專利名稱：：有絲分裂驅(qū)動蛋白抑制劑的制作方法有絲分裂驅(qū)動蛋白抑制劑
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及三環(huán)吡唑類物質(zhì)，其為有絲分裂驅(qū)動蛋白(特別是有絲分裂驅(qū)動蛋白KSP)的抑制劑并且可用于治療細胞增生性疾病，例如癌癥、超常增生、再狹窄、心臟月巴大、免疫病癥和炎癥。用于治療癌癥的治療劑中有紫杉烷類(taxanes)和長春花屬生物堿類。紫杉烷類和長春花屬生物堿類作用于存在于許多細胞結(jié)構(gòu)中的微管。微管是有絲分裂紡錘體的主要結(jié)構(gòu)元件。有絲分裂紡錘體負責將基因組復制副本分配到細胞分裂所產(chǎn)生的兩子細胞中的每一個。推測這些藥物對有絲分裂紡錘體的破壞抑制了癌細胞分裂并誘導了癌細胞死亡。然而，《殷管也形成其它類型的細胞結(jié)構(gòu)，包括神經(jīng)過程(nerveprocesses)中細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運的軌道。因為這些試劑不能特異靶向于有絲分裂紡錘體，所以其具有的副作用限制了其應用。改善用于治療癌癥的試劑的特異性有重要意義，因為如果與施用這些試劑有關的副作用可被降低，則可實現(xiàn)一些治療益處。按照慣例，在癌癥治療方面的顯著改善與鑒定出通過新機理起作用的治療劑有關。所說治療劑的實例不僅包括紫杉烷類，而且還包括拓樸異構(gòu)酶I抑制劑的喜樹堿類。從這兩方面來看，有絲分裂驅(qū)動蛋白是新抗癌劑有吸引力的輩巴標。有絲分裂驅(qū)動蛋白是有絲分裂紡錘體的裝配和功能所必需的酶，但是其通常不是其它微管結(jié)構(gòu)，如神經(jīng)過程中的微管結(jié)構(gòu)的組成部分。有絲分裂驅(qū)動蛋白在有絲分裂的所有階段中都起著重要作用。這些酶是將由ATP水解所釋放的能量轉(zhuǎn)化成驅(qū)動細胞負載物沿著微管方向運動的機械力的"分子馬達"。足以進行這項任務的催化結(jié)構(gòu)域為一種大約340個氨基酸的緊湊結(jié)構(gòu)。在有絲分裂期間，驅(qū)動蛋白將微管組織為有絲分裂紡錘體雙極結(jié)構(gòu)。驅(qū)動蛋白介導染色體沿著紡錘體微管的移動以及與有絲分裂的特定階段有關的有絲分裂紡錘體中的結(jié)構(gòu)改變。通過實驗擾亂有絲分裂驅(qū)動蛋白的功能造成了有絲分裂紡錘體的變形或機能障礙，常常導致細胞周期停滯和細胞死亡。已經(jīng)被鑒定出來的有絲分裂驅(qū)動蛋白中包括KSP。KSP屬于正端導的紡錘體極分離，從而產(chǎn)生了單極紡錘體并造成了有絲分裂停滯和誘導了程序性細胞死亡。其它非人生物體內(nèi)的KSP和相關的驅(qū)動蛋白對使反向平行微管成束并使它們彼此相對滑動，從而迫使兩個紡錘極分離。KSP還可以介導后期B紡錘體延伸和使微管聚焦于該紡錘體的極上。已經(jīng)對人KSP(也被稱為HsEg5)進行了描述[Blangy等人，CW/,83:1159-69(1995);Whitehead等人，爿w/z"加臉謹.,39:1635-42(1996);Galgio等人，丄C"/Ao/"135:339-414(1996);Blangy等人，J5zo/.C/2緩,272:19418-24(1997);Blangy等人，Ce〃tWo"7C_yto^e/etow,40:174-82(1998);Whitehead和Rattner，《/Ce〃111:2551-61(1998);Kaiser等人，《/5C274:18925-31(1999);GenBank登記號X85137,NM004523和U37426]，并且也已經(jīng)對KSP基因的片段(TRIP5)進行了描述[Lee等人，A/o/五mfocn'"o/.,9:243-54(1995);GenBank登記號L40372]。已經(jīng)報道了非洲蟾蜍(Xen叩us)KSP同源物(Eg5)以及果蠅(D畫phila)K隱LP61F/KRP130。有絲分裂驅(qū)動蛋白是發(fā)現(xiàn)和研制新型有絲分裂化療劑的有吸引力的靶標。因此，本發(fā)明的目的是要提供一些可用于抑制KSP——種有絲分裂驅(qū)動蛋白的化合物、方法和組合物。發(fā)明概述本發(fā)明涉及可用于治療細胞增生性疾病、治療與KSP驅(qū)動蛋白活性有關的病癥、以及抑制KSP驅(qū)動蛋白的三環(huán)吡唑類。發(fā)明詳細描述本發(fā)明的化合物可用于抑制有絲分裂驅(qū)動蛋白。本發(fā)明的第一個實施方案是式I所示的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>a是0或l;b是0或l;m是0、1或2;n是0、1、2、3或4;以及p是0、1、2、3、4或5;X是O、NR6、C(R7)2、S、SK)或S(0)2;A是(C3-C8)環(huán)烴基、芳基或雜環(huán)基；B是稠合的(C3-C8)環(huán)烴基、稠合的芳基或稠合的雜環(huán)基；Rl選自:CF3、(C-O)aOb(Cl隱Cl0)烷基、(CK))aOb(C2-ClO)烯基、(CK))aOb(C2-Cio)炔基、(CK))aOb(C3-C8)環(huán)烴基、(C=0)aOb(Co-C6)亞烷基-芳基、(C二0)aOb(Co-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(C二0)aOb(Q)-C6)亞烷基-N(Rb)2、(CK))aOb(Cl-C3)全氟代烷基、(Co-C6)亞烷基-S(0)mRa、C(O)Ra、(Ci-C6)亞烷基-C02Ra、C(O)H、(Ci-C6)亞烷基-C02H、和S(0)2N(Rd)2;所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烴基、芳基、亞烷基和雜環(huán)基任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；R2選自H、CF3、(C-O)Ob(C卜ClO)烷基、(Cl-Cl0)烷基、(C二0)Ob(C2-ClO)烯基、(C2-Cl0)烯基、(C二O)Ob(C2國Cl0)炔基、(C2國Cl0)炔基、(CK))Ob(C3-C8)環(huán)烴基、(C3-C8)環(huán)烴基、(C二0)Ob(C()-C6)亞烷基-芳基、(C0-C6)亞烷基-芳基、(C二0)Ob(Co-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(C二O)Ob(C0-C6)亞烷基-N(Rc)2、(Q-C6)亞烷基-N(Rc)2、(Ci-C3)全氟代烷基、(Cl-C6)亞烷基-S(0)mRa、C(O)Ra、(C()-C6)亞烷基-C02Ra、C(O)H和(C()-C6)亞烷基-C02H;所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烴基、芳基、亞烷基和雜環(huán)基任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；R3獨立地選自鹵素、(C卜C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烴基、0^0)aOb(Cl畫Cl0)烷基、(C-O)aOb(C2隱Cl0)烯基、(C=0)aOb(C3-C8)%烴基、(00)aOb(C0-C6)亞烷基-芳基、(CK))aOb(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OH、氧代、CN、(C卜C6)烷基羥基、N〇2和N(Rd)2;R4獨立地選自由素、(Cl-C6)烷基、OH、氧代、CN、(Cl-C6)烷基-OH、(C=O)aOb(Cl-Cl0)烷基、(C=0)aOb(C2-ClO)烯基、(C=O)a0b(C3-C8)環(huán)烴基、(C=O)aOb(C0-C6)亞烷基-芳基、(CK))aOb(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、-OP(0)OH2和N(Rd)2;R5獨立地選自卣素、NH(CK))(C卜C6)烷基、(C=0)aOb(Cl-C6)烷基、(CK))a-(C3-C8)環(huán)烴基、(C二O)a-芳基、(C二O)a-雜環(huán)基、OH、氧代、CN、(Cl-C6)烷基-OH、(C=0)a-N(Rd)2、畫OP(0)OH2和-0(C-0)(Cl國C6)烷基、(C二0)(C:0)-0(Cl-C6)烷基，所述烷基、環(huán)烴基、芳基和雜環(huán)基任選地被一至三個選自鹵素、(CK))aOb(Cl-C6)烷基、N02、N(Rd)2、OH、氧代和CF3的取代基所取代；R6獨立地選自H、(C2-Cl0)烯基、(Cl-C6)烷基-雜環(huán)基、(Cl-C6)烷基-OH、(C3-C8)環(huán)烴基、雜環(huán)基、(C=0)aOb(Cl-C6)烷基、(C二O)Ob(C0-C6)烷基-N(Rc)2、(Cl-C6)烷基(0)(Cl-C6)烷基，所述烷基、環(huán)烴基和雜環(huán)基任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；R7獨立地選自H、(C2-Cl0)烯基、(C卜C6)烷基-雜環(huán)基、(C卜C6)烷基-OH、Ob(Cl-Cl0)烷基、(C3-C8)環(huán)烴基、雜環(huán)基、(C=0)aOb(Cl-C6)烷基、(CK))Ob(C0-C6)烷基-N(Rc)2、N(Rc)2、(Cl-C6)烷基(0)(Cl-C6)烷基，所述烷基、環(huán)烴基和雜環(huán)基任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；Ra選自(Ci-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烴基、芳基和雜環(huán)基；所述烷基、環(huán)烴基、芳基和雜環(huán)基任選地被一個或多個選自OH、(Ci-C6)烷基、(Cl-C6)烷氧基、卣素、C02H、CN、(0)CO(C卜C6)烷基、氧代和N(Rd)2的取代基所取代；Rb獨立地選自H、OH、(OXX)(Cl-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、(C3-Cg)環(huán)烴基、(C二0)aOb(Cl-C6)烷基、(0=0)環(huán)烴基、(C二O)芳基、(OO)雜環(huán)基、(C卜C6)烷基-雜環(huán)基和S(0)2Ra;所述烷基、環(huán)烴基、芳基或雜環(huán)基任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；或者兩個Rb可以和它們所連接的氮合起來形成單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)在各環(huán)中具有4-7個成員并且除所述氮外還任選地含有一個或兩個選自N、O和S的另外的雜原子，所述單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；Rc獨立地選自H、OH、(0)C-0(Cl-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、(C3-C8)環(huán)烴基、(CK))aOb(Cl-C6)烷基和S(0)2Ra;所述烷基、環(huán)烴基、芳基或雜環(huán)基任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；或者兩個Rc可以和它們所連接的氮合起來形成單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)在各環(huán)中具有4-7個成員并且除所述氮外還任選地含有一個或兩個選自N、O和S的另外的雜原子，所述單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；Rd獨立地選自H和(Ci-C6)烷基；或者兩個Rd可以和它們所連接的氮合起來形成單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)在各環(huán)中具有4-7個成員并且除所述氮外還任選地包含一個或兩個選自N、O和S的另外的雜原子，所述單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選地被一至三個選自R5的取代基所取代。本發(fā)明的第二個實施方案是式II所示的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體a是0或l;b是0或l;m是0、1或2;n是0、1、2或3;以及p是0、1、2或3;Rl選自CF3、(CO)aOb(Cl國ClO)烷基、(CK))aOb(C2畫ClO)烯基、(CK))aOb(C2誦ClO)炔基、(C二0)aOb(C3陽C8)環(huán)烴基、(C=O)aOb(C0-C6)亞烷基-芳基、(C二O)aOb(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(C-0)aOb(Co-C6)亞烷基-N(Rb)2、Ob(Cl-C3)全氟代烷基、(Co-C6)亞烷基-S(0)mRa、C(O)Ra、(C0-C6)亞烷基-CO2Ra、C(O)H、(C()-C6)亞烷基-C02H、和S(0)2N(Rd)2;所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烴基、芳基、亞烷基和雜環(huán)基任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；R2選自H、CF3、(C=0)Ob(Ci-Cio)烷基、(Cl-Cl0)烷基、(CK))Ob(C2-ClO)烯基、(C2-Ci0)烯基、(CK))Ob(C2-ClO)炔基、(C2國Cl0)炔基、(C二0)Ob(C3-C8)環(huán)烴基、(C3-C8)環(huán)烴基、0^Q)Ob(C()-C6)亞烷其中:基-芳基、(C0-C6)亞烷基-芳基、(CK))Ob(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(Co-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(C-O)Ob(C0-C6)亞烷基-N(Rc)2、(Co-C6)亞烷基-N(Rc)2、(C卜C3)全氟代烷基、(Cl-C6)亞烷基-S(0)mRa、C(O)Ra、(Co-C6)亞烷基-C02Ra、C(O)H、和(C0-C6)亞烷基-CO2H;所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烴基、芳基、亞烷基和雜環(huán)基任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；113獨立地選自卣素、(Cl-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烴基、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OH、CN、(Cl-C6)烷基羥基、N(Rd)2和0(Cl-C6)烷基;R4獨立地選自卣素、(Cl-C6)烷基、OH、CN、(Cl-C6)烷基羥基、N(Rd)2和0(Ci-C6)烷基；R5獨立地選自卣素、(Cl-C6)烷基、(CO)0(Cl-C6)烷基、(C=0)Cl-C6烷基、(OO)環(huán)烴基、(C-O)芳基、(CO)雜環(huán)基、(C3-C8)環(huán)烴基、芳基、雜環(huán)基、OH、氧代、CN、(Cl-C6)烷基羥基、N(Rd)2、0(Ci-C6)烷基、-OP(0)OH2和-0(C二0)(C卜C6)烷基；Ra選自(Ci-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烴基、芳基和雜環(huán)基；所述烷基、環(huán)烴基、芳基和雜環(huán)基任選地被一個或多個選自OH、(Ci-C6)烷基、(Cl-C6)烷氧基、鹵素、C02H、CN、(0)C^O(Cl-C6)烷基、氧代和N(Rd)2的取代基所取代；Rb獨立地選自H、氧代、OH、卣素、C02H、CN、(O)OO(Cl-C6)烷基、N(Rd)2、芳基、雜環(huán)基、(C3-C8)環(huán)烴基、(C=0)aOb(Cl-C6)烷基、(0=0)環(huán)烴基、(0=0)芳基、(OO)雜環(huán)基、(Cl-C6)烷基-雜環(huán)基和S(0)2Ra;所述烷基、環(huán)烴基、芳基或雜環(huán)基任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；或者兩個Rb可以和它們所連接的氮合起來形成單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)在各環(huán)中具有4-7個成員并且除所述氮外還任選地含有一個或兩個選自N、O和S的另外的雜原子，所述單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選地纟皮一至三個選自R5的取代基所取代；Rc獨立地選自H、氧代、OH、卣素、C02H、CN、(0)C=0(ChC6)烷基、N(Rd)2、芳基、雜環(huán)基、(C3-C8)環(huán)烴基、(C=0)a〇b(Cl-C6)烷基和S(0)2Ra;所述烷基、環(huán)烴基、芳基或雜環(huán)基任選地被一至三個選自RS的取代基所取代；或者兩個Rc可以和它們所連4妄的氮合起來形成單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)在各環(huán)中具有4-7個成員并且除所述氮外還任選地含有一個或兩個選自N、O和S的另外的雜原子，所述單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；Rd獨立地選自H和(Cl-C6)烷基；或者兩個Rd可以和它們所連接的氮合起來形成單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)在各環(huán)中具有4-7個成員并且除所述氮外還任選地含有一個或兩個選自N、O和S的另外的雜原子，所述單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)〗壬選地^皮一至三個選自R5的取代基所取代。本發(fā)明的第三個實施方案是式II所示的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體Rl選自(C:O)Ob(Cl曙Cio)烷基、(Ci陽Cio)烷基、(C=0)Ob(C2-C10)烯基、(C2-C10)烯基、(CO)Ob(C2-ClO)炔基、(C:0)Ob(C3-C8)環(huán)烴基、(C3-C8)環(huán)烴基、(C=0)Ob(C0-C6)亞烷基-芳基、(Co-C6)亞烷基-芳基、(CK))Ob(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(C=0)Ob(C()-C6)亞烷基-N(Rb)2、(C0-C6)亞烷基-N(Rb)2、(00)Ob(Cl-C3)全氟代烷基、(Ci-C3)全氟代烷基、(C0-C6)亞烷基-S(O)mRa、C(O)Ra、(C卜C6)亞烷基-C02Ra、C(O)H、(C卜C6)亞烷基-C02H、和S(0)2N(Rd)2;所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烴基、芳基、亞烷基和雜環(huán)基任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；以及所有其它取代基和變量的定義如第二個實施方案中所述。本發(fā)明的第四個實施方案是式III所示的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>a是0或l;b是0或l;m是0、1或2;n是0、1或2;以及p是其中:其中:0或1;Rl'選自H、CF3、NH2、Ob(C卜Cl0)烷基、Ob(C2-ClO)晞基、Ob(C2-ClO)炔基、Ob(C3-C8)環(huán)烴基、Ob(C0-C6)亞烷基-芳基、Ob(Co-C6)亞烷基-雜環(huán)基、Ob(Co-C6)亞烷基-N(Rb)2、Ob(Cl-C3)全氟代烷基、(C0-C6)亞烷基-CO2Ra、C(O)H和(Co-C6)亞烷基-C02H;所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烴基、芳基、亞烷基和雜環(huán)基任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；R2選自(C卜Cio)烷基、(Ci-C6)亞烷基-芳基、(Cl-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(Cl-C6)亞烷基-N(Rc)2、(Cl-C6)亞烷基-S(0)mRa、(Cl-C6)亞烷基-C02Ra、(Cl-C6)烷基-OH和(Cl-C6)亞烷基-C02H;所述烷基、芳基、亞烷基和雜環(huán)基任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；R3獨立地選自鹵素、(Cl-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烴基、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OH、CN、(Ci-C6)烷基羥基、N(Rd)2和0(C卜C6)烷基；R4獨立地選自卣素、(Cl-C6)烷基、OH、CN、(Cl-C6)烷基羥基、N(Rd)2和0(Ci-C6)烷基；R5獨立地選自囟素、(C卜C6)烷基、(CK))0(Cl-C6)烷基、(C=0)Cl-C6烷基、(CO)環(huán)烴基、(C-O)芳基、(CK))雜環(huán)基、(C3-C8)環(huán)烴基、芳基、雜環(huán)基、OH、氧代、CN、(Cl-C6)烷基羥基、N(Rd)2、0(Cl-C6)烷基、-OP(0)OH2和-0(00)(C卜C6)烷基；Ra選自(Ci-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烴基、芳基和雜環(huán)基；所述烷基、環(huán)烴基、芳基和雜環(huán)基任選地被一個或多個選自OH、(Cl-C6)烷基、(Cl-C6)烷氧基、鹵素、C02H、CN、(0)C-0(Cl-C6)烷基、氧代和N(Rd)2的取代基所取代；Rb獨立地選自H、氧代、OH、卣素、C02H、CN、(0)C=0(Cl-C6)烷基、N(Rd)2、芳基、雜環(huán)基、(C3-C8)環(huán)烴基、(C=0)aOb(Cl-C6)烷基、(0=0)環(huán)烴基、(CO)芳基、(C-O)雜環(huán)基、(C卜C6)烷基-雜環(huán)基和S(0)2Ra;所述烷基、環(huán)烴基、芳基或雜環(huán)基任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；或者兩個Rb可以和它們所連^妄的氮合起來形成單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)在各環(huán)中具有4-7個成員并且除所述氮外還任選地含有一個或兩個選自N、O和S的另外的雜原子，所述單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選地;故一至三個選自R5的取代基所取代；Rc獨立地選自H、氧代、OH、卣素、C02H、CN、(0)C=0(CpC6)烷基、N(Rd)2、芳基、雜環(huán)基、(C3-C8)環(huán)烴基、(C=O)a0b(Ci-C6)烷基和S(0)2Ra;所述烷基、環(huán)烴基、芳基或雜環(huán)基任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；或者兩個Rc可以和它們所連^妻的氮合起來形成單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)在各環(huán)中具有4-7個成員并且除所述氮外還任選地含有一個或兩個選自N、O和S的另外的雜原子，所述單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；Rd獨立地選自H和(Ci-C6)烷基；或者兩個Rd可以和它們所連接的氮合起來形成單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)在各環(huán)中具有4-7個成員并且除所述氮外還任選地含有一個或兩個選自N、O和S的另外的雜原子，所述單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選地纟皮一至三個選自R5的取代基所取代。