專利名稱：：多巴胺激動(dòng)劑的新穎鹽類形式的制作方法多巴胺激動(dòng)劑的新穎鹽類形式本發(fā)明涉及多巴胺激動(dòng)劑5-[(2R，5S)-5甲基-4-丙基嗎啉-2-基)卩比啶-2-胺CQ的新穎鹽類形式更具體地，本發(fā)明涉及5-[(2R,5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]口比啶-2-胺二-(lS)-樟腦磺酸鹽(二-S-樟腦磺酸鹽)及制備用于制造該鹽的中間體、制備含有該鹽的組合物的方法，和該鹽的用途。根據(jù)國(guó)際專利申請(qǐng)WO2004/052372的說(shuō)明書(shū)，已表明(I)式的化合物為可用于治療和/或預(yù)防性功能障礙(例如女性性功能障礙(FSD)，特別是女性性興奮障礙(FSAD)，和男性性功能障礙，特別是男性勃起功能障礙(MED))的選擇性D3激動(dòng)劑。本文所稱男性性功能障礙旨在包括射精異常，例如早泄、性高潮缺乏(不能達(dá)到性高潮)或欲望紊亂，例如性欲過(guò)低障礙(HSDD:性興趣缺乏)。本文所稱女性性功能障礙旨在包括性欲過(guò)低障礙、性興奮障礙、性高潮障礙和性疼痛障礙。該化合物還可用于治療神經(jīng)精神障礙和神經(jīng)變性疾病?；衔?-[(2R，5S)-5甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺的游離堿形式具有低熔點(diǎn)并且是易潮解的。這些性質(zhì)使該化合物對(duì)于加入藥學(xué)制劑中是一種不太理想的選擇。引人注意的是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)5-[(211,55)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]妣啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽一水合物具有能夠?qū)⑵渑渲茷樗幬锼匦栊再|(zhì)的優(yōu)點(diǎn)。亦即其不是易潮解的，其具高熔點(diǎn)，且其非吸濕性的且其為結(jié)晶形式。此外，5-[(2R,5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]口比啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽一水合物具有使其更適用于藥品商業(yè)規(guī)模制造所用條件的以下附加有利性質(zhì)，即在0X相對(duì)濕度(RH)、3(TC的條件下3.5個(gè)小時(shí)后其不會(huì)脫水。一般會(huì)預(yù)期藥物水合物在暴露于0%RH中數(shù)小時(shí)內(nèi)會(huì)脫水。而且，在0%RH氣流中將5-[(2R,5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]卩比啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽一水合物樣品加熱時(shí)，在85'C下才觀察到脫水。該溫度比水合的鹽通常預(yù)期的溫度高得多。對(duì)允許該化合物在配制前成功地被磨碎而言，此種動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性是所期望的。在分離藥物所需的嚴(yán)格真空干燥條件下，許多水合物并不穩(wěn)定。然而，5-[(2R,5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]枇啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽一水合物過(guò)程中會(huì)是穩(wěn)定的，因?yàn)樵?CTC暴露于降低分壓下，低至10mbar時(shí)該水合物仍可保留。本發(fā)明包括以下實(shí)施方式a)5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽b)—水合物形式的根據(jù)a)的化合物。c)根據(jù)b)的在其粉末X射線衍射圖譜中具有20為6.3、12.7、15.1、16.3和25.6度的特征主峰的化合物。d)具有至少80%對(duì)映體過(guò)量的根據(jù)a)、b)或c)的化合物。e)具有至少95X對(duì)映體過(guò)量的根據(jù)d)的化合物。f)包含5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽和藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。g)根據(jù)f)的藥物組合物，其中5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽為一水合物形式。h)用于制備5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽一水合物的方法，包括使(X)式化合物與(lS)-10-樟腦磺酸在合適的溶劑中反應(yīng)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>i)根據(jù)h)的方法，其中溶劑為丙酮/水。j)根據(jù)i)的方法，其中所使用的水的量在每Kg5-[(2R,5S)-5甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺0.7L到1L水的范圍內(nèi)。k)根據(jù)i)的方法，其中所使用的水的量在每Kg5-[(2R，5S)-5甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺0.8L到0.9L水的范圍內(nèi)。1)(VII)式的化合物及其藥學(xué)可接受的的鹽和溶劑化物。根據(jù)大氣條件(溫度和濕度)，本發(fā)明的化合物可以以非溶劑化和溶劑化的形式存在。本文中使用術(shù)語(yǔ)"溶劑化物"描述包含本發(fā)明化合物和一種或多種藥學(xué)可接受的溶劑分子(如乙醇)的分子絡(luò)合物。當(dāng)所述溶劑為水時(shí)使用術(shù)語(yǔ)"水合物"。因此，本發(fā)明另外包括5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽的藥學(xué)可接受的溶劑化物和5-[(2R,5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]卩比啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽一水合物。用于有機(jī)水合物的目前被接受的分類體系為定義分離位點(diǎn)、通道或金屬離子配位水合物的體系一參閱PolymorphisminPharmaceuticalSolidsbyK.R,Morris(Ed.H.G.Brittain,MarcelDekker,1995)。分離位點(diǎn)水合物是其中通過(guò)插入有機(jī)分子使水分子不能直接接觸而彼此分離的水合物。在通道水合物中水分子位于晶格通道中，它們?cè)诖伺c其他水分子相鄰。在金屬離子配位水合物中，水分子與金屬離子鍵合。當(dāng)溶劑或水緊密結(jié)合時(shí)，絡(luò)合物會(huì)具有與濕度無(wú)關(guān)的明確定義的化學(xué)計(jì)量。然而當(dāng)溶劑或水弱結(jié)合(如在通道溶劑化物與吸濕性化合物中)時(shí)，水/溶劑含量將取決于濕度和干燥條件。在這些情況下，非化學(xué)計(jì)量屬于正常。本發(fā)明范圍還包括多成分絡(luò)合物(除了鹽和溶劑化物外)，其中藥物和至少一種其他成分以化學(xué)計(jì)量或非化學(xué)計(jì)量的量存在。該類型的絡(luò)合物包括包合物(藥物-受體包合絡(luò)合物)和共晶體。后者通常被定義為通過(guò)非共價(jià)相互作用結(jié)合到一起的中性分子成分的結(jié)晶絡(luò)合物，但是也可以是中性分子與鹽的絡(luò)合物?？赏ㄟ^(guò)溶體結(jié)晶，通過(guò)從溶劑中再結(jié)晶，或通過(guò)物理方法將成分一起研磨制備共晶體一參閱ChemCommun，17，1889-1896，by0.AlmarssonandM.J.Zaworotko(2004)。對(duì)于多成分絡(luò)合物的綜述，參閱JPharmSci,64(8),1269-1288，byHaleblian(1975年8月)。本發(fā)明還包括5-[(2R,5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽和5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽一水合物所有的多晶型和晶癖。本發(fā)明包括5-[(2R,5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]卩比啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽及其一水合物的所有藥學(xué)可接受的同位素標(biāo)記化合物，其中一種或多種原子替換為下述原子其具有相同原子序數(shù)但是原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)與自然中占據(jù)主導(dǎo)地位的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同。適用于包含在本發(fā)明化合物內(nèi)的同位素實(shí)例包括氫同位素(如"H和3H)、碳同位素(如"c、13<:和14C)、氮同位素(如"N和15N)、氧同位素(如150、170和180)以及硫同位素(例如"S)。本發(fā)明的特定同位素標(biāo)記化合物(例如包含放射性同位素的那些)可用于藥物和/或底物組織分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)尤其可用于該目的，因?yàn)樗鼈內(nèi)菀滓子趹K入且檢測(cè)手段簡(jiǎn)便。用更重的同位素如氖(即2H)取代可得到更大代謝穩(wěn)定性產(chǎn)生的特定治療優(yōu)點(diǎn)，例如體內(nèi)半衰期增大或必需劑量減少，因此在某些情況下是優(yōu)選的。用正電子發(fā)射同位素(例如"C、18F、150和13N)取代可用在正電子發(fā)射斷層掃描(PET)研究中用于檢測(cè)底物受體占有率。通?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)技術(shù)，或通過(guò)與所附實(shí)驗(yàn)所述類似的方法，使用適當(dāng)?shù)耐凰貥?biāo)記試劑取代之前使用的未標(biāo)記試劑，制備5-[(2R,5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽的同位素標(biāo)記化合物。根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)可接受的溶劑化物包括其中結(jié)晶溶劑可被同位素取代(例如D20、(16-丙酮、d6-DMSO)的溶劑化物?？筛鶕?jù)以下流程圖制備5-[(2R,5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]卩比啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽一水合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以意識(shí)到其他同樣可以實(shí)用的合成方法。流程圖1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>可以在Dean-Stark條件下在合適的溶劑(如庚烷)中使2-氨基-5溴吡啶與2,5-己二酮和對(duì)甲苯磺酸反應(yīng)(i)，得到受保護(hù)的溴代吡啶(II)。然后(ii)在低溫下在合適的溶劑(如叔丁基甲基醚)中用正丁基鋰處理溴吡啶(II)。然后加入酰胺(III)溶液以產(chǎn)生氯酮(IV)。然后(iii)通過(guò)在合適溶劑(如四氫呋喃)中用合適的還原劑(例如硼氫化鈉)將該酮還原轉(zhuǎn)化為環(huán)氧化物(V);接著用合適的堿(例如氫氧化鈉)處理。(iv)在合適的溶劑(例如四氫呋喃)中在升高的溫度下用(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇(VI)親核攻擊環(huán)氧化物(V)產(chǎn)生胺(VII)。然后(v)用丙醛在合適還原劑(例如三乙酰氧硼氫化鈉)存在時(shí)通過(guò)還原性烷化將胺(VII)轉(zhuǎn)化為化合物(VIII)。(vi)在合適的溶劑(例如乙醇)中高溫下用羥胺去保護(hù)將化合物(VIII)轉(zhuǎn)化為化合物(IX)。(vii)在酸性條件下通過(guò)化合物(IX)環(huán)化產(chǎn)生化合物(X)。(viii)最后在合適溶劑(如丙酮/水)中通過(guò)使化合物(X)與(lS)-10-樟腦磺酸反應(yīng)然后結(jié)晶該鹽產(chǎn)生5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽一水合物(XI)。5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]卩比啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽及其多晶型和藥學(xué)可接受的溶劑化物可用作治療疾病的選擇性D3激動(dòng)劑。因此，在第一個(gè)附加的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供5-[(2R,5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽及其多晶型和藥學(xué)可接受的溶劑化物在醫(yī)學(xué)中的用途。