專利名稱：：在性功能障礙治療中用作多巴胺激動(dòng)劑的嗎啉衍生物的制作方法在性功能障礙治療中用作多巴胺激動(dòng)劑的嗎啉衍生物本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?00380105677.1(PCT/IB2003/005683)、申請(qǐng)日為2003年12月2日、發(fā)明名稱為"在性功能障礙治療中用作多巴胺激動(dòng)劑的嗎啉衍生物"的中國專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。本發(fā)明涉及一類多巴胺激動(dòng)劑，更確切為一類對(duì)D3有選擇性而優(yōu)于D2的激動(dòng)劑。這些化合物可用于治療和/或預(yù)防性功能障礙，例如女性性功能障礙(FSD)，特別是女性性喚起障礙(FSAD)，和男性性功能障礙，特別是男性勃起功能障礙(MED)。本文所稱男性性功能障礙包括射精障礙，例如早泄、性感缺失(不能達(dá)到性高潮)，或者性欲障礙，例如性欲過少癥(HSDD;缺乏對(duì)性的興趣)。這些化合物還可用于治療神經(jīng)精神病學(xué)障礙和神經(jīng)變性障礙。本發(fā)明提供式(I)、(Ia)和(Ib)化合物其中A選自C-X和N，B選自C-Y和N,W選自H和(C「0烷基，W選自H和(d-a烷基，X選自H、H0、C(0)肌、NH2，Y選自H、HO、NH2、Br、Cl和F，Z選自H、HO、F、CON仏和CN;及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和前體藥物；其條件是就式(I)、(Ia)或(Ib)化合物而言，若A是C-X,B是C-Y，R是H或(C廣C6)烷基，R'是H或(C廣CJ烷基，則X、Y和Z中至少有一個(gè)必須是OH;就式(I)化合物而言，若A是C-X，B是C-Y，Y是H，Z是H,R1是H,W是H，則X不能是OH。式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括其酸加成鹽和堿鹽。式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的鹽可以通過適當(dāng)?shù)貙⑹?I)化合物與所需酸或堿的溶液混合在一起而容易地制備。鹽可以從溶液中沉淀出來，過濾收集，或者可以通過蒸發(fā)溶劑來回收。適合的酸加成鹽是從生成無毒性鹽的酸生成的，實(shí)例有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、琥珀酸鹽、糖二酸鹽(saccharate)、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)-甲苯磺酸鹽和樸酸鹽。適合的堿鹽可以從生成無毒性鹽的堿生成，實(shí)例有鈉、鉀、鋁、鈣、鎂、鋅和二乙醇胺的鹽。關(guān)于適合的鹽的評(píng)述，參見Bergeetal，J.Pharm.Sci.，66，1-19，1977。式(I)化合物的藥學(xué)上可接受的溶劑化物包括其水合物。在式(I)化合物的范圍內(nèi)還包括其多晶型。式(I)化合物含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子，因此存在兩種或多種立體異構(gòu)形式。非對(duì)映異構(gòu)體的分離可以這樣實(shí)現(xiàn)，即對(duì)式(I)化合物如分步結(jié)晶、色譜或H.P.L.C.。式(I)化合物的單個(gè)對(duì)映體也可以從對(duì)應(yīng)的旋光純中間體制備，或者利用適合的手性載體拆分對(duì)應(yīng)的外消旋物，例如H.P.L.C.，或者使對(duì)應(yīng)的外消旋物與適合的旋光活性酸或堿(視情況而定)反應(yīng)，對(duì)所生成的非對(duì)映體鹽進(jìn)行分步結(jié)晶。優(yōu)選的本發(fā)明化合物是式(Ia)和(Ib)化合物。特別優(yōu)選的是式(Ia)化合物。優(yōu)選地，A是C-X或N，B是C-Y。更優(yōu)選地，A是N，B是C-Y。更優(yōu)選地，A是C-X，B是C-Y。優(yōu)選地，W選自H和(d-C4)烷基。更優(yōu)選地，W是H、甲基和乙基。進(jìn)而更優(yōu)選地，W是H或曱基。最優(yōu)選地，IT是H。優(yōu)選地，W選自H和(C廣。烷基。更優(yōu)選地，f選自H、甲基和乙基。最優(yōu)選地，R'選自H和曱基。在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，W是H。在另外特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，f是甲基。優(yōu)選地，X選自H、0H和冊(cè)2。最優(yōu)選地，X選自H和OH。在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，X是H。在另外特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，X是0H。優(yōu)選地，Y選自H、NH2、C1和F。最優(yōu)選地，Y選自H和NH2。在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，Y是H。在另外特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，Y是NH2。優(yōu)選地，Z選自H、H0和F。最優(yōu)選地，Z選自H或H0。在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，Z是H。在另外特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，Z是H0。特別優(yōu)選的是如本文所例證的本發(fā)明化合物(及其鹽)；更優(yōu)選的是R-(-)-3-(4-丙基嗎啉-2-基)苯酚(實(shí)施例7A)S-(+)-3-(4-丙基嗎啉-2-基)苯酚(實(shí)施例7B)R-(-)-3-(4-丙基嗎啉-2-基)苯酚鹽酸鹽(實(shí)施例8)R-5-(4-丙基嗎啉-2-基)苯-l，3-二酚(實(shí)施例15A)S-5-(4-丙基嗎啉-2-基)苯-l，3-二酚(實(shí)施例15B)R-(+)-2-氟-5-(4-丙基嗎啉-2-基)苯酚(實(shí)施例23A)S-(-)-2-氟-5-(4-丙基嗎啉-2-基)苯酚(實(shí)施例23B)2-溴-4-(4-丙基嗎啉-2-基)苯酚(實(shí)施例30)2-幾基-5-(4-丙基嗎啉-2-基)苯甲酰胺(實(shí)施例35)2-硝基-4-(4-丙基嗎啉-2-基)苯酚(實(shí)施例36)2-氨基-4-(4-丙基嗎啉-2-基)苯酚(實(shí)施例37)5-(4-丙基嗎啉-2-基)吡啶-2-基胺(實(shí)施例44A和44B)2-氯-5-(4-丙基嗎啉-2-基)苯酚(實(shí)施例54)3-[(5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]苯酚(實(shí)施例60)5-[(2S，5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺(實(shí)施例66)5-[(2R,5S)-5-曱基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺(實(shí)施例67)最優(yōu)選的是R-(-)-3-(4-丙基嗎啉-2-基)苯酚(實(shí)施例7A)S-(+)-3-(4-丙基嗎啉-2-基)苯酚(實(shí)施例7B)R-(-)-3-(4-丙基嗎啉-2-基)苯酚鹽酸鹽(實(shí)施例8)R-5-(4-丙基嗎啉-2-基)苯-l，3-二酚(實(shí)施例15A)S-5-(4-丙基嗎啉-2-基)苯-l，3-二酚(實(shí)施例15B)R-(+)-2-氟-5-(4-丙基嗎啉-2-基)苯酚(實(shí)施例23A)S-(_)-2-氟-5-(4-丙基嗎啉-2-基)苯酚(實(shí)施例23B)5-(4-丙基嗎啉-2-基)吡啶-2-基胺(實(shí)施例44A和44B)2-氯-5-(4-丙基嗎啉-2-基)苯酚(實(shí)施例54)5-[(2S，5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺(實(shí)施例66)5-[(2R，5S)-5-曱基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺(實(shí)施例67)本發(fā)明化合物可以按照已知方式、多種途徑制備。