本發(fā)明的第五個實施方案是式IV所示的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體p是0或1;Rl'選自H、CF3、Ob(Cl-Cl0)烷基、(C3-C8)環(huán)烴基、雜環(huán)基、N(Rb)2、(Cl-C6)烷基(0)(Cl-C6)烷基，所述雜環(huán)基任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；R2選自(C卜ClO)烷基、(Ci-C6)烷基-N(Rc)2、(C卜C6)烷基-雜環(huán)基、(Ci-C6)烷基-OH、(Ci-C6)烷基(0)(Ci-C6)烷基，所述雜環(huán)基任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；R3'選自H、鹵素和(Cl-C6)烷基；R4是OH;<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中:R5獨立地選自鹵素、NH(C二0)(C卜C6)烷基、(C=0)aOb(Cl-C6)烷基、(C二0)a-(CVC8)環(huán)烴基、(CK))a-芳基、(CO)a-雜環(huán)基、OH、氧代、CN、(Cl-C6)烷基-OH、(C=0)a-N(Rd)2、-OP(0)OH2和-0(C=0)(C1陽C6)烷基、(C-0)(00)-0(Cl-C6)烷基，所述烷基、環(huán)烴基、芳基和雜環(huán)基任選地被一至三個選自鹵素、(00)aOb(Cl-C6)烷基、N02、N(Rd)2、OH、氧代和CF3的取代基所取代；Rb獨立地選自H、(Cl-C6)烷基、(Cl-C6)烷基-雜環(huán)基、(C3-C8)環(huán)烴基、雜環(huán)基，所述烷基、環(huán)烴基和雜環(huán)基任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；或者兩個Rb可以和它們所連接的氮合起來形成單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)在各環(huán)中具有4-7個成員并且除所述氮外還任選地含有一個或兩個選自N、O和S的另外的雜原子，所述單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選地^皮一至三個選自R5的取代基所取代；Rc獨立地選自H、(Ci-C6)烷基、0(Ci-C6)烷基、(Ci-C6)烷基-雜環(huán)基、(C3-C8)環(huán)烴基、雜環(huán)基，所述烷基、環(huán)烴基和雜環(huán)基任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；或者兩個Rc可以和它們所連^妾的氮合起來形成單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)在各環(huán)中具有4-7個成員并且除所述氮外還任選地含有一個或兩個選自N、O和S的另外的雜原子，所述單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；Rd獨立地選自H和(Ci-C6)烷基；或者兩個Rd可以和它們所連接的氮合起來形成單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)在各環(huán)中具有4-7個成員并且除所述氮外還任選地含有一個或兩個選自N、O和S的另外的雜原子，所述單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選地纟皮一至三個選自R5的取代基所取代；以及所有其它取代基和變量的定義如第4個實施方案中所述。本發(fā)明的具體實例包括2-乙?；?8-氟-3-苯基-2，3,3a,4-四氫化色晞并[4,3-c]吡唑；(3&3aS)-2-乙?；?8-氟-3-苯基-2,3,3a,4-四氫化色烯并[4,3-c]吡唑；2-乙酰基-3-(3-羥基苯基)-2,3,3a,4-四氬化色烯并[4,3-c]吡唑；(3&3aS)-2-乙?；?3-(3-羥基苯基)-2,3,3a,4-四氫化色烯并[4,3-c]吡峻.2-乙?；?8-甲基-3-苯基-2,3,3a,4-四氫化色烯并[4,3-c]吡唑；(3&3a5>2-乙?；?8-甲基-3-苯基-2,3,3^4-四氫化色烯并[4,3-c]吡唑；2-乙?；?8-氯-3-苯基-2,3,3a,4-四氫化色烯并[4,3-c]吡唑；(3&3a5)-2-乙?；?8-氯-3-苯基-2,3,3a,4-四氫化色烯并[4,3-c]吡唑；2-乙?；?8-氯-7-甲基-3-苯基-2,3,3a,4-四氬化色烯并[4,3-c]吡唑；(3&3aS)-2-乙?；?8-氯-7-甲基-3-苯基-2,3,3a,4-四氫化色烯并[4，3-c]p比峻；2-丙?；?8-氟-3-苯基-2,3,3a,4-四氫化色烯并[4,3-c]吡唑；(3&3aS)-2-丙?；?8-氟-3-苯基-2,3,3a,4-四氫化色烯并[4,3-c]吡唑；2-乙酰基-8-氟-3-曱基-3-苯基-2,3,3a,4-四氫化色烯并[4,3-c]吡唑；3國[8-氟國3-苯基誦2-(三氟乙?；?畫2,3,3a,4-四氫化色烯并[4,3腸c]吡唑-3國基]丙-l國醇；3-[3-(4-乙?；哙?1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2-(三氟乙?；?-2，3,3a,4-四氬^f匕色烯并[4,3-c]吡峻；3-[3-(4-乙?；咪?1-基)丙基]-8-氟-3_苯基-2-(三氟乙酰基)-2,3,3a,4-四氬化色晞并[4,3-c]吡唑；(3&3aS)-3-[3-(4-乙?；咪?l-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2-(三氟乙?；?-2,3,3a,4-四氬化色烯并[4,3-c]吡唑；(3-[8-氟-3-苯基J曙(三氟乙?；?-2,、3a+四氫化色烯并[4,:3-c〗吡唑國3-基]丙基}二曱基胺；8-氟-3-(3-嗎啉-4-基丙基)-3-苯基-2-(三氟乙酰基)-2,3,3a,4-四氬化色烯并[4,3-c]p比峻；2-乙酰基-3-[3-(4-乙?；?。秦-1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2,3，3^4-四氫化色烯并[4,3-c]吡唑；2畫乙?；?3-[2-(l,3-二嚅烷-2-基)乙基]-8-氟-3-苯基-2,3,3a,4-四氫化色烯并[4,3-c]吡唑；2-乙?；?3-[3-(4-乙?；?。秦-l-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2,3,3a,4-四氫化色烯并[4,3-c]p比唑；(3&3aS)-2-乙?；?3-[3-(4-乙?；哙?l-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2,3,3a,4-四氬化色烯并[4，3-c]吡唑；(3&3a外2-乙酰基鄰-(4-乙?；哙?l-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2,3,3a,4-四氫化色烯并[4,3-c]吡唑；或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體。在一個實施方案中，本發(fā)明化合物的具體實例包括3-[8-氟-3-苯基-2-(三氟乙?；?-2,3,3^4-四氫化色烯并[4,3^]吡唑-3-基]丙-l-醇；3-[3-(4-乙?；咪?1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2-(三氟乙?；?-2,3,3a,4-四氬化色烯并[4,3-c]吡唑；3-[3-(4-乙?；哙?1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2-(三氟乙酰基)-2,3,3a,4-四氫化色烯并[4,3-c]吡唑；(3&3aS)-3-[3-(4-乙?；咪?l-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2-(三氟乙?；?-2,3,3a,4-四氬化色烯并[4,3-c]吡唑；{3-[8-氟-3-苯基-2-(三氟乙?；?-2,3,3^4-四氫化色烯并[4,3《]吡唑-3-基]丙基}二甲基胺；8-氟-3-(3-嗎啉-4-基丙基)-3-苯基-2-(三氟乙?；?-2，3,3a,4-四氬化色烯并[4,3-c]p比唑；2-乙酰基-3-[3-(4-乙?；咪?l-基)丙基H-氟-3_苯基-2,3,3^4-四氫化色烯并[4,3-c]吡唑；2-乙酰基-3-[2-(l,3-二嗜烷-2-基)乙基]-8-氟-3-苯基-2,3,3a,4-四氫化色烯并[4,3-c]吡唑；2-乙?；?3-[3-(4-乙酰基哌溱-l-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2,3,3a,4-四氫化色烯并[4,3-c]吡唑；(3&3a5>2-乙酰基-3-|3-(4-乙?；咪?l-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2,3,3a,4-四氫化色烯并[4,3-c]吡唑；(3&3aA)-2-乙?；?3-[3-(4-乙?；咪?l-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2,3,3a,4-四氬化色烯并[4,3-c]吡唑；或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物可以具有不對稱中心、手性軸、和手性平面(如E丄.Eliel和S.H.Wilen,碳化合物的立體化學(StereochemistryofCarbonCompounds),JohnWiley&Sons,紐約，1994,第1119-1190頁中所述)，并且可以以外消旋體、外消旋混合物、以及各非對映異構(gòu)體(具有所有可能的異構(gòu)體以及其混合物，包括光學異構(gòu)體)的形式存在，所有該類立體異構(gòu)體都被包括在本發(fā)明中。此外，這里所公開的化合物還可以以互變異構(gòu)體形式存在，并且即使僅描述了一種互變異構(gòu)結(jié)構(gòu)，兩種互變異構(gòu)形式也都一皮包括在本發(fā)明的范圍中。當任何變量(例如Rl和R2等)在任何組分中出現(xiàn)一次以上時，其每次出現(xiàn)時的定義都是彼此獨立的。此外，只有當取代基和變量的組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時，該類組合才是允許的。從取代基畫向環(huán)系的線表示所示的鍵表示可以連接到任何可取代的環(huán)原子上。如果該環(huán)系是多環(huán)，則僅意味著該鍵可以被連接到最接近的環(huán)的任何適宜碳原子上。應當清楚的是，本領域技術(shù)人員可以對本發(fā)明化合物上的取代基和取代方式進行選擇以獲得化學穩(wěn)定并且可以用現(xiàn)有技術(shù)的方法以及下面所述的方法由易于獲得的起始材料容易地進行合成的化合物。如果取代基本身被一個以上的基團所取代，則應當清楚的是這些基團可以位于相同的碳或不同的碳上，只要可以產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)即可。短語"任選地被一個或多個取代基所取代"應被看為與短語"任選地被至少一個取代基所取代，，等同，并且在該類情況中，優(yōu)選的實施方案將具有零至三個取代基。這里所用的"烷基"旨在包括具有指定碳原子數(shù)的支鏈和直鏈飽和脂族烴基。例如，"Cl-CiO烷基"中的Cl-ClO被定義為包括具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或IO個以直線或分支形式排列的碳的基團。例如，"Cl-ClO烷基"具體包括曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。術(shù)語"環(huán)烴基"指的是具有指定碳原子數(shù)的飽和單環(huán)脂族烴基。例如，"環(huán)烴基"包括環(huán)丙基、甲基-環(huán)丙基、2，2-二甲基-環(huán)丁基、2-乙基-環(huán)戊基、環(huán)己基等。在本發(fā)明的一個實施方案中，術(shù)語"環(huán)烴基"包括上面剛剛所述的基團并且還包括不飽和單環(huán)脂族烴基。例如，在這種實施方案中所定義的"環(huán)烴基，，包括環(huán)丙基、曱基-環(huán)丙基、2,2-二曱基-環(huán)丁基、2-乙基-環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊烯基、環(huán)丁烯基等。術(shù)語"亞烷基"指的是具有指定碳原子數(shù)的二價烴基。例如，"亞烷基，，包括-CH2-、-CH2CH2-等。當被用于短語"Cl-C6芳烷基"和"Ci-C6雜芳烷基"中時，術(shù)語"Ci-C6"指的是該部分的烷基部分并且并不表示該部分的芳基和雜芳基部分中的原子數(shù)。"烷氧基"表示通過氧橋進行連接的指定碳原子數(shù)的環(huán)狀或非環(huán)狀烷基。因此，"烷氧基"包括上面烷基和環(huán)烴基的定義。如果沒有指定碳原子數(shù)，則術(shù)語"烯基"指的是包含2至10個碳原子和至少一個碳碳雙鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀的非芳族烴基。優(yōu)選存在一個碳碳雙鍵，并且可以存在最多四個非芳族碳碳雙鍵。因此，"C2-C6烯基"指的是具有2至6個碳原子的烯基。烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-曱基丁烯基和環(huán)己烯基。烯基的直鏈、支鏈或環(huán)狀部分可以包含雙鍵并且如果被表示為被取代的烯基時其也可以被取代。術(shù)語"炔基"指的是包含2至10個碳原子和至少一個碳碳三鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基?？赡艽嬖诙嘀寥齻€碳碳三鍵。因此，"C2-C6炔基"指的是具有2至6個碳原子的炔基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。炔基的直鏈、支鏈或環(huán)狀部分可以包含三鍵并且如果被表示為被取代的炔基時其也可以被取代。在某些情況下，取代基可以被定義為具有包括O在內(nèi)范圍的碳，如(C0-C6)亞烷基-芳基。如果將芳基看作苯基，則這種定義將包括苯基本身以及-CH2Ph、-CH2CH2Ph、-CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph等。這里所用的"芳基"指的是在各環(huán)中具有至多7個原子的任何穩(wěn)定的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)，其中至少一個環(huán)是芳香性的。該類芳基元件的實例包括苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基和聯(lián)苯基。在該芳基取代基是雙環(huán)并且一個環(huán)是非芳族的情況中，應當清楚的是其是通過芳族環(huán)進行連接的。這里所用的術(shù)語"雜環(huán)"或"雜環(huán)基"指的是包含l至4個選自0、N和S的雜原子的4-至IO元芳族或非芳族雜環(huán)，并且包括雙環(huán)基團。因此，"雜環(huán)基，，包括上述雜芳基及其二氫和四氫化類似物。"雜環(huán)基，，另外的實例非限制性地包括下面的基團苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并吹咱基、苯并吡唑基、苯并三哇基、苯并蓬吩基、苯并哺唾基、咔唑基、carbolinyl、肉淋基、呋喃基、。米唾基、二氬p引"朵基、吲咮基、indolazinyl、吲唑基、異苯并呋喃基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異嗜唑基、萘啶基(naphthpyridinyl)、嗜二唑基、嗜唑基、嗜、唑啉基、異嚙唑淋、氧雜環(huán)丁基(oxetanyl)、他喃基、吡。秦基、外匕哇基、p達。秦基、吡訂定并吡口定基、。達口秦基、p比口定基、嘧口定基、p比咯基、p奎哇啉基、p查啉基、，奎喔淋基、四氫吡喃基、四氬p塞喃基、四氳異p奎啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮雜環(huán)丁烷基、1,4-二夢惡烷基、六氬氮雜罩基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基(pyridin-2-onyl)、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎淋基、二氫苯并咪峻基、二氫苯并吹喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噔、唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氬異喁唑基、二氫異噻唑基、二氫嚅二唑基、二氫嚅唑基、二氫吡。秦基、二氫吡唑基、二氫吡咬基、二氫嘧咬基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環(huán)丁烷基、亞曱基二氧基苯甲?；?、四氫呋喃基、四氬瘞吩基及其N-氧化物。雜環(huán)基取代基可以通過碳原子或雜原子進行連接。在另一個實施方案中，雜環(huán)旨在表示含有1至4個選自O、N和S的雜原子的3-至IO元芳族或非芳族雜環(huán)，并且包括雙環(huán)基團。正如本領域技術(shù)人員所意識到的那樣，這里所用的"面代"或"卣素"包括氯(C1)、氟(F)、溴(Br)和碘(I)。在某些情況下，兩個Rb、兩個Rc和Rd^皮如此定義以^吏得它們和所連接的氮能合起來形成單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，該雜環(huán)在各環(huán)中具有4-7個成員并且除所述氮外還任選地含有一個或兩個選自N、O和S的另外的雜原子，所述雜環(huán)任選地被一個或多個選自R5的取代基所取代。因此，可以形成的雜環(huán)的實例非限制性地包括下面的雜環(huán)，注意該雜環(huán)任選地被一個或多個(并且優(yōu)選一、二或三個)選自R5的取代基所取代<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>在一個實施方案中，X是O、C(R7)2、S、S=0、或S(0)2。在另一個實施方案中，X是O或S。在一個實施方案中，A是雜環(huán)基或苯基。在另一個實施方案中，A是苯基。在一個實施方案中，B是稠合的雜環(huán)基或稠合的苯基。在另一個實施方案中，B是稠合的吡啶基、稠合的嘧咬基、稠合的瘞吩基或稠合的苯基。在另一個實施方案中，B是稠合的苯基。在一個實施方案中，n是0、l或2。在另一個實施方案中，n是l。在一個實施方案中，p是0。在一個實施方案中，Rl選自CF3、(CO)a(Ci-Cl0)烷基、O(Ci-ClO)烷基、(C=0)aOb(C2-ClO)烯基、(C=0)aOb(C2-ClO)炔基、(O0)a0b(C3-C8)環(huán)烴基、(O0)a0b(C0-C6)亞烷基-芳基、(O0)a0b(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(C=O)aOb(C0-C6)亞烷基-N(Rb)2、(C-O)aOb(Cl-C3)全氟代烷基、(C0-C6)亞烷基-S(O)mRa、C(O)Ra、(Cl-C6)亞烷基-C02Ra、C(O)H、(Ci-C6)亞烷基-C02H、和S(0)2N(Rd)2;所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烴基、芳基、亞烷基和雜環(huán)基任選地被多至三個選自R5的取代基所取代；在一個實施方案中，Rl選自(CK))H、(C-O)(Ci-Cl0)烷基、(Cl-Ci0)烷基、(C-0)(C3-C8)環(huán)烴基、(。=0)雜環(huán)基、(C=0)N(Rb)2、(CK))(Cl-C6)烷基(0)(Cl-C6)烷基、(CO)(Cl-C3)全氟代烷基，所述烷基、環(huán)烴基和雜環(huán)基任選地被一個或多個選自R5的取代基所取代。在另一個實施方案中，Rl選自:(C二0)(Ci-C6)烷基、(C=0)(Ci-C3)全氟代烷基和(CK))-NMe2。