5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]批啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽及其多晶型和藥學(xué)可接受的溶劑化物可尤其適用于治療女性性功能障礙、男性勃起功能障礙、疼痛、神經(jīng)變性、抑郁癥和精神病。因此，在第二個(gè)附加的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽及其多晶型和藥學(xué)可接受的溶劑化物在制造用于治療和/或預(yù)防性功能障礙藥物中的用途；合適的病癥包括女性性功能障礙(FSD)，特別是女性性興奮障礙(FSAD)，和男性性功能障礙(FSD)，特別是男性勃起功能障礙(MED)。本文所稱男性性功能障礙旨在包括射精異常，例如早泄、性高潮缺乏(不能達(dá)到性高潮)，或欲望紊亂，例如性欲過(guò)低障礙(HSDD:性興趣缺乏)。本文所述女性性功能障礙旨在包括性欲過(guò)低障礙、性興奮障礙、性高潮障礙和性疼痛障礙。在第三個(gè)附加的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供5-[(2R,5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽及其多晶型和藥學(xué)可接受的溶劑化物在制備用于治療男性勃起功能障礙藥物中的用途。在第四個(gè)附加的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽及其多晶型和藥學(xué)可接受的溶劑化物在制備用于治療女性性功能障礙，特別是女性性興奮障礙和性欲過(guò)低障礙的藥物中的用途。本發(fā)明的鹽還可用于治療疼痛，特別是(但不僅限于)慢性傷害感受性的疼痛。生理疼痛是旨在警告危險(xiǎn)的保護(hù)性機(jī)制，所述危險(xiǎn)來(lái)自外界環(huán)境的潛在有害刺激。該體系通過(guò)一特定組的初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元作用并經(jīng)由外周轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制被有害刺激激活(參閱Millan,1999,/Vog.A^"ro&o/.，57,1-164綜述)。這些感覺(jué)纖維稱為傷害感受器，且其特征為具有慢傳導(dǎo)速度的小直徑軸突。傷害感受器編碼有害刺激的強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間和質(zhì)量，并通過(guò)它們對(duì)脊索的拓?fù)鋵W(xué)組織投影編碼刺激的位置。傷害感受器發(fā)現(xiàn)于感受傷害的神經(jīng)纖維上，所述纖維存在兩種主要類型A-S纖維(有髓鞘的)和C纖維(無(wú)髓鞘的)。在背角中復(fù)合加工后，傷害感受器輸入產(chǎn)生的活性或者直接地，或者通過(guò)腦干交接核轉(zhuǎn)移至腹側(cè)基底丘腦，然后轉(zhuǎn)移至皮層，在那里產(chǎn)生疼痛的感覺(jué)。疼痛一般可分為急性或慢性的。急性疼痛突然開(kāi)始，并且持續(xù)時(shí)間短(通常在12周內(nèi)或更短)。其通常與特定的原因(如特定的傷害)相關(guān)并且急劇而嚴(yán)重。其為特定的傷害后可發(fā)生的疼痛種類，所述傷害由外科手術(shù)、牙齒科作業(yè)、拉傷或扭傷引起。急性疼痛一般不引起持久的心理反應(yīng)。相反，慢性疼痛是長(zhǎng)期的疼痛，通常持續(xù)多于三個(gè)月并引起嚴(yán)重的心理和情緒問(wèn)題。慢性疼痛的一般實(shí)例為神經(jīng)性疼痛(例如疼痛的糖尿病性神經(jīng)病、治療后神經(jīng)痛)、腕管綜合征、背痛、頭痛、癌癥疼痛、關(guān)節(jié)炎痛和慢性手術(shù)后疼痛。當(dāng)通過(guò)疾病或外傷對(duì)身體組織造成嚴(yán)重傷害時(shí)，傷害感受器活化的特征被改變，并且在外周(位于損傷周圍)和中央(傷害感受器終止處)處存在感受作用。這些效果導(dǎo)致疼痛感增強(qiáng)。在急性疼痛中，這些機(jī)制可用于促進(jìn)能夠更好地使修復(fù)過(guò)程發(fā)生的保護(hù)行為。正常的預(yù)期為當(dāng)損傷痊愈后敏感性恢復(fù)正常。然而，在許多慢性痛狀況下，超敏性遠(yuǎn)遠(yuǎn)長(zhǎng)于恢復(fù)過(guò)程且其通常由神經(jīng)系統(tǒng)損傷引起。這種損傷通常導(dǎo)致與適應(yīng)不良和異常行為相關(guān)的感受神經(jīng)纖維異常(Woolf&Salter,2000,Science,288,1765-1768)?；颊甙Y狀中有不舒服及異常敏感性特征時(shí)出現(xiàn)臨床疼痛?；颊咄浅２煌⒖沙霈F(xiàn)多種疼痛癥狀。這些癥狀包括l)自發(fā)性疼痛，可以是鈍痛、灼熱感或刺痛；2)對(duì)有害剌激的夸張?zhí)弁磻?yīng)答(痛覺(jué)過(guò)敏)，和3)由通常無(wú)害刺激產(chǎn)生的疼痛(觸摸痛-Meyer等，1994,TextbookofPain,13-44)。盡管遭受多種形式急性疼痛和慢性疼痛的患者可具有類似的癥狀，但基本的機(jī)制可以不同，并且因此可需要不同的治療策略。因此根據(jù)不同的病理生理學(xué)，疼痛也可以被分為多種不同亞型，包括傷害感受疼痛、炎性疼痛和神經(jīng)性疼痛。傷害感受疼痛由組織損傷引起，或由可能引起損傷的強(qiáng)烈刺激引起。通過(guò)損傷位點(diǎn)的傷害感受器的刺激轉(zhuǎn)導(dǎo)激活疼痛的導(dǎo)入，并在其終止階段激活脊索中的神經(jīng)元。然后沿脊髓束上傳至腦部，在那里感受疼痛(Meyer等，1994，TextbookofPain，13-44)。傷害感受器的活化可激活兩種類型的傳入神經(jīng)纖維。有髓鞘的A-S纖維快速傳送并響應(yīng)急劇和刺痛的感覺(jué)，而無(wú)髓鞘的C纖維以緩慢速率傳送并傳達(dá)鈍痛或酸痛。中度到重度急性傷害感受疼痛是來(lái)自中樞神經(jīng)系統(tǒng)外傷、拉傷/扭傷、灼傷、心肌梗塞和急性胰腺炎、手術(shù)后疼痛(任何類型手術(shù)程序后的疼痛)、外傷后疼痛、腎絞痛、癌癥疼痛和背痛的疼痛的主要特性。癌癥疼痛可以是慢性疼痛，例如腫瘤相關(guān)疼痛(例如骨痛、頭痛、面痛或內(nèi)臟痛)或與癌癥治療相關(guān)的疼痛(例如化療后綜合征、慢性手術(shù)后疼痛綜合征或放療后綜合征)。癌癥疼痛也可由于化學(xué)療法、免疫療法、激素療法或放射性療法而產(chǎn)生。背痛可由于椎間盤(pán)突出或破裂引起，或腰椎小面關(guān)節(jié)、骶骨關(guān)節(jié)、脊旁肌或后縱韌帶異常引起。背痛可自然消除，但是在一些背痛持續(xù)超過(guò)12周的患者中，其成為特別使人衰弱的慢性病癥。神經(jīng)性疼痛目前定義為由神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性損傷或功能障礙誘發(fā)或引起的疼痛。神經(jīng)損傷可以由外傷和疾病引起，因此術(shù)語(yǔ)"神經(jīng)性疼痛"包括具有不同原因的許多病癥。這些病癥包括但不僅限于外周神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病、泡疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、背痛、癌癥神經(jīng)病、HIV神經(jīng)病、幻肢痛、腕管綜合征、中樞性中風(fēng)后疼痛和與慢性酒精中毒、甲狀腺機(jī)能減退、尿毒癥、多發(fā)性硬化、脊髓受傷、Parkinson's癥、癲癇癥和維生素缺乏癥相關(guān)的疼痛。神經(jīng)性疼痛是病態(tài)的，因?yàn)槠洳痪哂斜Ｗo(hù)性功能。其通常在初始病因消除后仍明顯存在(通常延續(xù)數(shù)年)，嚴(yán)重地降低了患者的生活質(zhì)量(WoolfandMannion,1999,Lancet,353,1959-1964)。神經(jīng)性疼痛的癥狀難以治療，因?yàn)樗鼈兩踔猎诨加邢嗤膊〉幕颊唛g也通常是異源的(Woolf&Decosterd，1999，PainSupp.，6,S141-S147;WoolfandMannion,1999,Lancet，353，1959-1964)。其包括可以是連續(xù)的、陣發(fā)的或異常激發(fā)的自發(fā)性疼痛，例如痛覺(jué)過(guò)敏(對(duì)有害刺激提高的敏感性)和觸摸痛(對(duì)通常無(wú)害刺激的敏感性)。炎性過(guò)程是響應(yīng)組織損傷或外來(lái)物質(zhì)存在而被激活的一系列復(fù)雜的生物化學(xué)和分子活動(dòng)，其引起腫脹和疼痛(LevineandTaiwo,1994,TextbookofPain,45-56)。關(guān)節(jié)炎痛是最為常見(jiàn)的炎性疼痛。風(fēng)濕病是發(fā)達(dá)國(guó)家中最為常見(jiàn)的慢性炎性病癥之一，而風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是殘疾的常見(jiàn)病因。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的確切病因未知，但是目前的假說(shuō)認(rèn)為遺傳因素和微生物學(xué)因素均可能是重要的(Grennan&Jayson,1994，TextbookofPain,397-407)。已經(jīng)估計(jì)約一千六百萬(wàn)美國(guó)人患有癥狀性骨關(guān)節(jié)炎(OA)或退行性關(guān)節(jié)疾病，其中大部分年齡超過(guò)60歲，且隨著人口年齡的增加，患病者預(yù)期增加至四千萬(wàn)，使得這成為非常重要的公眾健康問(wèn)題(Houge&Mersfelder,2002，AnnPharmacother.，36,679-686;McCarthy等，1994，TextbookofPain，387-395)。由于伴隨的疼痛，大部分骨關(guān)節(jié)炎患者會(huì)尋求醫(yī)療照顧。關(guān)節(jié)炎對(duì)社會(huì)心理功能和生理功能具有重大的影響，并已知是晚年殘疾的主要原因。強(qiáng)直性脊柱炎也是引起脊柱關(guān)節(jié)炎和骶骨關(guān)節(jié)炎的風(fēng)濕性疾病。其從貫穿一生的間歇性發(fā)作背痛變化為侵蝕脊柱、外周關(guān)節(jié)和其他身體器官的嚴(yán)重慢性病。另一類型炎性疼痛為包括與炎性腸病(IBD)相關(guān)的內(nèi)臟疼痛。內(nèi)臟疼痛為與內(nèi)臟(包括腹腔內(nèi)器官)相關(guān)的疼痛。這些器官包括性器官、脾和部分消化系統(tǒng)。與內(nèi)臟相關(guān)的疼痛可分為消化性內(nèi)臟痛和非消化性內(nèi)臟痛。常見(jiàn)的包括引起疼痛的胃腸(GI)病，包括功能性腸炎(FBD)和炎性腸病(IBD)。這些GI疾病包括目前僅適度控制的大范圍疾病狀態(tài)，就FBD而言包括胃食道逆流、消化不良、腸易激綜合征(IBS)和功能性腹痛綜合征(FAPS)，并且就IBD而言包括Crohn's癥、回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎，其全部定期地產(chǎn)生內(nèi)臟疼痛。其他類型的內(nèi)臟疼痛包括與痛經(jīng)、膀胱炎和胰腺炎相關(guān)的疼痛以及骨盆痛。應(yīng)該注意一些類型的疼痛具有多重病因，因此可歸類在多于一種的范圍內(nèi)，例如背痛和癌癥疼痛兼具傷害感受成分和神經(jīng)性成分。其他類型的疼痛包括由肌肉骨骼疾病，包括肌痛、纖維肌痛、脊椎炎、血清反應(yīng)陰性(非風(fēng)濕性)關(guān)節(jié)病、非關(guān)節(jié)風(fēng)濕病、肌營(yíng)養(yǎng)不良癥、肝糖分解、多肌炎和膿肌炎引起的疼痛；心臟和血管疼痛，包括由心絞痛、心肌梗塞、二尖瓣狹窄、心包炎、Raynaud，s現(xiàn)象、scleredoma和骨骼肌肉缺血引起的疼痛；頭痛，例如偏頭痛(包括有先兆的偏頭痛和無(wú)先兆的偏頭痛)、叢集性頭痛、緊張型頭痛的混合性頭痛以及與血管病相關(guān)的頭痛；和*口面疼痛，包括牙痛、耳痛、灼口綜合征和顳下頜肌筋膜疼痛。因此，在第五個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明還可提供5-[(2R,5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]卩比啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽及其多晶型和藥學(xué)可接受的溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防疼痛。此外本發(fā)明還可提供5-[(2R,5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽及其多晶型和藥學(xué)可接受的溶劑化物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防慢性傷害感受疼痛。在本發(fā)明第六個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明還可提供5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-蜀吡啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽及其多晶型和藥學(xué)可接受的溶劑化物制備藥物的用途，所述藥物用于治療神經(jīng)精神障礙或神經(jīng)變性疾?。