下列途徑闡述合成式(I)化合物的方法；技術(shù)人員將領(lǐng)會(huì)到用適當(dāng)?shù)牟鸱旨夹g(shù)可以分離式(Ia)和(Ib)化合物。按照反應(yīng)流程1可以制備這樣的式(I)化合物，其中A是C-X,B是C-Y,Ri是H或(C「C》烷基，R2是H,其中X、Y和Z是如本文所述的。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>式(iii)化合物可以這樣制備，即使式(n)醛與i)氰化物源或硝基甲烷反應(yīng)，繼之以ii)用硼烷、氫化鋁鋰或氫化作用還原。一些式(n)和(in)化合物也是商業(yè)上可得到的。式(iv)化合物可以這樣制備，即在適合的堿(例如三乙胺或4-甲基嗎啉)的存在下，使式(ni)化合物與iii)酰氯反應(yīng)。典型的反應(yīng)條件包含i，o當(dāng)量胺(III)、1.2-2.o當(dāng)量堿(優(yōu)選三乙胺)、1.1-1.3當(dāng)量酰氯，在二氯甲烷中，在25。C下。式(V)化合物可以這樣制備，即將式(IV)化合物用iv)還原劑(例如硼烷或氫化鋁鋰)還原。典型的條件包含l.O當(dāng)量酰胺(IV)、1.2-3.0當(dāng)量硼烷，在THF中，在回流下。式(V)化合物也可以這樣制備，即在氰基硼氫化鈉的存在下，將式(in)化合物用適合的趁還原性胺化。式(VI)化合物可以這樣制備，即在堿(例如三乙胺、碳酸鈉和氫氧化鉀)的存在下，使式(V)化合物與v)氯乙酰氯或者2-取代的氯乙酰氯(例如2-氯丙酰氯或2-氯丁酰氯)反應(yīng)。典型的條件包含1.0當(dāng)量胺(IV)、1.0-1.3當(dāng)量酰氯、1.2-2.0當(dāng)量三乙胺，在二氯曱烷中，在25。C下，然后將粗反應(yīng)混合物溶于含有1.2-3.0當(dāng)量含水氫氧化鉀的IPA中。式(I)化合物可以這樣制備，即使式(VI)化合物與vi)還原劑(例如硼烷或氫化鋁鋰)反應(yīng)。典型的條件包含1.0當(dāng)量酰胺(VI)、1.2-3.0當(dāng)量硼烷，在THF中，在回流下。技術(shù)人員將領(lǐng)會(huì)到，由于X、Y或Z之一是羥基，將有必要在流程1的轉(zhuǎn)化作用期間用適合的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)該羥基，然后除去保護(hù)基團(tuán)。酚基團(tuán)的去保護(hù)方法取決于保護(hù)基團(tuán)。關(guān)于保護(hù)/去保護(hù)方法的實(shí)例，參見"ProtectivegroupsinOrganicsynthesis'1,TWGreeneandPGMWutz。例如，若羥基以甲基醚的形式被保護(hù)，則去保護(hù)條件包含在48°/。含水HBr中回流1-24小時(shí)，或者與三溴化硼烷在二氯甲烷中攪拌1-24小時(shí)?；蛘撸袅u基以千基醚的形式被保護(hù)，則去保護(hù)條件包含在氫氣氛下用鈀催化劑氫化。按照反應(yīng)流程2可以制備這樣的式(I)化合物，其中A或B之一是N,Ri是H或(C廣CJ烷基，R'是H，X、Y和Z是如本文所述的，其條件是X、Y或Z之一是冊(cè)2。該流程闡述了其中B是C-Y、Y是卵2的情況；技術(shù)人員將理解，其他化合物是同樣可以實(shí)現(xiàn)的。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>流程2式(VII)化合物可以利用JP2001048864中描述的工藝制備。式(VIII)化合物可以通過使環(huán)氧化物(VII)與vii)丙胺反應(yīng)而制備。典型的反應(yīng)條件包含攪拌環(huán)氧化物與過量胺，這種攪拌中單獨(dú)進(jìn)行的或者在二曱基亞砜中進(jìn)行。式(IX)化合物可以這樣制備，即在堿(例如三乙胺、碳酸鈉和氬氧化鉀)的存在下，使式(VIII)化合物與v)氯乙酰氯或者2-取代的氯乙酰氯(例如2-氯丙酰氯或2-氯丁酰氯)反應(yīng)。典型的條件包含1.0當(dāng)量胺(VIII)、1.2-2.0當(dāng)量三乙胺，在二氯甲烷中，在25。C下，然后將粗反應(yīng)混合物溶于含有1.2-3.0當(dāng)量含水氫氧化鉀的IPA中。式(X)化合物可以通過使式(IX)化合物與還原劑例如氫化鋁鋰反應(yīng)而制備。典型的條件包含l.0當(dāng)量酰胺(X)、1.2當(dāng)量氫化鋁鋰，在THF中，在回流下。式(I)化合物可以借助ix)去保護(hù)作用而制備。典型的條件包含1.0當(dāng)量化合物(X)和5當(dāng)量鹽酸幾胺，在乙醇中，在回流下。按照反應(yīng)流程3可以制備這樣的式(I)化合物，其中A是C-X，B是C-Y，R'是H，R'是H或(C廣C》烷基，其中X、Y和Z是如本文所述的。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>式(XII)化合物可以這樣制備，即在適合的堿(例如三乙胺和4-甲基嗎啉)的存在下，使式(XI)氨基酸酯與x)酰氯反應(yīng)。典型的反應(yīng)條件包含1當(dāng)量氨基酸酯(XI)、l當(dāng)量酰氯和3當(dāng)量堿，在二氯曱烷中，在25。C下。一些式(XI)化合物是商業(yè)上可得到的。式(XIII)化合物可以這樣制備，即使式(XII)化合物與xi)硼烷-THF配合物反應(yīng)，隨后用酸分解硼-氮配合物，所生成的胺進(jìn)行叔丁氧羰基保護(hù)。典型的反應(yīng)條件包含1當(dāng)量酰胺(XII)與3當(dāng)量BH廣THF，在THF中，在回流下，冷卻，小心地加入6M含水HC1，加熱至回流達(dá)另外6小時(shí)。隨后蒸發(fā)溶劑，溶于甲醇水(8:l)混合物，加入5當(dāng)量堿，例如氫氧化鉀，以及1.5當(dāng)量二碳酸二叔丁酯，將混合物攪拌72小時(shí)。式(XIV)化合物可以通過使式(XIII)化合物與xii)HC1的有機(jī)溶液反應(yīng)而制備。典型的反應(yīng)條件包含l當(dāng)量氨基甲酸酯(XIII)和l-10當(dāng)量4MHC1的二噁烷溶液，在二噁烷中，在25。C下。式(XV)化合物可以通過在堿(例如三乙胺或4-甲基嗎啉)的存在下使式(XIV)化合物與xiii)2-溴苯乙酮反應(yīng)而制備。