在一個實施方案中，Rl'選自CF3、NH2、(C卜Cl0)烷基、Ob(C2-Cl0)烯基、Ob(C2-ClO)炔基、Ob(C3-C8)環(huán)烴基、Ob(C()-C6)亞烷基-芳基、Ob(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、Ob(Q)-C6)亞烷基-N(Rb)2、Ob(Cl-C3)全氟代烷基、(C0-C6)亞烷基-S(O)mRa、C(O)Ra、(C0-C6)亞烷基-CO2Ra、C(O)H、(C0-C6)亞烷基-CO2H、和S(0)2N(Rd)2;所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烴基、芳基、亞烷基和雜環(huán)基任選地被多至三個選自R5的取代基所取代。在另一個實施方案中，Rl'選自CF3、(Cl-Cio)烷基、(C3-C8)環(huán)烴基、雜環(huán)基、N(Rb)2、(Ci-C6)烷基(0)(Cl-C6)烷基，所述烷基、環(huán)烴基和雜環(huán)基任選地被一個或多個選自R5的取代基所取代。在另一個實施方案中，Rl'選自CF3和(C卜C6)烷基。式I化合物的一個實施方案中，R2選自H、(Cl-C6)烷基-N(Rc)2、(C2-Cl0)烯基、(Ci-C6)烷基-雜環(huán)基、(C卜C6)烷基-OH、Ob(C卜Cio)烷基、(C3-C8)環(huán)烴基、雜環(huán)基、N(Rc)2、(Cl-C6)烷基(0)(C卜C6)烷基，所述烷基、環(huán)烴基和雜環(huán)基任選地被多至三個選自R5的取代基所取代；在式I化合物的另一個實施方案中，R2選自H、(Cl-C6)烷基、(Cl-C6)烷基-N(Rc)2、(C2-Cl0)烯基、(Cl-C6)烷基-雜環(huán)基、(Cl-C6)烷基-OH,其中所述雜環(huán)基選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>和\V并且所述烷基和雜環(huán)基任選地被一個或多個選自R5的取代基所取代。在式I化合物的另一個實施方案中，R2選自H、在式III化合物的一個實施方案中，R2選自(C卜C6)亞烷基-雜環(huán)基、(Cl-C6)亞烷基-N(Rc)2和(Cl-C6)烷基-0H;所述亞烷基和雜環(huán)基任選地被一至三個選自R5的取代基所取代。在一個實施方案中，113獨立地選自卣素、(Cl-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烴基、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OH、氧代、CN、(Cl-C6)烷基羥基、N02、NH2和0(Cl-C6)烷基。在另一個實施方案中，R3獨立地選自鹵素、(Cl-C6)烷基、環(huán)丙基、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OH、氧代、CN、(Cl-C6)烷基幾基、N02、NH2和0(Cl-C6)烷基。在另一個實施方案中，R3獨立地選自鹵素、(C卜C6)烷基、OH、氧代、CN、(Cl-C6)烷基羥基、N02、NH2和0(Cl-C6)烷基。在另一個實施方案中，R3獨立地選自F、C1和CH3。在另一個實施方案中，R3獨立地選自F和C1。在另一個實施方案中，R3是F。在式I化合物的一個實施方案中，n是1或2并且R3獨立地選自F、C1和CH3。在式I化合物的另一個實施方案中，n是l并且R3獨立地選自F和Cl。在式I化合物的另一個實施方案中，n是l并且R3是F。在一個實施方案中，R4獨立地選自鹵素、(Cl-C6)烷基、OH、氧代、CN、(Ci-C6)烷基-OH、-OP(0)OH2、N(Rd)2和0(Cl-C6)烷基。在另一個實施方案中，R4獨立地選自鹵素、(C卜C6)烷基、OH、氧代、CN、(Cl-C6)烷基-OH、NH2和0(Cl-C6)烷基。在一個實施方案中，R5獨立地選自鹵素、NH(C-0)(Cl-C6)烷基、(C-0)aOb(C卜C6)烷基、(C二0)a-(C3-C8)環(huán)烴基、(。=〇)&-芳基、(OO)a國雜環(huán)基、OH、氧代、CN、(Ci-C6)烷基-OH、(C=0)a-N(Rd)2、-OP(〇)〇H2和-0(C:0)(Cl-C6)烷基、(C^O)(CK))-0(C卜C6)烷基，所述烷基、環(huán)烴基、芳基和雜環(huán)基任選地被一至三個選自鹵素、(C二0)aOb(C卜C6)烷基、N02、N(Rd)2、OH、氧代、和CF3的取代基所取代。在一個實施方案中，當R5是雜環(huán)基時，所述雜環(huán)基選自其^壬選地#1一至三個選自卣素、(C二0)aOb(Cl-C6)烷基、N02、N(Rd)2、OH、氧代、和CF3的取代基所取代。在一個實施方案中，R6獨立地選自H、(C2-Cl0)烯基、(Cl-C6)烷基-雜環(huán)基、(Cl-C6)烷基-OH、(C3-C8)環(huán)烴基、雜環(huán)基、(C二0)aOb(Cl誦C6)烷基、(C-O)Ob(C0陽C6)烷基-N(Rc)2、(Ci-C6)烷基(0)(C卜C6)烷基，所述烷基、環(huán)烴基和雜環(huán)基任選地被多至三個選自R5的取代基所取代。在一個實施方案中，R7獨立地選自H、(C2-C10)烯基、(Cl-C6)烷基-雜環(huán)基、(Cl-C6)烷基-OH、Ob(Cl-Cl0)烷基、(C3-C8)環(huán)烴基、雜環(huán)基、(C:0)aOb(Cl-C6)烷基、(CK))Ob(C0國C6)烷基國N(Rc)2、N(Rc)2、(Cl-C6)烷基(0)(Cl-C6)烷基，所述烷基、環(huán)烴基和雜環(huán)基任選地被多至三個選自R5的取代基所取代。在一個實施方案中，Ra選自(Ci-C6)烷基，所述烷基任選地被一個或多個選自OH、(Cl-C6)烷基、(Cl-C6)烷氧基、鹵素、C02H、CN、(OKX3(Cl-C6)烷基、氧代和N(Rc)2的取代基所取代。在一個實施方案中，Rb獨立地選自H、OH、CO(Cl-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、(C3-C8)環(huán)烴基、(C:0)aOb(C卜C6)烷基、(0=0)環(huán)烴基、(C-O)芳基、(CO)雜環(huán)基、(Cl-C6)烷基-雜環(huán)基和S(0)2Ra;所述烷基、環(huán)烴基、芳基或雜環(huán)基任選地被一個或多個選自R5的取代基所取代。在另一個實施方案中，Rb獨立地選自H、(C卜C6)烷基、0(Cl-C6)烷基、(Ci-C6)烷基-雜環(huán)基、(C3-C8)環(huán)烴基、雜環(huán)基，所述烷基、環(huán)烴基和雜環(huán)基任選地被一個或多個選自R5的取代基所取代。在一個實施方案中，Rb是雜環(huán)基，所述雜環(huán)基選自\N和\\,其任選地被一個或多個選自R5的取代基所取代。在一個實施方案中，Rc獨立地選自H、(Cl-C6)烷基、0(Ci-C6)烷基、(Cl-C6)烷基-雜環(huán)基、(C3-C8)環(huán)烴基、雜環(huán)基，所述烷基、環(huán)烴基和雜環(huán)基任選地被一個或多個選自R5的取代基所取代。在另一個實施方案中，Rc獨立地選自H和(Cl-C6)烷基。本發(fā)明包括式I化合物的游離形式以及其可藥用鹽和立體異構(gòu)體。這里所例舉的一些具體化合物是胺化合物的質(zhì)子鹽。術(shù)語"游離形式"指的是非鹽形式的胺化合物。所包括的可藥用鹽不僅包括這里對所述具體化合物所例舉的鹽，而且還包括游離形式式I化合物所有典型的可藥用鹽?？梢杂矛F(xiàn)有技術(shù)中已知的技術(shù)將所述具體鹽化合物的游離形式分離出來。例如，可以通過用宜的稀堿水溶液如稀NaOH、碳酸鉀、氨水和碳酸氬鈉水溶液對該鹽進行處理來再生游離形式。游離形式可能在某些物理性質(zhì)如在極性溶劑中的溶解度方面與其各自的鹽形式有所不同，但是對于本發(fā)明的目的而言，其酸和堿鹽形式與其各自的游離形式在制藥上是等同的。本發(fā)明化合物的可藥用鹽可以用常規(guī)化學方法由包含堿性或酸性部分的本發(fā)明的化合物來合成。堿性化合物的鹽通常是通過離子交換色譜或通過使游離堿與化學計量量的或與過量的所期望的成鹽無機或有機酸在適宜的溶劑或各種溶劑組合中反應來制備的。類似地，酸性化合物的鹽是通過與適宜的無機或有機堿進行反應來形成。因此，本發(fā)明化合物的可藥用鹽包括通過使本發(fā)明堿性化合物與無機或有機酸進行反應所形成的本發(fā)明化合物無毒的常規(guī)鹽。例如，無毒的常規(guī)鹽包括這些衍生自諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、賄酸等無機酸的鹽以及由il"如醋酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、石更脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、樸酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基隱苯曱酸、富馬酸、曱苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙基磺酸、三氟醋酸等有機酸制得的鹽。當本發(fā)明的化合物為酸性時，適宜的"可藥用鹽"指的是由包括無機堿和有機堿在內(nèi)的可藥用的無毒堿制得的鹽。衍生自無機堿的鹽包括鋁、銨、釣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、錳鹽、亞錳、鉀、鈉、鋅鹽等。特別優(yōu)選的是銨、鈣、鎂、鉀和鈉鹽。衍生自可藥用的無毒有機堿的鹽包括伯、仲和叔胺、包括天然存在的被取代的胺在內(nèi)的被取代的胺、環(huán)狀胺和堿性離子交換樹脂的鹽，如精氨酸、甜菜堿咖啡因、膽堿、N,N1-二節(jié)基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二曱基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、組氨酸、哈胺、異丙胺、賴氨酸、曱葡糖胺、嗎啉、哌溱、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三曱胺、三丙胺、氨基丁三醇等的鹽。Berg等人的"藥用鹽(PharmaceuticalSalts)",J.1977:66:1-19對上述可藥用鹽以及其它典型可藥用鹽的制備進行了更充分地描述。還應當注意到，本發(fā)明的化合物可能是內(nèi)鹽或兩性離子，這是因為在生理學條件下，所述化合物中的脫質(zhì)子酸性部分如羧基可以是陰離子，然后這種電荷可以被質(zhì)子化或烷基化的堿性部分如季氮原子的陽離子電荷內(nèi)部平衡。除文獻中已知或者在實驗操作中所例舉的其它標準操作外，本發(fā)明的化合物還可以用下面流程圖所示的反應來進行制備。因此，下面的說明性流程圖并不受為了進行說明而列舉的化合物或者所用的任何特定取代基的限制。流程圖中所示的取代基編號不一定與權(quán)利要求中所用的相關，并且，為清楚起見，顯示與化合物相連的單一取代基，但在上述式I的定義下這里允許存在多個取代基。反應流程圖如流禾呈圖A中所示，可以將#:適宜取代的4-二氬色原酮(chromanone)與被適宜取代的苯甲醛縮合，從而得到亞千基化物(A-1)。用肼進行處理，然后在原位對其進行酰化，得到色烯并吡唑(A-2)的非對映異構(gòu)和對映異構(gòu)體混合物，可以用手性色譜對其進行拆分。如流程圖B中所示，可通過將亞千基化物(A-1)烷基化來向其三環(huán)系統(tǒng)上引入筒單烷基。隨后的肼環(huán)化產(chǎn)生了本發(fā)明的化合物(B-2)。產(chǎn)生該三環(huán)環(huán)系的一種替代方法是在其3-位上引入被官能化的烷基取代基的方法，如流程圖C中所示。因此，可以將被適宜取代的2-羥基苯甲酸轉(zhuǎn)化成Weinreb酰胺(C-2)。與戊炔偶合，然后進行銅介導的與被適宜取代的苯基鋰的偶合，從而得到亞千基化物(C-4)。用肼對中間體C-4進行環(huán)化，從而得到二氬吡唑C-5。對剩余的未被取代的吡唑石友進行羥曱基化，然后進行Mitsunobu環(huán)化，從而得到本發(fā)明的化合物C-7?？蓪ζ淞u基部分進行氧化并用適宜的胺對所得的醛進行還原，從而得到本發(fā)明的化合物C-8。在流程圖D中舉例說明了另一種產(chǎn)生本發(fā)明化合物的方法。于是，將二氫色原酮與二硫化碳反應，得到二甲基硫化物(silfide)亞甲基D-l,隨后可在銅介導下與被適宜取代的格氏試劑進行偶合，從而得到中間體D-2。進行第二次格氏偶合，得到亞爺基化物D-3，將其如前面所述的那樣進行環(huán)化，從而得到本發(fā)明的化合物D-4。將該縮醛水解，然后對其進行還原胺化，從而得到化合物D-5和D-6。如流程圖E和F中所示，在其環(huán)系中混有另外的雜原子或雜環(huán)取代基的本發(fā)明化合物可以通過替換對應于上面流程圖中的二氫色原酮的適宜的雜芳族醛或雜環(huán)部分來進行制備。流程圖A<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>流程圖C<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula><image>imageseeoriginaldocumentpage37</image><formula>formulaseeoriginaldocumentpage38</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>流程圖FF-3實用性本發(fā)明的化合物有許多應用。正如本領域技術(shù)人員所意識到的那樣，可以用許多方式來改變有絲分裂；即，可以通過增加或降低有絲分裂途徑中組分的活性來影響有絲分裂。換一種說法，可以通過擾亂平衡(通過抑制或激活某些組分)來影響(例如破壞)有絲分裂?？梢杂妙愃频姆椒▉砀淖儨p數(shù)分裂。在一個實施方案中，用本發(fā)明的化合物來調(diào)控有絲分裂紡錘體形成，從而導致細胞周期中延長的有絲分裂停滯。這里的"調(diào)控"指的是改變有絲分裂紡錘體形成，包括增加和降低紡錘體形成。這里的"有絲分裂紡錘體形成"指的是微管通過有絲分裂驅(qū)動蛋白而組織成雙極結(jié)構(gòu)。這里的"有絲分裂紡錘體機能障礙"指的是有絲分裂抑制和單極紡錘體形成。本發(fā)明的化合物可用于結(jié)合和/或調(diào)控有絲分裂驅(qū)動蛋白的活性。在一個實施方案中，所說的有絲分裂驅(qū)動蛋白是有絲分裂驅(qū)動蛋白bimC亞家族的成員(如US6,284,480,第5欄所述)。在另一個實施方案中，所說的有絲分裂驅(qū)動蛋白是人KSP,但是本發(fā)明的化合物也可以調(diào)控來自其它有機體的有絲分裂驅(qū)動蛋白的活性。在本文中，調(diào)控指的是增強或降弱紡錘體的極分離，從而造成有絲分裂紡錘體極的變形，即張開，或者造成有絲分裂紡錘體的形態(tài)紊亂。對于這些目的而言，KSP的定義中還包括KSP的變體和/或片段。此外，本發(fā)明的化合物還可以抑制其它有絲分裂驅(qū)動蛋白。本發(fā)明的化合物被用于治療細胞增生性疾病?？梢杂眠@里所提供的方法和組合物治療的疾病狀態(tài)非限制性地包括癌癥(在下面進行了進一步地討論)、自身免疫性疾病、關節(jié)炎、移植物排斥、炎性腸病、醫(yī)學操作(非限制性地包括手術(shù)、血管成形術(shù)等)后誘導的增生等。應當意識到在一些情況中，細胞可能不是位于過度增殖或增殖減低狀態(tài)(異常狀態(tài))，但是仍然需要對其進行處理。例如，在傷口愈合過程中，細胞可能"正常"增殖，但是希望增強細胞的增殖。類似地，如上面所討論的那樣，在農(nóng)業(yè)領域(arena)中，細胞可能處于"正常狀態(tài)，，，但是可能希望進行增殖調(diào)控以通過直接增加農(nóng)作物生長或者通過抑制對農(nóng)作物有不利影響的植物或生物體的生長來提高農(nóng)作物產(chǎn)量。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明包括對細l包或個體的應用，該細胞或個體受這些病癥或狀態(tài)中任何一種的影響或者最終受其影響。這里所提供的化合物、組合物和方法特別被視為適用于治療癌癥，包括實體瘤如皮膚癌、乳腺癌、腦癌、宮頸癌、睪丸癌等。這里所提供的化合物、組合物和方法還特別被視為可用于治療癌，包括乳腺、血液、肺、結(jié)腸、前列腺、睪丸和腦癌。具體地，可以用本發(fā)明化合物、組合物和方法治療的癌癥非限制性地包括:心臟的:肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、一黃紋肌肉瘤、脂肉瘤)、粘液瘤、一黃紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；旌:支氣管癌(鱗狀上皮細胞、未分化的小細胞、未分化的大細胞、腺癌)、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨錯構(gòu)瘤、間皮瘤；胃腸的:食管(鱗狀上皮細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(導管的腺癌、胰島瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、舒血管腸肽瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波濟氏(Karposi's)肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經(jīng)纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構(gòu)瘤、平滑肌瘤)；逸尿生殖道:腎(腺癌、維耳母斯氏瘤[腎胚細胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鱗狀上皮細胞癌、過渡型細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質(zhì)細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)；近:肝細胞瘤(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；i:成骨肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網(wǎng)狀細胞肉瘤)、多發(fā)性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、osteochronfroma(骨軟骨外生骨疾(exostoses))、良性軟骨瘤、成軟骨細胞瘤、軟骨粘液纖維瘤(chondromyxofibroma)、骨樣骨瘤和巨細胞瘤；速經(jīng)系統(tǒng):頭顱(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黃瘤、畸形性骨炎)、腦脊膜(腦脊膜瘤、腦脊膜肉瘤(meningiosarcoma)、神經(jīng)膠質(zhì)瘤病)、腦(星形細胞瘤、成神經(jīng)管細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤[松果體瘤]、多形性成膠質(zhì)細胞瘤(glioblastomamultiform)、少突神經(jīng)月交質(zhì)細胞瘤、神經(jīng)鞘瘤、成視網(wǎng)膜細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經(jīng)纖維瘤、腦脊膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肉瘤)；婦科的:子宮(子宮內(nèi)膜癌)、宮頸(宮頸癌、肺瘤前宮頸發(fā)育異常)、卵巢(卵巢癌[漿液性嚢腺癌、粘液性嚢腺癌、未被分類的癌]、粒層-鞘細胞瘤、Sertoli-Leydig細胞瘤、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀上皮細胞癌、上皮內(nèi)癌、腺癌、纖維肉瘤、黑素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀上皮細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌)；血液的:血(髓細胞性白血病『急性和'f曼性l、急性成淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓增生性疾病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征)、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤];皮膚:惡性黑素瘤、基底細胞癌、鱗狀上皮細胞癌、卡波濟氏肉瘤、發(fā)育異常性痣(molesdysplasticnevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬；和i上腺:成神經(jīng)細胞瘤。因此，這里所提供的術(shù)語"癌性細胞"包括受上面所確定情況中的任何一種所影響的細胞。本發(fā)明的化合物還可用于制備用于治療上面的細胞增生性疾病，特別是癌癥的藥物。如US專利6,284,480中所述的那樣，本發(fā)明的化合物還可通過調(diào)控bimC驅(qū)動蛋白亞群中真菌成員的活性而被用作抗真菌劑。本發(fā)明的化合物還可用于制備用于治療上面所述的疾病，特別是癌癥的藥物。根據(jù)標準藥學實踐，本發(fā)明的化合物可以單獨或者與可藥用載體、賦形劑或稀釋劑一起以藥物組合物的形式對哺乳動物(優(yōu)選人)給藥。所說的化合物可以被口服給藥或胃腸外給藥，包括靜脈內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、皮下給藥、直腸給藥和局部給藥途徑。包含所述活性成分的藥物組合物可以為適于口月艮應用的形式，例如，可以為片劑、糖錠、錠劑、水性或油性混懸液、可分散的粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠嚢、或糖漿或酏劑的形式。用于口服應用的組合物可以用現(xiàn)有技術(shù)中已知的制造藥物組合物的任何方法來進行制備，并且該類組合物可包含一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的物質(zhì)，以提供藥物上雅致適口的制劑。片劑包含與適于制造片劑的無毒可藥用賦形劑混合的活性成分。