，特別優(yōu)選為烯氧基羰基(例如，-COOCH2CH=CH2)。(2)化合物(I-a)的結(jié)晶化合物(I-a)可以從醇溶劑中結(jié)晶。該醇優(yōu)選為可被取代的苯曱醇，得到該醇合物結(jié)晶。作為可被取代的苯甲醇的取代基，可以舉出低級烷基、優(yōu)選為ClC4烷基(例如曱基、乙基、丙基)；低級烷氧基(例如曱氧基、乙氧基、丙氧基)；鹵原子(例如F、Cl、Br);可被取代的氨基(取代基的例子低級烷基)；硝基；氰基；OH等，取代位置可以為鄰、間、對的任意一種。作為可被取代的苯甲醇合物結(jié)晶，優(yōu)選得到苯曱醇合物結(jié)晶。苯曱醇合物結(jié)晶中的苯曱醇的含量，相對于化合物(I-a)，為0.15摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為0.52摩爾當(dāng)量，更優(yōu)選為l摩爾當(dāng)量。苯曱醇合物結(jié)晶優(yōu)選在粉末X射線衍射中，表現(xiàn)出圖l的圖案。對于笨甲醇合物結(jié)晶，在粉末X射線衍射圖案中，優(yōu)選至少在以下所示的附近具有主峰。20=7.6、17.7、18.5、19.5、19.9、21.3、23.8(單位:度)(X射線衍射測定條件管球CuKa線、管電壓30Kv、管電流15mA、dsine=nX(n為整數(shù)，0為衍射角度))上述面間隔d值是在X射線峰中選擇相對強度強的主峰而得到的，結(jié)晶結(jié)構(gòu)未必僅被這些值所限定。即，可以含有除此之外的峰。此外，一般通過X射線分析測定結(jié)晶時，其峰由于測定儀器、測定條件、附著溶劑的存在等有可能產(chǎn)生一些測定的誤差。例如，作為面間隔d的值有可能產(chǎn)生±0.2左右的測定誤差，即使使用非常精密的設(shè)備，也有可能產(chǎn)生±0.01~±0.1左右的測定誤差。因此，鑒定結(jié)晶結(jié)構(gòu)時，應(yīng)該考慮到一些誤差，通過實質(zhì)上與上述同樣的X射線圖案賦予特征的結(jié)晶都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。由化合物(I-a)制備上述苯曱醇合物結(jié)晶時，優(yōu)選如下得到將化合物(I-a)或其溶劑化物溶解在可溶性溶劑中后，加入苯曱醇，室溫下攪拌數(shù)小時，根據(jù)需要在0。C室溫下靜置數(shù)小時-數(shù)天后，通過常規(guī)方法濾取，進行干燥來得到。此外，也可以將化合物(I-a)或其溶劑化物溶解于大量的溶劑中后，一旦蒸餾除去溶劑得到濃縮液，往其中加入苯曱醇以及根據(jù)需要的其它有機溶劑，與上述同樣地進行攪拌、濾取、干燥等。作為上述溶劑，可以舉出下述可溶性溶劑、不溶性溶劑及其混合液。作為可溶性溶劑，可以使用甲醇、乙醇、乙二醇、曱氧基乙醇、甘油、丙二醇等醇類；二喝烷、四氫呋喃、二曱氧基乙烷等醚類；丙酮、曱基乙基酮、甲基異丁基酮等酮類；曱酸曱酯、曱酸乙酯、曱酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、丙酸曱酯、丙酸乙酯等酯類；二氯曱烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、氯苯、二氯苯等有機卣代烴類；乙腈、丙腈等腈類；二曱基曱酰胺、二曱基亞砜、N-甲基吡咯烷酮、喹啉、吡啶類、三乙基胺等。這些溶劑可以單獨使用或至少2種混合使用。此外也可以混合水使用。優(yōu)選為乙酸乙酯。