缓线m的病癥可包括高血壓、神經(jīng)變性、精神病、抑郁癥(例如癌癥患者的抑郁癥、Parkinson's患者的抑郁癥、心肌梗塞后的抑郁癥、亞綜合征抑郁、不孕婦女的抑郁癥、重性抑郁癥、兒童受虐引發(fā)的抑郁癥、產(chǎn)后抑郁癥和脾氣暴躁老人綜合征)、單一發(fā)作或復(fù)發(fā)性重性抑郁癥、心境惡劣癥、抑郁性神經(jīng)癥和精神官能性抑郁癥、憂郁癥抑郁(包括食欲減退、體重減少、失眠、早醒失眠或精神運(yùn)動(dòng)遲鈍)；非典型抑郁癥(或反應(yīng)性抑郁癥)包括食欲增強(qiáng)、嗜睡、精神運(yùn)動(dòng)激動(dòng)或興奮、季節(jié)性情感異常和兒童抑郁癥；雙相障礙或狂躁抑郁癥，例如I型雙相障礙、II型雙相障礙和循環(huán)性精神病；行為障礙；破壞性行為障礙；拔毛癖、盜竊癖、注意缺陷多動(dòng)障礙(ADHD);與智障相關(guān)的行為障礙、自閉癥；邊緣性人格障礙；回避型人格障礙；焦慮癥，例如具有或不具有廣場(chǎng)恐怖的驚恐性障礙、不具有驚恐性障礙史的廣場(chǎng)恐怖癥、特異恐怖癥癥(例如特異動(dòng)物恐怖癥癥、社交焦慮癥、社交恐怖癥)、強(qiáng)迫癥、應(yīng)激障礙(包括創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和急性應(yīng)激障礙)及一般焦慮癥；情緒不穩(wěn)定、病理性哭泣；精神分裂癥及其他精神病，例如精神分裂癥樣精神病、情感分裂性精神病、妄想癥、短期精神病、分享型精神病、具有妄想和幻覺(jué)的精神病、精神性焦慮癥發(fā)作、與精神病相關(guān)的焦慮癥、精神性情緒障礙，例如嚴(yán)重的重性抑郁癥；與精神病相關(guān)的情緒障礙如急性躁狂，和與雙相障礙相關(guān)的抑郁癥；與精神分裂癥相關(guān)的情緒障礙；飲食障礙(例如神經(jīng)性厭食癥和神經(jīng)性貪食癥)、肥胖癥；運(yùn)動(dòng)失調(diào)，例如運(yùn)動(dòng)不能、運(yùn)動(dòng)障礙(包括家族性陣發(fā)運(yùn)動(dòng)障礙)、痙攣、Tourette，s綜合征、Scott綜合征、PALSYS和運(yùn)動(dòng)不能-僵硬綜合征；錐體束外運(yùn)動(dòng)失調(diào)，諸如藥物治療誘導(dǎo)的運(yùn)動(dòng)失調(diào)，例如抗神經(jīng)病藥引發(fā)的Parkinson綜合征、抗神經(jīng)病藥惡性綜合征、抗神經(jīng)病藥誘發(fā)的急性肌張力障礙、抗神經(jīng)病藥誘發(fā)的急性靜坐不能、抗神經(jīng)病藥誘發(fā)的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙和藥物治療誘發(fā)的姿勢(shì)性震顫；化學(xué)品依賴性和成癮(例如對(duì)酒精、海洛因、可卡因、苯并二氮卓、尼古丁或苯巴比妥有依賴性或成癮)及行為成癮，例如賭癮；以及眼疾，例如青光眼和缺血性視網(wǎng)膜??；腿多動(dòng)綜合、Huntington's癥、多發(fā)性硬化癥、輕度認(rèn)知缺損、Down's綜合征、中風(fēng)、遺傳性腦出血伴荷蘭型淀粉樣變性、大腦淀粉樣血管病、譫妄、癡呆、與年齡有關(guān)的認(rèn)知下降(ARCD)和健忘癥以及其他認(rèn)知或神經(jīng)變性病，例如Parkinson's癥(PD)、Huntington's癥(HD)、Alzheimer's癥、老年性癡呆、Alzheimer's型癡呆、記憶障礙、執(zhí)行功能損失、血管性癡呆、血管和變性起源混合性癡呆、與Parkinson's癥相關(guān)的癡呆、與進(jìn)行性核上性麻痹相關(guān)的癡呆、與外皮基質(zhì)變性相關(guān)的癡呆、多發(fā)性腦梗死性癡呆、酒精性癡呆或其他藥物相關(guān)的癡呆、與顱內(nèi)腫瘤或腦外傷相關(guān)的癡呆、與Huntington's癥相關(guān)的癡呆、Pick's癥、Creutzfeldt-Jakob癥、HIV或AIDS相關(guān)的癡呆、彌散性路易體型Alzheimer's癥、具有帕金森氏癥的額顳型癡呆(FTDP)、頭部創(chuàng)傷、脊髓損傷、神經(jīng)系統(tǒng)的脫髓鞘性病、外周神經(jīng)病、疼痛、大腦淀粉樣血管病、肌萎縮性側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、與多巴胺激動(dòng)劑治療相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙，智障、學(xué)習(xí)障礙(包括閱讀障礙、數(shù)學(xué)障礙或書(shū)寫(xiě)表達(dá)障礙)；年齡相關(guān)的認(rèn)知下降、健忘癥、精神安定劑誘發(fā)的帕金森氏綜合征、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，以及急性和慢性神經(jīng)變性癥；月經(jīng)前期綜合征、纖維肌痛綜合征、壓迫性失禁、內(nèi)分泌失調(diào)(例如高泌乳素血癥)、血管痙攣(特別是在大腦脈管系統(tǒng)中)、小腦性共濟(jì)失調(diào)、胃腸道紊亂(涉及運(yùn)動(dòng)性和分泌的改變)、叢集性頭痛、偏頭痛、疼痛、慢性發(fā)作性偏頭痛、頭痛(與血管病有關(guān))、睡眠障礙(猝倒)和休克。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明還包括上述用途，其中5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽為一水合物形式。對(duì)多巴胺D3受體活性可通過(guò)使用WO2004/052372(通過(guò)引用并入本文)中描述的方法測(cè)定。使用該測(cè)定法可知，5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽一水合物具有的對(duì)D3受體的功能效力表達(dá)為EC50時(shí)是21nM，且對(duì)D3的選擇性是D2的476倍。選擇性用D2EC50值除以D3EC50值來(lái)計(jì)算。下文描述用于測(cè)定本發(fā)明化合物在多種疼痛病癥中效用的合適測(cè)定法神經(jīng)性疼痛可根據(jù)以下測(cè)試方案測(cè)定化合物治療神經(jīng)性疼痛的活性。動(dòng)物雄性SpragueDawley大鼠分組居住。任意提供食物和水的情況下在12小時(shí)光照/黑暗循環(huán)(上午7:00整開(kāi)燈)中飼養(yǎng)所有動(dòng)物。所有的實(shí)驗(yàn)由不了解處理的觀察者根據(jù)HomeOfficeAnimals(ScientificProcedures)Act1986完成。神經(jīng)性疼痛的慢性縮窄性損傷(CCI)女口Bennett禾卩Xie(BennettGJ,XieYK.Aperipheralmononeuropathyinratthatproducesdisordersofpainsensationlikethoseseeninman.Pain:33:87-107，1988)所述進(jìn)行坐骨神經(jīng)CCI。用2%異氟醚/02混合物麻醉動(dòng)物。右后大腿剃毛并用1%碘酒擦拭。然后在該操作過(guò)程中將動(dòng)物移至恒溫毯上，并于手術(shù)期間經(jīng)由鼻錐維持麻醉。沿著股骨線剪開(kāi)皮膚。經(jīng)由股二頭肌通過(guò)鈍器解剖將一般坐骨神經(jīng)暴露于股骨中間。通過(guò)向神經(jīng)下插入鑷子并將神經(jīng)輕輕舉離大腿釋放約7mm最接近坐骨三分叉的神經(jīng)。使用鑷子將縫合線從神經(jīng)下拉出并打一個(gè)簡(jiǎn)單的結(jié)，直到感到輕微的阻礙為止，然后打雙結(jié)。重復(fù)該操作，直至4根線(絲4-0)以約lmm的間距圍繞神經(jīng)寬松地系上。在各層中將切口閉合并用局部抗生素處理傷口。鏈脲佐菌素(streptozocin，STZ)在大鼠中引發(fā)糖尿病性神經(jīng)病通過(guò)一次腹膜內(nèi)注射剛剛?cè)芙庠?.9%無(wú)菌鹽水里的鏈脲佐菌素(50mg/kg)引發(fā)糖尿病。鏈脲佐菌素注射在3周內(nèi)引發(fā)可再現(xiàn)的機(jī)械性異常疼痛，其可持續(xù)至少7周(ChenSRandPanHL./^/erae"w'"vz'0;o/iate.JNeurophysiol87:2726-2733,2002)。評(píng)估靜態(tài)和動(dòng)態(tài)異常疼痛靜態(tài)異常疼痛在評(píng)估異常疼痛之前使動(dòng)物習(xí)慣金屬線底部的測(cè)試籠子。通過(guò)升序的力(0.6、1、1.4、2、4、6、8、10、15及26g)將vonFrey毛發(fā)(Stodting,WoodDale,Illinois,USA.)施加在后爪跖面上以評(píng)估靜態(tài)異常疼痛。每根vonFrey毛發(fā)施加在爪上最多6秒，或直至縮回反應(yīng)發(fā)生。一旦對(duì)vonFrey毛發(fā)的縮爪反應(yīng)建立，再測(cè)試該爪，使用產(chǎn)生縮回的細(xì)絲之下的細(xì)絲開(kāi)始測(cè)試，并接著使用剩余的細(xì)絲以漸小的力順序直至不發(fā)生縮回。最大的力26g舉起爪子并引發(fā)反應(yīng)，因此代表截止點(diǎn)。各動(dòng)物兩只后爪均用此種方式測(cè)試。記錄引發(fā)反應(yīng)的最小的力作為以克計(jì)的縮爪閾值(PWT)。如果動(dòng)物對(duì)小于或等于4g的刺激(其對(duì)初次實(shí)驗(yàn)的大鼠無(wú)害)應(yīng)答，定義為存在靜態(tài)異常疼痛(FieldMJ,BramwellS,HughesJ，SinghL.Detectionofstaticanddynamiccomponentsofmechanicalallodyniainratmodelsofneuropathicpain:aretheysignalledbydistinctprimarysensoryneuronesPain，1999;83:303-ll)。動(dòng)態(tài)異常疼痛通過(guò)用棉花棒輕擊后爪跖面評(píng)估動(dòng)態(tài)異常疼痛。為了避免記錄一般的運(yùn)動(dòng)活動(dòng)，在完全習(xí)慣(其不具活動(dòng)性)的大鼠中小心進(jìn)行該程序。各時(shí)間點(diǎn)至少進(jìn)行兩次測(cè)量，其均值代表縮爪潛伏期(pawwithdrawallatency，PWL)。如果15秒內(nèi)沒(méi)有顯示反應(yīng)，則終止該程序并動(dòng)物被指定為該縮爪時(shí)間。疼痛縮回反應(yīng)常伴隨重復(fù)畏縮或舔爪。如果動(dòng)物在擊打開(kāi)始8秒內(nèi)響應(yīng)棉刺激，則認(rèn)為存在動(dòng)態(tài)異常疼痛(Field等，1999)。傷害感受疼痛根據(jù)以下檢測(cè)方法測(cè)定化合物治療傷害感受疼痛的活性。熱板實(shí)驗(yàn)程序雄性SpragueDawley大鼠被置于維持在55。C土5。C的熱板(UgoBasile,Italy)上。測(cè)定將動(dòng)物置于熱板上和舔前爪或后爪、搖動(dòng)或跳離表面之間的時(shí)間。進(jìn)行基線測(cè)量并在用藥后再評(píng)估動(dòng)物。熱板潛伏期的截止時(shí)間設(shè)定為20秒以防止組織損傷。卵巢子宮切除術(shù)(OVX)實(shí)驗(yàn)程序雌性SpragueDawley大鼠置于麻醉室中，并用2%異氟醚/02混合物麻醉。手術(shù)期間經(jīng)由鼻錐維持麻醉。在動(dòng)物置于熱毯上的同時(shí)通過(guò)中線切開(kāi)(長(zhǎng)度2cm)沿白線進(jìn)行OVX。使用單鉗技術(shù)用5-0絲結(jié)扎子宮卵巢系帶和子宮頸。然后取走卵巢和子宮。使用4次簡(jiǎn)單的間斷縫合法閉合腹壁，并使用4個(gè)傷口夾縫合皮膚。手術(shù)后立刻將動(dòng)物置于單獨(dú)樹(shù)脂玻璃室內(nèi)。一旦動(dòng)物從麻醉中恢復(fù)，于各時(shí)間點(diǎn)以30分鐘時(shí)間間隔記錄腹體姿勢(shì)。記錄的姿勢(shì)為駝背姿勢(shì)、腹部與后肢向內(nèi)運(yùn)動(dòng)相關(guān)的肌肉收縮、身體的伸展和下腹蹲靠地面。各行為記錄為一種姿勢(shì)。Brennan實(shí)驗(yàn)程序雄性SpmgueDawley大鼠被置于麻醉室中，并用2%異氟醚/02混合物麻醉。手術(shù)期間經(jīng)由鼻錐維持麻醉。用50%乙醇清潔右后爪跖面。用11號(hào)刀片從離腳跟最近邊緣0.5cm處開(kāi)始朝向腳趾延伸，經(jīng)由腳跖面皮膚和筋膜切開(kāi)lcm長(zhǎng)的縱向切口。用鑷子舉起跖肌并縱向切開(kāi)，肌起端和肌附著保持完整。輕壓止血后，用編織絲的兩個(gè)單純縫合縫合皮膚。單-碘乙酸酯(MIA)引發(fā)的OA模型用戊巴比妥麻醉6周齡的雄性SpragueDawley(SD,JapanSLCorCharlesRiverJapan)大鼠。注射部位剃毛并用70%乙醇清潔。使用29G針頭將25plMIA溶液或鹽水注入右膝關(guān)節(jié)內(nèi)。MIA注射后7、14、19和20天后訓(xùn)練大鼠以測(cè)量沒(méi)有其應(yīng)激的情況的負(fù)重(WB)。MIA注射后二十一天測(cè)量?jī)珊笞Ω髯缘腤B并該WB不足計(jì)算為10.2。定義該WB不足值為"預(yù)值(prevalue)"?？紤]預(yù)值和前預(yù)值(preprevalue)將實(shí)驗(yàn)組平均安排。施用測(cè)試化合物或載體后，測(cè)量?jī)珊笞Ω髯缘腤B。癌癥痛模型這些實(shí)驗(yàn)使用成年雄性C3H/HeN小鼠(NihonSLC，Shizuoka，Japan)。