2-溴苯乙酮可以從商業(yè)來源獲得，或者可變通地，可以從母體苯乙酮借助本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)溴化方法加以制備。典型的條件包含l當(dāng)量氨基醇(XIV)與1-3當(dāng)量三乙胺和1當(dāng)量2-溴苯乙酮，在65°C下。式(I)化合物可以通過使式(XV)化合物與xiv)三乙基硅和三甲代甲硅烷基三氟甲磺酸酯(triraethylsilyltriflate)反應(yīng)而制備。典型的條件包含在二氯曱烷中，在-78。C下，向1當(dāng)量嗎啉醇(XV)加入5-10當(dāng)量三乙基硅烷，繼之以加入2當(dāng)量三甲代曱硅烷基三氟甲磺酸酯。技術(shù)人員將領(lǐng)會(huì)到，由于X、Y或Z之一是羥基，將有必要在流程3的轉(zhuǎn)化作用期間用適合的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)該羥基，然后除去保護(hù)基團(tuán)。酚基團(tuán)的去保護(hù)方法取決于保護(hù)基團(tuán)。關(guān)于保護(hù)/去保護(hù)方法的實(shí)例，參見"ProtectivegroupsinOrganicsynthesis",TWGreeneandPGMWutz。例如，若羥基以甲基醚形式被保護(hù)，則去保護(hù)條件包含在48%含水HBr中回流1-24小時(shí)，或者與三溴化硼烷在二氯甲烷中攪拌1-24小時(shí)?；蛘撸袅u基以千基醚形式被保護(hù)，則去保護(hù)條件包含在氫氣氛下用鈀催化劑氫化。其中位于嗎啉氮a位的立體中心有絕對(duì)定義的式(I)化合物可以從式(XI)純手性化合物開始，該式(XI)化合物可以是商業(yè)上可得到的或者通過容易為技術(shù)人員獲得的化學(xué)文獻(xiàn)方法制備。所得式(I)化合物將含有非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，可以在HPLC柱上分離。典型的條件包含通過Chiralcel0J-H柱，用100%MeOH移動(dòng)相洗脫。按照反應(yīng)流程4可以制備這樣的通式(I)化合物，其中A或B之一是N,W是H，R2是H或(C廣C》烷基，X、Y和Z是如本文所述的，其條件是X、Y或Z之一是冊(cè)2。該流程闡述其中B是C-Y、Y是仰2的情況；技術(shù)人員將理解，其他化合物同樣可以適用。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>式(XVIII)化合物可以通過在堿(例如三乙胺或4-甲基嗎啉)的存在下使式(XVI)化合物與xv)式(XIV)氨基醇反應(yīng)而制備。典型的條件包含1當(dāng)量氨基醇(XIV)與1-3當(dāng)量三乙胺和1當(dāng)量式(XVI)化合物，使用曱苯作為溶劑，在室溫或更高溫度下。式(XVI)化合物是商業(yè)上可得到的。式(IXX)化合物可以通過使式(XVIII)化合物與xvi)從式(XVII)溴化物生成的有機(jī)金屬試劑反應(yīng)而制備。適合的有機(jī)金屬試劑包括格麗雅(有機(jī)鎂)或有機(jī)鋰試劑，它們可以從溴化物借助卣素金屬置換作用制備。典型的條件包括在無水醚溶劑例如四氫呋喃中，在室溫下，向溴化物(XVII)加入異丙基氯化鎂(進(jìn)行閨素金屬置換反應(yīng))，繼之以加入嗎啉酮(XVin)。溴化物(XVII)可以利用W099/32475中所述工藝制備。在醇溶劑例如甲醇中，嗎啉醇(IXX)與xvii)氫化物還原劑例如硼氫化鈉反應(yīng)，可以被還原為二醇(XX)。式(XXI)化合物可以通過從二醇(XX)借助ix)去保護(hù)作用而制備。典型的條件包含1.0當(dāng)量化合物(XX)和5當(dāng)量鹽酸羥胺，在乙醇中，在回流下。式(I)化合物可以通過xviii)用酸處理進(jìn)行式(XXI)化合物的環(huán)化作用而制備。典型的條件采用濃硫酸和二氯甲烷溶劑，在室溫或更高溫度下。所有上述反應(yīng)和用在前述方法中的新原料的制備都是常規(guī)的，參照所引用的文獻(xiàn)和下面的實(shí)施例和制備例，本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知適合于進(jìn)行反應(yīng)或制備的試劑和反應(yīng)條件以及分離所需產(chǎn)物的工藝。本發(fā)明化合物可以作為選擇性D3激動(dòng)劑在疾病狀態(tài)的治療中使用。存在大量具有D2與D3二者的激動(dòng)劑活性的化合物；不過，這類化合物的使用與大量副作用有關(guān)，包括惡心、嘔吐、昏厥、低血壓和心動(dòng)過緩，其中一些會(huì)引起嚴(yán)重問題。以前認(rèn)為，現(xiàn)有技術(shù)化合物的功效來自它們激動(dòng)D2的能力；不過，D2激動(dòng)作用正是上述副作用的原因。本發(fā)明提供一類選擇性D3激動(dòng)劑。偶然發(fā)現(xiàn)它們是有效的，同時(shí)減少了與非選擇性的現(xiàn)有技術(shù)化合物有關(guān)的副作用。本發(fā)明化合物可用于治療性功能障礙、女性性功能障礙(包括性欲過少癥、性喚起障礙、性高潮障礙和性交痛癥)、男性勃起功能障礙、高血壓、神經(jīng)變性、精神病、抑郁(例如癌癥患者抑郁、帕金森氏病患者抑郁、心肌梗塞后抑郁、亞綜合征癥狀性抑郁、不孕女性抑郁、兒童抑郁(paediatricdepression)、重癥抑郁、單發(fā)作性抑郁、復(fù)發(fā)性抑郁、疾待兒童誘發(fā)的抑郁(childabuseinduceddepression)、產(chǎn)后抑郁和老人性情暴躁綜合征)、廣泛性焦慮癥、恐怖(例如廣場(chǎng)恐怖、社交恐怖和單純恐怖)、創(chuàng)傷后精神緊張綜合征、逃避人格障礙、早泄、進(jìn)食障礙(例如神經(jīng)性食欲缺乏和神經(jīng)性食欲過盛)、肥胖、化學(xué)品依賴(例如對(duì)酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥、煙堿和苯并二氮雜萆類成癮)、簇性頭痛、偏頭痛、疼痛、阿爾茨海默氏病、強(qiáng)迫癥、恐慌癥、記憶障礙(例如癡呆、健忘癥和年齡相關(guān)性認(rèn)知減退(ARCD))、帕金森氏病(例如帕金森氏病癡呆、4申經(jīng)抑制劑i秀發(fā)的震實(shí)貞麻療(neuroleptic—inducedparkinsonism)和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙)、內(nèi)分泌障礙(例如高催乳激素血癥)、血管痙攣(特別是在腦脈管系統(tǒng)中)、小腦共濟(jì)失調(diào)、胃腸道障礙(牽涉能動(dòng)性和分泌的改變)、精神分裂癥的負(fù)性癥狀、經(jīng)前期綜合征、纖維肌痛綜合征、緊張性尿失禁、圖雷特氏綜合征、拔毛發(fā)癖、盜竊癖、男性陽痿、注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、慢性發(fā)作性偏頭痛、頭痛(與血管障礙有關(guān))、情緒不穩(wěn)定、病理性哭喊、睡眠障礙(猝倒)和休克。本發(fā)明化合物特別適合于治療女性性功能障礙、男性勃起功能障礙、神經(jīng)變性、抑郁和精神病學(xué)障礙。本發(fā)明化合物可用于男性性功能障礙，特別是男性勃起功能障礙。