作為不溶性溶劑，可以使用2-丙醇、2-戊醇、l-戊醇、叔戊醇、1-丙醇、正丙醇、叔丁醇、異丁醇、正丁醇、環(huán)己醇、苯甲醇等醇類；二乙基醚、異丙基醚、二丁基醚、乙基異戊基醚、乙基苯基醚等醚類；正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、正癸烷、環(huán)己烷、曱基環(huán)己烷、曱苯、苯、乙基苯、異丙苯、異丙基曱苯、二甲苯等烴類等，這些溶劑可以單獨使用或至少2種混合使用。對于可溶性溶劑和不溶性溶劑的使用比率，重量比通常為1:0~1:1000、優(yōu)選為1:0.1-1:100、特別優(yōu)選為1:1-1:50或通常為0:1~1000:1、優(yōu)選為0.1:1~100:1、特別優(yōu)選為1:1~50:1。優(yōu)選以1:卜5的比率使用乙酸乙酯和苯曱醇。化合物(I-a)的苯甲醇合物結(jié)晶，由其X射線峰的清楚度可知，結(jié)晶性非常優(yōu)異。因此，通過2位縮合反應(yīng)合成化合物(I-a)，以苯曱醇合物結(jié)晶的形式分離時，收率高，得到高純度的目的物。此外，操作性良好，保存穩(wěn)定性也高。因此，作為碳青霉烯類抗菌劑的化合物(II)16200680004890.7說明書第1V21頁本發(fā)明的范圍內(nèi)。的合成中間體是非常有用的。此外，從2位縮合反應(yīng)后的反應(yīng)溶液以苯曱醇合物結(jié)晶形式分離化合物(I-a)時，優(yōu)選洗滌反應(yīng)提取液、蒸餾除去溶劑并進行干燥后，如上所述溶解在可溶性溶劑中，加入苯甲醇和根據(jù)需要的其它不溶性溶劑，由此進行結(jié)晶為宜。此外，添加苯甲醇時，根據(jù)需要可以添加另外制備的化合物(I-a)的苯曱醇合物結(jié)晶作為晶種。(3)將化合物(I)、其溶劑化物或它們的結(jié)晶脫保護的步驟通過使化合物(I)、其可藥用鹽、其溶劑化物或它們的結(jié)晶，優(yōu)選使化合物U-a)的苯曱醇合物結(jié)晶進行脫保護反應(yīng)，得到日本特開平05-294970號公報中公開的抗菌劑化合物(II)、其可藥用鹽、其溶劑化物或它們的結(jié)晶。脫保護反應(yīng)根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進行。本反應(yīng)使用鎳催化劑、鈷催化劑、鐵催化劑、銅催化劑、鉑催化劑和鈀催化劑等貴金屬類催化劑等。優(yōu)選使用鈀催化劑和鎳催化劑等，更優(yōu)選為四(三苯基膦)鈀、乙酸(三苯基膦)鈀和乙酸(三乙基亞磷酸酯)鈀等?？梢栽诩佑锈Z的混合溶液中添加添加物(優(yōu)選為三苯基膦等)。進一步優(yōu)選在鈀催化劑中添加還原除去保護基團的還原劑或親核試劑(烯丙基的捕捉劑)。作為還原劑，為氫、金屬氫化物等，優(yōu)選為三正丁基氫化錫等。作為親核試劑，可以舉出羧酸鹽(例如，2-乙基己酸鈉等)、1,3-二羰基化合物(例如，梅仲酸、雙甲酮和丙二酸酯等)、仲胺(例如，二乙基胺等)和芳香族胺等。考慮到環(huán)境方面或反應(yīng)收率等時，作為脫保護試劑，更優(yōu)選為鈀催化劑(例如四(三苯基膦)鈀)和芳香族胺(例如苯胺衍生物)的組合。作為苯胺衍生物，可以舉出苯胺、N-甲基苯胺、N-乙基苯胺、N,N-二曱基苯胺、鄰曱苯胺、間甲苯胺、對甲苯胺、鄰甲氧基苯胺、間曱氧基苯胺或?qū)跹趸桨返裙╇娦曰鶊F取代苯胺類，但是特別優(yōu)選為N-乙基苯胺。通過使用N-乙基苯胺，即使大幅減少Pd試劑的用量時(例如相對于化合物(I)，為0.01摩爾當(dāng)量以下，優(yōu)選為0.005摩爾當(dāng)量以下，更優(yōu)選為0.003-0.001摩爾當(dāng)量)，也以高收率進行脫保護反應(yīng)。此外，來源于保護基團或苯胺試劑的副產(chǎn)物的產(chǎn)率低，并且脫保護后所析出的化合物(II)的操作性也良好，作為大量生產(chǎn)的方法是合適的。