這些賦形劑可以是例如惰性稀釋劑，如碳酸鉤、碳酸鈉、乳糖、磷酸釣或磷酸鈉；制粒和崩解劑，例如，微晶纖維素、交聯(lián)羧曱基纖維素鈉、玉米淀粉、或藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯膠，以及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。這些片劑可以是不包衣的片劑或者可以用已知的技術(shù)對其進行包衣以掩蓋藥物令人不愉快的味道或者延遲其在胃腸道中的崩解和吸收從而提供長期的持續(xù)作用。例如，可以使用水溶性掩蔽材料如羥丙基-甲基纖維素或羥丙基纖維素或者延時材料如乙基纖維素、醋酸丁酸纖維素?？诜玫闹苿┻€可以為其中活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合在一起的^f更明膠膠嚢或其中活性成分與水溶性載體如聚乙二醇或油性介質(zhì)例如花生油、液體石蠟、或橄欖油混合在一起的軟明月交月交嚢形式。水性混懸液包含與適用于制造水性混懸液的賦形劑混合在一起的活性物質(zhì)。這類賦形劑有混懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯氧化物與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧化乙烯硬脂酸酯，或氧化乙烯與長鏈脂族醇的縮合產(chǎn)物，例如十七碳氧化乙烯鯨蠟醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或氧化乙烯與得自脂肪酸和己糖醇的偏酯的縮合產(chǎn)物如聚氧化乙烯山梨醇單油酸酯、或氧化乙烯與得自脂肪酸和己糖醇酸酐的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚乙烯脫水山梨醇單油酸酯。該水性混懸液還可以包含一種或多種防腐劑，例如對羥基苯曱酸乙酯、對-羥基苯曱酸正丙酯、一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑、和一種或多種甜味劑，如蔗糖、糖精或阿斯帕坦。油性混懸液可以通過將活性成分混懸于植物油，例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油、或礦物油如液體石蠟中來進4于制備。該油性混懸液可以包含增稠劑，例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇?？梢约尤胩鹞秳?如上所述的那些)和矯味劑來提供適口的口服制劑?？梢酝ㄟ^加入抗氧劑如丁羥基茴香醚或a-生育酚來對這些組合物進行防腐。適于通過加入水來制備水性混懸液的可分散的粉末和顆粒提供了與分散劑或潤濕劑、混懸劑和一種或多種防腐劑混合在一起的活性成分。適宜的分散劑或潤濕劑和混懸劑例如為上面已經(jīng)提及的那些物質(zhì)。還可以存在另外的賦形劑，例如甜味劑、矯味劑和著色劑。可以通過加入諸如抗壞血酸的抗氧劑來對這些組合物進行防腐。本發(fā)明的藥物組合物還可以為水包油型乳液的形式。其油相可以是才直物油，例力o橄欖油或花生油、或礦物油，例如液體石蠟或這些物質(zhì)的混合物。適宜的乳化劑可以是天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或偏酯，例如脫水山梨醇單油酸酯，和所述偏酯與氧化乙烯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧化乙烯脫水山梨醇單油酸酯。該乳劑還可包含甜味劑、矯味劑、防腐劑和抗氧劑。可以用朝"木劑，如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖來配制糖漿和酏劑。該類制劑還可以包含緩和劑、防腐劑、矯味劑和著色劑以及抗氧劑。所述藥物組合物還可以為可注射的無菌水溶液形式?？梢允褂玫目山邮艿妮d體和溶劑中有水、4木才各氏溶液和等滲的氯化鈉溶液。該可注射的無菌制劑還可以是其中活性成分被溶解于油相中的可注射的無菌水包油型微乳。例如，可以首先將活性成分溶解于豆油和卵磷脂的混合物中。然后，將該油溶液引入到水和甘油混合物中并將其加工成微乳?？梢酝ㄟ^局部推注將該可注射的溶液或^效乳引入到患者的血流中?；蛘?，可以有利地以可以維持本發(fā)明化合物恒定的體循環(huán)濃度的方式將該溶液或微乳進行給藥。為了維持這種恒定濃度，可以利用連續(xù)靜脈內(nèi)遞送裝置。該類裝置的一個實例是DeltecCADD-PLUSTM5400型靜務:K內(nèi)泵。該藥物組合物可以為用于肌內(nèi)和皮下給藥的可注射的無菌水性或油性(oleaginous)混懸液的形式。這種混懸液可以根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)用上面已經(jīng)提及的這些適宜的分散劑或潤濕劑和混懸劑來進行制備。該可注射的無菌制劑還可以是位于無毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的可注射的無菌溶液或混懸液，例如可以為位于1,3-丁二醇中的溶液形式。此外，常用不揮發(fā)性油作為溶劑或混懸介質(zhì)。為此，可以使用任何溫和的不揮發(fā)性油，包括合成的單-或二甘油酯。此外，在可注射制劑中還可以4吏用脂肪酸如油酸。式I的化合物還可以以用于藥物的直腸給藥的栓劑的形式給藥。這些組合物可以通過將藥物與在普通溫度下是固體但是在直腸溫度下是液體并且因此可以在直腸中熔化釋放藥物的適宜的無刺激性的賦形劑進行混合來進行制備。這類材料包括可可豆脂、甘油化明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇混合物和聚乙二醇的脂肪酸酯。對于局部使用而言，使用包含式I化合物的乳膏、軟膏、膠凍、溶液或混懸液等。(對于本申請的目的而言，局部應用應包括漱口劑和含漱劑。)本發(fā)明的化合物可以通過局部使用適宜的鼻用載體和遞送裝置以鼻內(nèi)形式給藥或者可以用本領域普通技術(shù)人員眾所周知的那些經(jīng)皮貼劑形式通過經(jīng)皮途徑來給藥。為了以經(jīng)皮遞送系統(tǒng)的形式給藥，在整個劑量方案期間給藥劑量當然是連續(xù)的而不是間歇的。本發(fā)明的化合物可以以使用諸如可可豆脂、甘油化明膠、氫化植物油、各種分子量聚乙二醇的混合物以及聚乙二醇的脂肪酸酯等基質(zhì)的栓劑的形式遞送。當本發(fā)明的化合物被給藥于人類個體時，其日劑量通常是由開處方的醫(yī)師來確定的，其劑量通常隨各患者的年齡、體重、性別和反應以及患者癥狀的嚴重程度而變化。在一個應用實例中，將適宜數(shù)量的化合物給予接受癌癥治療的哺乳動物。給藥量可以為約每天O.lmg/kg體重至約60mg/kg體重，優(yōu)選地為每天0.5mg/kg體重至約40mg/kg體重。本發(fā)明化合物還可以與已知的治療劑和抗癌劑聯(lián)用。例如，本發(fā)明的化合物可以與已知的抗癌劑聯(lián)用。本發(fā)明所7>開的化合物與其它抗癌劑或化療劑的組合在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在CancerPrinciplesandPracticeofOncology(癌癥原理和胂瘤學實踐)，V.T.Devita和S.Hellman(編輯),第6版(2001年2月15曰)，LippincottWilliams&WilkinsPublisher中可以找到該類物質(zhì)的實例。根據(jù)所述藥物和所涉及的癌癥的具體特性，本領域普通技術(shù)人員能辨別有用的試劑組合。該類抗癌劑非限制性地包括下面的物質(zhì):雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類維生素A受體調(diào)節(jié)劑、細胞毒性劑/細胞抑制劑、抗增生劑、異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑和其它血管生成抑制劑、細胞增殖和存活信號傳導的抑制劑、細胞凋亡誘導劑和干擾細胞周期檢查點的物質(zhì)。當與放療聯(lián)用時，本發(fā)明的化合物特別有用。在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物還可用于與已知的抗癌劑聯(lián)用，所述抗癌劑包括下面的物質(zhì):雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類維生素A受體調(diào)節(jié)劑、細胞毒性劑、抗增殖劑、異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、和其它血管生成抑制劑。"雌激素受體調(diào)節(jié)劑"指的是無論其機理如何，可干擾或抑制雌激素與受體的結(jié)合的化合物。雌激素受體調(diào)節(jié)劑的實例非限制性地包括他莫昔芬、雷洛昔芬、艾多昔芬、LY353381、LY117081、托瑞米芬、氟維司群、4-[7-(2,2-二曱基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-l-苯并吡喃-3-基]-苯基-2,2-二曱基丙酸酯、4,4，-二羥基二苯曱酮-2,4-二硝基苯基腙、和SH646。"雄激素受體調(diào)節(jié)劑"指的是無論其機理如何，可干擾或抑制雄激素與受體的結(jié)合的化合物。雄激素受體調(diào)節(jié)劑的實例包括非那雄胺和其它5a-還原酶抑制劑、尼魯米特、氟他胺、比卡魯胺、利阿唑、和醋酸阿比特龍。"類維生素A受體調(diào)節(jié)劑"指的是無論其機理如何，可干擾或抑制類維生素A與受體的結(jié)合的化合物。該類類維生素A受體調(diào)節(jié)劑的實例包括貝沙羅汀、維曱酸、13-順式-視黃酸、9-順式-視黃酸、a-二氟甲基鳥氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4，-羥基苯基)維曱酰胺(retinamide)、和N-4-羧基苯基維曱酰胺(retinamide)。"細胞毒性劑/細胞抑制劑"指的是主要通過直接干擾細胞功能或抑制或干擾細胞有絲分裂而造成細胞死亡或抑制細胞增殖的化合物，包括烷化劑、肺瘤壞死因子、插入劑、低氧活化的化合物、微管抑制劑/微管穩(wěn)定劑、有絲分裂驅(qū)動蛋白的抑制劑、組蛋白脫乙?；傅囊种苿?、有絲分裂進程中所涉及的激酶的抑制劑、抗代謝物；生物反應改性劑；激素/抗激素治療劑、造血生長因子、單克隆抗體靶向治療劑、拓樸異構(gòu)酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑和泛素連接酶抑制劑。細胞毒性劑的實例非限制性地包括sertenef、惡病質(zhì)素、異環(huán)磷酰胺、他索納明、氯尼達明、卡鉑、六曱密胺、泊尼莫司汀、二溴衛(wèi)矛醇、雷莫司汀、福莫司汀、奈達鉑、奧沙利鉑、替莫唑胺、庚柏(heptaplatin)、雌莫司汀、英丙舒凡曱苯磺酸鹽、曲磷胺、尼莫司汀、二溴螺氯銨、嘌嘧替派、洛鉑、沙鉑、曱基絲裂霉素、順鉑、伊羅夫文、右異環(huán)磷酰胺(dexifosfamide)、順式-胺化二氯(2-曱基-吡啶)粕、卡基鳥嘌呤、葡磷酰胺、GPX100、(反式,反式,反式)-雙-mu-(己烷-l,6-二胺)-mu-[二胺-鉑(n)]雙[二胺(氯)柏(II)]四氯化物、二環(huán)乙亞胺基精胺(diarizidinylspermine)、三氧化二砷、l-(ll-十二烷基氨基-10-羥基十一烷基)-3,7-二甲基黃嘌呤、佐柔比星、伊達比星、多柔比心、比生群、米托蒽醌、吡柔比星、吡萘非特、戊柔比星、氨柔比星、抗瘤酮(antineoplaston)、3，-脫氨基-3，-嗎啉代-13-脫氧-10-鞋基洋紅霉素、annamycin、加柔比星、依利奈法德、MEN10755、和4-脫甲氧基-3-脫氨基-3-環(huán)乙亞胺基-4-甲基磺酰基-柔紅霉素(見WO00/50032)。低氧活化的化合物的實例是替拉扎明。蛋白酶體抑制劑的實例非限制性地包括乳胞素和硼替佐米(bortezomib)。微管抑制劑/微管穩(wěn)定劑的實例包括太平洋紫杉醇、硫酸長春地辛、3',4'-二脫氫-4'-脫氧-8，-去長春花堿、多烯紫杉醇(docetaxol)、根霉素、多拉司他汀、米伏布林羥乙基磺酸鹽、auristatin、西馬多丁、RPR109881、BMS184476、長春氟寧、自念珠藻環(huán)肽(cryptophydn)、2,3,4,5,6-五氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、無水長春堿(anhydrovinblastine)、N,N-二甲基-L-纈氨?；?L-纈氨?；?N-曱基-L-纈氨?；?L-脯氨?；?L-脯氨酸-叔-丁酰胺、TDX258、epothilones(見例如US6,284,781和6,288,237)以及BMS188797。拓樸異構(gòu)酶抑制劑的一些實例有托泊替康、hycaptamine、伊立替康、盧比替康、6-乙氧基丙?；?3，,4，-0-夕卜亞芐基-教酒菌素、9-甲氧基^,^二甲基-5-硝基吡唑并[3,4,5-叫吖啶-2-(61"1)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氫化-9-羥基-4-甲基-lH,12H-苯并[de]吡喃并[3，,4，:b,7]-吲。秦并[1,2b]喹啉-10,13(9H，15H)二酮、勒托替康、7-[2-(N-異丙基氨基)乙基]-(20S)喜樹堿、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷、替尼泊苷、索布佐生、2'-二甲基氨基-2'-脫氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-雍基-5,6-二曱基-6H-外匕啶并[4,3-b]呼唑-l-甲酰胺、asulacrine、(5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(二曱基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]鄰-羥基-3,5-二甲氧基苯基]-5,5a,6,8,8a，9-六氫呋喃并(3',4，:6,7)萘并(2,3-d)-l,3-間二氧雜環(huán)戊烯-6-酮、2,3-(亞甲二氧基)-5-曱基-7-羥基-8-甲氧基苯并苯并[g]異喹啉-5,10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7,10-二羥基-2-(2-羥基乙基氨基曱基)-6H-吡唑并[4，5,l-de]吖啶-6-酮、N-[l-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-曱氧基一-氧代…H-噻噸4-基甲基]曱酰胺、N-P-(二甲基氨基)乙基)吖啶4國曱酰胺、6-[[2-(二曱基氨基)乙基]氨基]-3-羥基-7H-茚并[2,1《]喹啉-7-酮、和i也美司鈉。在PCT/^開WO01/30768、WO01/98278、WO03/050,064、WO03/050,122、WO03/049,527、WO03/049,679、WO03/049,678和WO03/39460以及待決的PCT申請US03/06403(于2003年3月4日提交)、US03/15861(于2003年5月19日提交)、US03/15810(于2003年5月19曰提交)、US03/18482(于2003年6月12日提交)和US03/18694(于2003年6月12日提交)中對有絲分裂驅(qū)動蛋白，并且特別是人有絲分裂驅(qū)動蛋白KSP的抑制劑的實例進行了描述。在一個實施方案中，有絲分裂驅(qū)動蛋白的抑制劑非限制性地包括KSP的抑制劑、MKLP1的抑制劑、CENP-E的抑制劑、MCAK的抑制劑、Kifl4的抑制劑、Mphosphl的抑制劑和Rab6-KIFL的抑制劑。"組蛋白脫乙?；敢种苿?的實例非限制性地包括SAHA、TSA、oxamflatin、PXDIOI、MG98和scriptaid。在下面的手稿Miller,T.A.等人丄Mec/.C/zem.46(24):5097-5116(2003)中可以找到其它組蛋白脫乙酰基酶抑制劑的另外一些參考。"在有絲分裂進程中涉及的激酶的抑制劑"非限制性地包括極光(aurora)激酶抑制劑、Polo-樣激酶抑制劑(PLK;特別是PLK-1抑制劑)、bub-l的抑制劑和bub-Rl的抑制劑。"極光激酶抑制劑"的一個實例是VX-680。"抗增生劑"包括反義RNA和DNA寡核苷酸如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231、和INX3001,以及抗代謝物如依諾他濱、卡莫氟、替加氟、噴司他丁、去氧氟尿苷、曲美沙特、氟達拉濱、卡培他濱、力口洛《也濱、阿沖唐月包苦ocfosfate、fosteabinesodiumt]c合物、雷替曲塞、paltitrexid、乙嘧替氟、p塞峻吹力木(tiazofurin)、地西他濱、諾拉曲塞、培美曲塞、nelzarabine、2，-脫氧-2，-亞曱基胞苷、2，-氟亞曱基_2，-脫氧胞苷、N-[5-(2,3-二氫化-苯并吹喃基)磺?；鵠-N，-(3,4-二氯苯基)脲、N6-[4-脫氧-4-[N2-[2(E),4(E)-十四碳二烯?；鵠甘氨酰基氨基]-L-甘油-B-L-甘露-庚糖吡喃糖基&泉噤p令、aplidine、ecteinascidin、曲沙4也濱、4-[2-氨基-4-氧代-4,6,7,8-四氫化-3H-嘧啶并[5,4-b][l，4]噻溱-6-基-(S)-乙基]-2,5-噻吩?；?thienoyl)-L-谷氨酸、氨基蝶呤、5-氟尿嘧啶、阿拉諾新、ll-乙酰基-8-(氨基曱酰氧基曱基)-4-曱?；?6-曱氧基-14-氧雜-1,11-二氮雜四環(huán)(7.4丄0.0)-十四碳-2,4,6-三烯-9-基醋酸酯、苦馬豆堿、洛美曲索、右雷佐生、蛋氨酸酶、2'-氰基-2，-脫氧-N4-棕櫚?；?l-B-D-阿糖呋喃糖基胞嘧啶和3-氨基吡啶-2-醛縮氨基硫脲。單克隆抗體靶向治療劑的實例包括這些具有與癌細胞特異性或靶細胞特異性單克隆抗體相連的細胞毒性劑或放射性同位素的治療劑。其實例包括Bexxar。"HMG-CoA還原酶抑制劑"指的是3-羥基-3-甲基戊二?；?CoA還原酶的抑制劑?？梢允褂玫腍MG-CoA還原酶抑制劑的實例非限制性地包括洛伐它汀(MEVACOR⑧；見US4,231,938、4,294,926和4,319,039)、辛伐它汀(ZOCOR⑧;見US4,444,784、4,820,850和4,916,239)、普伐它汀(PRAVACHOL⑧；見US4,346,227、4,537,859、4,410,629、5,030,447和5,180,589)、氟伐它汀(LESCOL⑧；見US5,354,772、4,911,165、4,929,437、5,189,164、5,118,853、5,290,946和5，356,896)和阿托伐它汀(LIPITOR;見US5,273,995、4,681,893、5,489,691和5,342,952)?？捎糜诒景l(fā)明方法的這些和其它HMG-CoA還原酶抑制劑的結(jié)構(gòu)式在M.Yalpani,"CholesterolLoweringDrugs(降j氐膽固醇的藥物)"，Chemistry&Industry,第85-89頁(1996年2月5日)的第87頁和US專利4,782,084和4,885,314中進行了描述。這里所用的術(shù)語HMG-CoA還原酶抑制劑包括具有HMG-CoA還原酶抑制活性的化合物所有可藥用的內(nèi)酯和開環(huán)酸形式(即，其中內(nèi)酯環(huán)打開形成游離酸)以及鹽和酯形式，并且因此本發(fā)明包括該類鹽、酉旨、開環(huán)酸和內(nèi)酯形式的應用。"異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑，，指的是可以抑制任何一種異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶或任何異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶的組合的化合物，包括法尼基-蛋白轉(zhuǎn)移酶(FPTase)、I型香葉基香葉基-蛋白轉(zhuǎn)移酶(GGPTase-1)、和II型香葉基香葉基-蛋白轉(zhuǎn)移酶(GGPTase-II，也被稱為RabGGPTase)?？梢栽谙旅娴墓_物和專利中找到異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑的實例WO96/30343、WO97/18813、WO97/21701、WO97/23478、WO97/38665、WO98/28980、WO98/29119、WO95/32987、US5,420,245、US5,523,430、US5,532,359、US5,510,510、US5,589,485、US5,602,098、歐洲專利/>開0618221、歐洲專利/〉開0675112、歐洲專利/>開0604181、歐洲專利/>開0696593、WO94/19357、WO95/08542、WO95/11917、WO95/12612、WO95/12572、WO95/10514、US5,661,152、WO95/10515、WO95/10516、WO95/24612、WO95/34535、WO95/25086、WO96/05529、WO96/06138、WO96/06193、WO96/16443、WO96/21701、WO96/21456、WO96/22278、WO96/24611、WO96/24612、WO96/05168、WO96/05169、WO96/00736、US5,571,792、WO96/17861、WO96/33159、WO96/34850、WO96/34851、WO96/30017、WO96/30018、WO96/30362、WO96/30363、WO96/31111、WO96/31477、WO96/31478、WO96/31501、WO97/00252、WO97/03047、WO97/03050、WO97/04785、WO97/02920、WO97/17070、WO97/23478、WO97/26246、WO97/30053、WO97/44350、WO98/02436、和US5,532,359。對于異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑對血管生成作用的實例而言，可參見丄o/C""ce。第35巻,第9期，第1394-1401頁(1999)。"血管生成抑制劑，，指的是無論其機理如何，可抑制新血管形成的化合物。血管生成抑制劑的實例非限制性地包括酪氨酸激酶抑制劑，如酪氨酸激酶受體Flt-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR2)的抑制劑，表皮衍生的、成纖維細胞衍生的、或血小板衍生的生長因子的抑制劑，MMP(基質(zhì)金屬蛋白酶)抑制劑，整聯(lián)蛋白阻斷劑，干擾素-a，白介素-12,戊聚糖聚硫酸酯，環(huán)氧合酶抑制劑，包括非甾體抗炎藥(NSAIDs)如阿司匹林和布洛芬以及選擇性環(huán)氧合酶-2抑制劑如塞來考昔和羅非考昔(m4&第89巻，第7384頁(1992);JAO，第69巻,第475頁(1982);Ac/z.0^/腦/.,第108巻,第573頁(19卯)；^""ti^c.,第238巻,第68頁(1994);F五朋丄詹^,第372巻,第83頁(1995);.