根據(jù)美國(guó)國(guó)家健康協(xié)會(huì)(NationalInstitutesofHealth)的指導(dǎo)將小鼠安置于動(dòng)物飼養(yǎng)室(保持在22t，具有12小時(shí)輪流的光照/黑暗循環(huán))內(nèi)，并任意提供食物和水。使用的肉瘤注射方法已經(jīng)描述。經(jīng)吸入異氟醚(2%)—般麻醉處理后，使用Mora剪刀在覆蓋膝蓋骨的皮膚上切出淺表切口。然后切開(kāi)膝蓋骨韌帶，使股骨遠(yuǎn)端骨節(jié)暴露。在踝間窩的高度將30規(guī)格的針頭插入髓管以產(chǎn)生初核心路徑。制成該初核心后，使用29規(guī)格的針頭制造進(jìn)入骨的終路徑。然后在氣動(dòng)牙科用高速手持機(jī)頭上使用半圓銼制造0.5mm的凹陷，用作牙科樹(shù)脂填料的機(jī)械固位。然后使用29規(guī)格針頭和25cc注射器注射20^o;-最低基礎(chǔ)培養(yǎng)基(Sigma;假性注射)或20^含有1xlO52472溶骨肉瘤細(xì)胞(AmericanTypeCultureCollection,Rockville，Maryland;肉瘤注射)的培養(yǎng)基。為了防止細(xì)胞從骨頭中漏出，用牙科樹(shù)脂封閉注射位點(diǎn)，然后用過(guò)濾水大量沖洗。使用自動(dòng)傷口縫合夾(BectonDickinson,SanJose,California)完成傷口縫合。第5天去除傷口縫合夾以免千擾行為測(cè)試。評(píng)估靜態(tài)和動(dòng)態(tài)異常疼痛靜態(tài)異常疼痛如上所述用于神經(jīng)性疼痛的程序。動(dòng)態(tài)異常疼痛如上所述用于神經(jīng)性疼痛的程序。輻射熱爪縮回實(shí)驗(yàn)程序熱爪縮回依照Hargreaves等，1988的改良方法使用大鼠跖測(cè)試(UgoBasile，Italy)評(píng)估。使大鼠習(xí)慣由置于架高的玻璃桌上的三個(gè)獨(dú)立有機(jī)玻璃盒組成的裝置。移動(dòng)的輻射熱源位于桌下并聚焦在后爪上，記錄爪縮回潛伏期(PWL)。在22.5秒有自動(dòng)截止點(diǎn)以避免組織損傷。各動(dòng)物的兩只后爪記錄2-3次PWL，其均值代表了右后爪和左后爪的基線。校準(zhǔn)該裝置以得到約10秒的PWL。負(fù)重實(shí)驗(yàn)程序在負(fù)重實(shí)驗(yàn)中使用"失能測(cè)試器"(LintonInstruments,Diss,Norfolk,U.K.)檢測(cè)動(dòng)物的超敏性。將大鼠的前肢靠在有機(jī)玻璃斜面上，并借助各后爪下的力傳感器測(cè)量后肢重量分布。各動(dòng)物置于裝置內(nèi)并記錄后爪所施加的重量負(fù)荷。通過(guò)從對(duì)側(cè)爪(正常)的負(fù)重中減去同側(cè)(受傷的)爪計(jì)算負(fù)重的差異，且這構(gòu)成了原始數(shù)據(jù)。炎性疼痛可根據(jù)以下測(cè)試方法測(cè)量化合物在治療炎性疼痛中的活性。CFA誘導(dǎo)的大鼠負(fù)重不足雄性7周齡SD大鼠禁食過(guò)夜。向大鼠右后爪墊內(nèi)注射CFA(100(iL、液體石蠟(Wako)中的300jUg結(jié)核分支桿菌(A(yc。6a"m'謡7W^cw/。^)H37RA(DifcoLaboratories))。施用CFA后兩天，使用Linton失能測(cè)試器(LintonInstrumentation,UK)測(cè)量左側(cè)(同側(cè)的)和右側(cè)(對(duì)側(cè)的)肢間后爪重量分布的變化作為疼痛指數(shù)。以每100g體重1mL體積口服施用懸浮于0.1%MC(Wako)的測(cè)試化合物。各動(dòng)物置于設(shè)備內(nèi)并測(cè)量給藥前、給藥后l、2和4小時(shí)后爪施加的重量負(fù)荷。角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏雄性4周齡SD大鼠禁食過(guò)夜。通過(guò)跖內(nèi)注射X角叉菜膠(0.1mL1%w/v鹽水溶液，Zushikagaku)。角叉菜膠注射5.5小時(shí)后口服測(cè)試化合物(每100g體重lml0.1X的甲基纖維素)。角叉菜膠注射后3.5、4.5、6.5和7.5小時(shí)后通過(guò)痛覺(jué)測(cè)量計(jì)(UgoBasile)測(cè)量爪縮回閾值(克)。(RandallL.O.&SelittoI丄，Arch.Int.Pharmacodyn.Ill,409-419,1957)角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠熱痛覺(jué)過(guò)敏(CITH)熱痛覺(jué)過(guò)敏依照Hargreaves等，1988的改良方法使用大鼠跖測(cè)試(UgoBasile,Italy)評(píng)估。簡(jiǎn)言之，使大鼠習(xí)慣由玻璃桌上的三個(gè)獨(dú)立有機(jī)玻璃盒組成的裝置。移動(dòng)的輻射熱源位于桌下并聚焦在目的爪上。各動(dòng)物的兩只后爪記錄三次PWL，其均值代表了左后爪和右后爪的基線。校準(zhǔn)該裝置以得到對(duì)于初次實(shí)驗(yàn)的鼠約10秒的PWL。為了避免組織損傷，采用22.5秒的截止點(diǎn)。將X角叉菜膠跖內(nèi)注射入右后爪(10020mg/ml)并在給藥后2小時(shí)進(jìn)行PWL的基線記錄。內(nèi)臟痛可根據(jù)以下測(cè)試方法測(cè)量化合物在治療內(nèi)臟痛中的活性?？墒褂脦追N模式確定化合物是否在治療內(nèi)臟病癥中有效。這些模型包括LPS模型(EutameneH等，JPharmacolExpTher2000295(1):162畫(huà)7)、TNBS模型(DiopL.等，Gastroenterology1999，116，4(2):A986)、IBD模型(ClemettD,MarkhamA,Drugs2000Apr;59(4):929-56)、胰腺痛模型(IslaAM,HospMed2000Jun;61(6):386-9)和內(nèi)臟非消化性疼痛模型(BoucherM等，JUrol2000M;164(l):203-8)。TNBS誘導(dǎo)的大鼠慢性內(nèi)臟異常疼痛在清醒的大鼠結(jié)腸膨脹的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，先前將三硝基苯磺?trinitrobenzenesulfonicacid(TNBS))注射進(jìn)近側(cè)結(jié)腸可降低內(nèi)臟痛的閾值。材料和方法使用雄性Sprague-Dawley大鼠。在經(jīng)調(diào)控的環(huán)境(20±IT,50±5%濕度，光照上午8:00至下午8:00)中以每籠三只安置動(dòng)物。第0天在麻醉下(氯胺酮80mg/kg，腹膜內(nèi)注射；乙酰丙嗪12mg/kg，腹膜內(nèi)注射)，向近側(cè)結(jié)腸壁(離盲腸1cm)內(nèi)注射TNBS(30%乙醇中50mg/kg)或?qū)?duì)照大鼠而言注射鹽水(1.5ml/kg)。手術(shù)后將動(dòng)物單獨(dú)安置于聚丙烯籠子里并在7天內(nèi)保持在經(jīng)調(diào)控的環(huán)境(20±1°C，50±5%濕度，光照上午8:00至下午8:00)中。TNBS給藥后第7天，經(jīng)肛門(mén)插入氣球(5-6cm長(zhǎng))并通過(guò)將導(dǎo)管粘在尾巴基部保持其位置(氣球頂端距離肛門(mén)5cm)。結(jié)腸膨脹循環(huán)(以5mmHg的步長(zhǎng)將氣球從0mmHg逐步膨脹到75mmHg，各膨脹步驟持續(xù)30秒)前1小時(shí)將測(cè)試化合物口服給藥。各結(jié)腸膨脹循環(huán)通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)恒壓器控制。閾值(mmHg)對(duì)應(yīng)于產(chǎn)生第一次腹部收縮的壓力，然后可中止膨脹循環(huán)。在同一動(dòng)物上進(jìn)行四次膨脹循環(huán)后測(cè)定結(jié)腸閾值。LPS引發(fā)的大鼠直腸超敏性腹膜內(nèi)注射細(xì)菌脂多糖(LPS)已經(jīng)顯示引發(fā)清醒的大鼠直腸痛覺(jué)過(guò)敏。材料和方法以外科手術(shù)方式準(zhǔn)備動(dòng)物用于肌電描記術(shù)(electromyography):腹膜內(nèi)注射乙酰丙嗪(0.6mg/kg)和氯胺酮(120mg/kg)麻醉大鼠。將三組電極(每組三個(gè))植入腹外部斜肌組織(就在腹股溝韌帶上方)內(nèi)。電極在頸部背后穿出并由附著在皮膚上的玻璃管保護(hù)。動(dòng)物獨(dú)立安頓在聚丙烯籠中并置于溫控室(21°C)內(nèi)。食物(UAR小粒，Epinay，F(xiàn)rance)和水任意提供。手術(shù)后五天開(kāi)始肌電掃描記錄。使用腦電圖描掃器(MiniVIIIAlvar,Paris,France)用短時(shí)間常數(shù)(0.03s)和3.6cm/min的紙張速度記錄腹部紋狀肌的電活動(dòng)以除去低頻信號(hào)(<3Hz)。膨脹程序?qū)⒋笫笾糜谒芰瞎?6cm直徑x25cm長(zhǎng))內(nèi)，它們?cè)谀抢锊荒芤苿?dòng)、逃跑或轉(zhuǎn)身，從而避免氣球受損。在直腸膨脹前使動(dòng)物適應(yīng)四天該程序，從而使實(shí)驗(yàn)中應(yīng)激反應(yīng)最小化。用于膨脹的氣球是一種動(dòng)脈栓子切除術(shù)導(dǎo)管(Fogarty,EdwardsLaboratoriesInc.)。通過(guò)將氣球(2cm直徑x2cm長(zhǎng))插入直腸(離肛門(mén)1cm處)內(nèi)并將導(dǎo)管固定在尾巴基部進(jìn)行直腸膨脹。用溫水以每步0.4ml使氣球從0ml逐漸膨脹至1.2ml，每個(gè)膨脹步驟持續(xù)5分鐘。為了檢測(cè)可能的泄漏，在膨脹結(jié)束時(shí)通過(guò)用注射器完全取出來(lái)檢査氣球中引入的水體積。本發(fā)明的化合物可單獨(dú)施用或者與一種或多種其他藥物組合施用。一般而言，其作為與一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑結(jié)合的制劑施用。本文使用術(shù)語(yǔ)"賦形劑"用以描述除本發(fā)明化合物外的任何成分。賦形劑的選擇主要取決于例如施用的具體模式、賦形劑對(duì)可溶性和穩(wěn)定性的影響以及劑型性質(zhì)等因素?？梢耘c本發(fā)明化合物組合使用的合適的輔助性活性劑包括1)天然存在或合成的前列腺素或其酯。本文適用的前列腺素包括以下化合物，例如前列地爾(alprostadil)、前列腺素前列腺素E。、13,14-二氫前列腺素E^前列腺素E2、eprostinol、天然合成與半合成前列腺素及其衍生物(包括2000年3月14日授權(quán)的US6,037,346和/或WO-00033825(全部通過(guò)引用并入本文)中所述的那些)、PGEq、PGE卜PGA。PGBpPGF^、19-羥基-PGA!、19-羥基-PGB,、PGE2、PGB2、19-羥基-PGA2、19-羥基-PGB2、PGE3Q!、卡前列素(carboprost)氨丁三醇、地諾前列素(dinoprost)氨丁三醇、地諾前列酮(dinoprostone)、里波前列素(lipoprost)、吉美前歹U素(gemeprost)、美牛寺前歹lj素(metenoprost)、索普斯秋(sulprostune)、噻前列素(tiaprost)和莫西賽利(moxisylate)。2)仏腎上腺素受體拮抗劑化合物，也稱為a-腎上腺素受體或o;-受體或a-阻斷劑。本文適用的化合物包括如1998年6月14日公開(kāi)的PCT申請(qǐng)WO99/30697所述的a-腎上腺素受體阻斷劑(其涉及a-腎上腺素受體的公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用并入本文)，其包括選擇性cd-腎上腺素受體或oG-腎上腺素阻斷劑和非選擇性腎上腺素受體阻斷劑，合適的cd-腎上腺素受體阻斷劑包括酚妥拉明(phentolamine)、甲基磺酸酚妥拉明(phentolaminemesylate)、曲唑酮(trazodone)、阿夫唑嗪(alfUzosin)、吲哚拉明(indoramin)、萘哌地爾(naftopidil)、坦洛新(tamsulosin)、達(dá)哌唑(dapiprazole)、酚節(jié)明(phenoxybenzamine)、咪唑克生(idazoxan)、依法克生(efaraxan)、育亨賓(yohimbine)、羅芙木(rauwolfa)生物堿、Recordati15/2739、SNAP1069、SNAP5089、RS17053、SL89.0591、多沙唑嗪(doxazosin)、特拉唑嗪(terazosin)、阿巴諾喹(abanoquil)和(prazosin)哌唑嗪;來(lái)自US6,037,346(2000年3月14日)的阻斷劑阻斷劑迪本納林(dibenamine)、妥拉唑林(tolazoline)和曲馬唑嗪(trimazosin);如美國(guó)專利4,188,390、4,026,894、3,511,836、4,315,007、3,527,761、3,997,666、2,503,059、4,703,063、3,381,009、4,252,721和2,599,000(各專利通過(guò)引用并入本文)中所述的o;-腎上腺素受體；Q2-腎上腺素受體阻斷劑，包括可樂(lè)定(clonidine)、罌粟堿(papaverine)、鹽酸罌粟堿，可選存在的健齲劑(cariotonicagent)如匹拉明(pirxamine)。3)NO-供體(NO-激動(dòng)劑)化合物。本文適用的NO供體化合物包括有機(jī)硝酸鹽，如單、一、二或三-硝酸鹽或有機(jī)硝酸酯，其包括三硝酸甘油酯(也稱為硝酸甘油)、5-單硝酸異山梨酯、二硝酸異山梨酯、四硝酸季戊四醇酯、丁四醇四硝酸酯、亞硝基鐵氰化鈉(SNP)、3-嗎啉代斯得酮亞胺嗎多明(3-morpholinosydnoniminemolsidomine)、S-亞硝基-N-乙?