芳香族胺(例如苯胺衍生物)的用量，相對于化合物(I),為1~20摩爾當(dāng)量，優(yōu)選為515當(dāng)量。脫保護反應(yīng)中所使用的溶劑，可以為任意的通常反應(yīng)中所使用的溶劑。優(yōu)選為丙酮、乙腈、乙酸乙酯、二氯曱烷、四氫呋喃、曱醇、乙醇和水等。這些溶劑可以單獨使用或至少2種混合使用。特別優(yōu)選為四氫呋喃和水的組合，優(yōu)選以四氫呋喃:水=1:1~10:1的比率^f吏用。將化合物(I)、其可藥用鹽、其溶劑化物或它們的結(jié)晶以及親核試劑加入溶劑中，反應(yīng)體系(例如，反應(yīng)混合液和容器)優(yōu)選用氮氣充滿。反應(yīng)溫度為約-2050。C,優(yōu)選在030。C的范圍內(nèi)。反應(yīng)時間通常為數(shù)分鐘數(shù)十小時，優(yōu)選在1~3小時的范圍內(nèi)。本發(fā)明進一步提供化合物(I-a)的合成中間體化合物(IV-a)、(V-a)的各種結(jié)晶。[化19]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(Ac-乙酰基；B(K^叔丁氧基羰基)。(1)化合物(IV-a)的結(jié)晶對于本結(jié)晶，在粉末X射線衍射圖案中，主峰至少存在于衍射角度20=6.26、12.50、18.24、18.80、23.90和26.86(單位度)附近。更詳細(xì)地說，顯示出圖3所示的圖案?；衔?IV-a)的結(jié)晶可以為溶劑化物(例如水合物、醇合物)。(2)化合物(V-a)的結(jié)晶對于本結(jié)晶，在粉末X射線衍射圖案中，主峰至少存在于衍射角度26=10.24、12.26、13.34、17.32、20.84、21.22、21.72和22.28(單位度)附近。更詳細(xì)地說，顯示出圖4所示的圖案?；衔?V-a)的結(jié)晶可以為溶劑化物(例如水合物、醇合物)。對于化合物(IV-a)的結(jié)晶，可以如后述實施例所述，優(yōu)選用酸、更優(yōu)選用無機酸(例如鹽酸)將化合物(V-a)的結(jié)晶脫保護后，用堿調(diào)整反應(yīng)液的pH(優(yōu)選為2~3)使其析出后，通過常規(guī)方法進行干燥、濃縮，通過有機溶劑(優(yōu)選為乙酸乙酯-甲苯系統(tǒng))結(jié)晶。此外，也可以使化合物(IV-a)與H2NS02NHBoc反應(yīng)生成化合物(V-a)后，不進行分離而接著與上述同樣地進行脫保護反應(yīng)。進行脫保護反應(yīng)時，在有可能產(chǎn)生來源于氨基保護基團的副產(chǎn)物的情況下，優(yōu)選并用自由基捕捉劑。作為該自由基捕捉劑，可以舉出二丁基羥基曱苯。本制備方法中，通過使用由上述得到的高純度的化合物(I)、其可藥用鹽、其溶劑化物或它們的結(jié)晶，可以在脫保護反應(yīng)后的使用水和有機溶劑、優(yōu)選二氯曱烷進行的雜質(zhì)提取操作中，制備以高濃度溶解有目的化合物(II)的水溶液。從而，以往在后處理步驟中不可欠缺的濃縮或色譜處理等成為不必要操作，可以容易地分離目的吡咯烷基硫基碳青霉烯衍生物(II)、其可藥用鹽、其溶劑化物或它們的結(jié)晶。因此作為工業(yè)上的制備方法是有用的。以下i兌明實施例。實施例1(卜a)用乙酸乙酯(67ml)將WO2004/72073號中記載的化合物(I-a)的2-丙醇合物結(jié)晶(3.340g,無溶劑換算相當(dāng)于3.137g)溶解后，蒸餾除去乙酸乙酯和異丙醇得到乙酸乙酯濃縮液(4.551g)。往其中加入乙酸乙酯(3.14ml)、苯甲醇(3.14ml)、曱苯(12.55ml),室溫下攪拌2J、時后，5。