第313巻,第76頁(1995);丄Mo/.E"(ioc77力o/.,第16巻,第107頁(1996);//w./.尸/wrmaco/.,第75頁,第105頁(1997);O"cerW仏,第57巻,第1625頁(1997);Ce〃，第93巻,第705頁(1998);/"遼《/.Afo/.A^t/.,第2巻,第715頁(1998);/.歷o/.C/zem.,第274巻,第9116頁(1999))、甾體抗炎藥(如皮質(zhì)類固醇、鹽皮質(zhì)激素、地塞米松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、倍他米松)、羧基酰氨基三唑、考布它汀A-4、角鯊胺、6-0-氯乙?；?羰基)-煙曲霉醇、沙利度胺、血管它汀、肌鈣蛋白-1、血管緊張素II拮抗劑(見Fernandez等人,丄W.A/d.105:141-145(1985))、和VEGF抗體(見，AAwwreSzo&c/z"o/ogy,第17巻，第963-968頁(1999年10月)；Kim等人，Nature,362,841-844(1993);WO00/44777;和WO00/61186)?？烧{(diào)控或抑制血管生成并且也可以與本發(fā)明的化合物聯(lián)合的其它治療劑包括可調(diào)控或抑制凝血和纖維蛋白溶解系統(tǒng)的物質(zhì)(參見C/.C/ze附.丄a.A^t/.38:679-692(2000)中的綜述)?？梢哉{(diào)控或抑制凝血和纖維蛋白溶解途徑的該類物質(zhì)的實例非限制性地包括肝素(見T7zraw6.//"emo就80:10-23(1998))、低分子量肝素和羧肽酶U抑制劑(也被稱為活性凝血酶活化的纖維蛋白溶解抑制劑[TAFIa]的抑制劑)(見T7^ow6os^L101:329-354(2001》。已經(jīng)在PCT公開物WO03/013,526和序列號為60/349,925(于2002年1月18日提交)的US專利申請中對TAFIa抑制劑進行了描述。"干擾細胞周期檢查點的物質(zhì)"指的是可以抑制轉(zhuǎn)導細胞周期關卡信號的蛋白激酶，從而可以使癌細胞對DNA損害劑敏感的化合物。該類物質(zhì)包括ATR、ATM、Chkl和Chk2激酶的抑制劑以及cdk和cdc激酶抑制劑，并且其特定的例子有7-羥基星孢素(staurosporin)、flavopiridol、CYC202(Cyclacel)和BMS國387032。"細胞增生和存活信號傳導途徑的抑制劑"指的是抑制細胞表面受體和這些表面受體下游的信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)的藥學活性劑。該類物質(zhì)包括EGFR抑制劑的抑制劑(例如吉非替尼和埃羅替尼)、ERB-2的抑制劑(例如曲妥單抗)、IGFR的抑制劑、細胞因子受體的抑制劑、MET的抑制劑、PI3K抑制劑(例如LY294002)、絲氨酸/蘇氨酸激酶的抑制劑(非限制性地包括Akt的抑制劑如在WO03/086404、WO03/086403、WO03/086394、WO03/086279、WO02/083675、WO02/083139、WO02/083140和WO02/083138中所述的這些物質(zhì))、Raf激酶的抑制劑(例如BAY-43-9006)、MEK的抑制劑(例如CI-1040和PD-098059)以及mTOR的抑制劑(例如WyethCCI-779和AriadAP23573)。該類物質(zhì)包括小分子抑制劑化合物和抗體拮抗劑。"細胞凋亡誘導劑"包括TNF受體家族成員(包括TRAIL受體)的活化劑。本發(fā)明還包括與是選擇性C0X-2抑制劑的NSAID's的組合。對于本說明書的目的而言，這種是選擇性COX-2抑制劑的NSAID，s被定義為這些通過細胞或微粒體試驗進行評估時，在用對COX-2的IC50與對COX-l的IC50之比進行測量時，對COX-2的抑制性比對COX-l的抑制性高至少100倍的對COX-2具有特異性的物質(zhì)。這類化合物非限制性地包括那些在US專利5,474,995、US專利5,861,419、US專利6,001,843、US專利6,020,343、US專利5,409,944、US專利5,436,265、US專利5,536,752、US專利5,550,142、US專利5,604,260，U.S.5,698,584、US專利5,710,140、W094/15932、US專利5,344,991、US專利5,134,142、US專利5,380,738、US專利5,393,790、US專利5,466,823、US專利5,633,272、和US專利5,932,598中所/>開的物質(zhì)，所有這些專利在這里都被引入作為參考。在本發(fā)明的治療方法中特別有用的COX-2抑制劑有:3-苯基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮；和5-氯-3-(4-曱基磺?；?苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；或其可藥用鹽。已經(jīng)被描述為是特異性COX-2抑制劑并且因此可用于本發(fā)明的化合物非限制性地包括帕瑞考昔、CELEBREX和BEXTRA或其可藥用的鹽。血管生成抑制劑的其它實例非限制性地包括內(nèi)皮它汀、ukrain、豹蛙酶、IM862、5-曱氧基-4-[2-曱基-3-(3-曱基-2-丁烯基)環(huán)氧乙烷基]-1-氧雜螺環(huán)[2,5]辛-6-基(氯乙?；?氨基曱酸酯、aceyldinanaline、5_氨基-l-[[3,5-二氯-4-(4-氯苯甲?；?苯基]甲基]-111-1,2,3-三唑-4-曱酰胺、CM101、角鯊胺、布考它汀、RPI4610、NX31838、硫酸鹽化甘露糖戊糖磷酸鹽(sulfatedmannopentaosephosphate)、7,7-(羰基-二[亞氨基-N-甲基-4,2-吡咯羰基亞氨基[N-甲基-4,2-吡咯]-羰基亞氨基]-二-(l,3-萘二磺酸酯)、和3-[(2,4-二曱基吡咯；基)亞曱基]-2-二氫吲哚酮(SU5416)。上面所用的"整聯(lián)蛋白阻斷劑，，指的是可以選擇性拮抗、抑制或抵抗生理學配體與avl33整聯(lián)蛋白結(jié)合的化合物，選擇性拮抗、抑制或抵抗生理學配體與ocvp5整聯(lián)蛋白結(jié)合的化合物，拮抗、抑制或?qū)股韺W配體與ocvP3整聯(lián)蛋白和ocvp5整聯(lián)蛋白結(jié)合的化合物，以及拮抗、抑制或抵抗在毛細管內(nèi)皮細胞中表達的特定整聯(lián)蛋白活性的化合物。該術(shù)語還涉及av(36、avp8、aipi、a2|31、0c5pl、a6pi和a6p4整聯(lián)蛋白的4吉^元劑。i亥術(shù)i吾還涉及avp3、av(35、avp6、avp8、aipi、0c2pi、ot5|31、a6pi和a6p4整聯(lián)蛋白的任何組合的拮抗劑。一些特定酪氨酸激酶抑制劑的實例包括N-(三氟曱基苯基)-5-曱基異^惡唑_4-曱酰胺、3-[(2,4-二甲基吡咯-5-基)亞甲基)二氫吲哚-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-脫曱氧基格爾德霉素、4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-曱氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)_4-喹唑啉胺、BIBX1382、2,3,9,10,11,12-六氬-10-(羥基甲基)-10-羥基國9國曱基-9,12-環(huán)氧-lH-二p引哚并[l,2,3-fg:3，,2，,l，-kl]吡咯并[3,4-i][l,6]苯并二氮雜環(huán)辛間四烯(diazocin)-l-酮、SH268、染料木素、STI571、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5,6-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶甲磺酸酯、4-(3-溴-4-羥基苯基)氨基-6,7-二曱氧基喹唑啉、4-(4，-羥基苯基)氨基-6,7-二曱氧基p奎唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡咬基甲基)-l-酞-秦胺、和EMD121974。在本發(fā)明的方法中還包括與除抗癌化合物之外的化合物進行的組合。例如,在治療某些惡性疾病(malingnancies)時可以使用本發(fā)明所要保護的化合物與PPAR-y(即PPAR-gamma)激動劑和PPAR-S(即PPAR-delta)激動劑的組合。PPAR-y和PPAR-5是核過氧化物酶體增殖子-活化的受體Y和5。在文獻中已經(jīng)報道了PPAR-Y在內(nèi)皮細胞上的表達并且參與血管生成(lCarc^n^^c.尸/2armaco/.1998;31:909-913;S/o/.C/zem.1999;274:9116-9121;/m;eW.0;似/^/wo/2000;41:2309-2317)。最近，已經(jīng)表明PPAR-Y激動劑可在體外抑制VEGF的血管生成響應；曲格列酮和羅格列酮馬來酸鹽都可以抑制小鼠視網(wǎng)膜新血管形成的進展。(Jrc/z.(9/7似/2awo/.2001;119:709-717)。PPAR畫y激動劑和PPAR國y/a激動劑的實例非限制性地包括噻唑烷二酮類(如DRF2725、CS-Oll、曲格列酮、羅格列酮、和吡格列酮)、非諾貝特、吉非貝特、氯貝特、GW2570、SB219994、AR誦H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、麗2344、KRP297、NPOllO、DRF4158、麗622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5,7-二丙基-3-三氟甲基-1,2-苯并異夢惡唑-6-基)氧基]-2-曱基丙酸(公開在USSN09/782,856中)、和2(尺)-7-(>(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基色滿-2-曱酸(公開在USSN60/235,708和60/244,697中)。本發(fā)明另一個實施方案是本發(fā)明所公開的化合物與基因療法聯(lián)合用于治療癌癥的應用。治療癌癥的遺傳學策略的綜述可參見Hall等人(XwJ/7wot61:785-789,1997)和Kufe等人(O"cerA^&cz"e,第5版，第876-889頁，BCDecker,Hamilton2000)。可以用基因療法來遞送任何抑制肺瘤的基因。該類基因的實例非限制性地包括p53(其可以通過重組病毒介導的基因轉(zhuǎn)移來被遞送(例如可參見US專利6,069,134))、uPA/uPAR4吉4元劑("Adenovirus畫MediatedDeliveryofauPA/uPARAntagonistSuppressesAngiogenesis畫DependentTumorGrowthandDisseminationinMice(uPA/uPAR拮抗劑腺病毒介導的遞送抑制了小鼠體內(nèi)依賴于血管生成的腫瘤生長和擴散)"77^rap_y,1998年8月；5(8):1105-13)、以及y干擾素(J/www"o/2卯0;164:217-222)。本發(fā)明的化合物還可與固有的多藥抗藥性(MDR)抑制劑，特別是與高水平表達運載蛋白有關的MDR抑制劑聯(lián)合給藥。該類MDR抑制劑包括p-糖蛋白(P-gp)的抑制劑，如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853和PSC833(伐司樸達)。本發(fā)明的化合物可以與用于治療惡心或嘔吐的止吐藥聯(lián)用，所i兌的嘔吐包括急性、延遲的、晚期、和預期的(anticipatory)嘔吐，其可能是致的。為了預防或治療嘔吐，可以將本發(fā)明的化合物與其它止吐藥，尤其是神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑、5HT3受體拮抗劑，如奧坦西隆、格拉司瓊、托吡西隆、和zatisetron、GABAB受體激動劑，如巴氯芬、皮質(zhì)類固醇如地卡特隆(地塞米松)、曲安縮松、Aristocort、鼻松(Nasalide)、Preferid、Benecorten或其它物質(zhì)如在US專利2,789,118、2,990,401、3,048,581、3,126,375、3,929,768、3,996,359、3,928,326和3,749,712中所公開的物質(zhì)、抗多巴胺能藥，如吩噻嗪類物質(zhì)(例如丙氯拉嗪、氟奮乃靜、硫利噠，秦和美索達嗪)、曱氧氯普胺或屈大麻酚聯(lián)用。在一個實施方案中，將選自神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑、5HT3受體拮抗劑和皮質(zhì)類固醇的止吐藥作為助劑給藥來治療或預防可能由于施用本發(fā)明的化合物而產(chǎn)生的嘔吐。例如在US專利5,162,339、5,232,929、5,242,930、5,373,003、5,387,595、5,459,270、5,494,926、5,496,833、5,637,699、5,719,147;歐洲專利Z/^開EP0360390、0394989、0428434、0429366、0430771、0436334、0443132、0482539、0498069、0499313、0512卯1、0512902、0514273、0514274、0514275、0514276、0515681、0517589、0520555、0522808、0528495、0532456、0533280、0536817、0545478、0558156、0577394、0585913,0590152、0599538、0610793、0634402、0686629、0693489、0694535、0699655、0699674、0707006、0708101、0709375、0709376、0714891、0723959、0733632和0776893;PCT國際專利公開WO90/05525、90/05729、91/09844、91/18899、92/01688、92/06079、92/12151、92/15585、92/17449、92/20661、92/20676、92/21677、92/22569、93/00330、93/00331、93/01159、93/01165、93/01169、93/01170、93馬099、93/09116、93/10073、93/14084、93/14113、93/18023、93/19064、93/21155、93/21181、93/23380、93/24465、94/00440、94/01402、94/02461、94/02595、94/03429、94/03445、94/04494、94/04496、94/05625、94/07843、94/08997、94/10165、94/10167、94/10168、94/10170、94/11368、94/13639、94/13663、94/14767、94/15903、94/19320、94/19323、94/20500、94/26735、94/26740、94/29309、95/02595、95/04040、95/04042、95/06645、95/07886、95/07908、95/08549、95/11880、95/14017、95/15311、95/16679、95/17382、95/18124、95/18129、95/19344、95/20575、95/21819、95/22525、95/23798、95/26338、95/28418、95/30674、95/30687、95/33744、96/05181、96/05193、96/05203、96/06094、96/07649、96/10562、96/16939、96/18643、96/20197、96/21661、96/29304、96/29317、96/29326、96/29328、96/31214、96/32385、96/37489、97/01553、97/01554、97/03066、97/08144、97/14671、97/17362、97/18206、97/19084、97/19942and97/21702;以及英國專利/>開號2266529、2268931、2269170、2269590、2271774、2292144、2293168、2293169、和302689中對與本發(fā)明化合物聯(lián)用的神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑進行了充分描述。在上述專利和公開物中對該類化合物的制備進行了充分描述，這些專利和公開物在這里都被引入作為參考。在一個實施方案中，與本發(fā)明化合物聯(lián)用的神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑選自:2-(!1)-(1-(11)-(3,5-雙(三氟曱基)苯基)乙氧基)-3-(3)-(4-氟苯基)-4-(3-0氧代-lH,4H-l，2,4-三唑基(triazolo))甲基)嗎啉或其可藥用鹽，在US專利5,719,147中對其進行了描述。本發(fā)明的化合物還可以與用于治療貧血的物質(zhì)一起給藥。該類貧血治療劑例如為連續(xù)紅細胞生成素(eythropoiesis)受體活化劑(如阿爾法依伯汀)。本發(fā)明的化合物還可以與可用于治療嗜中性白細月包減少癥的物質(zhì)一起給藥。該類嗜中性白細胞減少癥治療劑例如為調(diào)節(jié)嗜中性粒細胞的產(chǎn)生和功能的造血生長因子如人粒細胞集落刺激因子(G-CSF)。G-CSF的實例包括非格司亭。本發(fā)明的化合物還可以與免疫增強藥物，如左旋咪唑、異丙肌苦和日達仙一起給藥。本發(fā)明的化合物還可以與二膦酸鹽(被理解為包括二膦酸鹽、二磷酸鹽、二膦酸和二磷酸)聯(lián)合用于治療或預防包括骨癌在內(nèi)的癌癥。二膦酸鹽的實例非限制性地包括依替膦酸鹽(Didronel)、帕米膦酸鹽(阿可達)、阿侖膦酸鹽(福善美)、利塞膦酸鹽(Actonel)、唑來膦酸鹽(Zometa)、伊班^疇酸鹽(Boniva)、英卡膦酸鹽或英卡膦酸鈉(cimadronate)、氯;壽酸鹽、EB-1053、米諾膦酸鹽、奈立膦酸鹽、吡膦酸鹽和替魯膦酸鹽，包括其所有可藥用的鹽、衍生物、水合物以及它們的混合物。本發(fā)明的化合物還可以與芳香酶抑制劑聯(lián)合用于治療或預防乳癌。芳香酶抑制劑的實例非限制性地包括阿那曲唑、來曲唑和依西美坦。本發(fā)明的化合物還可以與siRNA治療劑聯(lián)合用于治療或預防癌癥。因此，本發(fā)明的范圍包括本發(fā)明所要保護的化合物與選自雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類維生素A受體調(diào)節(jié)劑、細胞毒性劑/細胞抑制劑、抗增生劑、異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、PPAR-Y激動劑、PPAR-5激動劑、固有的多藥抗藥性的抑制劑、止吐藥、二膦酸鹽、用于治療貧血的物質(zhì)、用于治療嗜中性白細胞減少癥的藥物、增強免疫性的藥物、細胞增生和存活信號傳導的抑制劑、細胞凋亡誘導劑、二膦酸鹽、芳香酶抑制劑、siRNA制粒劑和千擾細胞周期檢查點的物質(zhì)的第二種化合物聯(lián)用。在涉及本發(fā)明化合物時的術(shù)語"給藥"以及其變型(例如將一種化合物"給藥")指的是將所說化合物或所說化合物的前體藥物引入到需要進行治療的動物系統(tǒng)中。當本發(fā)明的化合物或其前藥與一種或多種其它活性劑(例如細胞毒性劑等)聯(lián)合被提供時，"給藥"以及其變型各自被理解為包括同時和相繼引入所述化合物或其前藥和其它活性劑。這里所用的術(shù)語"組合物，，包括包含指定數(shù)量的指定成分的產(chǎn)品以及直接或間接由指定數(shù)量的指定成分的組合所產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。這里所用的術(shù)語"治療有效量，，指的是在組織、系統(tǒng)、動物或人體內(nèi)引起研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師所尋求的生物學或醫(yī)學反應的活性化合物或藥學活性劑的量。術(shù)語"治療癌癥"或"癌癥的治療"指的是對患有癌性疾病的哺乳動物給藥并且涉及通過殺死癌性細胞而產(chǎn)生的緩解癌性疾病的作用，而且還涉及導致癌癥的生長和/或轉(zhuǎn)移的抑制的作用。在一個實施方案中，被用作第二種化合物的血管生成抑制劑選自酪氨酸激酶抑制劑、表皮衍生的生長因子的抑制劑、成纖維細胞衍生的生長因子的抑制劑、血小板衍生的生長因子的抑制劑、MMP(基質(zhì)金屬蛋白酶)抑制劑、整聯(lián)蛋白阻斷劑、干擾素-a、白介素-12、戊聚糖聚硫酸酯、環(huán)氧合酶抑制劑、羧基酰氨基三唑、布考它汀A-4、角鯊胺、6-0-氯乙?；?羰基)-煙曲霉醇、沙利度胺、血管它汀、肌鈣蛋白-1、或VEGF抗體。在一個實施方案中，所說的雌激素受體調(diào)節(jié)劑是他莫昔芬或雷洛昔芬。在權(quán)利要求的范圍中還包括一種治療癌癥的方法，其包括將治療有效量式I的化合物與放療聯(lián)合給藥和/或與選自雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類維生素A受體調(diào)節(jié)劑、細胞毒性劑/細胞抑制劑、抗增生劑、異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、PPAR-Y激動劑、PPAR-5激動劑、固有的多藥抗藥性的抑制劑、止吐藥、用于治療貧血的物質(zhì)、用于治療嗜中性白細胞減少癥的藥物、增強免疫性的藥物、細胞增生和存活信號傳導的抑制劑、細胞凋亡誘導劑、二膦酸鹽、芳香酶抑制劑、siRNA治療劑和干擾細胞周期檢查點的物質(zhì)的化合物聯(lián)合給藥。本發(fā)明的另一個實施方案是一種治療癌癥的方法，其包括將治療有效量式I的化合物與太平洋紫杉醇或曲妥單抗聯(lián)合給藥。本發(fā)明還包括一種治療或預防癌癥的方法，其包括將治療有效量式I的化合物與COX-2抑制劑聯(lián)合給藥。