；嗝拱?SNAP)、S-亞硝基-N-谷胱甘肽(SNO-GLU)、N-羥基-L-精氨酸、亞硝酸異戊酯、林西多明(linsidomine)、堿式氯化林西多明、(SIN-1)S-亞硝基-N-半胱氨酸、二醇二氮烯鎗(diazeniumdiolates)、(NONOates)、1，5-戊垸二硝酸酯、L-精氨酸、人參、紅棗(zizphifructus)、嗎多明、Re-2047、亞硝基化麥西來(lái)特(nitrosylatedmaxisylyte)衍生物，如已公開(kāi)的PCT申請(qǐng)WO0012075中描述的NMI-678-11和NMI-937;4)鉀通道開(kāi)放劑或調(diào)節(jié)劑。本文適用的鉀通道開(kāi)放劑/調(diào)節(jié)劑包括尼可地爾(nicorandil)、克莫卡林(cromokalim)、左克羅卡林(levcromakalim)、來(lái)馬卡林(lemakalim)、妣那地爾(pinacidil)、克里賽徳(cliazoxide)、米諾地爾(minoxidil)、北非蝎毒素(charybdotoxin)、格列本脲(glyburide)、4-胺基吡啶、BaCl2;5)血管擴(kuò)張劑。本文適用的血管擴(kuò)張劑包括尼莫地平(nimodepine)、吡那地爾(pinacidil)、環(huán)扁桃酉旨(cyclandelate)、異克舒令(isoxsuprine)、chloroprumazine、Rec15/2739、曲唑酮；6)血栓素A2激動(dòng)劑；7)CNS活性劑；8)麥角生物堿；合適的麥角生物堿描述于2000年3月14日授權(quán)的美國(guó)專利6，037，346，并包括乙酰二氫麥角胺(acetergamine)、溴麥角林(brazergoline)、溴麥角脲(bromerguride)、氰麥角林(cianergoline)、迪羅崔俄(delorgotrile)、地舒勒近(disulergine)、馬來(lái)酸麥角新堿(ergonovinemaleate)、酒石酸麥角胺(ergotaminetartrate)、乙舒麥角(etisulergine)、麥角腈(lergotrile)、麥角二乙胺(lysergide)、美舒麥角(mesulergine)、甲麥角林(metergoline)、甲基麥角胺(metergotamine)、麥角溴煙酉旨(nicergoline)、培高利特(pergolide)、普羅麥角(propisergide)、丙麥角脲(proterguride)和特麥角脲(terguride);9)調(diào)節(jié)鈉尿因子(特別是心房利鈉尿因子(也稱為心房利鈉尿肽)、B型和C型利鈉尿因子)作用的化合物，例如抑制劑或中性肽鏈內(nèi)切酶；10)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的化合物(例如依那普利(enapril))，和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶和中性肽鏈內(nèi)切酶的組合抑制劑，例如奧馬曲拉(omapatrilat);11)血管緊張素受體拮抗劑，如氯沙坦(losartan);12)NO-合酶的底物，例如L-精氨酸；13)鈣通道阻斷劑，如氨氯地平(amlodipine);14)內(nèi)皮素受體拮抗劑和抑制劑，或內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶；15)膽固醇降低劑，如抑制素(statins)(例如阿托伐他汀(atorvastatin)/立普妥(Lipitor)-商標(biāo))和非諾貝特(fibrate);16)抗血小板劑和抗血栓劑，例如tPA、uPA、華法林(warfarin)、水蛭素(hirudin)和其他凝血酶抑制劑、肝素(heparin)、凝血質(zhì)活化因子抑制劑；17)胰島素增效劑，例如瑞素靈(rezulin)和降血糖劑如格列吡嗪(glipizide);18)乙酰膽堿酯酶抑制劑，如donezipil;19)類固醇或非類固醇消炎劑；20)雌激素受體調(diào)節(jié)劑和/或雌激素激動(dòng)劑和/或雌激素拮抗劑，優(yōu)選雷洛昔芬(raloxifene)或拉索昔芬(lasofoxifene)、(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-l-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫萘-2-醇及其藥學(xué)可接受鹽，其制法在W096/21656中詳述；21)PDE抑制劑，更具體為PDE2、3、4、5、7或8抑制劑，優(yōu)選PDE2或PDE5抑制劑，最優(yōu)選PDE5抑制劑(見(jiàn)下文)，所述抑制劑優(yōu)選具有小于lOOnM的針對(duì)相應(yīng)酶的IC50(在PDE3和4抑制劑僅局部或通過(guò)注射進(jìn)陰莖而施用的條件下)；22)作用于血管的腸蛋白質(zhì)(VIP)、VIP模擬物、VIP類似物，更具體地借助于VIP受體亞型VPAC1、VPAC或PACAP(腦下垂體腺苷酸環(huán)化酶活化肽)之一或多種、VIP受體激動(dòng)劑或VIP類似物(例如Ro-125-1553)或VIP片斷之一或多種，與VIP組合的o;-腎上腺素受體拮抗劑(例如英比可(Invicorp)、阿肽地爾(Aviptadil))之一或多種而介導(dǎo)的；23)黑皮質(zhì)素受體(特別是MC3或MC4亞型)激動(dòng)劑或調(diào)節(jié)劑或黑皮質(zhì)素增強(qiáng)劑，例如美那諾坦II(melanotanII)、PT-14、PT-141或WO-09964002、WO-00074679、WO-09955679、WO-00105401、WO-00058361、WO-00114879、WO-00113112、WO-09954358中所要求保護(hù)的化合物；24)5-羥色胺受體激動(dòng)劑、拮抗劑或調(diào)節(jié)劑，更具體地為5HT1A(包括VML670)、5HT2A、5HT2C、5HT3禾口/或5HT6受體的激動(dòng)劑、拮抗劑或調(diào)節(jié)劑，包括WO-09902159、WO-00002550和/或WO-00028993中所述的那些；25)睪酮置換劑(包括脫氫雄烯二酮)、睪酮(托斯崔里(Tostrelle))、二氫睪酮或睪酮植入物；26)雌激素，雌激素和甲羥孕酮或醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesteroneacetate(MPA))(即作為組合)，或雌激素和甲基睪酮激素置換治療劑(例如HRT，特別是倍美力(Premarin)、西林斯汀(Cenestin)、歐斯托飛秘(Oestrofeminal)、依喹(Equin)、艾史崔斯(Estrace)、諾坤復(fù)(Estrofem)、艾斯特索羅(EllesteSolo)、艾斯最(Estring)、依斯托德(Eastraderm)TTS、EastmdermMatrix、得美素(Dermestril)、普力飛斯(Premphase)、普力安羅(Preempro)、普力巴克(Prempak)、普力米格(Premique)、愛(ài)斯替(Estratest)、愛(ài)斯替(Estratest)HS、替勃龍(Tibolone));27)去甲腎上腺素、多巴胺和/或血清素運(yùn)載體的調(diào)節(jié)劑，例如丁氨苯丙酮(bupropion)、GW-320659;28)嘌呤型受體激動(dòng)劑和/或調(diào)節(jié)劑；29)神經(jīng)激肽(NK)受體拮抗劑，包括WO-09964008中描述的那些.30)鴉片受體激動(dòng)劑、拮抗劑或調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選0RL-1受體激動(dòng)劑；31)催產(chǎn)素受體激動(dòng)劑、拮抗劑或調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選選擇性催產(chǎn)素激動(dòng)劑或調(diào)節(jié)劑；32)大麻素受體調(diào)節(jié)劑；33)SEP抑制劑(SEPi)，例如具有至少小于IOO納摩爾(更優(yōu)選至少小于50納摩爾)ICso的SEPi。優(yōu)選地，本發(fā)明的SEP抑制劑比中性內(nèi)肽酶NEPEC3.4.24.11和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)對(duì)SEP的選擇率大30倍，更優(yōu)選大50倍。還優(yōu)選該SEPi具有比內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶(ECE)大100倍的選擇性。34)NPY(特別是Y1和Y5亞型)受體的拮抗劑或調(diào)節(jié)劑。35)抑制雌激素和/或雄激素結(jié)合的性激素結(jié)合球蛋白拮抗劑或調(diào)節(jié)劑。36)精氨酸酶II抑制劑，37)加壓素受體激動(dòng)劑、拮抗劑或調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選對(duì)Vla受體具選擇性38)PDE5抑制劑。合適的PDE5抑制劑包括5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺?；?苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-711-吡唑并[4,3-"嘧啶-7-酮(西地那非(sildenafil))，特別是檸檬酸西地那非；(6R，12aR)-2,3,6,7，12,12a-六氫-2-甲基-6-(3，4-亞甲基二氧苯基)-吡嗪并[2',l':6，l]吡啶并[3,4-b]吲哚-l，4-二酮(IC-351或他達(dá)那非(tadalafil));2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺?；?-苯基]-5-甲基-7-丙基-311-咪唑并[5,1-!][1，2，4]三嗪-4-酮(伐地那非(vardenafil));5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(l-異丙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?卩比啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧乙基]-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮；4-[(3-氯-4-甲氧芐基)胺基]-2-[(2S)-2-(羥甲基)吡咯烷-l-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-羧酰胺(TA-1790);3-(1-甲基-7-氧代-3-丙基-6，7-二氫-111-吡唑并[4,3-(1]嘧啶-5-基)-N-[2-(l-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺(DA8159)及其藥學(xué)可接受的鹽。39)選擇性多巴胺D4受體激動(dòng)劑，例如2-[(4-吡啶-2-基哌嗪-l-基)甲基]-lH-苯并咪唑(ABT724)。40)—種或多種選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)，例如達(dá)泊西汀(dapoxetine)、帕羅西汀(paroxetine)、3-[(二甲胺基)甲基]-4-[4-(甲硫垸基)苯氧基]苯磺酰胺(WO0172687的實(shí)施例28)、3-[(二甲氨基)甲基]-4-[3-甲基-4-(甲硫垸基)苯氧基]苯磺酰胺(WO0218333的實(shí)施例12)、N-甲基_^({3_[3_甲基_4_(甲硫烷基)苯氧基]_4-吡啶基}甲基)胺(PCT申請(qǐng)?zhí)朠CT/IB02/01032的實(shí)施例38)。41)一種或多種NEP抑制劑，優(yōu)選其中所述NEP為EC3.4.24.11并更優(yōu)選其中所述NEP抑制劑為EC3.4.24.11的選擇性抑制劑，更優(yōu)選選擇性NEP抑制劑是EC3.4.24.11的選擇性抑制劑，其具有小于lOOnM的IC50(例如歐巴崔拉(ompatrilat)、山帕曲拉(sampatrilat))，合適的NEP抑制劑化合物為EP-A-1097719中描述的化合物；針對(duì)NEP和ACE的IC50值可以使用公開(kāi)的專利申請(qǐng)EP1097719-A1中到段所述段方法確定；42)黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑(例如美那諾坦II和PT141)和選擇性MC3禾口MC4激動(dòng)齊U(例如THIQ)。43)單胺轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑，例如去甲腎上腺素(正腎上腺素)再吸收抑制劑(NRI)，包括選擇性NRI例如瑞波西汀(reboxetine)，其為外消旋(R，R/S,S)或光學(xué)純(S,S)對(duì)映體形式，如(S,S)-瑞波西汀。通過(guò)交叉引用專利和專利申請(qǐng)中包含的可用于本發(fā)明的化合物，我們是指如權(quán)利要求(特別是權(quán)利要求1)和具體實(shí)施例(所有都通過(guò)引用并入本無(wú))中所定義的治療活性化合物。上面引用的專利和專利申請(qǐng)通過(guò)引用并入本文。如果施用活性劑的組合，則它們可同時(shí)地、單獨(dú)地或順序地施用。適用于輸送本發(fā)明化合物的藥物組合物及其制備方法會(huì)是本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的。這類組合物及其制備方法可見(jiàn)于Remington'sPharmaceuticalSciences,第19版(MackPublishingCompany,1995》其通過(guò)引用并入本文。