C下攪拌l小時。過濾所析出的結(jié)晶，用甲苯(6.26ml)洗滌，S氣干燥得到化合物U-a)的苯曱醇合物結(jié)晶(3.668g,無溶劑換算相當(dāng)于3.037g，含有苯甲醇(l.Omol))。收率96.8%。工Mp.74.9°CCaHwN^OsSs.1.0C7HsO.0.2BbO元素分析J里i侖ii:C:53.15'H:6.06,N:8.55'S:9.79實測值:C:53.19,H:6.12，N:8.65,S:9.85粉末X射線衍射圖如圖1所示、峰值如圖2所示。對于化合物(I-a)的其它醇溶劑化物結(jié)晶(溶劑例子2-丙醇、2-戊醇、l-戊醇、叔戊醇、l-丙醇)，在25。C、1個大氣壓的一般環(huán)境下保存時，發(fā)現(xiàn)隨著時間推移而風(fēng)化、溶劑含量減少的現(xiàn)象。但是，對于苯曱醇合物結(jié)晶，即使在數(shù)天的操作中，也未發(fā)現(xiàn)該現(xiàn)象，可知其穩(wěn)定性較高。實施例2將無定形、粉末狀的化合物(I-a)(100mg)溶解于乙酸乙酯(O.lml)中，加入苯甲醇(0.3ml),室溫下攪拌l小時后，5。C下放置2天。過濾所析出的結(jié)晶，空氣干燥得到顯示與實施例1的情況實質(zhì)上相同的粉末X射線圖案的化合物(I-a)的苯曱醇合物結(jié)晶(79mg)。實施例[化12]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(式中，Me二曱基；Pl^苯基)。在-12~-8r下向6位側(cè)鏈上的羥基得到保護的烯醇磷酸酯(III-a)595mg(lmmol)和硫醇物(IV-a)345mg(l.lmmol)的N畫二甲基乙酰胺2ml溶液中，滴加二異丙基胺0.168ml(1.2mmol)后，在相同溫度下攪拌1小時30分鐘。此時用HPLC確認(rèn)縮合反應(yīng)進行了92%。將反應(yīng)溶液注入稀鹽酸中，用乙酸乙酯提取。有機層依次用水、5%碳酸氫鈉水、水洗滌后，用硫酸鈉干燥，蒸餾除去溶劑。將殘渣溶解在乙酸乙酯2ml中，加入苯甲醇0.5ml和作為晶種的由實施例2得到的結(jié)晶，室溫下攪拌2小時。緩慢加入曱苯5ml，進一步在室溫下攪拌2小時后，冷卻至5。C。過濾、干燥后，得到顯示出與實施例1的情況實質(zhì)上相同的粉末X射線圖案的化合物(I-a)的苯甲醇合物結(jié)晶554mg(85%)。實施例4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>在-15。C下向烯醇磷酸酯(m-b)500mg(lmmol)和硫醇物(IV-a)345mg(l.lmmol)的N-二曱基乙酰胺2ml溶液中，滴加二異丙基胺0.168ml(1.2mmol)，在相同溫度下攪拌3小時。此時確認(rèn)化合物(I-a)的生成(HPLC定量92%)。將反應(yīng)溶液注入稀鹽酸中，用乙酸乙酯提取。有機層依次用水、5%碳酸氫鈉水、水洗滌后，用硫酸鈉干燥，蒸餾除去溶劑。將殘渣溶解于乙酸乙酯2ml中，加入苯甲醇0.5ml和作為晶種的由實施例2得到的結(jié)晶，室溫下攪拌2小時。緩慢加入曱苯5ml，進一步在室溫下攪拌2小時后，冷卻至5t:。過濾、干燥后，得到顯示出與實施例1的情況實質(zhì)上相同的粉末X射線圖案的化合物(I-a)的苯曱醇合物結(jié)晶548mg(84%)。實施例5[化14]將化合物(I-a)的苯甲醇合物結(jié)晶2.0g(3.06mmol)溶解在四氫p夫喃12ml中，依次加入異丙醇lml、N-乙基苯胺3.71ml(30.62mmol)、水4ml、Pd(PPh3)4(Ph-苯基)7.1mg(0.2叫)，在氮氣氣流下于25°C攪拌3小時。