本發(fā)明還包括用于治療或預防癌癥的藥物組合物，其包含治療有效量式I的化合物和選自:雌激素受體調(diào)節(jié)劑、雄激素受體調(diào)節(jié)劑、類維生素A受體調(diào)節(jié)劑、細胞毒性劑/細胞抑制劑、抗增生劑、異戊二烯基-蛋白轉(zhuǎn)移酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、血管生成抑制劑、PPAR-y激動劑、PPAR-S激動劑；細胞增生和存活信號傳導的抑制劑、干擾細胞周期檢查點的物質(zhì)、細胞凋亡誘導劑和二膦酸鹽的化合物。本發(fā)明的這些和其它方面由這里所包含的說明而顯而易見。在化學過程的描述和下面實施例中所用的縮寫是9-BBN(9-硼雜雙環(huán)(bombicyclo)[3.3.1]壬烷)；AcOH(醋酸)；DCE(二氯甲烷)；Dess-MartinPeriodinane(l,l,l國三(aceteloxy)-l,l-苯硤酰-3-(lH)-酮)；DIBAL-H(氬化二異丁基鋁)；DIEA(二異丙基乙基胺)；DME(乙二醇二甲醚)；DMF(二甲基曱酰胺)；DMSO(二曱基亞砜)；DTT(二硫蘇糖醇)；EDC(l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)；EtOAc(乙酸乙酯)；FACS(熒光激活細胞分選術(shù))；FITC(異硫氰酸熒光素)；HOBt(l-羥基苯并三唑)；IPTG(異丙基-P-D-硫代吡喃半乳糖苷)；LDA(二異丙基氨化鋰)；LHMDS(六曱基二硅基胺基鋰)；mCPBA(間-氯過氧苯曱酸)；MS(質(zhì)譜)；NaHMDS(雙三曱基曱硅烷基酰胺鈉)；NMR(核磁共振)；PMSF(苯基曱基磺酰氟)；PyB叩(lH-l義^苯并三唑-l-基氧基)(三吡咯烷-l-基)磷鏡六氟磷酸鹽)；羅謝爾鹽(酒石酸鈉鉀)；Si02(硅膠)；TBAI(四正丁基碘化銨)；TEA(三乙胺)；THF(四氫呋喃)；TFA(三氟醋酸)；TMSCN(三甲基甲硅烷基氰化物)；TsCl(對甲苯磺酰氯)和Weinreb酰胺(N-曱基-N-甲氧基酰胺)。實施例流程圖1歩驟1:(3五)-3-亞芐基-6-氟-2,3-二氫化-4//-色烯-4-酉同(1-1)將6-氟-4-二氬色原酮(5.0g,30.1mmol)和3.35g(31.6mmo1)苯甲醛溶解于100mLEtOH中，向該溶液中鼓HC1氣泡直至其幾乎沸騰。然后，將該燒瓶蓋上，使之冷卻至室溫并將其攪拌過夜。將固體濾出并用最少量Et20對其進行洗滌，得到淡粉紅色固體形式的Ld。1的數(shù)據(jù)iHNMR(500MHz,CDC13)S7.9(s，1H),7.65(m,1H),7.5—7.4(m,3H)，7.3(m,2H)，7.2(m,1H),6.95(m,1H),5.35(s,2H)ppm。LC-MS:rt=2.8分鐘，m/z=255(M+1)。歩驟2:2-乙?；?8-氟-3-苯基-2,3,3a,4-四氫化色烯并[4,3-cl吡唑(l-2)向一個5mL的微波管中加入4mLAcOH、LJj;0.50g,2mmol)、和單水合肼(0.2mL，3.93mmol)。將該管密封并將其在PersonalChemistry微波裝置中在175°C下加熱15分鐘。LC/MS分析表明有兩種具有相同分子量的新產(chǎn)物。將該反應物用EtOAc稀釋并將其用200mL飽和NaHC03水溶液進行中和。將有機層用MgS04干燥，過濾并對其進行濃縮。將剩余的油狀物吸收到硅膠上并在配有BiotageFlash25(M)柱的Isco自動系統(tǒng)上對所述非對映異構(gòu)體進行分離，用15%EtOAc的己烷溶液以20mL/mm的速度對其洗脫1小時。具有較高抑制活性的非對映異構(gòu)體(順式)被第二個洗脫下來。歩驟3:(3&3aS)-2-乙酰基-8-氟-3-苯基-2,3,3a,4-四氫化色烯并「4,3-cl吡唑(l-3):U的順式對映異構(gòu)體的拆分是在ChiralpakAD5cmx50cm柱上進行的，用1:1己烷(+0.P/。DEA):2-丙醇以80mL/min的速度進行洗脫。分析條件ChiralpakAD4x250mm，用60:40的己烷(+0.P/oDEA):2-丙醇以1.0mL/min的速度進行洗脫-保留時間4.59分鐘(無活性)和10.9分鐘(有活性)。U的數(shù)據(jù)！:》^111(500MHz,CDC13)57.57(m,1H),7.30(m,3H),7.07(m,3H),6.84(m,1H),5.77(d,J=11Hz,1H),4.15(m,1H),3.82(m,m),3.22(m,1H),2.45(s,3H)ppm。與1zl類似地制備下面的化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>流程圖2歩驟1:6-氟-3-(1-苯基亞乙基)-2，3-二氫化-4//-色烯-4-酮(2-1)向250mg(0.98mmol)J^丄在5mL^皮冷卻至0。C的丙酮中的溶液中加入3當量位于Et20中的重氮曱烷(以標準方式由l-甲基-3-硝基-l-亞硝基胍產(chǎn)生的)。將該燒瓶用封口膜(parafilm)密封，用鋁箔覆蓋，在將其加溫至室溫的情況下將其攪拌一夜。向該溶液中通入N2流直至干燥，得到290mg白色固體，推測其是所需的吡唑啉中間體。將這種純凈的物質(zhì)在油浴中在150°C下加熱30分鐘，將該粗品負載到硅膠上并用EtOAc/己烷洗脫，得到褐色油狀物形式的2^1。2i的數(shù)據(jù)iHNMR(500MHz,CDC13)57.65(m,1H)，7.4(m,3H),7.2(m,3H),6.9(m,IH),4.8(s,2H),2.6(s,3H)ppm。LC陽MS:rt=3.0分鐘，m/z=269(M+1)。歩驟2:2-乙?；?8-氟-3-曱基-3-苯基-2,3,3a,4-四氫化色烯并「4,3-cl吡哇(2-2)向165mg(0.62mmol)2^1在4mL吡咬中的溶液中加入45jaL(0.93mmol)水合肼并將該反應物在卯。C下加熱30分鐘。在將其冷卻至室溫，然后將其冷卻至0。C后，向其中滴加250jaL(3.15mmol)AcCl,將該混合物加溫至室溫并將其攪拌過夜。將該反應傾倒到一個具有EtOAc和鹽水的分液漏斗中，分層，將有機物用1MHC1,然后用鹽水洗滌兩次，最后用Na2S04進行干燥。在濃縮后，將該粗品物質(zhì)用硅膠色譜進行純化，用EtOAc/己烷進行洗脫，得到白色固體形式的K2:1的非對映異構(gòu)體混合物)。2=2_的數(shù)據(jù)iHNMR(500MHz,CDC13,主要的非對映異構(gòu)體)S7.55(m,1H),7.35—7.2(m,3H),7.l(m,2H),7.0(m,1H),6.8(m,1H),4.0(m,1H),3.5(m,1H),3.0(m,1H),2.45(s,3H),2.25(s,3H)ppm。HRMS(APCI)M+H，C19H17FN202的計算值325.1347.實測值:325,1364。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>流程圖3(續(xù))<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>歩驟1:2-(芐氣基)-5-氟苯曱酸芐酯(3-1)向10.5g(67.3mmol)5-氟-2-羥基苯曱酸和37.1g(269mmol)細篩目的K2C03在250mL丙酮中的混懸液中加入18.0mL(151.2mmol)千基溴，并將所得的混合物回流5小時。在將其冷卻至室溫后，將固體濾出，將濾液濃縮，將其負載到硅膠柱上，用EtOAc/己烷進行洗脫，得到白色固體形式的U。2zL的數(shù)據(jù)HNMR(500MHz,CDC13)S7.55(m,1H),7.4-7.3(m，10H),7.1(m,1H),6.95(m,1H),5'35(s,2H),5,l(s,2H)ppm。歩驟2:2-(芐氣基>5-氟-W-曱氣基-#-曱基苯曱酰胺(3-2)在-10。C下，向29.4g(301.8mmol)A/;0-二甲基羥基胺鹽酸鹽在1L干燥CH2C12中的混合物中滴加151mL(301.8mmol)在曱苯中的2MAlMe3溶液。當完全加入后，除去冷卻浴并將該反應物在室溫下攪拌45分鐘。向其中加入29.0g(86.2mmol)C-l在150mLCH2C12中的溶液并將所得的混合物攪拌6小時。通過將其小心分批傾倒到100g酒石酸在500mL水中的溶液來將該反應淬滅。將該二相混合物攪拌1小時，然后將其傾倒到分液漏斗中。在分層后，將水層再用CH2Cl2萃取一次，將所合并的有機相用酒石酸溶液，然后用水進行洗滌，用Na2S04進行干燥。在濃縮后，將殘余物用硅膠色譜進行純化用EtOAc/己烷進行洗脫，得到無色油狀物形式的1z2。lzl的數(shù)據(jù)iHNMR(500MHz,CDC13)57.4-7.3(m,5H),7,1-7.0(m,2H),6.9(m,1H),5.1(s,2H),3.5(bs,3H),3.3(bs,3H)ppm。LC國MS:rt=2.2分鐘，m/z=290(M+1)。歩驟3:1-「2-(爺氣基)-5-氟苯基1-3-苯基-6-(四氪化-2//-吡喃-2-基氣基)己一2-烯-l-酮(3-4)在-78。C下，向13.8g(82.2mmol)2z2(通過將4-戊炔-l-醇與3,4-二氬化-2H-吡喃一起在具有催化量TsOH的CH2C12中進行攪拌而制備)在400mLTHF中的溶液中滴加32.9mL(82.2mmol)在己烷中的2.5M"BuLi溶液。在將其攪拌45分鐘后，向其中加入23.3g(80.5mmol)2i在100mLTHF中的溶液，除去冷卻浴，將該反應在室溫下攪拌4小時。在用飽和NH4C1水溶液淬滅后，將該混合物傾倒到一個具有EtOAc的分液漏斗中，分層，將水層用EtOAc進行萃取，將所合并的有機物用鹽水進行洗滌，用Na2S04進行干燥并將其濃縮。將殘余物用硅膠色譜進行純化，得到26.6g黃色油狀物形式的丙炔酮中間體。將21.2g(103.5mmol)CuBr*DMS在800mLTHF中的混懸液冷卻至-78。C并向其中滴加103.5mL(207mmol)位于"Bu20中的2MPhLi。將其攪拌1小時后，向其中力口入位于100mL中的34.2g(86.3mmol)的上述酮，并將所得的混合物攪拌2.5小時。在用飽和NH4C1水溶液將其淬滅后，將該混合物傾倒到具有EtOAc的分液漏斗中，進行層分離，將水層用EtOAc進行萃取，將所合并的有機物用鹽水進行洗滌，用Na2S04進行千燥并將其濃縮。將殘余物用硅膠色譜進行純化，得到黃色油狀物形式的M,其是1:1的(E")和(Z)-異構(gòu)體的混合物。lzi的數(shù)據(jù)LC-MS:rt=3.2分鐘&3.4分鐘，m/z=475(M+1)。歩驟4:3-「2-(辛氣基)-5-氟苯基1-5-苯基-5-「3-(四氬化-2//-吡喃-2-基氣基)丙基l-l-(三氟乙酰基)-4,5-二氫化-1//-吡唑(3-5)向18.5g(39.0mmol)3-4在200mL。比。定中的溶液中加入2.84mL(58.8mmol)水合肼并將所得的混合物在90°C下加熱45分鐘。在其冷卻至室溫，然后冷卻至0。C后，向其中滴加27.5mL(194.4mmol)TFAA:除去冷卻浴并將該反應物在室溫下攪拌過夜。將該反應傾倒到一個具有EtOAc和鹽水的分液漏斗中，分層，將水層用EtOAc進行萃取，將所合并的有機物用鹽水進行洗滌，用Na2S04進行干燥并將其濃縮。然后，將殘余物在甲苯中重新混懸兩次并將其濃縮，從而共沸掉任何剩余的吡啶。將殘余物以采用EtOAc/己烷進行洗脫的硅膠色譜進行純化，得到黃色樹月交形式的M。U的數(shù)據(jù)LC-MS:11=3.4分鐘，m/z=501(M—THP+1)。歩驟5:[3-「2-(芐氣基)-5-氟苯基1-5-苯基-5-「3-(四氫化-2//-吡喃-2-基氧基)丙基1-1-(三氟乙?；?-4,5-二氫化-1//-吡唑-4-基1曱醇(3-6)在腸78。C下，向13.0g(22.2mmol)2^在150mLTHF中的溶液中滴加22.2ml(44.4mmol)在THF中的2MNaHMDS溶液。在完全加入后，將該溶液加溫至-40。C并將其攪拌45分鐘。在一個獨立的燒瓶中，將40g低聚曱醛與100mL礦物油混合到一起并將其在14(TC下進行加熱。向該低聚曱醛/礦物油混合物上通入氬氣流并將所得的甲醛氣體鼓泡到仍然位于-40T的上述Cz^的溶液中，持續(xù)15分鐘。將該冷溶液用100mL飽和NH4C1水溶液淬滅并使之加溫至室溫。將該混合物傾倒到一個具有EtOAc的分液漏斗中分層。將水層用EtOAc進行萃取，將所合并的有機物用鹽水進行洗滌，用MgS04干燥并將其濃縮。將殘余物用硅膠色譜進行純化用EtOAc/己烷進行洗脫，得到琥珀色樹膠形式的6。M的數(shù)據(jù)LC-MS:rt-3.1分鐘，m/z=531(M—THP+1)。j^_^:3-『8-氟-3-苯基-2-(三氟乙?；?-2,3.,3a,4-四氫化色烯并「4,3-cl吡唑-3-基l丙-l-醇(3-7)將6.2g(10.1mmol)3國6在200ml1:1EtOAc/EtOH中的溶液在減壓下排氣并用N2吹洗三次，然后向其中加入200mg10%Pd/C。然后，將該溶液排氣，用N2吹洗兩次，再用H2吹洗三次，將其在室溫下在H2充氣下攪拌過夜。將該混合物用氮氣吹洗，用硅藻土墊過濾，濃縮，得到琥珀色樹膠形式的苯酚吡唑(pryazole)。LC-MS:rt=2.8分鐘，m/z=441(M-THP+1)。不進行進一步純化，將4.45g(8.5mmol)該苯酚p比峻與200mLTHF、3.34g(12.7mmol)三苯基膦和2.67ml(17mmol)DEAD合并到一起。在將其在室溫下攪拌1小時后，傾倒至具有150mLEtOAc的分液漏斗中并用50ml份的10%KHS04水溶液、飽和NaHC03水溶液、和鹽水連續(xù)對其進行洗滌。將有機層用MgS04干燥，濃縮，并將其用硅膠色譜進行純化，用EtOAc/己烷進行洗脫，得到無色樹膠形式的THP保護的三環(huán)。LC-MS:rt-3.2分鐘，m/z=423(M—THP+1)。向950mg(1.9mmo1)該THP保護的三環(huán)在100mLMeOH中的溶液中力口入1g(5.3mmol)對曱苯磺酸單水合物，將所得的混合物在室溫下攪拌1小時并將其濃縮。將殘余物用使用兩根疊加Waters40x100mmPrepPak柱的反相制備HPLC進行純化，用85-5%H2O/CH3CN(0.1%三氟醋酸)梯度洗脫40分鐘，得到白色固體形式的2rl。2i的數(shù)據(jù):LC畫MS:rt=2.6分鐘，m/z=423(M+1)。歩驟7:3-『3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基1-8-氟-3-苯基-2-(三氟乙?；?-2,3,3a,4-四氪化色烯并「4,3-clp比哇(3誦8)向770mg(1.8mmol)3國7在20mLCH2C12中的溶液中加入928mg(2.2mmol)Dess-Martinperiodinane并將所得的混合物在室溫下攪拌5小時。在將其用50ml5%Na2S04水溶液和50ml飽和NaHC03水溶液淬滅后，將該混合物強烈攪拌45分鐘。將該反應傾倒至具有200mLCH2Cl2的分液漏斗中分層。將有機層用鹽水進行洗滌，用MgS04干燥，濃縮，并將其用硅膠色譜進行純化，得到460mg三環(huán)醛。LC-MS:rt二2.8分鐘下的寬峰，m/z=421(M+1)。將250mg(0.6mmo1)三環(huán)醛、229mg(1.8mmol)乙酰基。底，秦、和5mL無水二氯乙;t克的溶液在室溫下在一個密封小瓶中攪拌1小時，然后向其中加入189mg(0.9mmol)Na(OAc)3BH。將所得的混合物在室溫下攪拌過夜，然后將其傾倒到一個具有EtOAc和飽和NaHC03水溶液的分液漏斗中。分層，將有機物用鹽水進行洗滌，用MgS04干燥并將其濃縮。將殘余物用硅膠色譜進行純化，得到白色固體形式的M。M的數(shù)據(jù)1HNMR(500MHz,CDC13)S7.57(m,IH),7.4-7.3(m,3H),7.15國7.05(m,3H),6.85(m,IH),4,0(m,IH),3.67(m,IH),3.62(m,2H),3.45(m,2H),3.09(m,IH),2.9(m,IH),2.5-2.4(m,7H),2.08(s,3H),1.6(m,2H)ppm.HRMS(APCI),M+H,C27H28F4N403的計算值:533.2171。實測值533.2182.歩驟8:(3S，3ay)-3-「3-(4-乙?；哙?l-基)丙基l-8-氟-3-苯基-2-(三氟乙?；?-2,3,3a，4-四氫化色烯并『4,3-cl吡唑(3-9)!^的對映異構(gòu)體的拆分是用使用ChiralpakAD@5x50cm柱的色譜法來進行的，用70%異丙醇的己烷溶液(具有0.1%二乙胺)以100mL/min的速度進行洗脫。在4x250mmChiralpakAD⑧柱上對該洗脫劑進行分析級HPLC分析，用70%異丙醇的己烷溶液(具有0.1%二乙胺)以0.8mL/min的速度進行洗脫，表明其有活性的對映異構(gòu)體的Rt=4.6分鐘和其無活性的對映異構(gòu)體的&=5.6分鐘。{3-「8-氟-3-苯基-2-(三氟乙?；?-2,3,3^4-四氫化色烯并[4,3<1吡唑-3-基1丙基}二曱基胺(3-10)用與H的方式相似的方式來進行制備，只是在步驟2中，用2.0M二甲基胺在THF中的溶液代替的乙?；咪?。將所得的粗品混合物用使用兩根疊加Waters40x100mmPrepPak⑤柱的反相制備HPLC色譜進行純化，用85-5%H2O/CH3CN(0.1%三氟醋酸)梯度洗脫40分鐘。將含有id止的組分傾倒至具有EtOAc和飽和NaHC03水溶液的分液漏斗中。分層，將有機物用鹽水進行洗滌，用MgS04干燥并對其進行濃縮，得到白色固體形式的U^的游離堿。3-10的教棍:iHNMR(500MHz,CDC13)S7.56(m,1H),7.4-7.3(m,3H),7.15-7.05(m,3H),6.85(m,1H),4.18(m,1H>3,78(m,1H),3.1曙2.8(m,5H),2.7(s,6H),2.1(m,IH),l,65(m,IH)ppm.HRMS(APCI)M+H,C23H23F4N302的計算值450.1799。實測值450.1805。8-氟-3-(3-嗎啉-4-基丙基)-3-苯基-2-(三氟乙?；?-2,3,3a,4-四氫化色烯并「4,3-cl吡唑(3-11)用與H的方式相似的方式來進行制備，只是在步驟2中，用嗎啉代替乙酰基哌溱，得到略帶黃色的固體形式的1zll。2J丄的數(shù)據(jù)iHNMR(500MHz,CDC13)57.6(m,IH),7.4-7.3(m,3H),7.15-7.05(m,3H),6.85(m，IH),4.0(m,IH),3.65(m,5H),3.1(m,IH),2.85(m,IH),2.45(m,7H),1.6(m,2H)ppm.HRMS(APCI)M+H,C25H25F4N303的計算值:492.1905。實測值492,1924。流程圖4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>4:1順式-2-乙酰基-3-「3-(4-乙?；哙?1-基)丙基1-8-氟-3-苯基-2,3,3a,4-四氫化色烯并「4,3-cl吡唑(4-l)向73mg(0.14mmol)3-8在3mL曱醇中的溶液中加入95mg(70mmol)K2C03并將該反應在50°C下加熱兩小時。將該混合物傾倒到一個具有EtOAc和水的分液漏斗中分層，將有機物用鹽水進行洗滌，用MgS04千燥并將其濃縮，得到樹膠形式的未被取代的三環(huán)核。LC-MS:rt=1.5分鐘，m/z=437(M+1)。將殘余物吸收于10mL吡咬中并在3分鐘內(nèi)向其中滴加100jxl(1.4mmo1)乙酰氯，將所得的混合物在室溫下攪拌過夜。將該混合物濃縮并用使用兩才艮疊加Waters40x100mmPrepPal^柱的反相制備HPLC色譜對其進行純化，用85-5%H20/CH3CN(0.1%三氟醋酸)梯度洗脫40分鐘。將包含4^L的組分傾倒至具有EtOAc和々包和NaHC03水溶液的分液漏斗中。分層，將有機物用鹽水進^f亍洗滌，用MgS04干燥并將其濃縮，得到樹膠形式的紅的游離堿。R的數(shù)據(jù)iHNMR(500MHz，CDC13)57.52(m,1H),7.35—7.22(m,3H),7.1-6.95(m,3H),6.8(m,1H),3.95(m,1H),3.7-3.4(m,5H),3.0(m,IH),2.9(m,IH),2.6-2.3(m,10H),2.1(s，3H),1.6(m,2H)ppm.HRMS(APCI)M+H,C27H3^N403的計算值479.2453。實測值479.2499。流程圖5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula5-6歩驟1:3-『雙(曱硫基)亞曱基1-6-氟-2,3-二氫化-4//-色烯-4-酮(5-1)向被冷卻至0°C的10.25g(61.7mmol)6-氟-4-二氫色原酮在200mLDMF中的溶液中加入3.71mL(61.7mmol)二辟u化》友、11.55mL(185mmol)碘曱烷，然后以60%位于油中的混懸液形式向其中加入4.94(123.4mmol)NaH。攪拌30分鐘后，將該反應物用飽和NH4C1溶液淬滅，將其傾倒到一個含有EtOAc的分液漏斗中分層，將有機相用鹽水洗滌兩次，用Na2S04進行干燥并將其濃縮。將殘余物溶解于50mL熱CH2C12中，用400mL己烷對其進行稀釋并將其在冷凍器中放置過夜。將固體濾出并用己烷對其進行洗滌，得到黃色棱晶形式的H。1的數(shù)據(jù):HNMR(500固z,CDC13)57.6(m,1H),7.2(m,1H),6.95(m,1H),5.35(s,2H),2.5(s,3H),2.45(s,3H)ppm,LC-MS:rt=2.6分鐘，m/z=<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>1)。歩驟2:(3Z)-3-「3-n,3-二嗜烷-2-基)-l-(甲硫基)亞丙基l-6-氟-2,3-二氪化-4//-色烯-4-酮(5-2)向被冷卻至-78。C的2.55g(12.4mmol)CuBr'DMS在150mLTHF中的溶液中加入49.7mL(24.9mmol)位于THF中的0.5M1,3-二氧戊環(huán)-2-基鎂淡化物。在將其攪拌1小時后，將這種混合物通過導管加入到3.2g(11.8mmol)紅在150mL含有100]LiL水的THF中的-78。C溶液中。將這種混合物攪拌30分鐘，然后用飽和NH4C1溶液將其淬滅，將其傾倒到一個含有EtOAc的分液漏斗中分層并將有機相用鹽水進行洗滌，用Na2S04進行干燥并將其濃縮。將殘余物以采用EtOAc/己烷進行洗脫的硅膠色譜進行純化，得到黃色油狀物形式的U。5^2_的數(shù)據(jù)工麗MR(500MHz,CDC13)57.6(m,1H),7.1(m,1H),6.9(m,1H),5.15(s,2H):4.7(m,1H),4.1(m,2H),3.8(m,2H),3.2(m,2H),2.45(s,3H),2.1(m,1H),1.9(m,2H),1.35(m,1H)ppm,LC-MS:rt=2.66分鐘，m/z=339(M+1)。