本發(fā)明的化合物可口服給藥?？诜o藥包括吞咽(化合物藉此進(jìn)入胃腸道)和/或頰給藥、舌部給藥或舌下給藥，藉此化合物從口直接進(jìn)入血流內(nèi)。適用于口服給藥的配方包括固體、半固體和液體體系，如錠劑；含有多顆粒或毫微顆粒、液體、半固體或固體基質(zhì)或粉末的軟膠囊或硬膠囊；含片(包括填充液體的含片)；咀嚼片；凝膠；快速分散劑型；薄膜；卵狀體；噴劑；和頰貼片劑/粘膜粘著劑。液體配方包括懸浮液、溶液、糖漿和酏劑。這類配方可用作軟膠囊和硬膠囊(其例如由明膠或羥丙基甲基纖維素制成)中的填料并通常包含載體，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或合適的油，以及一種或多種乳化劑和/或懸浮劑。液體配方也可通過(guò)固體(如來(lái)自小膠囊)重組而制得。本發(fā)明的化合物還可用于快速溶解、快速崩解的劑型，例如由Liang禾口Chen(2001)在ExpertOpinioninTherapeuticPatents,11(6)，981-986(其通過(guò)引用并入本文)中所描述的劑型。對(duì)錠劑劑型而言，藥物可根據(jù)劑量構(gòu)成該劑型的0.5重量％到80重量%，更一般地為該劑型的1重量％到60重量％。除藥物之外，錠劑通常含有崩解劑。崩解劑的實(shí)例包括淀粉羥基乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶纖維素、低級(jí)垸基取代的羥丙基纖維素、淀粉、預(yù)膠化的淀粉和海藻酸鈉。通常崩解劑會(huì)構(gòu)成劑型的1重量％到25重量%，優(yōu)選5重量％到20重量％。粘結(jié)劑通常用于使錠劑配方得到粘合性質(zhì)。合適的粘結(jié)劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然和合成樹(shù)膠、聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)膠化的淀粉、羥丙纖維素和羥丙基甲基纖維素。錠劑還可包含稀釋劑，例如乳糖(一水合物、噴霧干燥的一水合物、無(wú)水物等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、淀粉和磷酸氫鈣二水合物。錠劑還可任選地包含表面活性劑(例如月桂基硫酸鈉和聚山梨酯80)和助流劑(如二氧化硅和滑石)。當(dāng)存在表面活性劑時(shí)，其可構(gòu)成錠劑重量的0.2%到重量的5%，而助流劑可構(gòu)成錠劑重量的0.2%到1%。錠劑通常含有潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂基富馬酸鈉和硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉的混合物。潤(rùn)滑劑通常構(gòu)成錠劑的的0.25重量％到10重量％，優(yōu)選0.5重量。％到3重量％。其他可能的成分包括抗氧化劑、著色劑、調(diào)味劑、防腐劑及遮味劑。示例性的錠劑含有多至80%的藥物，從約10重量％到約90重量％的粘結(jié)劑，從約0重量％到約85重量Q^的稀釋劑，從約2重量％到約10重量％的崩解劑，和從約0.25重量％到約10重量％的潤(rùn)滑劑。錠劑混合物可直接或通過(guò)滾輪壓縮形成錠劑。錠劑混合物或部分混合物在壓片前可經(jīng)濕?；⒏闪；蛉蹜B(tài)?；?、熔態(tài)凝結(jié)或擠出。最終配方可包含一層或多層，并可包衣或不包衣；其甚至可以被膠囊化。錠劑的酉己制在PharmaceuticalDosageForms:Tablets,Vol.1，byH.LiebermanandL.Lachman(MarcelDekker,NewYork,1980沖討論，該資料通過(guò)引用并入本文。供人或獸醫(yī)使用的消耗性口服薄膜通常為柔軟的水溶性或水膨脹性薄膜劑型，其可快速溶解或能粘著粘膜，并通常包含本發(fā)明的化合物、成膜聚合物、粘結(jié)劑、溶劑、保濕劑、增塑劑、穩(wěn)定劑或乳化劑、粘度改變劑和溶劑。該配方的一些組分可發(fā)揮不止一種功能。本發(fā)明的化合物可以是水溶性的或非水溶性的。水溶性化合物通常包含溶質(zhì)的0.5重量％到80重量％，更一般地從20重量％到50重量％。低溶解性化合物可占組合物的更高比例，通常高達(dá)溶質(zhì)的88重量％。或者，本發(fā)明的化合物可以是多微粒珠的形式。成膜聚合物可以選自天然多糖、蛋白質(zhì)或合成的水膠體，并通常以0.01重量％到99%重量的范圍，更一般地以30重量％到80重量％的范圍存在。其他可能的成分包括抗氧化劑、著色劑、調(diào)味劑和增味劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油)、軟化劑、填充劑、防泡劑、表面活性劑和遮味劑。本發(fā)明的薄膜通常通過(guò)蒸發(fā)干燥已涂布于可揭去背托或紙張上的液體薄膜制備。這可在干燥箱或干燥通道(一般為組合的涂布干燥器)內(nèi)完成，或通過(guò)冷凍干燥或真空抽干完成。用于口服的固體配方可以配制為立刻和/或改良釋放。改良釋放配方包括延緩的、持久的、脈沖的、受控的、定向的和程序控制的釋放。用于本發(fā)明目的的合適的改良釋放配方描述于美國(guó)專利號(hào)6,106,864。其他合適的釋放技術(shù)(如高能分散以及滲透和包衣顆粒)可見(jiàn)于PharmaceuticalTechnologyOn-line,25(2),1-14,byVermaetal(2001)，所述資料通過(guò)引用并入本文。為了達(dá)到受控性釋放的口香糖用途描述于WO00/35298，所述資料通過(guò)引用并入本文。本發(fā)明的化合物還可直接給藥到血流中、肌肉中或內(nèi)臟器官中。用于腸胃外給藥的合適手段包括靜脈內(nèi)注射、動(dòng)脈內(nèi)注射、腹膜內(nèi)注射、椎管內(nèi)注射、心室內(nèi)注射、尿道內(nèi)注射、胸骨內(nèi)注射、顱內(nèi)注射、肌內(nèi)注射、滑膜內(nèi)注射和皮下注射。用于腸胃外給藥的合適設(shè)備包括針(包括微針)注射器、無(wú)針注射器和注入技術(shù)。腸胃外配方一般為水溶液，其可含有賦形劑如鹽、碳水化合物和緩沖劑(優(yōu)選pH從3到9)，但是對(duì)某些應(yīng)用而言，它們可被更適合地配制為與合適的載體(如無(wú)菌無(wú)熱源水)一起使用的無(wú)菌的非水溶液或干燥形式。在無(wú)菌條件下(例如通過(guò)冷凍干燥)制備腸胃外配方可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)制藥技術(shù)容易地實(shí)現(xiàn)?？赏ㄟ^(guò)使用適當(dāng)?shù)呐渲萍夹g(shù)(例如摻入增溶劑)提高制備注射溶液時(shí)使用的本發(fā)明化合物的溶解性。用于腸胃外給藥的配方可配制為立刻釋放和/或改良地釋放。改良的釋放配方包括延緩的、持久的、脈沖的、受控的、定向的和程序控制的釋放。因此本發(fā)明的化合物可配制為懸浮液或固體、半固體或用于給藥的觸變液體(其用作植入儲(chǔ)存劑，為活性化合物提供改良的釋放)。這類配方的實(shí)例包括包被了藥物的支架和半固體和含有承載藥物的聚(dl-乳酸-共-羥基乙酸)(poly(dl-lactic-coglycolic)acid，PGLA)微球的懸浮液。本發(fā)明的化合物還可局部地、皮(內(nèi))地或經(jīng)皮地施用于皮膚或粘膜。用于該目的的一般配方包括凝膠、水凝膠、乳液、溶液、乳膏、軟膏、散粉、敷料、泡沫、薄膜、皮膚貼劑、扁片、植入物、海綿、纖維、繃帶和微乳劑。也可使用脂質(zhì)體。一般的載體包括乙醇、水、礦物油、液態(tài)石蠟、白色石蠟、甘油、聚乙二醇和丙二醇?？蓳饺霛B透增強(qiáng)劑，參閱例如Finnin和Morgan(1999年IO月)JPharmSci，88(10),955-958，所述資料通過(guò)引用并入本文。局部給藥的其他手段包括通過(guò)電穿孔、離子透入法、超聲透入法超聲促滲法和微針或無(wú)針(例如PowderjectTM、BiojectTM等)注射而輸送。用于局部給藥的配方可配制為立刻釋放和/或改良地釋放。改良的釋放配方包括延緩的、持久的、脈沖的、受控的、定向的和程序控制的釋放。還可以鼻內(nèi)施用或通過(guò)吸入施用本發(fā)明的化合物，所述化合物一般以干粉的形式(可以單獨(dú)存在于例如與乳糖的混合物中，作為混合物)，或以混合物組分顆粒存在，例如與磷脂如磷脂酰膽堿混合)從干粉吸入器中吸入，或在使用或未使用合適推進(jìn)劑(如1，1，1,2-四氟乙烷或1，1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)時(shí)從加壓容器、泵、噴器、噴霧器(優(yōu)選使用電流體動(dòng)力學(xué)以產(chǎn)生細(xì)致噴霧的噴霧器)或霧化器中以噴霧劑的形式吸入，或?yàn)榈伪莿?duì)鼻內(nèi)用途而言，所述粉末可包含生物黏附劑，例如殼聚糖或環(huán)糊精。所述加壓的容器、泵、噴器、噴霧器或霧化器含有本發(fā)明化合物的溶液或懸浮液，其包含例如乙醇、含水乙醇或適用于分散、溶解或延長(zhǎng)活性劑釋放的其他溶劑、作為溶劑的推進(jìn)劑和可選的表面活性劑如去水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡乳酸。在以干粉或懸浮液配方使用前，將藥物產(chǎn)物微?；癁檫m于通過(guò)吸入輸送的合適尺寸(通常小于5微米)。這可通過(guò)任何合適的粉碎方法(例如螺旋氣流粉碎法、流化床氣流粉碎法、形成毫微顆粒的超臨界液體加工法或噴霧干燥)完成。用于吸入器或吹入器的膠囊(如由明膠或羥丙基甲基纖維素制成)、發(fā)泡劑和藥筒可配制為含有本發(fā)明化合物、合適的粉末基(如乳糖或淀粉)和性能改性劑(如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸鎂)的粉末混合物。乳糖可以是無(wú)水的或者一水合物的形式，優(yōu)選后者。其他合適的賦形劑包括葡聚糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。使用電流體動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生精細(xì)噴霧的噴霧器中使用的合適溶液配方每次開(kāi)動(dòng)可包含lpg到20mg本發(fā)明的化合物，且開(kāi)動(dòng)體積可以在l]Ld到間變化。一般的配方可包含本發(fā)明化合物、丙二醇、無(wú)菌水、乙醇和氯化鈉?？梢源姹际褂玫钠渌軇┌ǜ视秃途垡叶?。可向旨在用于吸入/鼻內(nèi)給藥的本發(fā)明配方內(nèi)添加合適的調(diào)味劑(如薄荷醇和左薄荷醇)或甜味劑(如糖精或糖精鈉)。用于吸入/鼻內(nèi)給藥的配方可配制為立刻釋放劑和/或通過(guò)使用例如PGLA配制為改良釋放劑。改良釋放配方包括延緩的、持續(xù)的、脈沖的、受控的、定向的和程序控制的釋放。對(duì)干粉吸入器和氣霧劑而言，可借助于閥門(mén)確定劑量單元，所述閥門(mén)能夠輸送測(cè)定的數(shù)量。本發(fā)明的單元一般安排為給予含有本發(fā)明化合物的計(jì)量劑量或"噴量(puff)"。本發(fā)明的化合物可以以例如栓劑、陰道栓或灌腸劑的形式經(jīng)直腸或經(jīng)陰道給予?？煽芍瑸閭鹘y(tǒng)的栓劑基質(zhì)，但是適當(dāng)時(shí)也可使用多種替代物。用于經(jīng)直腸/經(jīng)陰道給予的配方可配制為立刻釋放劑和/或改良釋放劑。改良釋放配方包括延緩的、持續(xù)的、脈沖的、受控的、定向的和程序控制的釋放。本發(fā)明的化合物還可直接給予至眼睛或耳朵，一般形式為等滲的、pH調(diào)整過(guò)的、無(wú)菌鹽水中的微粒化懸浮液或溶液滴劑。其他適用于經(jīng)眼和經(jīng)耳給予的配方包括軟膏劑、凝膠、生物可分解的(例如可吸收凝膠海綿、膠原)和不可生物分解的(例如硅酮)植入物、扁片、鏡片和微粒系統(tǒng)或囊泡系統(tǒng)，例如類脂質(zhì)體(niosomes)或脂質(zhì)體。聚合物(如交聯(lián)聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻璃酸)、纖維聚合物(如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)或雜多糖聚合物(如瓊脂糖膠(gelangrnn))可以與防腐劑(如氯化苯甲烴銨(benzalkoniumchloride))摻合在一起。這類配方還可通過(guò)離子透入法投送。用于眼/鼻給予的配方可配制為立刻釋放劑和/或改良釋放劑。改良釋放配方包括延緩的、持續(xù)的、脈沖的、受控的、定向的和程序控制的釋放。本發(fā)明的化合物可與可溶性大分子實(shí)體(如環(huán)糊精及其適合的衍生物或含聚乙二醇的聚合物)組合以改善其在任一上述給藥模式中使用時(shí)的溶解性、溶解速率、遮味性、生物可利用性和/或穩(wěn)定性。例如發(fā)現(xiàn)藥物-環(huán)糊精絡(luò)合物通?？捎糜诖蟛糠謩┬秃徒o藥方法。包合絡(luò)合物和非包合絡(luò)合物均可使用。作為與藥物直接絡(luò)合的選擇，環(huán)糊精可用作輔助添加劑，即作為載體、稀釋劑或增溶劑。最常用于這些目的的是o;-、P-和7-環(huán)糊精，其實(shí)例可見(jiàn)于國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朩O91/11172、WO94/02518和WO98/55148，這些專利通過(guò)引用并入本文。只要期望給藥活性化合物組合用于例如治療特定疾病或病癥的目的，那么本發(fā)明范圍就包括兩種或更多藥物組合物(其中至少一種包含本發(fā)明的化合物)可便利地組合為試劑盒的形式，所述試劑盒適用于聯(lián)合給藥組合物。因此本發(fā)明的試劑盒包含兩種或更多獨(dú)立的藥物組合物(其中至少一種包含本發(fā)明的化合物)和用于獨(dú)立地保存所述組合物的裝置，例如容器、分量瓶或分份箔包。