男性勃起功能障礙(MED)也稱男性勃起障礙，被定義為"陰莖勃起不能達(dá)到和/或維持令人滿意的性表現(xiàn)"(NIHConsensusDevelopmentPanelonImpotence,1993)根據(jù)估計(jì)，各種程度(輕微、中等和完全陽痿)的勃起功能障礙(ED)的患病率在40至70歲男性中是52%，70歲以上的人中患病率更高(Melmanetal1999，J.Urology,161，p5-11)。這種病癥對(duì)個(gè)人和伴侶的生活質(zhì)量具有顯著的負(fù)面影響，經(jīng)常導(dǎo)致焦慮和緊張?jiān)黾?，引起抑郁和自尊心降低。而在二十年前，MED主要被視為一種心理學(xué)障礙(Benetetal1994Comp.Ther.，20:669-673),現(xiàn)在已知大多數(shù)個(gè)人存在器質(zhì)性原因。結(jié)果，在鑒別正常陰莖勃起的機(jī)理和MED的病理生理學(xué)上已經(jīng)取得巨大進(jìn)展。陰莖勃起是一種血液動(dòng)力學(xué)事件，它依賴于陰莖海綿體平滑肌與陰莖脈管系統(tǒng)的收縮與弛張平衡(Lerneretal1993，J.Urology,149，1256-1255)。陰莖海綿體平滑肌在本文中也稱海綿體平滑肌或陰莖海綿體。陰莖海綿體平滑肌的松弛引起進(jìn)入陰莖海綿體小梁狀空間的血流增加，導(dǎo)致它們向周圍的被膜膨脹，壓迫引流靜脈。這引起血壓大為升高，導(dǎo)致勃起(Naylor，1998，J.Urology,81，424-431)。發(fā)生在勃起過程期間的變化是復(fù)雜的，需要高度的協(xié)調(diào)控制，牽涉外周與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)(Naylor，1998，J.Urology,81，424-431)。海綿體平滑肌收縮經(jīng)由突觸后al腎上腺素受體的活化而受到交感去甲腎上腺素能神經(jīng)支配的調(diào)控。MED可能與海綿體的內(nèi)在平滑肌張力增加有關(guān)。不過，海綿體平滑肌松弛的過程在部分程度上受到非腎上腺素能非膽堿能(NANC)神經(jīng)傳遞的介導(dǎo)。在陰莖中發(fā)現(xiàn)大量除NO以外的其他MNC神經(jīng)遞質(zhì)，例如降鈣素基因相關(guān)性肽(CGRP)和血管活性腸肽(VIP)。負(fù)責(zé)介導(dǎo)這種松弛作用的主要松弛因子是一氧化氮(N0)，它是從L-精氨酸由一氧化氮合成酶(NOS)合成的(Taubetal1993Urology,42，698-704)。據(jù)認(rèn)為減少海綿體平滑肌張力可能有助于NO誘導(dǎo)海綿體的松弛。在男性性喚起期間，NO從神經(jīng)元和內(nèi)皮中釋放，結(jié)合并激活位于平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮中的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)，引起細(xì)胞內(nèi)環(huán)鳥苷3，，5，-一磷酸(cGMP)水平的升高。這種cGMP上升會(huì)由于細(xì)胞內(nèi)鈣濃度([Ca門i)減少而引起海綿體松弛，其機(jī)理是未知的，不過據(jù)認(rèn)為與蛋白激酶G的活化有關(guān)(可能由于Ca"泵的活化和Ca"激活的K+通道)。鍵的神經(jīng)遞質(zhì)據(jù)認(rèn)為是血清素、去甲腎上腺素、催產(chǎn)素、一氧化氮和多巴胺。通過模擬這些關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)之一的作用，可以調(diào)節(jié)性功能。多巴胺D3受體幾乎僅僅在腦緣區(qū)域中被表達(dá)，這些區(qū)域牽涉回報(bào)、情緒和認(rèn)知過程。不受任何理論的局限，似乎"由于其在運(yùn)動(dòng)活動(dòng)控制中的角色，黑質(zhì)紋狀體多巴胺能途徑的完整性也是表現(xiàn)交媾行為所必需的。不知何故，具體對(duì)性功能而言，很可能多巴胺能夠通過作用于位于下丘腦室旁核中的催產(chǎn)素能神經(jīng)元、也許還作用于脊髓內(nèi)的促勃起骶骨副交感核而引發(fā)陰莖勃起"?，F(xiàn)在，似乎顯著的部位是D3，而不是以前所認(rèn)為的D2。實(shí)質(zhì)上，D3是性行為的引發(fā)者。因此，本發(fā)明提供式(I)化合物在制備治療或預(yù)防勃起功能障礙的藥品中的用途。輕微至中度MED患者應(yīng)當(dāng)可以采用本發(fā)明的化合物治療而受益，嚴(yán)重MED患者也可能有響應(yīng)。不過，早期研究提示，輕微、中等與嚴(yán)重MED患者的響應(yīng)率可能在選擇性D3激動(dòng)劑/PDE5抑制劑組合中更大。輕微、中等與嚴(yán)重MED將是本領(lǐng)域技術(shù)人員所已知的術(shù)語，不過有關(guān)知識(shí)可以參見TheJournalofUrology,vol.151，54-61(Jan1994)。早期研究提示，下述MED患者組應(yīng)當(dāng)可以采用選擇性D3激動(dòng)劑和PDE5抑制劑(或者下文所述其他組合)治療而受益。這些患者組在ClinicalAndrologyvol.23，no.4，p773-782和I.Eardley與K.Sethia的書"ErectileDysfunction-CurrentInvestigationandManagement",publishedbyMosby-Wolfe的第3章中有詳細(xì)描述,如下精神性、器質(zhì)性、血管性、內(nèi)分泌性、神經(jīng)性、動(dòng)脈性、藥物誘發(fā)的性功能障礙(乳原性)和與海綿體因素相關(guān)的性功能障礙，特別是靜脈性原因。因此，本發(fā)明提供式(I)、(Ia)或(Ib)化合物與PDE5抑制劑的組合在制備治療勃起功能障礙的藥品中的用途。適合的PDE5抑制劑是如本文所述的。本發(fā)明化合物可用于治療或預(yù)防女性性功能障礙(FSD)，特別是FSAD。按照本發(fā)明，F(xiàn)SD可以被定義為女性難以或者不能在性表達(dá)找到滿足。FSD是多種不同女性性障礙的總稱(Leibl認(rèn)，S.R.(1998)-Definitionandclassificationoffemalesexualdisorders.Int.J.ImpotenceRes.，10，S104-S106;Berman，J.R.，Berman，L.&Goldstein,I.(1999)-Femalesexualdysfunction:Incidence,pathophysiology,evaluationsandtreatmentoptions.Urology,54，385-391)。女性可能具有性欲缺乏、喚起或性高潮困難、性交痛或者這些問題的組合。若干類型的疾病、藥物治療、損傷或心理問題都能導(dǎo)致FSD。處于發(fā)展中的治療方法是以治療具體FSD亞型為目標(biāo)，主要是性欲和喚起障礙。FSD的分類最好比照正常女性性反應(yīng)的階段性欲、喚起和性高潮來定義(Leiblum，S.R.(1998)-Definitionandclassificationoffemalesexualdisorders.Int.J.ImpotenceRes.,10，S104-S106)。性欲或性沖動(dòng)是性表達(dá)的動(dòng)力。它的表現(xiàn)經(jīng)常包括當(dāng)有感興趣的伴侶陪伴時(shí)或者當(dāng)暴露于其他性刺激時(shí)的性思想。喚起是對(duì)性刺激的血管反應(yīng)，其重要組分是生殖器充血，包括陰道潤滑性增加、陰道伸長和生殖器感覺/敏感性增加。