然后，在相同溫度下靜置1.5小時、在5。C下靜置16小時后，過濾析出物，進行干燥得到目的物(II)1.26g(94%)。實施例6[化20]減少Pd催化劑的用量進行與實施例5相同的反應(yīng)。將化合物(I-a)(其中使用異丙醇合物結(jié)晶)500mg溶解在四氫p夫喃(THF)2ml中，依次加入N-乙基苯胺10當(dāng)量、THF2ml、H20lml，重復(fù)進行添加液(仕込液)的減壓脫氣和氮氣置換3次。進一步依次加入Pd(PPh3)40.002當(dāng)量、THF2ml，進一步重復(fù)進行添加液的減壓脫氣和氮氣置換3次。在室溫、氮氣氛圍、旋轉(zhuǎn)子攪拌條件下反應(yīng)約1.5小時，化合物(II)開始析晶。用HPLC確認(rèn)原料、反應(yīng)中間體的消失，而且從反應(yīng)開始3小時后加入二曱基曱酰胺(DMF)使反應(yīng)液均一化。由該反應(yīng)液算出的化合物(II)的產(chǎn)率為92%。NHS02NH2(卜a)NHSO，NH.比較例1使用N-甲基苯胺來替代N-乙基苯胺進行實施例6的反應(yīng)，結(jié)果化合物(II)的產(chǎn)率為89%。此外，所析出的化合物(II)的性狀與使用N-乙基苯胺時相比為粘稠質(zhì)，部分形成塊狀，其一部分附著在反應(yīng)容器壁上。進一步使用其它的供電性基團取代苯胺類(例如N,N-二曱基苯胺、甲苯胺、曱氧基苯胺)來替代N-乙基苯胺進行同樣的反應(yīng)，這些情況與使用N-乙基苯胺時相比化合物(II)的產(chǎn)率均很低(收率0~86%)。比較例2使用苯胺來替代N-乙基苯胺同樣地進行實施例6的反應(yīng)(但是溶劑使用THF(12V)-水(2V))。如下所示，若減少Pd催化劑的用量，則產(chǎn)生大量的副產(chǎn)物，化合物(II)的產(chǎn)率顯著降低。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>實施例7[化21]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>(1)7的合成(化合物(V-a)的結(jié)晶)室溫下用30分鐘向含有利用日本特開平5-294970號中記載的方法或上述路線合成的化合物626.7g(O.lmol、97.1%純度)、H2NS02NHBoc(B(K^叔丁氧基羰基)26.49g(1.35叫)和PPh3(三苯基膦)32g(1.22eq)的乙酸乙酯400ml溶液中，滴加DIAD(二乙基偶氮二羧酸酯)23.63g(1.2eq)。在相同溫度下攪拌16小時后，減壓下蒸餾除去乙酸乙酯，換成曱苯100ml。過濾所析出的DIAD的還原物，進行減壓濃縮。通過硅膠色譜對殘渣進行處理，濃縮正己烷-乙酸乙酯2:l的溶出部分，得到目的物748.5g。通過乙醚結(jié)晶，得到27.12g(62%)的結(jié)晶。Mp.115°Ci6H27N3OS2(FW437.53)分析，理論值C，43.92,H,6.22,N，9.60,S,14.66實測值C,43.87,H,6.20，N,9.67'S'14.37'H畫R(CDCls):(51.51(s,)，2.34(s,3H),2.53-2.63(m，1H)，3.19-3.25(m,1H),3.57.3.63(m,1H),3.9O4.04(m,2H)，4.20.4.27(m,3H)，4.52.4.54(m,3H),5.21.5.32(m,3H)，5.82.5.96(m，4H)人,m"Mc。H￡(nm);4,310(231)v隨n一3374,3195,1721,1678an-'[a]3fi52r+4.60.5°，[a]43B"。+1.2+_0.4°(MeOH，C=1.00U)粉末X射線衍射數(shù)據(jù)如圖4所示。