這類試劑盒的一個(gè)實(shí)例為用于包裝錠劑、膠囊等的熟知?dú)馀菔桨b。本發(fā)明的試劑盒特別適用于給藥不同的劑型(例如口服和腸胃外的劑型)、適用于以不同劑量間隔給藥獨(dú)立的組合物，或適用于相互滴定各獨(dú)立的組合物。為了協(xié)助對(duì)預(yù)定療程的服從性，該試劑盒一般包含用藥指示，并可隨同提供所謂的記憶輔助物。圖15-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽一水合物在40°C、45°C、8(TC和85i:下的等溫重量分析。用0%RH的氮流將材料維持在選擇的溫度下。5-[(2R,5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽在85°C、0XRH下脫水。在3(TC/0^RH下會(huì)損失大量水合物。圖23(TC下5-[(2R,5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽一水合物的吸水性。90%RH的吸附性為干重的0.316%(w/w)。該值與非結(jié)合水有關(guān)，并不包含晶格中所含水。圖3在30。C下比較5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽一水合物與游離堿、二-D-酒石酸鹽和氫溴酸鹽的吸水性。圖45-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽一水合物的模擬PXRD圖譜。圖55-[(2R,5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽一水合物的真實(shí)PXRD圖譜。圖65-[(2R,5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽一水合物的DSC熱譜圖。實(shí)驗(yàn)差示掃描熱量法(DSC):使用PerkinElmerDiamondDSC在有孔和蓋的鋁皿中進(jìn)行差示掃描熱量法。在氮?dú)鉀_洗下，在30'C到25(TC范圍內(nèi)以每分鐘2(TC將約3mg樣品加熱。熱重分析(TGA):用2950型TA儀器進(jìn)行。在OXRH氮流下將約8mg樣品在敞口的皿內(nèi)維持在分析溫度下至少30分鐘。結(jié)果代表該水合物在樣品暴露時(shí)間內(nèi)的動(dòng)態(tài)穩(wěn)定性。動(dòng)態(tài)蒸氣吸附(DVS):DVS-1型自動(dòng)吸附分析儀。由SurfaceMeasurementsSystemsLtd.UK制造。固體(10-20mg)暴露于受控的相對(duì)濕度(％RH)環(huán)境內(nèi)并在一段時(shí)間后記錄重量的改變。濕度以15%膽的步長(zhǎng)從0%到90%再到0%RH。暴露于該方法中下一濕度前在各濕度中需要達(dá)到0.0005%/分鐘的吸附速率。當(dāng)樣品易潮解時(shí)，不能總達(dá)到平衡吸粉末X射線衍射(PXRD):使用Bruker-AXSLtd.D5000粉末X射線衍射儀(其配有自動(dòng)換樣器、0W測(cè)角儀、自動(dòng)束流發(fā)散狹縫、次級(jí)單色儀和閃爍計(jì)數(shù)器)獲得PXRD圖譜。以硅晶片試樣架上粉末薄層的形式分析樣品。當(dāng)使用X射線管(其在40kv/40mA下操作)用銅K-cdX射線(波長(zhǎng)=1.5406埃)照射時(shí)旋轉(zhuǎn)試樣。用測(cè)角儀(其在2°到55°的20角范圍內(nèi)以每0.02。步長(zhǎng)5秒鐘計(jì)數(shù)的連續(xù)模式設(shè)置操作)進(jìn)行分析。獲得的5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]口比啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽一水合物峰與得自單晶結(jié)構(gòu)計(jì)算圖譜的峰比對(duì)。模擬的粉末圖譜的20角和相對(duì)強(qiáng)度使用AccelrysMaterialsStudio的"ReflexPowderDiffraction"模塊[2.2版]從單晶結(jié)構(gòu)計(jì)算。各種情況下合適的模擬參數(shù)為波長(zhǎng)=1.540562A(CuKa)極化因子=0.5Pseudo-Voigt圖譜(U=0.01,V=-0.001,W=0.002)如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，下文所給表格中多個(gè)峰的相對(duì)強(qiáng)度可根據(jù)諸多因素而改變，例如晶體在X射線束中的方向效應(yīng)，或分析用材料的純度，或樣品結(jié)晶的程度。峰的位置也可因樣品高度的改變而變化，但是峰的位置基本保持為如下表中所定義的。技術(shù)人員還明白，根據(jù)Bmgg等式(nX=2dSine)，使用不同的波測(cè)量長(zhǎng)將產(chǎn)生不同的位移。通過(guò)使用其他波長(zhǎng)而產(chǎn)生的這類其他PXRD圖譜被認(rèn)為是本發(fā)明結(jié)晶材料PXRD圖譜的其他表示法，因此也屬于本發(fā)明的范圍?？筛鶕?jù)如下程序合成本發(fā)明的化合物。其中制備以不同的規(guī)模進(jìn)行，給出大規(guī)模和小規(guī)模合成都適于進(jìn)行的方法。使用下面的縮寫(xiě)和定義TBME叔丁基甲基醚DCM二氯甲垸IPA異丙醇m/z質(zhì)譜峰HC1氫氯酸NaOH氫氧化鈉MS質(zhì)譜m多重峰q四重峰s單峰t三重峰br寬Kg千克升g克CDC13氘代氯仿ppm每百萬(wàn)分之份數(shù)使用VarianInova300MHz光譜儀通過(guò)將樣品溶解在合適的溶劑中獲得NMR光譜。使用由Thermo-FinniganSurveyorHPLC體系禾卩ThermoFinniganLCQ離子阱質(zhì)譜儀組合的LC-MS體系獲得質(zhì)譜。5-溴-2-(2.5-二甲基吡咯-l-基)吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>將2-氨基-5-溴吡啶(6.0Kg,34.7摩爾)、2,5-己二酮(4.35Kg，38.2摩爾)和對(duì)甲苯磺酸(12g)溶解于庚烷(36L)中并在DeanStark條件下回流過(guò)夜。設(shè)定儀器進(jìn)行蒸餾，并通過(guò)蒸餾去除庚烷(18L)。用60分鐘將混合物冷卻至20°C。加入晶種并在2(TC下將混合物顆粒化2小時(shí)，然后在5°C顆?；^(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾收集產(chǎn)物，用庚烷(2X6L)洗滌并在真空中于45。C干燥過(guò)夜。產(chǎn)率=80%(7.0Kg)5H(CDC13300MHz)2.20(6H,s)、5.95(2H，s)、7.15(1H,d)、7.95(1H，d)、8.70(1H,s)ppm。MSm/z253(畫(huà)+,Br同位素)。2-氯-l-「6-(2,5-二甲基吡咯-l-基)卩比啶-3-基l乙酮將5-溴-2-(2，5-二甲基吡咯-l-基)批啶(1.00Kg3.98摩爾)的TBME(7.5L)溶液冷卻至-7(TC。在1小時(shí)內(nèi)逐滴添加正丁基鋰(在己烷中2.5N;1.73L，4.32摩爾)，維持溫度在-74'C到-69"之間。然后在-74°。到-69'C之間的溫度下將該混合物再攪拌15分鐘。然后在100分鐘內(nèi)逐滴添加2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(0.65Kg，4.72摩爾)的TBME(3.0L)溶液，保持溫度在-73"C到-67'C之間。然后在-73'C到-67'C之間將所得混合物再攪拌100分鐘。然后在45分鐘內(nèi)逐滴添加2NHC1(5.0L)，在添加過(guò)程中允許溫度從-7(TC升高到17°C。向所得懸浮液中加入TBME(4.0L)和水(2.0L)并攪拌混合物直至各相分離。真空濃縮前用水(2.0L)和水性NaHC03(2.0L水中0.13Kg)和水(2.0L)先后洗滌有機(jī)層。向殘留物中加入IPA(1.50L)并將混合物加熱至回流。然后使得混合物冷卻至室溫并攪拌過(guò)夜，之后冷卻至8°C-12°C，保持1小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集產(chǎn)物，經(jīng)IPA洗滌(2X0.1L)并在45。C下真空中干燥過(guò)夜。產(chǎn)率78.8%(0.78Kg)、5H(CDC13,300MHz)2.20(6H，s)、4.70(2H,s)、5.95(2H,s)、7.35(lH,d)、8.40(1H,dd)、9.15(1H，d)ppm。MSm/z249(MH+)。2-(2,5-二甲基吡咯-l-基)-5-環(huán)氧乙烷基吡啶于16'C向硼氫化鈉(0.17Kg，4.36摩爾)在1,4-二噁烷中的懸浮液中逐滴加入水(1.08Kg)并在室溫下攪拌所得溶液。在1小時(shí)中加入2-氯-l-[6-(2,5-二甲基吡咯-l-基)卩比啶-3-基]乙酮(1.08Kg，4.35摩爾)的四氫呋喃(2.16L)溶液并在室溫下將所得溶液攪拌45分鐘。當(dāng)全部2-氯-1-[6-(2，5-二甲基吡咯-l-基)卩比啶-3-基]乙酮消耗時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻至19°C并用濃HC1(36%w/w)(1.08L)處理40分鐘。將混合物冷卻至1TC并在45分鐘內(nèi)加入NaOH(32%w/w)，維持溫度在25'C下。然后使得混合物在室溫下顆粒化過(guò)夜。當(dāng)所有氯醇中間產(chǎn)物消耗后，加入DCM(5.0L)和水(5.0L)并攪拌混合物直至相分離。用DCM(2.50L)萃取水相并用水(2xl.0L)洗滌合并的有機(jī)相，并真空濃縮。產(chǎn)率98%(0.92Kg)SH(CDC13,300MHz)2.10(6H，s)、2.90(1H,dd)、3.25(1H，dd)、4.00(1H,dd)、5.90(2H,s)、7.20(lH,d)、7.70(1H,dd)、8.40(1H，d)ppm。MSm/z215(MH+)。(2SV2-WRS)-2-f6-(2,5-二甲基-lH-吡咯-l-基)吡啶-3-基l-2-羥乙基l丙氨基l丙-l-醇EtCHOZPNaBH(OAc)3將2-(2,5-二甲基吡咯-1-基)-5-環(huán)氧乙烷基吡啶(0.65Kg，3.04摩爾)和(S)-(+)-2-氨基-l-丙醇(0.30Kg,3.95摩爾)在甲苯(6.50L)中的混合物加熱至回流過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入DCM(6.5L)和水(1.30L)，并使得相分離。向有機(jī)層中加入三乙酰氧硼氫化鈉(0.96Kg，4.56摩爾)，然后逐滴加入丙醛(0.48L,6.68摩爾)和冰醋酸(0.17L，3.04摩爾)，保持溫度在3(TC以下。室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，直至用水(1.20L)和碳酸鉀水溶液(3.23Kg水中1.00Kg)中止反應(yīng)，并使各相分離。用DCM(1.20L)萃取水相并先后用水(0.60L)、水(0.30L)洗滌合并的有機(jī)相并真空濃縮。產(chǎn)率89%(0.89Kg，材料以約70%純度分離)SH(CDC13,300MHz)0.8-1.0(6H，m)、1.50-1.70(2H,m)、2.10(6H,s)、2.50-3.15(5H,m)、3.50(2H，dd)、4.80(1H,dd)、5.90(2H,s)、7.20(1H，m)、7.80-7.90(1H，m)、8.60(1H,m)ppm。MSra/z332(固+)。中間產(chǎn)物胺的特征為SH(CDC13,300MHz)1.10(3H,t)、2.10(6H，s)、2.7-3.2(3H，m)、3.45(1H,m)、3.70(H,dd)、4.85(1H,m)、5.90(2H,s)、7.20(1H，d)、7.90(lH,dd)、8.60(1H,d)ppm。MSm/z290(MH+)。(2SV2-WRSV2-「6-a5-二甲基-lH-吡咯-l-基)吡啶-3-基l-2-羥乙基i氨基l丙-l-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>于15。C向硼氫化鈉(4.11Kg，109摩爾)的四氫呋喃(140升)懸浮液中加入水(15.0L)并在15'C攪拌所得溶液。在40分鐘中加入2-氯-1-[6-(2,5-二甲基吡咯-l-基)吡啶-3-基]乙酮(30.0Kg，120.6摩爾)在四氫呋喃(100L)和水(15L)溶液。在15'C將所得溶液攪拌60分鐘。當(dāng)全部2-氯-l-[6-(2,5-二甲基吡咯-l-基)卩比啶-3-基]乙酮消耗時(shí)，將反應(yīng)混合物用濃HC1(27%w/w，47Kg)處理80分鐘，維持溫度在3(TC以下。將混合物冷卻至15。C，并且在60分鐘內(nèi)加入NaOH(34%w/w，79kg)，溫度維持在3(TC以下。然后將混合物在2(TC顆粒化過(guò)夜。當(dāng)所有氯醇中間體消耗時(shí)，分離水相。加入DCM(150L)和水(140L)并攪拌混合物直至相分離。用水(2x30L)洗滌有機(jī)相。在20分鐘內(nèi)加入(S)-(+)-2-氨基-l-丙醇(17.2Kg，229摩爾)和四氫呋喃(15L)。設(shè)定儀器進(jìn)行蒸餾，并用四氫呋喃置換DCM以得到160升最終體積。反應(yīng)混合物回流過(guò)夜。冷卻至室溫后，加入DCM(150L)并用水(3X30L)洗滌混合物。設(shè)定裝置進(jìn)行蒸餾，并用乙腈置換四氫呋喃和DCM以得到84升的最終體積。用60分鐘添加0!0仏三氟甲苯(300L)，用8小時(shí)將混合物冷卻至5。C并在5"C顆?；?