性高潮是在喚起期間已經(jīng)達(dá)到高潮的性張力的釋放。因此，當(dāng)女性在任意這些階段(通常為性欲、喚起或性高潮)中的反應(yīng)不充分或不滿足，就會(huì)發(fā)生FSD。FSD分類包括性欲過少癥、性喚起障礙、性高潮障礙和性交痛癥。盡管本發(fā)明化合物將改善生殖器對(duì)性刺激的反應(yīng)(正如在女性性喚起障礙中)，不過與此同時(shí)它還可以改善與性交有關(guān)的疼痛、緊張和不適，因此也治療其他女性性障礙。如果女性沒有或者少有性的欲望，并且沒有或者少有性的思想或幻想，那么存在性欲過少癥。這種類型的FSD可能由于因自然絕經(jīng)或手術(shù)絕經(jīng)引起的睪酮水平低所致。其他原因包括疾病、藥物治療、疲勞、抑郁和焦慮。的。生殖器不會(huì)經(jīng)歷正常性喚起所特有的充血。陰道壁的潤滑性^f艮差，以致性交是疼痛的。性高潮也可能受到阻礙。喚起障礙可能由絕經(jīng)期或分娩后與哺乳期間雌激素減少所致，也可能是由于具有血管因素的疾病所致，例如糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化。其他原因包括用利尿劑、抗組胺劑、抗抑郁劑(例如選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI))或抗高血壓劑治療。性交痛癥(包括交媾困難和陰道痙攣)是以因插入而疼痛為特征的，可能由減少潤滑性的藥物、子宮內(nèi)膜異位、骨盆炎性疾病、炎性腸疾病或尿道問題所致。正如以前所討論的，D3被認(rèn)為是性行為的引發(fā)者。陰蒂被視為與陰莖是同源的(Levin，R.J.(1991)，Exp.Clin.Endocrinol.,98，61-69);同一機(jī)理在男性中提供勃起反應(yīng)，在女性中提供生殖器血流增加，對(duì)FSD具有有關(guān)的效應(yīng)。另外，proceptivity和感受性也有變化。因而，按照本發(fā)明的優(yōu)選方面，提供了式(I)、(Ia)或(Ib)化合物在制備治療或預(yù)防女性性功能障礙的藥品中的用途，所述功能障礙更確切為性欲過少癥、性喚起障礙、性高潮障礙和性交痛癥。優(yōu)選地，式(I)化合物可用于治療或預(yù)防性喚起障礙、性高潮障礙和性欲過少癥，最優(yōu)選地用于治療或預(yù)防性喚起障礙。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，式(I)、(Ia)和(Ib)化合物可用于治療患有女性性喚起障礙并伴有性欲過少癥的個(gè)體。美國精神病學(xué)協(xié)會(huì)的TheDiagnosticandStatisticalManual(DSM)IV將女性性喚起障礙(FSAD)定義為"......持續(xù)或反復(fù)不能達(dá)到或者維持性興奮的充分潤滑-腫脹反應(yīng)到性活動(dòng)完成。這種紊亂肯定導(dǎo)致明顯的痛苦或性交困難……"。喚起反應(yīng)由骨盆的血管充血、陰道潤滑與膨脹和外生殖器的腫脹組成。紊亂導(dǎo)致明顯的痛苦和/或性交困難。FSAD是非常普遍的性障礙，影響絕經(jīng)前、絕經(jīng)期和絕經(jīng)后(±激素替代療法(HRT))的女性。它與伴發(fā)的障礙有關(guān)，例如抑郁、心血管疾病、糖尿病和泌尿生殖(UG)障礙。FSAD的初步后果是充血/腫脹的缺乏、潤滑的缺乏和生殖器快感的缺乏。FSAD的繼發(fā)后果是性欲減少、性交期間疼痛和達(dá)到性高潮困難。最近有假說認(rèn)為，至少一部分具有FSAD癥狀的患者存在血管基礎(chǔ)的問題(Goldsteinetal.，Int.J.Impot.Res.,10，S84-S90,1998),動(dòng)物數(shù)據(jù)支持了這一》見點(diǎn)(Parketal.，Int.J.Impot.Res.,9,27-37，1997)。R.J.Levin教導(dǎo)我們，因?yàn)?……男性和女性生殖器在胚胎學(xué)上從共同的組織原基發(fā)育而來，男性和女性生殖器結(jié)構(gòu)據(jù)稱彼此是同源的。因而，陰蒂是陰莖的同源物，陰唇與陰嚢是同源的……"(Levin,R.J.(1991)，Exp.Clin.Endocrinol.,98，61-69)。功效尚在研究中的治療FSAD的藥物候選方案主要是勃起功能障礙療法，該療法促進(jìn)男性生殖器的血液循環(huán)。本發(fā)明化合物為恢復(fù)正常性喚起反應(yīng)——也就是增加生殖器血流，引起陰道、陰蒂和陰唇充血提供了一種手段，因而是有利的。這將經(jīng)由粘液滲出、陰道順應(yīng)性增加和生殖器敏感性增加而導(dǎo)致陰道潤滑性增加。因此，本發(fā)明提供恢復(fù)或者加強(qiáng)正常性喚起反應(yīng)的手段。因而，按照本發(fā)明的優(yōu)選方面，提供了式(I)、(Ia)或(Ib)化合物在治療或預(yù)防女性性喚起障礙的藥品中的用途。在本文中，女性生殖器意味著"生殖器官由內(nèi)部和外部組成。內(nèi)部器官位于骨盆內(nèi)，由卵巢、子宮管、子宮和陰道組成。外部器官位于泌尿生殖隔膜外表和骨盆弓下方。它們包含陰阜、大陰唇與小陰唇、陰蒂、前庭、前庭球部和大前庭腺"(Gray'sAnatomy,C.D.Clemente，13thAmericanEdition)。本發(fā)明化合物可應(yīng)用于下列FSD患者亞群青年、老年、絕經(jīng)前、絕經(jīng)期、絕經(jīng)后女性，接受或者沒有激素替代療法。本發(fā)明化合物可在因下述原因患有FSD的患者中應(yīng)用i)血管性病因，例如心血管或動(dòng)脈粥樣硬化疾病、高膽固醇血、吸煙、糖尿病、高血壓、輻射、會(huì)陰創(chuàng)傷、髂下腹陰部脈管系統(tǒng)的創(chuàng)傷性損傷。ii)神經(jīng)性病因，例如脊髓損傷或者中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括多發(fā)性硬化、糖尿病、震顫麻痹、腦血管意外、外周神經(jīng)病、創(chuàng)傷或根治性骨盆手術(shù)。iii)激素/內(nèi)分泌病因，例如下丘腦/垂體/生殖腺軸的功能障礙、卵巢的功能障礙、胰腺的功能障礙、手術(shù)或藥物閹割、雄激素缺陷、催乳激素高循環(huán)水平(例如高催乳激素血癥)、自然絕經(jīng)、卵巢早衰、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)與減退。iv)精神性病因，例如抑郁、強(qiáng)迫癥、焦慮癥、產(chǎn)后抑郁/"嬰兒憂郁，，、情緒性與關(guān)系性問題、行為性焦慮、婚姻不和諧、功能障礙性態(tài)度、性恐怖、宗教禁忌或創(chuàng)傷性既往體驗(yàn)。v)藥物誘發(fā)的性功能障礙，由選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRis)和其他抗抑郁療法(三環(huán)類和主要鎮(zhèn)靜安定劑)、抗高血壓療法、抗交感神經(jīng)劑、長期口服避孕丸療法引起。本發(fā)明化合物還可用于治療抑郁。多巴胺D3受體幾乎僅僅在腦緣區(qū)被表達(dá)，這些區(qū)域涉及回報(bào)、情緒和認(rèn)知過程。長期用若干類抗抑郁劑治療已知會(huì)增加D3在緣區(qū)中的表達(dá)，地昔帕明的抗抑郁效果能夠被舒必利(D2/D3拮抗劑)所阻滯，但是要注射到伏核(富集D3的區(qū)域)而非尾狀殼核(富集多巴胺D2受體的區(qū)域)。