峰序號23的峰是來源于測定時所使用的鋁的峰。(2)6-8的合成(化合物(VI-a)的結(jié)晶)室溫下用30分鐘向化合物626.48g(O.lmol，94%純度)、H2NS02NHBoc24.89g(1.35eq)、PPh329.57g(1.2叫)的乙酸乙酯244ml溶液中，滴加DIAD22.80g(1.2eq)。在同溫度下攪拌16小時后，減壓下蒸餾除去乙酸乙酯，溶解于曱醇260ml中。加入甲磺酸3.8m1(1.0eq),65-70。C下攪拌4小時。冷卻后，蒸餾除去溶劑，添加于0.5NNaOH溶液260ml(2.2叫)，用乙酸乙酯260ml洗滌2次。從各乙酸乙酯層用0.5NNaOH溶液234ml(2eq)反提取。合并水層，用鹽酸調(diào)整為酸性，用乙酸乙酯260ml提取2次。用水130ml洗滌后，合并，用Na2S04干燥后減壓下濃縮溶劑，得到8的結(jié)晶6.61g(66.P/。)。另夕卜，即使使用鹽酸水、鹽酸/甲醇溶液來替代曱磺酸也得到同樣的結(jié)果。Mp.107-109°CC0HnN3O,1S2(FW295.38)分析，理論值C，36.60,H，5.80,N,14.23,S，21.71實測4直C,36.58,H'5.75,N,14.14，S,21.82!HNMR(CDCl:i):51.72.1.74(m'2H),2.55.2.64(m,1H),3.11.3.22(m'1H)，3.24.3.35(m，2H),3.41-3.49(m，1H),4.02-4.09(m,2H),4.58-4.60(m,2H),4.71(3,2H),5.24.5.35(m,2H),5.87.6.00(m,2H)[ot]D23。—49.7'_0.9°(McOH,C二1.004%)粉末X射線衍射數(shù)據(jù)如圖3所示。峰序號20的峰是來源于測定時所使用鋁的峰。(3)7~8的合成室溫下往7.5g(17.14mo1)晶體7的曱醇15ml溶液中加入2.26NHC1/甲醇溶液30.34ml(4eq),40。C下攪拌4.5小時。冷卻后，用腦NaOH水溶液調(diào)成pH-2.5進行鹽析，用乙酸乙酯50ml提取3次。各乙酸乙酯層用6Q/o食鹽水38ml洗滌3次。合并乙酸乙酯層，用Na2S04干燥后，濃縮溶劑，通過乙酸乙酯-曱苯體系統(tǒng)進行結(jié)晶，得到84.77g(94.2%)。權(quán)利要求1.下式所示的化合物(I)、其可藥用鹽、其溶劑化物或它們的結(jié)晶的制備方法，[化3]式中，R1為羧基保護基團；R2為氨基保護基團；其特征在于，使式(III)所示的化合物(III)與式(IV)所示的化合物(IV)或其可藥用鹽在仲胺的存在下反應(yīng)，然后根據(jù)需要將羥基保護基團脫保護，[化1]式中，R為氫原子或羥基保護基團；R1為羧基保護基團；Ph為苯基；[化2]式中，R2為氨基保護基團。2.權(quán)利要求1所述的制備方法，其中，所述仲胺為二異丙基胺。3.權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其中，R1為CH2CH=CH2;R:為COOCH2CH=CH2。4.式(II)所示的化合物(II)、其可藥用鹽或它們的溶劑化物的制備方法，其特征在于，通過權(quán)利要求1-3任意一項所述的方法得到化合物(I)、其可藥用鹽、其溶劑化物或它們的結(jié)晶后，進行脫保護反應(yīng)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>5.式(I-a)所示的化合物(I-a)的溶劑化物結(jié)晶，其中，該溶劑為可被取代的苯曱醇，[化5]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>6.