歩驟3:(3Z)-3-r3-n,3-二^烷-2-基)-l-苯基亞丙基l-6-氟-2，3-二氫化-4//-色烯-4-酮(5-3)向冷卻至0°C的650mg(1.92mmol)5畫2在50mLEt20中的溶液中滴力口670|uL(2.02mmol)3M位于Et20中的PhMgBr。將這種混合物攪拌30分鐘，將其用飽和NH4C1溶液淬滅，將其傾倒到一個包含EtOAc的分液漏斗中分層，將有機相用鹽水進行洗滌，用Na2S04進行干燥并將其濃縮。將殘余物以采用EtOAc/己烷進行洗脫的硅膠色譜進行純化，得到黃色油狀物形式的5rl。izl的數(shù)據(jù)iHNMR(500MHz,CDC13)S7.65(m,1H),7.5-7.3(m,4H),7.15(m,2H),6.85(m,1H),4.8(s,2H),4.55(m，1H),4.05(m,2H),3.7(m,2H),3.0(m,2H),2.0(m,1H),1.7(m,2H),1.3(m,1H)ppm,LC醫(yī)MS:rt=2.9分鐘，m/z=369(M+1)。歩驟4:2-乙?；?3-「2-0,3-二嗜烷-2-基)乙基1-8-氟-3-苯基-2,3，3a,4-四氫化色烯并「4,3-cl吡唑(5-4)向225mg(0.61mmol)5誦3在10mLp比。定中的溶液中加入45pL(0.92mmol)水合肼并將反應物在90。C下加熱1小時。在冷卻至室溫，然后冷卻至0。C后，向其中加入220iliL(3.05mmol)乙酰氯，除去冷卻浴并將反應物在室溫下攪拌過夜。將反應物傾倒至含有EtOAc和鹽水的分液漏斗中分層，將有機相再次用鹽水進行洗滌，用Na2S04進行千燥并將其濃縮。然后，將殘余物在曱苯中再重混懸兩次，并將其濃縮以共沸掉剩余的吡啶，然后將其以采用EtOAc/己烷進行洗脫的硅膠色譜進行純化，得到非對映異構(gòu)體形式的1z4。將其再用硅膠進行純化，用EtOAc/己烷小心進行梯度洗脫，得到各自為米白色固體形式的各異構(gòu)體。從二氧化硅上洗脫下來的irL的第一種非對映異構(gòu)體的數(shù)據(jù)LC-MS:rt=2.67分鐘，m/z=425(M+1)。從二氧化硅上洗脫下來的i生的第二種非對映異構(gòu)體的數(shù)據(jù)LC-MS:rt=2.63分鐘，m/z=425(M+1)。歩驟5:(3S，3aS)-2-乙酰基-3-「3-(4-乙?；哙?1-基)丙基1-8-氟-3-苯基-2,3,3a,4-四氳化色烯并f4,3-cl吡唑(5-5)向83mg(0.2mmol)從二氧化硅上洗脫下來的5z4的第一種非對映異構(gòu)體在20mL四氫呋喃和10mL甲醇中的溶液中加入10mL10V。KHSO4水溶液并將所得的混合物在75°C下加熱32小時。將該反應傾倒至包含EtOAc的分液漏斗中分層。將有機層用飽和NaHC03水溶液、鹽水進行洗滌，用MgS04干燥并將其濃縮，得到樹膠形式的三環(huán)醛粗品。LC-MS:ii^2.34分鐘，m/z=367(M+1)。將該三環(huán)醛粗品、75mg(0.6mmo1)乙酰基旅，秦、3滴冰醋酸和3mL無水二氯乙烷的溶液在密封的小瓶中在室溫下攪拌15分鐘，然后向其中加入62mg(0.3mmol)Na(OAc)3BH。將所得的混合物在室溫下攪拌過夜，然后將其傾倒到至具有EtOAc和飽和NaHC03水溶液的分液漏斗中。分層，將有機物用鹽水進行洗滌，用MgS04干燥并將其濃縮。將殘余物用硅膠色諮進行純化，用CHCl3/MeOH進行洗脫，得到略帶黃色樹膠形式的外消旋的5zi。LC-MS:rt=1.78分鐘，m/z=479(M+1)。^!的對映異構(gòu)體的拆分是用使用ChiralpakAD5x50cm柱的色譜進行的，用50%異丙醇的己烷溶液(具有0.1%二乙胺)以100mL/min的速度進行洗脫。在4x250mmChiralpakAD⑧柱上對洗脫劑進行的分析級HPLC分析(用50%異丙醇的己烷溶液(具有0.1%二乙胺)以1.0mL/min的速度進行洗脫)表明第一個洗脫下來的(活性)對映異構(gòu)體的R^5.07分鐘并且第二個洗脫下來的(無活性)對映異構(gòu)體的Rt=6.51分鐘。第一個洗脫下來的對映異構(gòu)體的數(shù)據(jù)！HNMR(500MHz,CDC13)57.55(m,1H),7.4-7.3(m,4H),7,27(m,1H),7.04(m,1H),6.90(m,1H),4.46(m,IH),4.21(m,1H),3.65-3.55(m,3H),3.43(m,2H),2.74(m,1H),2.44(s,3H),2.37曙2.31(m,6H),2.06(s,3H),1.83(m,1H),1.45(m,2H)ppm。HRMS(APCI)M+H，Cr/HwFilSUOg的計算值479.2453。實測值479,2433.。歩驟6:(3&3aiO-2-乙?；?3-「3-(4-乙酰基哌噢-l-基)丙基l-8-氟-3-苯基-2,3,3a,4-四氪化色烯并[4,3-d吡峻(5-6)向101mg(0.24mmol)從二氧化硅上被洗脫下來的E-4的第二個非對映異構(gòu)體在10mL四氫吹喃和2mL甲醇中的溶液中加入3mL100/()KHS04水溶液并將所得的混合物在80°C下加熱9.5小時。將該反應傾倒到一個包含EtOAc的分液漏斗中分層。將有機層用飽和NaHC〇3水溶液、鹽水進行洗滌，用MgS04干燥并將其濃縮，得到樹膠形式的三環(huán)醛粗品。LC-MS:rt二2.38分鐘，m/z=367(M+1)。將該三環(huán)醛粗品、91mg(0.72mmol)乙?；?。底，秦、3滴水醋酸和3mL無水二氯乙烷的溶液在一個密封的小瓶中在室溫下攪拌15分鐘，然后向其中加入76mg(0.36mmol)Na(OAc)3BH。將所得的混合物在室溫下攪拌過夜，然后將其傾倒至具有EtOAc和飽和NaHC03水溶液的分液漏斗中。分層，將有機物用鹽水進行洗滌，用MgS04干燥并將其濃縮。將殘余物用硅膠色譜進行純化，用CHCl3/MeOH進行洗脫，得到略帶黃色的樹膠形式的外消旋的M。LC國MS:rt=1.73分鐘，m/z=479(M+1)。M的對映異構(gòu)體的拆分是用使用ChiralpakAD5x50cm柱的色譜進行的，用50%異丙醇的己烷溶液(具有0.1%二乙胺)以100mL/min的速度進行洗脫。在4x250mmChiralpakAD⑤柱上對洗脫液進行的分析級HPLC分析(用50%異丙醇的己烷溶液(具有0.1%二乙胺)以1.0mL/min的速度進行洗脫)表明第一個洗脫下來的(活性)對映異構(gòu)體的Rt=4.41分鐘并且第二個洗脫下來的(無活性)對映異構(gòu)體的Rt=6.95分鐘。第一個洗脫下來的對映異構(gòu)體的數(shù)據(jù)'HNMR(500MHz,CDC13)57.52(m,1H),7.35—7.22(m,3H),7.08(m,2H),7.0(m,1H),6.8(m,1H),3.95(m,1H),3.6(m,3H),3.45(m,2H),3.0(m，1H),2,9(m,1H),2.5-2.3(m,10H),2.1(s,3H),1.6(m,2H)ppm。HRMS(APCI)M+H，C^H^FiNA的數(shù)據(jù)479.2453。實測值479.2422。測定現(xiàn)其具有激酶抑制活性。在文獻中還可以獲知其它測定法并且本領域技術(shù)人員可以容易地實施這些測定(見，例如，PCT/^開WO01/30768,2001年5月3曰，第18-22頁)。I.驅(qū)動蛋白ATPase體外試一險人聚組氨酸標記的KSP馬達結(jié)構(gòu)域(motordomain)(KSP(367H》的克隆和表達用pBluescript全長人KSP構(gòu)建體作為模板通過PCR來克隆用于表達人KSP馬達結(jié)構(gòu)域構(gòu)建體的質(zhì)粒(Blangy等人，Cell,第83巻,第1159-1169頁，1995)。用N-末端引物5，-ID.NO.:1)和C-末端引物5，國GCAACGCTCGAGTCAGTGATGATGGTGGTGATGCTGATTCACTTCAGGCTTATTCAATAT(SEQ.ID.NO.:2)來擴增該馬達結(jié)構(gòu)域和頸聯(lián)結(jié)區(qū)域(necklinkerregion)。將該PCR產(chǎn)物用Asel和Xhol消化，將其連接到pRSETa(Invitrogen)的Ndel/Xhol消化產(chǎn)物中并將其轉(zhuǎn)化到大腸桿菌BL21(DE3)中。使這些細胞在37。C下生長至0.5的OD6GG。在將該培養(yǎng)物冷卻至室溫后，用100pMIPTG來誘導KSP的表達并將其繼續(xù)培養(yǎng)過夜。通過離心來沉淀細胞并用冰冷的PBS將其洗滌一次。將這些沉淀快速冷凍(flash-frozen)并將其儲存在-8(TC下。蛋白純化:將細胞沉淀在水上解凍并將其重新混懸于裂解緩沖液(50mMK畫HEPES,pH8.0,250mMKC1,0.1%吐溫，10mM咪哇，0.5mMMg-ATP,1mMPMSF,2mMbenzimidine,lx完全蛋白酶抑制劑混合物(Roche))中。將這些細胞混懸液用1mg/ml溶菌酶和5mM(3-巰基乙醇在冰上孵育10分鐘，然后將其進行超聲處理(3x30秒)。隨后的所有操作都是在4。C下進行的。將該溶胞產(chǎn)物在40,000xg下離心40分鐘。將上清液稀釋并用緩沖液A(50mMK-HEPES,pH6.8，1mMMgCl2,1mMEGTA,10|uMMg-ATP,1mMDTT)將其負載到SPSepharose柱(Pharmacia,5ml柱)上，并用0至750mM位于緩沖液A中的KC1對其進行梯度洗脫。匯集包含KSP的組分并將其與Ni-NTA樹脂(Qiagen)—起孵育一小時。將該樹脂用緩沖液B(不含PMSF和蛋白酶抑制劑混合物的裂解緩沖液)洗滌三次，然后用緩沖液B進行三次1、分鐘孵育和洗滌。最后，將這些樹脂用緩沖液C(與緩沖液B相同，只是pH為6.0)孵育和洗滌三次，每次15分鐘，并將其傾倒進柱中。用洗脫緩沖液(除150mMKC1和250mM咪唑外與緩沖液B相同)對KSP進4亍洗脫。匯集含有KSP的組分，用蔗糖將其制備成10%的蔗糖溶液，并將其儲存在-80°C。微管是由從牛腦中分離出來的微管素(tubulin)制得的。將進行了純化的孩i管素O97%無MAP)在1mg/ml的濃度下在3TC下在存在10|aM太平洋紫杉醇、lmMDTT、1mMGTP的情況下在BRB80緩沖液(80mMK-PIPES,1mMEGTA,1mMMgCl2,pH6.8)中進行聚合。通過超速離心和除去上清液而將所得的微管與未聚合的微管素分離開。將包含微管的沉淀溫和地重混懸于^f立于BRB80中的10jaM太平洋紫杉醇、1mMDTT、50pg/ml氨芐青霉素、和5fig/ml氯霉素中。將該驅(qū)動蛋白馬達結(jié)構(gòu)域與微管、1mMATP(l:lMgCl2:Na-ATP)、以及化合物一起在23。C下在包含80mMK-HEPES(pH7.0)、1mMEGTA、lmMDTT、lmMMgCl2、和50mMKC1的緩沖液中賻育。通過用80mMHEPES和50mMEDTA的最終緩沖液組合稀釋2-10倍來結(jié)束該反應。用查哪啶紅/鉬酸銨試驗，通過加入150iul淬滅C緩沖液(其包含比例為2:1的淬滅A(quenchA):淬滅B(quenchB))來測量得自ATP水解反應的游離磷酸。淬滅A包含O.lmg/ml喹哪啶紅和0.14。/。聚乙烯醇；淬熄B包含位于1.15M硫酸中的12.3mM的鉬酸銨四水合物。將該反應在23。C下孵育10分鐘，在540nm下測量磷酸-鉬酸鹽(phospho-molybdate)復合體的吸光度。在上面的試驗中對實施例中所述的下面的化合物進行了試驗并且發(fā)現(xiàn)其IC5。S30|uM:l國2、1-3、1-4至l畫8、2誦2、3誦7、3國8、3國9、3-10、3-11、4國1、5國4、5-5和5-6。II.細胞增殖試驗將細胞以使得細胞可以在24、48、和72小時內(nèi)對數(shù)生長的密度接種到96-孔組織培養(yǎng)皿中并使之附著過夜。第二天，以10個點、半對數(shù)滴定形式向所有的板中加入化合物。各滴定系列是一式三份地進行的，并且在測定期間維持0.1%的恒定DMSO濃度。還包括僅包含0.1%DMSO的對照。各化合物稀釋系列是在不含血清的培養(yǎng)基中進行的。在200inL體積的培養(yǎng)基中，該測定中血清的終濃度為5%。在加入藥物后第24、48、或72小時向滴定板的各樣品和對照孔中加入20微升Alamar藍染色試劑并使其再回到37。C進行孵育。6-12小時后，用530-560納米激發(fā)波長，590納米發(fā)射波長在CytoFluorII板式讀數(shù)器上對Alamar藍熒光進行分析。細胞毒性EC5o是通過用x-軸上的化合物濃度對y-軸上的各滴定點的細胞生長抑制平均百分比作圖來獲得的。對于該測定而言，將僅用載體進行處理的對照孔中的細胞生長定義為100%生長，將用化合物進行了處理的細胞的生長與該值進行比較。用對數(shù)4-參數(shù)曲線擬和，用Proprietaryin-house軟件來計算細胞毒性值百分比和拐點。細胞毒性百分比一皮定義為細胞毒性％:(熒光對照)-(熒光樣品)xl00x(熒光對照)—1拐點是以細胞毒性EC5G的形式進行報告的。III.用FACS對有絲分裂停滯和細胞凋亡進行評估用FACS分析通過測量進行了處理的細胞群體中的DNA含量來對化合物抑制有絲分裂中的細胞和誘導細胞凋亡的能力進行評估。將細胞以1.4xl(^個細胞/6cmS的密度接種到組織培養(yǎng)皿中并使之附著一夜。然后，將這些細胞用載體(0.1%DMSO)或滴定系列的化合物處理8-16小時。在處理后，通過在所示時間用胰蛋白酶進行消化和離心使其成沉淀來收獲細胞。將細胞沉淀在PBS中進行清洗，將其在70%乙醇中固定并將其在4。C下儲存過夜或更長的時間。對于FACS分析而言，使至少500,000個被固定的細胞沉淀并通過抽吸除掉所i兌的70%乙醇。然后，將這些細胞在4。C下用RNaseA(50Kunitz單位/ml)和石典化丙咬(propidiumiodide)(50iug/ml)培養(yǎng)30分鐘，然后用BectonDickinsonFACSCaliber對其進行分析。用Modfit細胞周期分析模型軟件(VerityInc.)對數(shù)據(jù)(得自10,000個細胞)進行分析。有絲分裂停滯的EC5Q是通過用x-軸上的化合物濃度和y-軸上各滴定點處出于細胞周期G2/M相中的細胞百分比(通過propidiumiodide熒光測得)作圖來獲得的。用SigmaPlot程序?qū)?shù)據(jù)進行分析，用對數(shù)4-參數(shù)曲線擬和來計算拐點。該拐點是以有絲分裂抑制的EC5C)的形式進行報告的。用相似的方法來測定化合物對細胞凋亡的EC50。在這里，將各滴定點細胞凋亡細胞的百分比(用碘化丙啶熒光測得)放在y-軸上，并如上所述那樣進行相似的分析。IV.用于檢測單極紡錘體的免疫熒光顯微術(shù)用于對DNA、微管素、和中心粒周蛋白(pericentrin)進行免疫熒光染色的方法基本如Kapoor等人(2000)J.Ce〃Bw/.1S0:9乃-988所述。對于細胞培養(yǎng)研究而言，將這些細胞4妻種到用組織培養(yǎng)物進4于了處理的玻璃室載玻片(glasschamberslides)上并^f吏之附著過夜。然后，將這些細胞與感興趣的化合物一起培養(yǎng)4至16小時。在培養(yǎng)結(jié)束后，吸出培養(yǎng)基和藥物并從該玻璃載玻片上除去所述室和襯墊。然后，使這些細胞滲透化，將其固定，洗滌，阻斷，用于根據(jù)所參考的方案進行的非特異性抗體結(jié)合。用二甲苯將包埋到石蠟中的胂瘤切片脫石蠟，并在阻斷前通過乙醇系列物使其再水化。將這些載玻片在初級抗體(小鼠單克隆抗-ct-微管素抗體，以1:500的比例被稀釋的得自Sigma的克隆DM1A;以1:2000的比例被稀釋的得自Covance的兔多克隆抗中心粒周蛋白抗體)中在4°C下孵育一夜。在洗滌后，將這些載玻片與被稀釋至15昭/ml的偶聯(lián)的二級抗體(對于微管素而言為FITC-偶聯(lián)的驢抗-小鼠IgG;對于中心粒周蛋白而言為德克薩斯紅-綴合的驢抗-兔IgG)—起在室溫下孵育1小時。然后，將這些載玻片洗滌并將其用Hoechst33342復染色以使DNA顯形。用Metamorph解巻積(deconvolution)和成係4欠件，將這些免疫染色的才羊品在Nikon落射熒光顯樣M竟上用lOOx油浸物鏡成^f象。權(quán)利要求1.式III的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體其中a是0或1；b是0或1；m是0、1或2；n是0、1或2；以及p是0或1；R1′選自H、CF3、NH2、Ob(C1-C10)烷基、Ob(C2-C10)烯基、Ob(C2-C10)炔基、Ob(C3-C8)環(huán)烴基、Ob(C0-C6)亞烷基-芳基、Ob(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、Ob(C0-C6)亞烷基-N(Rb)2、Ob(C1-C3)全氟代烷基、(C0-C6)亞烷基-CO2Ra、C(O)H和(C0-C6)亞烷基-CO2H；所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烴基、芳基、亞烷基和雜環(huán)基任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；R2選自(C1-C10)烷基、(C1-C6)亞烷基-芳基、(C1-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(C1-C6)亞烷基-N(Rc)2、(C1-C6)亞烷基-S(O)mRa、(C1-C6)亞烷基-CO2Ra、(C1-C6)烷基-OH和(C1-C6)亞烷基-CO2H；所述烷基、芳基、亞烷基和雜環(huán)基任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；R3獨立地選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烴基、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OH、CN、(C1-C6)烷基羥基、N(Rd)2和O(C1-C6)烷基；R4獨立地選自鹵素、(C1-C6)烷基、OH、CN、(C1-C6)烷基羥基、N(Rd)2和O(C1-C6)烷基；R5獨立地選自鹵素、(C1-C6)烷基、(C＝O)O(C1-C6)烷基、(C＝O)C1-C6烷基、(C＝O)環(huán)烴基、(C＝O)芳基、(C＝O)雜環(huán)基、(C3-C8)環(huán)烴基、芳基、雜環(huán)基、OH、氧代、CN、(C1-C6)烷基羥基、N(Rd)2、O(C1-C6)烷基、-OP(O)OH2和-O(C＝O)(C1-C6)烷基；Ra選自(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烴基、芳基和雜環(huán)基；所述烷基、環(huán)烴基、芳基和雜環(huán)基任選地被一個或多個選自OH、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、氧代和N(Rd)2的取代基所取代；Rb獨立地選自H、氧代、OH、鹵素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、N(Rd)2、芳基、雜環(huán)基、(C3-C8)環(huán)烴基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基、(C＝O)環(huán)烴基、(C＝O)芳基、(C＝O)雜環(huán)基、(C1-C6)烷基-雜環(huán)基和S(O)2Ra；所述烷基、環(huán)烴基、芳基或雜環(huán)基任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；或者兩個Rb能和它們所連接的氮合起來形成單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)在各環(huán)中具有4-7個成員并且除所述氮外還任選地含有一個或兩個選自N、O和S的另外的雜原子，所述單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；Rc獨立地選自H、氧代、OH、鹵素、CO2H、CN、(O)C＝O(C1-C6)烷基、N(Rd)2、芳基、雜環(huán)基、(C3-C8)環(huán)烴基、(C＝O)aOb(C1-C6)烷基和S(O)2Ra；所述烷基、環(huán)烴基、芳基或雜環(huán)基任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；或者兩個Rc能和它們所連接的的氮合起來形成單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)在各環(huán)中具有4-7個成員并且除所述氮外還任選地含有一個或兩個選自N、O和S的另外的雜原子，所述單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；Rd獨立地選自H和(C1-C6)烷基；或者兩個Rd能和它們所連接的氮合起來形成單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)在各環(huán)中具有4-7個成員并且除所述氮外還任選地含有一個或兩個選自N、O和S的另外的雜原子，所述單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選地被一至三個選自R5的取代基所取代。2.