小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集產(chǎn)物，用o;o!o;-三氟甲苯(2X30L)洗滌并在45'C下真空干燥過(guò)夜。產(chǎn)率=65%(22.7Kg)SH(CDC13,300MHz)1.10(3H,t)、2,10(6H,s)、2.7-3.2(3H，m)、3.45(1H，m)、3.70(H,dd)、4.85(1H,m)、5.90(2H,s)、7.20(1H,d)、7.90(1H，dd)、8.60(1H，d)ppm。MSm/z290(Mff)。中間產(chǎn)物環(huán)氧化物的特征為5H(CDC13，300MHz)2.10(6H,s)、2.90(1H，dd)、3.25(1H,dd)、4.00(1H,dd)、5.90(2H,s)、7.20(1H，d)、7.70(1H，dd)、8.40(1H，d)ppm。MSm/z215(MH+)。(2S)-2-WRS)-2-「6-a5-二甲基-lH-吡咯-l-基)吡啶-3-基l-2-羥乙基)丙氨基l丙-l-醇在20。C下在0分鐘內(nèi)向(2S)曙2-[((RS)-2-[6-(2,5-二甲基-m-吡咯-l-基)P比啶-3-基]-2-羥乙基}氨基]丙-1-醇(22.7Kg，78.6摩爾)的DCM(123L)中添加丙醛(5.02Kg,86.4摩爾)。在2(TC下將所得溶液攪拌2小時(shí)，然后使其沉降，接著在90分鐘內(nèi)將其加入三乙酰氧硼氫化鈉(25.8Kg,122摩爾)在DCM(123L)中的懸浮液中，并維持溫度在3(TC以下。在2CTC將反應(yīng)混合物攪拌l小時(shí)，之后用碳酸鉀水性溶液(36.4Kg在136L水中)終止反應(yīng)，并使得各相分離。用水(2x23L)洗滌有機(jī)相。設(shè)定裝置進(jìn)行蒸餾，并通過(guò)蒸餾將DCM(190L)去除以得到45升的最終體積。將混合物冷卻至20°C。產(chǎn)率100%(5UKg，50.9%w/w于DCM中)。SH(CDC13,300MHz)0.8-1.0(6H，m)、1.50-1.70(2H,m)、2.10(6H,s)、2.50-3.15(5H,m)、3.50(2H,dd)、4.80(1H，dd)、5.90(2H,s)、7.20(1H,m)、7.80-7.90(1H,m)、8.60(1H，m)ppm。MSm/z332(MH+)。(2S)-2-「KRS〗-2-「6-氨基吡啶-3-基l-2-羥乙基K丙基)氨基l丙-l-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage42</formula>將(2S)-2-[((R,S)-2-[6-(2,5-二甲基-lH-吡咯-l-基)卩比啶-3-基]-2-羥乙基〉丙氨基]丙-1-醇(0.90Kg,2.71摩爾)、鹽酸羥胺(0.56Kg,8.05摩爾)、乙醇(5.20L)和水(0.45L)混合并加熱至回流過(guò)夜。反應(yīng)混合物冷卻至室溫并真空濃縮。加入水(1.50L)并將懸浮液冷卻至5"C。將所得懸浮液逐份加入濃鹽酸(36%w/w,0.25L)和水(3.10L)的混合物中。加入DCM(1.00L)并使得各相分離。用DCM(2x0.40L)洗滌水相，然后與DCM(1.60L)混合并用NaOH10N(1.45L)堿化。各相分離后用DCM(1.60L)萃取水相，并先后用NaOH1.4N(0.70L)、NaOH0.9N(0.55L)、水(0.50L、水(0.25L)洗滌合并的有機(jī)相，并真空濃縮。產(chǎn)率87。/。(0.55Kg)。將(2S)-2-[KRS)-2-[6-(2,5-二甲基-lH-吡咯-l-基)吡啶-3-基]-2-羥乙基》丙氨基]丙-l-醇(5UKg,50.9%w/w在DCM中，78.5摩爾)、鹽酸羥胺(16.4Kg，236摩爾)、碳酸氫鈉(3.30Kg,39.3摩爾)和乙醇(136L)混合。設(shè)定裝置進(jìn)行蒸餾，并用乙醇置換DCM以得到130升最終體積。反應(yīng)混合物冷卻至室溫并在該溫度下保持過(guò)夜。反應(yīng)混合物加熱至回流并在回流下攪拌10.5小時(shí)，然后冷卻至室溫。設(shè)定裝置進(jìn)行真空蒸餾，并用水置換乙醇以得到120升的最終體積?；旌衔锢鋮s至室溫并顆?；^(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾分離副產(chǎn)品并用水(13L)洗滌。用HCl(22。/。w/w,13.2Kg)酸化濾液并用DCM(3x26L)洗滌，然后與DCM(78L)、水(39L)混合并用NaOH(40。/。w/w，38.7Kg)堿化。各相分離后用DCM(52L)萃取水相，并用NaOH(4.4%w/w,14.6Kg)和水(2x9L)洗滌合并的有機(jī)相。產(chǎn)率93%(196.3Kg，在DCM中9.5%w/w)。5H(CDC13，300MHz)、0.85(3H，t)、0.95(3H,m)1.40-1.60(2H，m)、2.40-2.80(4H,m)、2.95-3.10(1H,m)、3.40(1H，d)、3.45(1H，d)、4.45(2H,br)、4.55(1H，m)、6.50(1H,d)、7.45(1H,d)、8.00(1H,s)ppm。MSm/z254(MH+)。5-r(2R,5SV5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基l吡啶-2-胺〖化合物A)和5-「(2S,5SV5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基l吡啶-2-胺(化合物B)OH將(2S)-2-[((2RS)-2-[6-氨基吡啶-3-基]-2-羥乙基K丙基)氨基]丙-l畫(huà)醇(0.50Kg，1.97摩爾)的DCM(1.0L)溶液逐份加入濃硫酸(98%w/w)(1.10L)中，保持溫度在25t:以下。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后冷卻至5。C到l(TC之間。逐滴加入水(2.0L)并使得各相分離。用DCM(0.5L)洗滌水相然后將其逐滴加入NaOH(1.71Kg)的水(ll.OL)溶液中。加入DCM(1.5L)并使得各相分離。用DCM(0.5L)萃取水相并先后用水(0.5L)、水(2x0.25L)洗滌合并的有機(jī)相，并真空濃縮。產(chǎn)率82。/。(0.38Kg)。在3.5小時(shí)內(nèi)向濃硫酸(98%w/w,119.4Kg，1217摩爾)中加入(2S)-2-[((2RS)-2-[6-氨基吡啶-3-yl]-2-羥乙基K丙基)氨基]丙-l-醇的DCM溶液(9.04%w/w,340.6Kg，122摩爾)，保持溫度在30。C以下。在室溫下將混合物攪拌1小時(shí)，然后冷卻至5'C。在2小時(shí)內(nèi)加入水(145L)，保持溫度在30'C下，并使得各相分離。在2小時(shí)內(nèi)向水相中添加DCM(92L)和氨水(35。/。w/w，130Kg，2678摩爾)，維持溫度在30'C以下。各相分離后，用DCM(31L)萃取水相并用水(2xl6L)洗滌有機(jī)相。設(shè)定裝置進(jìn)行蒸餾，并用丙酮置換DCM以得到120升的最終體積。產(chǎn)率92.5%(123.3Kg,在丙酮中21.5%w/w)。SH(CDC13,300MHz)、0.85(3H，2t)、1.00(3Hx0.45，d，非對(duì)映異構(gòu)體A)、1.10(3Hx0.55，d，非對(duì)映異構(gòu)體B)1.40-1.60(2H，m)、2.20-2.90(5H，m)、3.30-3.90(2H,m)、4.20(2H，br)、4.20-4.30(1H,m)、6.50(1H,m)、7.45(1H,m)、8.05(1H,m)ppm。MSm/z236(MH+)。非對(duì)映異構(gòu)體A和非對(duì)映異構(gòu)體B的比例在測(cè)定5Hl.OOppm和Sh1.10ppm信號(hào)比例后通過(guò)1H-NMR確定。5-r(2R,5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基l卩比啶-2-胺二-((lS-10-樟腦磺酸鹽)一水合物向5-[(2S，5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]卩比啶-2-胺和5-[(211，55)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]B比啶-2-胺(2.62Kg，11.1摩爾)的丙酮(31.4L)溶液中加入(1S)-10-樟腦磺酸(5.11Kg,22.0mol)在水(2.29L)和丙酮(5.24L)中的溶液。溶液在2(TC攪拌15分鐘，加入晶種并在20'C將混合物顆粒化過(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾收集產(chǎn)品，用丙酮(2x2.6L)洗滌并在4(TC真空下干燥過(guò)夜。產(chǎn)率34%(2.71Kg)。向5-[(2S,5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]卩比啶-2-胺和5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺(143.7Kg,在丙酮中21.5%w/w,131摩爾)的丙酮(343L)溶液中加入(1S)-lO-樟腦磺酸(63.3Kg，256mol)的水(24L)溶液。溶液在20。C攪拌15分鐘，加入晶種并在2(TC將混合物顆?；^(guò)夜。通過(guò)過(guò)濾收集產(chǎn)品，用丙酮(62L)洗滌并在45'C真空下干燥過(guò)夜。產(chǎn)率37.8%(35.6Kg)o5H(CDC13，300MHz)0.7(6H，s)、0.9(3H，t)、1.05(6H，s)、1.2-1.35(7H,m)、1.5-1.75(2H，m)、1.8(2H,d)、1.8-1.9(2H,m)、1.95(2H，m)、2.25(2H,m)、2.40(2H，d)、2.55-2.7(2H,m)、2.90(2H,d)、2.95-3.35(5H,m)、3.65(1H,m)、4.10(1H，m)、4.7(1H,m)、7.0(1H,d)、7.95(2H,m)、8.15(2H，br)、9.8(2H，br)ppm。MSm/z236(MH+)。得自5-「(2R,5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基l妣啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽一水合物的計(jì)算圖譜的特征性PXRD峰主要特征性峰<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>5-r〖2R,5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基l吡啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽一水合物的特征性PXRD峰<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table>權(quán)利要求1.5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽2.如權(quán)利要求1所述的化合物的一水合物形式。3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其在使用銅K-alX射線(波長(zhǎng)=1.54056埃)得到的粉末X射線衍射圖譜上具有29為6.3、12.7、15.1、16.3禾Q25.6度的特征主峰。4.藥物組合物，包含5-[(2仗,53)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽和藥物學(xué)可用稀釋劑或載體。5.如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中5-[(2R,5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽為一水合物的形式。6.如權(quán)利要求1到3中任意一項(xiàng)所述的化合物，其用于醫(yī)學(xué)。7.如權(quán)利要求1到3中任意一項(xiàng)所述的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療性功能障礙。8.如權(quán)利要求7所述的用途，其中性功能障礙為男性勃起功能障礙或女性性功能障礙。9.如權(quán)利要求1到3中任意一項(xiàng)所述的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療神經(jīng)精神障礙或神經(jīng)變性疾病。10.用于制備5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺二-S-樟腦磺酸鹽一水合物的方法，包括在合適溶劑中使(X)式的化合物與(lS)-10-樟腦磺酸反應(yīng)。11.如權(quán)利要求io所述的方法，其中溶劑為丙酮/水。12.式(VII)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(VII)及其藥學(xué)可接受的鹽和溶劑化物。全文摘要本發(fā)明涉及多巴胺激動(dòng)劑5-[(2R，5S)-5甲基-4-丙基嗎啉-2-基)吡啶-2-胺(I)的新穎鹽類形式，更具體地，本發(fā)明涉及5-[(2R，5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺二-(1S)-樟腦磺酸鹽(二-S-樟腦磺酸鹽)及制備用于制造該鹽的中間產(chǎn)物、含有該鹽的組合物的方法，和該鹽的用途。文檔編號(hào)C07D413/04GK101115737SQ200680004282公開(kāi)日2008年1月30日申請(qǐng)日期2006年1月26日優(yōu)先權(quán)日2005年2月7日發(fā)明者奧利維爾·阿蘭·拉扎里,斯圖亞特·彼得·格林,法布里斯·亨利·薩林格,鄧肯·查爾斯·米勒申請(qǐng)人:輝瑞有限公司