另外，在用普拉克索(一種偏愛D3的激動(dòng)劑)治療的患者和臨床前期抑郁模型中觀察到抗抑郁效果?？捎玫男畔⑻崾?，D3受體介導(dǎo)抗抑郁活性，選擇性D3受體激動(dòng)劑代表新的一類抗抑郁藥。由于抗抑郁劑已知對(duì)其他精神病障礙有效，故D3激動(dòng)劑將具有治療精坤申病的潛力。本發(fā)明提供選擇性D3激動(dòng)劑在制備治療抑郁和精神病學(xué)疾病的藥物中的用途。優(yōu)選地，所述D3激動(dòng)劑對(duì)D3受體表現(xiàn)出功能效力，其EC50低于1000nM，更優(yōu)選低于100nM，甚至更優(yōu)選低于50nM，最優(yōu)選低于10nM。優(yōu)選地，所述D3激動(dòng)劑對(duì)D3的選擇性優(yōu)于D2，其中所述多巴胺D3受體激動(dòng)劑對(duì)多巴胺D3受體的功能選擇性比對(duì)多巴胺D2受體高至少約15倍，優(yōu)選至少約27倍，更優(yōu)選至少約30倍，最優(yōu)選至少約100倍。適合的病癥包括抑郁(例如癌癥患者的抑郁、帕金森氏病患者的抑郁、心肌梗塞后抑郁、亞綜合征癥狀性抑郁、不孕女性的抑郁、兒童抑郁、重癥抑郁、單發(fā)作性抑郁、復(fù)發(fā)性抑郁、疾待兒童誘發(fā)的抑郁、產(chǎn)后抑郁和老人性情暴躁綜合征)、廣泛性焦慮癥、恐怖(例如廣場(chǎng)恐怖、社交恐怖和單純恐怖)、創(chuàng)傷后精神緊張綜合征、逃避人格障礙、進(jìn)食障礙(例如神經(jīng)性食欲缺乏和神經(jīng)性食欲過盛)、肥胖、化學(xué)品依賴(例如對(duì)酒精、可卡因、海洛因、苯巴比妥、煙堿和苯并二氮雜萆類成癮)、阿爾茨海默氏病、強(qiáng)迫癥、恐慌癥、記憶障礙(例如癡呆、健忘癥和年齡相關(guān)性認(rèn)知減退(ARCD))、帕金森氏病(例如帕金森氏病癡呆、神經(jīng)抑制劑誘發(fā)的震顫麻痹和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙)、內(nèi)分泌障礙(例如高催乳激素血癥)、血管痙攣(特別是在腦脈管系統(tǒng)中)、小腦共濟(jì)失調(diào)、精神分裂癥的負(fù)性癥狀、緊張性尿失禁、圖雷特氏綜合征、拔毛發(fā)癖、盜竊癖、注意缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、慢性發(fā)作性偏頭痛、情緒不穩(wěn)定、病理性哭喊、睡眠障礙(猝倒)和休克。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，本發(fā)明提供式(I)、(Ia)和(Ib)化合物在制備治療抑郁或精神病學(xué)障礙的藥品中的用途。適合的抑郁性病癥和精神病學(xué)障礙是如上所述的。本發(fā)明化合物還在神經(jīng)變性的治療中具有實(shí)用性；神經(jīng)變性的來源包括神經(jīng)毒素中毒；由視覺路徑神經(jīng)變性所致視力喪失，例如視覺路徑(例如視網(wǎng)膜、視神經(jīng)和/或枕葉)中的中風(fēng)；癲癇發(fā)作；腦的葡萄糖和/或氧供應(yīng)減低。因此，本發(fā)明提供選擇性D3激動(dòng)劑在制備治療神經(jīng)變性的藥品中的用途。優(yōu)選地，所述D3激動(dòng)劑對(duì)D3受體表現(xiàn)出的功能效力，以EC50表示，為低于1000nM，更優(yōu)選低于100nM，進(jìn)而更優(yōu)選低于50nM,最優(yōu)選低于10nM。優(yōu)選地，所述D3激動(dòng)劑對(duì)D3的選擇性優(yōu)于D2，其中所述多巴胺D3受體激動(dòng)劑對(duì)多巴胺D3受體的功能選擇性比對(duì)多巴胺D2受體高至少約15倍，優(yōu)選至少約27倍，更優(yōu)選至少約30倍，最優(yōu)選至少約IOO倍。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，D3激動(dòng)劑是式a)、(Ia)或(Ib)化合物。除了它們?cè)谥委熜怨δ苷系K、抑郁、神經(jīng)變性和精神病學(xué)障礙中的作用以外，本發(fā)明化合物有可能對(duì)大量其他適應(yīng)癥也有效。因此，本發(fā)明提供了式(I)、(Ia)或(Ib)化合物在制備藥品中的用途，所述藥品可用于治療高血壓、早泄、肥胖、簇性頭痛、偏頭痛、疼痛、內(nèi)分泌障礙(例如高催乳激素血癥)、血管痙攣(特別是在腦脈管系統(tǒng)中)、小腦共濟(jì)失調(diào)、胃腸道障礙(牽涉能動(dòng)性和分泌的改變)、經(jīng)前期綜合征、纖維肌痛綜合征、緊張性尿失禁、拔毛發(fā)痺、慢性發(fā)作性偏頭痛、頭痛(與血管障礙有關(guān))。D3/D2激動(dòng)劑結(jié)合測(cè)定法Gonazalezetal(Eup.JPharmacology272(1995)R1-R3)公開了測(cè)定化合物對(duì)D3和/或D2多巴胺受體的結(jié)合能力、因而測(cè)定這類化合物的結(jié)合選擇性的測(cè)定法。因此，這種測(cè)定法在本文中稱為結(jié)合測(cè)定法。D3/D2激動(dòng)劑功能測(cè)定法下面詳細(xì)描述適合于功能性測(cè)定化合物對(duì)D3和/或D2多巴胺受體的活性的測(cè)定法。分別觀察表達(dá)人D2和D3受體的GH4C1和CH0細(xì)胞系中的cAMP水平，將化合物評(píng)價(jià)為多巴胺D2和D3受體的激動(dòng)劑或拮抗劑。實(shí)驗(yàn)工藝經(jīng)由多巴胺D3受體抑制毛喉素-刺激的腺苷酸環(huán)化酶活性材料細(xì)胞培養(yǎng)基:_<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table>表達(dá)人多巴胺D3受體的hD3CHO(中國倉鼠卵巢)細(xì)胞是在實(shí)驗(yàn)室內(nèi)生成的。這些細(xì)胞是二氳葉酸還原酶基因缺陷的。如下每周制備新鮮的培養(yǎng)基，使用前通過0.22joM濾器過濾。將培養(yǎng)基貯存在4。C下，在加入細(xì)胞之前溫?zé)嶂?7°C。細(xì)胞分散溶液(CellDissociationSolution，CDS):(SigraaC-5914)使用5mL從225cm2燒瓶中收獲細(xì)胞(37。C，就hD2LGH4Cl細(xì)胞而言5min，就hD3CH0細(xì)胞而言10分鐘)。磷酸緩沖鹽水(PBS):(Gibco14040-091)臺(tái)盼藍(lán)(SigmaT8154)毛喉素(Calbiochem344273)溶于蒸餾水至濃度20mM(將該儲(chǔ)備液貯存在+4。C下)。在PBS緩沖液中進(jìn)行500倍稀釋，制備40^M的4x測(cè)定儲(chǔ)備液。加入25pL的40nM儲(chǔ)備液至最終測(cè)定體積lOO^iL,得到最終測(cè)定濃度10pM。供試化合物溶于100%DMSO，得到儲(chǔ)備液濃度10mM。普拉克索標(biāo)準(zhǔn)溶于100%DMSO,得到儲(chǔ)備液濃度10mM。環(huán)化酶活化Flashplate測(cè)定法(NENSMP004B)由Perkin-ElmerLifeSciences,Inc提供。[1251]-環(huán)腺苷一磷酸(cAMP)(NEX130)由Perkin-ElmerLifeSciences,Inc提供。