式IV的如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其巾p是O或1;Rl'選自H、CF3、Ob(Cl-ClO)烷基、(C3-C8)環(huán)烴基、雜環(huán)基、N(Rb)2、(Cl-C6)烷基(0)(C卜C6)烷基，所述雜環(huán)基任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；R2選自:(Cl-ClO)烷基、(C卜C6)烷基-N(Rc)2、(Cl-C6)烷基-雜環(huán)基、(Cl-C6)烷基-OH、(C卜C6)烷基(0)(Cl-C6)烷基，所述雜環(huán)基任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；R3'選自H、鹵素和(Cl-C6)烷基；R4是OH;R5獨立地選自鹵素、NH(C二0)(Cl-C6)烷基、(C=0)aOb(Ci-C6)烷基、(C-0)a-(C3-Cs)環(huán)烴基、(CK))a-芳基、(CK))a-雜環(huán)基、OH、氧代、CN、(Cl陽C6)烷基國OH、(C=0)a-N(Rd)2、-OP(0)OH2和-0(C=0)(C1-C6)烷基、(CO)(C-0)-0(Ci-C6)烷基，所述烷基、環(huán)烴基、芳基和雜環(huán)基任選地被一至三個選自鹵素、(C:0)aOb(C卜C6)烷基、N〇2、N(Rd)2、OH、氧代和CF3的取代基所取代；Rb獨立地選自H、(Ci-C6)烷基、(Cl-C6)烷基-雜環(huán)基、(C3-C8)環(huán)烴基、雜環(huán)基，所述烷基、環(huán)烴基和雜環(huán)基任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；或者兩個Rb能和它們所連接的氮合起來形成單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)在各環(huán)中具有4-7個成員并且除所述氮外還任選地含有一個或兩個選自N、O和S的另外的雜原子，所述單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)4壬選地;波一至三個選自R5的取代基所取代；Rc獨立地選自H、(C卜C6)烷基、0(Cl-C6)烷基、(Cl-C6)烷基-雜環(huán)基、(C3-C8)環(huán)烴基、雜環(huán)基，所述烷基、環(huán)烴基和雜環(huán)基任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；或者兩個Rc能和它們所連接的氮合起來形成單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)在各環(huán)中具有4-7個成員并且除所述氮外還任選地含有一個或兩個選自N、O和S的另外的雜原子，所述單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選地;故一至三個選自R5的取代基所取代；Rd獨立地選自H和(Ci-C6)烷基；或者兩個Rd能和它們所連接的氮合起來形成單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)在各環(huán)中具有4-7個成員并且除所述氮外還任選地含有一個或兩個選自N、O和S的另外的雜原子，所述單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；以及所有其它取代基和變量的定義如權(quán)利要求1中所述。3.選自2-乙?；?8-氟-3-苯基-2,3,3a,4-四氫化色烯并[4,3-c]吡唑；(3&3a5)-2-乙酰基-8-氟-3-苯基-2,3,3a,4-四氫化色烯并[4,3-c]吡唑；2-乙?；?3-(3-羥基苯基)-2,3,3a,4-四氫化色烯并[4,3-c]吡唑；(3&3a5>2-乙?；?3-(3-羥基苯基)-2,3,3a,4-四氬化色烯并[4,3-c]吡唑；2-乙?；?8-甲基-3-苯基-2,3,3a,4-四氫化色烯并[4,3-c]吡唑；(3&335)-2-乙?；?8-曱基-3-苯基-2，3,3a,4-四氫化色烯并[4,3-c]吡峻.2-乙?；?8-氯-3-苯基-2,3,3a,4-四氫化色烯并[4,3-c]吡唑；(3&3a5)-2-乙?；?8-氯-3-苯基-2,3,3a,4-四氫化色烯并[4,3-c]吡唑；2-乙?；?8-氯-7-曱基-3-苯基-2,3,3a,4-四氫化色烯并[4,3-c]吡唑；(3&3a5>2-乙酰基-8-氯-7-曱基-3-苯基-2,3,3a,4-四氬化色烯并[4,3誦c]2-丙?；?8-氟-3-苯基-2,3,3a,4-四氫化色烯并[4,3-c]吡唑；(3&3aS)-2-丙酰基-8-氟-3-苯基-2,3,3a,4-四氫化色烯并[4,3-c]吡唑；2-乙?；?8-氟-3-甲基-3-苯基-2,3,3a,4-四氬化色烯并[4,3-c]吡唑；3-[8-氟-3-苯基-2-(三氟乙?；?-2,3,3^4-四氫化色烯并[4,3《]吡唑-3-基]丙-l-醇；3-[3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2_(三氟乙?；?-2,3，3a,4-四氫化色烯并[4,3-c]吡唑；3-[3-(4-乙?；咪?1-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2-(三氟乙酰基)-2,3,3a,4-四氫化色烯并[4,3-c]吡唑；(3&3aS)-3-[3-(4-乙酰基哌。秦-l-基)丙基]-8-氟-!3-苯基-2-(三氟乙?；?-2,3,:3a+四氫化色烯并[4,^c]吡唑；{3-[8-氟-3-苯基-2-(三氟乙?；?-2，3,3^4-四氫化色烯并[4,3^]吡唑-3-基]丙基}二曱基胺；8-氟-3-(3-嗎啉-4-基丙基)-3-苯基-2-(三氟乙?；?-2二3a,4-四氫化色烯并[4,3-c]p比唑；2-乙?；?3-[3-(4-乙?；咪?l-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2,3,3a,4-四氫化色烯并[4,3-c]吡唑；2-乙?；?3-[2-(l,3-二p惡烷-2-基)乙基]-8-氟-3-苯基-2,3,3a,4-四氫化色烯并[4,3-c]吡唑；2-乙?；?3-[3-(4-乙酰基哌溱-l-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2,3,3a,4-四氫化色烯并[4,3-c]吡唑；(3&3a5>2-乙酰基-3-[3-(4-乙?；?秦-l-基)丙基]-8-氟-3-苯基-2,3，3a,4-四氬化色烯并[4,3-c]吡唑；3.(3&3aA)-2-乙?；鶉?國[3誦(4-乙酰基哌溱-l-基)丙基]畫8畫氟畫3-苯基隱2,3,3a,4-四氬化色烯并[4,3-c]吡唑；的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體。4.由權(quán)利要求1所述的化合物和可藥用的載體組成的藥物組合物。5.由^又利要求3所述的化合物和可藥用的載體組成的藥物組合物。6.—種使用式I的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體制備用于治療或預防需要這類治療的哺乳動物中的癌癥的藥物的方法a是0或l;b是0或l;m是0、1或2;n是0、1、2、3或4;以及p是0、1、2、3、4或5;X是O、NR6,C(R7)2、S、SK)或S(0)2;A是(C3-C8)環(huán)烴基、芳基或雜環(huán)基；B是稠合的(C3-C8)環(huán)烴基、稠合的芳基或稠合的雜環(huán)基；Rl選自:CF3、(C:O)aOb(Ci隱Cl0)烷基、(C:O)aOb(C2隱Ci0)烯基、(CK))aOb(C2畫ClO)炔基、0^0)aOb(C3陽C8)環(huán)烴基、(00)aOb(Co-C6)亞烷基-芳基、(C-O)aOb(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(CK))aOb(C0-C6)亞烷基-N(Rb)2、(C-0)aOb(Cl-C3)全氟代烷基、(C0-C6)亞烷基-S(O)mRa、其中:C(O)Ra、(Cl-C6)亞烷基-C02Ra、C(O)H、(C卜C6)亞烷基-C02H、和S(0)2N(Rd)2;所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烴基、芳基、亞烷基和雜環(huán)基任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；R2選自H、CF3、(CO)Ob(Cl-ClO)烷基、(C卜Cl0)烷基、(CK))Ob(C2-ClO)烯基、(C2畫ClO)烯基、(CK))Ob(C2隱ClO)炔基、(C2-Cl0)炔基、0^0)Ob(C3-C8)環(huán)烴基、(C3-C8)環(huán)烴基、(CK))Ob(Co-C6)亞烷基-芳基、(C0-C6)亞烷基-芳基、(CK))Ob(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(Q)-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(C-O)Ob(C0-C6)亞烷基-N(Rc)2、(Cl-C6)亞烷基-N(Rc)2、(Cl-C3)全氟代烷基、(Cl-C6)亞烷基-S(0)mRa、C(O)Ra、(Co-C6)亞烷基-C02Ra、C(O)H和(Co-C6)亞烷基-C02H;所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烴基、芳基、亞烷基和雜環(huán)基任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；R3獨立地選自鹵素、(Cl-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烴基、(CK))aOb(Cl國Cl0)烷基、(CO)aOb(C2-ClO)烯基、(C-0)aOb(C3誦C8)環(huán)烴基、(CK))aOb(C0-C6)亞烷基-芳基、(C二0)aOb(Co-C6)亞烷基-雜環(huán)基、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OH、氧代、CN、(Cl-C6)烷基鞋基、N〇2和N(Rd)2;R4獨立地選自卣素、(Cl-C6)烷基、OH、氧代、CN、(Cl-C6)烷基-OH、(C=O)aOb(Cl-Cl0)烷基、(C=O)aOb(C2-Cl0)烯基、(C=0)aOb(C3-C8)環(huán)烴基、(C=O)aOb(C0-C6)亞烷基-芳基、(00)aOb(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、-OP(0)OH2和N(Rd)2;R5獨立地選自鹵素、NH(C:0)(Cl-C6)烷基、(C=0)aOb(Q-C6)烷基、(CK))a-(C3-Cs)環(huán)烴基、(CO)a-芳基、(C二O)a-雜環(huán)基、OH、氧代、CN、(Cl畫C6)烷基誦OH、(C=0)a-N(Rd)2、國OP(0)OH2和-0(C=0)(Cl曙C6)烷基、(CK))(00)-0(Cl-C6)烷基，所述烷基、環(huán)烴基、芳基和雜環(huán)基任選地被一至三個選自鹵素、(CO)aOb(Cl-C6)烷基、N〇2、N(Rd)2、OH、氧代和CF3的取代基所取代；R6獨立地選自H、(C2-Cl0)烯基、(C卜C6)烷基-雜環(huán)基、(C卜C6)烷基-OH、(C3-C8)環(huán)烴基、雜環(huán)基、(C:0)aOb(Cl-C6)烷基、(CK))Ob(C0-C6)烷基-N(Rc)2、(Cl-C6)烷基(0)(C卜C6)烷基，所述烷基、環(huán)烴基和雜環(huán)基任選地;故一至三個選自R5的取代基所取代；R7獨立地選自H、(C2-Cl0)烯基、(C卜C6)烷基-雜環(huán)基、(C卜C6)烷基-OH、Ob(Cl-Cl0)烷基、(C3-C8)環(huán)烴基、雜環(huán)基、(C=0)aOb(Cl-C6)烷基、(CO)Ob(Co-C6)烷基國N(Rc)2、N(Rc)2、(Cl誦C6)烷基(0)(Cl-C6)烷基，所述烷基、環(huán)烴基和雜環(huán)基任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；Ra選自(Ci-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烴基、芳基和雜環(huán)基；所述烷基、環(huán)烴基、芳基和雜環(huán)基任選地被一個或多個選自OH、(Ci-C6)烷基、(Cl-C6)烷氧基、鹵素、C02H、CN、(0)C-0(Ci-C6)烷基、氧代和N(Rd)2的取代基所取代；Rb獨立地選自H、OH、(0)C0(Cl-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、(C3-Cg)環(huán)烴基、(C二0)aOb(Ci-C6)烷基、(C-O)環(huán)烴基、(0=0)芳基、(。=0)雜環(huán)基、(Cl-C6)烷基-雜環(huán)基和S(0)2Ra;所述烷基、環(huán)烴基、芳基或雜環(huán)基任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；或者兩個Rb能和它們所連接的氮合起來形成單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)在各環(huán)中具有4-7個成員并且除所述氮外還任選地含有一個或兩個選自N、O和S的另外的雜原子，所述單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選地#1一至三個選自R5的取代基所取代；Rc獨立地選自H、OH、(0;K^O(C卜C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、(C3-C8)環(huán)烴基、(C:0)aOb(Ci-C6)烷基和S(0)2Ra;所述烷基、環(huán)烴基、芳基或雜環(huán)基任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；或者兩個Rc能和它們所連接的氮合起來形成單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)在各環(huán)中具有4-7個成員并且除所述氮外還任選地含有一個或兩個選自N、O和S的另外的雜原子，所述單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)^f壬選地^皮一至三個選自R5的取代基所取代；Rd獨立地選自H和(Ci-C6)烷基；或者兩個Rd能和它們所連接的氮合起來形成單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)在各環(huán)中具有4-7個成員并且除所述氮外還任選地含有一個或兩個選自N、O和S的另外的雜原子，所述單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選地被一至三個選自R5的取代基所取代。7.—種用權(quán)利要求1所述的化合物制備可用于治療或預防需要這類治療的哺乳動物的癌癥的藥物的方法。8.—種用權(quán)利要求3所述的化合物制備可用于治療或預防需要這類治療的哺乳動物的癌癥的藥物的方法。9.一種用式I的化合物或其可藥用鹽或立體異構(gòu)體制備用于抑制需要治療的哺乳動物體內(nèi)的有絲分裂驅(qū)動蛋白KSP的藥物的方法a是O或l;b是O或l;m是O、1或2;n是O、1、2、3或4;以及p是O、1、2、3、4或5;X是O、NR6、C(R7)2、S、S二0或S(0)2;A是(C3-C8)環(huán)烴基、芳基或雜環(huán)基；B是稠合的(C3-C8)環(huán)烴基、稠合的芳基或稠合的雜環(huán)基；Rl選自CF3、(OO)aOb(Cl-ClO)烷基、(C:0)aOb(C2-ClO)烯基、(C-0)aOb(C2國ClO)炔基、(C二0)aOb(C3-C8)環(huán)烴基、(C=0)aOb(Co-C6)亞烷基-芳基、(CO)aOb(Co-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(CK))aOb(C0-C6)亞烷基畫N(Rb)2、(C二0)aOb(Cl-C3)全氟代烷基、(Co-C6)亞烷基-S(0)mRa、C(O)Ra、(C卜C6)亞烷基-C02Ra、C(O)H、(C卜C6)亞烷基-C02H、和S(0)2N(Rd)2;所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烴基、芳基、亞烷基和雜環(huán)基任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；R2選自H、CF3、(CK))Ob(Cl-Cl0)烷基、(Cl-Cl0)烷基、(C二O)Ob(C2-Cl0)烯基、(C2-Cl0)烯基、(CK))Ob(C2-ClO)炔基、(C2-Cl0)炔基、(00)Ob(C3-C8)環(huán)烴基、(C3-C8)環(huán)烴基、(C:0)Ob(Co-C6)亞烷基-芳基、(C0-C6)亞烷基-芳基、(C:O)Ob(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、(Co-C6)亞烷基-雜環(huán)基、0^0)Ob(C0-C6)亞烷基-N(Rc)2、(Cl-C6)亞烷基-N(Rc)2、(C卜C3)全氟代烷基、(C卜C6)亞烷基-S(0)mRa、C(O)Ra、(Co-C6)亞烷基-C02Ra、C(O)H和(C0-C6)亞烷基-CO2H;所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烴基、芳基、亞烷基和雜環(huán)基任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；R3獨立地選自鹵素、(Cl-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烴基、(C二O)aOb(Cl-Cl0)烷基、(C二0)aOb(C2-ClO)烯基、(C二0)aOb(C3-C8)環(huán)烴基、(00)aOb(C0-C6)亞烷基-芳基、(CK))aOb(C0-C6)亞烷基-雜環(huán)基、CF3、CF2H、CFH2、OCF3、OH、氧代、CN、(C卜C6)烷基羥基、N〇2和N(Rd)2;R4獨立地選自卣素、(Cl-C6)烷基、OH、氧代、CN、(C卜C6)烷基-OH、(OO)aOb(Cl-ClO)烷基、(C=0)aOb(C2-ClO)烯基、(C=0)aOb(C3-C8)環(huán)烴基、(C=O)aOb(C0-C6)亞烷基-芳基、(CO)aOb(Co-C6)亞烷基-雜環(huán)基、-OP(0)OH2和N(Rd)2;R5獨立地選自鹵素、NH(00)(Cl-C6)烷基、(C=0)aOb(Cl-C6)烷基、(C二0)a-(C3-Cs)環(huán)烴基、(CK))a-芳基、(CK))a-雜環(huán)基、OH、氧代、CN、(C1七6)烷基-011、(00)a-N(Rd)2、-OP(0)OH2和-O(C-O)(Cl-C6)烷基、(CO)(CK))-0(Cl-C6)烷基，所述烷基、環(huán)烴基、芳基和雜環(huán)基任選地被一至三個選自鹵素、(CK))aOb(Cl-C6)烷基、N02,N(Rd)2、OH、氧代和CF3的取代基所取代；R6獨立地選自H、(C2-Cl0)烯基、(C卜C6)烷基-雜環(huán)基、(Cl-C6)烷基-OH、(C3-C8)環(huán)烴基、雜環(huán)基、(CO)aOb(Cl-C6)烷基、(CO)Ob(Co-C6)烷基-N(Rc)2、(Cl-C6)烷基(0)(C卜C6)烷基，所述烷基、環(huán)烴基和雜環(huán)基任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；R7獨立地選自H、(C2-Cl0)烯基、(Cl-C6)烷基-雜環(huán)基、(Cl-C6)烷基-OH、Ob(Cl-Cl0)烷基、(C3-C8)環(huán)烴基、雜環(huán)基、(C=0)aOb(Cl-C6)烷基、(CK))Ob(C0-C6)烷基-N(Rc)2、N(Rc)2、(Cl-C6)烷基(0)(C卜C6)烷基，所述烷基、環(huán)烴基和雜環(huán)基任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；Ra選自(C卜C6)烷基、(C3-Cg)環(huán)烴基、芳基和雜環(huán)基；所述烷基、環(huán)烴基、芳基和雜環(huán)基任選地被一個或多個選自OH、(Cl-C6)烷基、(Cl-C6)烷氧基、鹵素、C02H、CN、(0)C0(Cl-C6)烷基、氧代和N(Rd)2的取代基所取代；Rb獨立地選自H、OH、(0)CO(Cl-C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、(C3-C8)環(huán)烴基、0^0)aOb(C卜C6)烷基、(。=0)環(huán)烴基、(0=0)芳基、(OO)雜環(huán)基、(Cl-C6)烷基-雜環(huán)基和S(0)2Ra;所述烷基、環(huán)烴基、芳基或雜環(huán)基任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；或者兩個Rb能和它們所連接的氮合起來形成單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)在各環(huán)中具有4-7個成員并且除所述氮外還任選地含有一個或兩個選自N、O和S的另外的雜原子，所述單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選地;故一至三個選自R5的取代基所取代；Rc獨立地選自H、0H、(0)C-0(C卜C6)烷基、芳基、雜環(huán)基、(C3-C8)環(huán)烴基、(C:0)aOb(Ci-C6)烷基和S(0)2Ra;所述烷基、環(huán)經(jīng)基、芳基或雜環(huán)基任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；或者兩個Rc能和它們所連接的氮合起來形成單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)在各環(huán)中具有4-7個成員并且除所述氮外還任選地含有一個或兩個選自N、O和S的另外的雜原子，所述單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選地被一至三個選自R5的取代基所取代；Rd獨立地選自H和(C卜C6)烷基；或者兩個Rd能和它們所連接的氮合起來形成單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，所述雜環(huán)在各環(huán)中具有4-7個成員并且除所述氮外還任選地含有一個或兩個選自N、O和S的另外的雜原子，所述單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)任選地被一至三個選自R5的取代基所取代。10.—種使用權(quán)利要求1所述的化合物制備抑制需要治療的哺乳動物體內(nèi)的有絲分裂驅(qū)動蛋白KSP的藥物的方法。11.一種使用權(quán)利要求3所述的化合物制備抑制需要治療的哺乳動物體內(nèi)的有絲分裂驅(qū)動蛋白KSP的藥物的方法。全文摘要本發(fā)明涉及用于治療細胞增生性疾病、用于治療與KSP驅(qū)動蛋白活性有關的病癥、和用于抑制KSP驅(qū)動蛋白的三環(huán)吡唑類。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的組合物以及使用這些化合物治療哺乳動物的癌癥的方法。文檔編號C07D207/50GK101115745SQ200680004553公開日2008年1月30日申請日期2006年2月6日優(yōu)先權(quán)日2005年2月10日發(fā)明者C·D·科克斯,D·B·懷特曼,L·A·奈爾遜,M·J·布雷斯林,P·J·科爾曼申請人:默克公司