權(quán)利要求5所述的結(jié)晶，其為苯甲醇合物結(jié)晶。7.權(quán)利要求3所述的結(jié)晶，其中，相對于化合物(I)，苯甲醇的含量為1~IO摩爾當(dāng)量。8.權(quán)利要求6或7所述的結(jié)晶，在粉末X射線衍射圖案中，其主峰存在于衍射角度20=7.6、17.7、18.5、19.5、19.9、21.3、23.8(單位:度)附近。9.下式(II)所示的化合物(II)、其可藥用鹽或它們的溶劑化物的制備方法，其特征在于，將權(quán)利要求5-8任意一項所述的結(jié)晶脫保護，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>[化6]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>10.權(quán)利要求9所述的化合物(II)、其可藥用鹽或它們的溶劑化物的制備方法，其特征在于，通過權(quán)利要求1-3任意一項所述的方法得到化合物(I)、其可藥用鹽或其溶劑化物后，使其在可被取代的苯曱醇中結(jié)晶，得到化合物(I)的可被取代的苯曱醇合物結(jié)晶，將該結(jié)晶脫保護。11.式(II)所示的化合物(II)、其可藥用鹽或它們的溶劑化物的制備方法，[化8]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其特征在于，在Pd催化劑和N-乙基苯胺存在下，將式(I)所示的化合物、其溶劑化物或它們的結(jié)晶脫保護，式中，W為羧基保護基團；W為氨基保護基團。12.權(quán)利要求11所述的制備方法，其中，R^為CH2CH=CH2;R:為COOCH2CH=CH2。[化7]<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>13.權(quán)利要求11所述的制備方法，其中催化劑的用量為0.01摩爾當(dāng)量以下。14.權(quán)利要求11所述的制備方法，其中催化劑的用量為0.005摩爾當(dāng)量以下。15.式(IV-a)所示化合物的結(jié)晶，[化9]NHS02NHzHS^Cl^(IV-a)、COOCH2CH=CH216.權(quán)利要求15所述的結(jié)晶，在粉末X射線衍射圖案中，其主峰存在于衍射角度20=6,26、12.50、18.24、18.80、23.90和26.86(單位:度)附近。17.式(V-a)所示化合物的結(jié)晶，[化10]BocNS02NHzAcS^<^N"(V-a)、COOCH2CH=CH2式中，Ac為乙?；?；Boc為叔丁氧基羰基。18.權(quán)利要求17所述的結(jié)晶，在粉末X射線衍射圖案中，其主峰存在于衍射角度29=10.24、12.26、13.34、17.32、20.84、21.22、21.72和22.28(單位度)附近。，相對于化合物(I)，Pd,相對于化合物(I),Pd全文摘要本發(fā)明提供對工業(yè)制備方法有利的碳青霉烯合成中間體。提供以使化合物(III)和化合物(IV)在仲胺的存在下反應(yīng)為特征的化合物(I)、其可藥用鹽、其溶劑化物或它們的結(jié)晶的制備方法以及化合物(I)的苯甲醇合物結(jié)晶等。提供化合物(I)的通過Pd催化劑進行的脫保護法以及化合物(IV)等的結(jié)晶。文檔編號C07D477/00GK101119997SQ200680004890公開日2008年2月6日申請日期2006年2月14日優(yōu)先權(quán)日2005年2月15日發(fā)明者上仲正朗,保積靖之,小紫唯史,野口耕一申請人:鹽野義制藥株式會社