具體設(shè)備Westbart微量滴定平板搖床/培養(yǎng)箱PackardTopcountNXT(ECADA相容性程序)TecanGenesisLabsystemsMulti-dropDW用hD3CH0細(xì)胞測(cè)試化合物活性的方案化合物稀釋液包括普拉克索作為參照標(biāo)準(zhǔn)。由每4只平板生成10點(diǎn)半對(duì)數(shù)曲線。將化合物結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)化成由細(xì)胞生成的最小(OnM普拉克索)和最大(100nM普拉克索)反應(yīng)。也可以經(jīng)由10點(diǎn)(半對(duì)數(shù))曲線測(cè)試全部供試化合物。將供試化合物溶于100%DMSO，得到儲(chǔ)備液濃度lOraM。進(jìn)一步經(jīng)由IO倍稀釋將它們?cè)?00%DMSO中稀釋至ImM(1000x所需最終測(cè)定濃度，例如lmM將得到ljiM的頂端濃度)。將普拉克索溶于100%DMSO，得到濃度10mM。進(jìn)一步經(jīng)由100倍稀釋將普拉克索在100%DMSO中稀釋至0.lmM。進(jìn)一步利用合適的TecanGenesis方案在0.4%DMSO/PBS中進(jìn)行稀釋和加入，該方案能夠按3.159倍進(jìn)行系列稀釋(半對(duì)數(shù)單位)。TECANGENESIS稀釋液向孩i量平板的第1欄加入10)iL供試化合物。向其中加入240nL的0.4%DMSO/PBS，得到25倍稀釋液(0.04mM)。將20fiL的0.04mM稀釋液轉(zhuǎn)移至第2欄的小孔，向其中加入180nL的0.4%DMSO/PBS，得到進(jìn)一步的IO倍稀釋液，達(dá)到4x頂端測(cè)定濃度(0.004mM)。進(jìn)行系列稀釋U.159倍)，實(shí)現(xiàn)半對(duì)數(shù)稀釋系列4^iM，1.27pM，400nM，127nM，40nM，13nM，4nM，1.27nM，0.4nM，0.lnM將25pL(—式兩份)系列稀釋液轉(zhuǎn)移至Flashplate的第2-ll欄(參見附錄)。由于最終測(cè)定體積為100pL，故最終測(cè)定濃度將是1000fiM，317nM，100nM，32nM，10nM，3.2nM，lnM，0.3nM，0.lnM，0.03nM最小對(duì)照(低對(duì)照)向第1欄小孔E-H和第2欄小孔A-D加入25iuL0.4%DMS0/PBS(栽體)。稍后加入細(xì)胞+毛喉素。最大對(duì)照(高對(duì)照)經(jīng)由250倍稀釋將lOraM普拉克索稀釋在PBS中(10nL+2490nLPBS)，生成40jaM普拉克索。進(jìn)一步經(jīng)由100倍稀釋將40|iM普拉克索稀釋在0.4%DMSO/PBS中(lOOpL+9900|iL載體)，生成400nM(標(biāo)準(zhǔn)普拉克索的4x測(cè)定濃度)。向Flashplate的第1欄小孔A-D和第12欄小孔E-H加入25^iL的400nM普拉克索，得到最終100nM普拉克索。稍后加入細(xì)胞+毛喉素。環(huán)化酶活化Flashplate測(cè)定法(NENSMP004B)如材料一節(jié)所述，將毛喉素溶于蒸餾水，達(dá)到儲(chǔ)備液濃度20mM。進(jìn)一步用PBS稀釋至40pM(4x測(cè)定濃度)。利用Multi-drop向全部小孔加入25pL的40jiM儲(chǔ)備液，得到最終濃度10pM。然后將平板密封，在37°CWestbart培養(yǎng)箱中培育，再收獲細(xì)胞。從燒瓶中收獲細(xì)胞，它們的融合率在70%-80%之間。有必要將加入到小孔中的全部組分溫?zé)嶂?7°C。向每只T225燒瓶加入5mLCDS,在37。C下培育5分鐘，然后用5mLPBS中和。然后將細(xì)胞在160g(1000rpm)下離心5分鐘。棄去所得上清液，將細(xì)胞重新懸浮在刺激緩沖液(溫?zé)嶂?7°C)中，達(dá)到5x1(T細(xì)胞/mL。然后將50pL細(xì)胞懸液分配到Flashplate的全部小孔中。立即將平板在37。C搖動(dòng)培養(yǎng)箱上培育15分鐘。用lOOpL檢測(cè)混合物終止全部小孔中的反應(yīng)(每一平板100nL1251cAMP:llmL檢測(cè)緩沖液)。將平板重新密封，在暗處培育3小時(shí)，以便在抗-cAMP抗體(包被各孔)、[125I]-cAMP示蹤劑與細(xì)胞cAMP之間達(dá)到平衡。利用合適的ECADA相容性方案(Protocol75)在PackardTopcountNXT上對(duì)平板計(jì)數(shù)。冷凍安瓿的復(fù)蘇從液氮中取出安瓿，使它們平衡2分鐘，因?yàn)樗都臍怏w或液體可能導(dǎo)致安瓿迅速膨脹而爆炸。也可以在融化之前將它們置于-20。C下2分鐘。在37°C水浴中使安瓿快速完全融化。將細(xì)胞懸液轉(zhuǎn)移至含有10raL生長培養(yǎng)基的75cr^燒瓶中，在37°C5%C02下培育24小時(shí)。細(xì)胞附著后(3-6小時(shí))，除去培養(yǎng)基，換入新鮮培養(yǎng)基(以除去DMSO)。24小時(shí)后，如果接近融合，則將細(xì)胞轉(zhuǎn)移至225cn^燒瓶中。如果沒有，則繼續(xù)培養(yǎng)細(xì)胞直至它們達(dá)到70%-80%融合。細(xì)胞收獲與分瓶在星期五將細(xì)胞分瓶，以提供在星期一和星期二測(cè)定用的細(xì)胞。一周其余時(shí)間所需細(xì)胞在星期一分瓶。有必要勿使hD3CHO細(xì)胞生長超過80%融合，或者分瓶比例〉1:20,因?yàn)檫@對(duì)它們的增殖反應(yīng)具有有害影響，并且將隨后影響細(xì)胞進(jìn)行測(cè)定的能力。4吏細(xì)胞生長在225cm2燒瓶(Jumbos)中。向細(xì)胞加入的每種組分必須在使用前溫?zé)嶂?7°C。細(xì)胞收獲從燒瓶中除去生長培養(yǎng)基，將細(xì)胞用溫?zé)岬腜BS(Gibco.14040-091)洗滌，除去。向細(xì)胞加入5mL細(xì)胞分散緩沖液，置于培養(yǎng)箱中大約5分鐘。急劇地拍打燒瓶，以從組織培養(yǎng)塑料上拍下所有剩余細(xì)胞。向細(xì)胞加入5mLPBS，用于洗滌基底和燒瓶。將細(xì)胞在160g(1000rpm)下離心5分鐘，使細(xì)胞沉淀。棄去上清液，將細(xì)胞重新懸浮在5mL刺激緩沖液中。進(jìn)行臺(tái)盼藍(lán)排除測(cè)定法，以測(cè)定活細(xì)胞的數(shù)量。將細(xì)胞稀釋在刺激緩沖液中，得到濃度5x1(^細(xì)胞/mL。將細(xì)胞傳代時(shí)，省略離心步驟，將細(xì)胞懸液分配到新的含有50mL培養(yǎng)基的T225燒瓶中。分瓶比例hD3CH0的分瓶比例在1:5至1:10之間。培養(yǎng)不能延續(xù)超過30代，因?yàn)殡S著代數(shù)的增加細(xì)胞系特征會(huì)喪失。細(xì)胞系的低溫保藏有必要建立你們自己細(xì)胞的細(xì)胞庫，以復(fù)蘇供進(jìn)一步使用。如前節(jié)所述收獲細(xì)胞。在臺(tái)盼藍(lán)排除測(cè)定法之后，將細(xì)胞稀釋在含有10%DMSO的培養(yǎng)基中，達(dá)到2至4x10^細(xì)胞/mL。將細(xì)胞分為lmL等分試樣，立即冷凍在"MrFrosty"(含有新鮮IPA)中，逐漸降溫至-80。C，然后轉(zhuǎn)移至氣相液氮貯存容器中(細(xì)胞可以在"MrFrosty"中!i!e:存長達(dá)2天)。最好還是在冷凍之后融化一只安瓿來測(cè)試細(xì)胞活力?；盍Φ陀?0%可能會(huì)因細(xì)胞數(shù)量低、并且存在碎屑而導(dǎo)致回收率的問題。數(shù)據(jù)分析利用ECADA分析數(shù)據(jù)。經(jīng)由下式得到全部化合物的標(biāo)準(zhǔn)化％(相對(duì)于普拉克索)標(biāo)準(zhǔn)化％=(X-BO)/(Max-BO)x100其中X-就給定濃度的供試化合物而言的平均凈細(xì)胞數(shù)，BO=最小對(duì)照(OnM普拉克索)的平均凈細(xì)胞數(shù)，Max=最大對(duì)照(100nM普拉克索)的平均凈細(xì)胞數(shù)。將標(biāo)準(zhǔn)化％(y)對(duì)激動(dòng)劑濃度nM(x)作圖，生成曲線。利用非線性回歸擬合數(shù)據(jù)，斜率約定為1。由此測(cè)定供試化合物的EC50和y。Emax。測(cè)定平板布局(10點(diǎn)EC50):<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>MAX第l欄小孑LA-D-MAX:高對(duì)照(細(xì)胞+毛喉素+100nM普拉克索)小孔E-H=MIN:低對(duì)照(細(xì)胞+毛喉素+載體)第12欄小孔A-D=MIN:低對(duì)照(細(xì)胞+毛喉素+載體)小孔E-H-MAX:高對(duì)照(細(xì)胞+毛喉素+100nM普拉克索)第2-ll欄供試化合物的10點(diǎn)系列稀釋液(一式兩份)。濃度從第2欄到第ll欄遞減(lOOOnM至0.03nM)。在第一平板中用普拉克索代替C1。經(jīng)由多巴胺D2受體抑制毛喉素-刺激的腺苷酸環(huán)化酶活性材料細(xì)胞培養(yǎng)基:__脂GH4Cl/hD2L培養(yǎng)基_HamsF-12(SigmaN6013)_2mML-谷氨酰胺(SigmaG7513)_10%FBS(Gibco10106—169)_700)ig/mL遺傳菌素(Gibco10131-019)_GH4Cl/hD^是表達(dá)人多巴胺D2*受體的大鼠垂體細(xì)胞。如下每周制備新鮮的培養(yǎng)基，使用前通過0.22pM濾器過濾。將培養(yǎng)基貯存在4。C下，在加入細(xì)胞之前溫?zé)嶂?7。C。細(xì)胞分散溶液(CDS):(SigmaC-5914)4吏用5mL從225cn^燒瓶中收獲細(xì)胞。磷酸鹽緩沖鹽水(PBS):(Gibco14040-091)臺(tái)盼藍(lán)(SigmaT8154)毛喉素(Calbiochem344273)溶于蒸餾水至濃度20mM(將該儲(chǔ)備液貯存在+4。C下)。在PBS緩沖液中進(jìn)行1000倍稀釋，制備20^M的4x測(cè)定儲(chǔ)備液。加入25pL的20pM儲(chǔ)備液至最終測(cè)定體積100pL，得到最終測(cè)定濃度5jnM。供試化合物溶于100%DMSO，得到儲(chǔ)備液濃度10mM。普拉克索標(biāo)準(zhǔn)溶于100%DMSO，得到儲(chǔ)備液濃度10mM。環(huán)化酶活化Flashplate測(cè)定法(腦SMP004B)由Perkin-ElmerLifeSciences,Inc提供。[1251]-環(huán)腺苷一磷酸(cAMP)(NEX130)由Perkin-ElmerLifeSciences,Inc提供。具體設(shè)備Westbart微量滴定平板搖動(dòng)器/培育器PackardTopcountNXT(ECADA相容性程序)TecanGenesisLabsystemsMulti-dropDW方案化合物稀釋液包括普拉克索作為參照標(biāo)準(zhǔn)。每4只平板生成10點(diǎn)半對(duì)數(shù)曲線。將化合物結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)化為由細(xì)胞生成的最小(OnM普拉克索)和最大(lOOOnM普拉克索)反應(yīng)。也可以經(jīng)由10點(diǎn)(半對(duì)數(shù))曲線測(cè)試全部供試化合物。將供試化合物溶于100%DMSO,得到儲(chǔ)備液濃度lOraM(lOOOx所需最終測(cè)定濃度，例如10mM將得到10000nM的頂端濃度)。將普拉克索溶于100%DMSO，得到濃度10mM。進(jìn)一步經(jīng)由10倍稀釋將普拉克索在100%DMSO中稀釋至lmM。進(jìn)一步利用合適的TecanGenesis方案在0.4%DMSO/PBS中進(jìn)行稀釋和加入，該方案能夠按3.159倍進(jìn)行系列稀釋(半對(duì)數(shù)單位)。TECANGENESIS稀釋液向微量平板的第1欄加入10nL供試化合物。向其中加入240pL的0.4%DMSO/PBS，得到25倍稀釋液(0.4mM)。將20^L的0.4mM稀釋液轉(zhuǎn)移至第2欄的小孔，向其中加入180|_iL的0.4%DMSO/PBS,得到進(jìn)一步的IO倍稀釋液，達(dá)到4x頂端測(cè)定濃度(0.04mM)。進(jìn)行系列稀釋(3.159倍)，實(shí)現(xiàn)半對(duì)數(shù)稀釋系列40jiM，12.7jaM4jiM,1.27nM，400nM，130nM，40nM，13nM，4nM，1.3nM將25nL(—式兩份)系列稀釋液轉(zhuǎn)移至Flashplate的第2-ll欄(參見附錄)。由于最終測(cè)定體積為IOOjiL，最終測(cè)定濃度將是IO，OOOjiM，3170nM，1000nM,320nM，100nM，32nM，10nM，3nM，lnM，0.3nM最小對(duì)照(低對(duì)照)向第l欄小孔E-H和第2欄小孔A-D加入25pL0.4%DMS0/PBS(載體)。稍后加入細(xì)胞+毛喉素。最大對(duì)照(高對(duì)照)經(jīng)由250倍稀釋將10mM普拉克索稀釋在PBS中(10pL+2490jaLPBS),生成40nM普拉克索。進(jìn)一步經(jīng)由10倍稀釋將40pM普拉克索稀釋在0.4%DMSO/PBS中(lOO)aL+990juL載體)，生成4000nM(標(biāo)準(zhǔn)普拉克索的'4x測(cè)定濃度)。向Flashplate的第1欄小孔A-D和第12欄小孔E-H加入25^L的4000nM普拉克索，得到最終1000nM普拉克索。之后加入細(xì)胞+毛喉素。環(huán)化酶活化Flashplate測(cè)定法(NENSMP004B)如材料一節(jié)所述，將毛喉素溶于蒸餾水，達(dá)到儲(chǔ)備液濃度20raM。進(jìn)一步用PBS稀釋至20pM(4x測(cè)定濃度)。利用Multi-drop向全部小孔加入25pL，得到最終濃度5^iM。然后將平板密封，在37。CWestbart培育器中培育，同時(shí)收獲細(xì)胞。從融合率在70%-80%之間的燒瓶中收獲細(xì)胞。有必要將加入到細(xì)胞中的全部組分溫?zé)嶂?7。C。向每只225cm'燒瓶加入5mLCDS，在37°C下培育5分鐘，然后用5mLPBS中和。然后將細(xì)胞在160g(1000rpm)下離心5分鐘。棄去所得上清液，將細(xì)胞重新懸浮在刺激緩沖液(溫?zé)嶂?7。C)中，達(dá)到1x105細(xì)胞/mL。然后將50|uL細(xì)胞懸液分配到Flashplate的全部小孔中。立即將平板在37。C搖動(dòng)培養(yǎng)箱上培育15分鐘。用lOOpL檢測(cè)混合物終止全部小孔中的反應(yīng)(每只平板100pL1251cAMP:llmL檢測(cè)緩沖液)。將平板重新密封，在暗處培育3小時(shí)，以便在抗-cAMP抗體(包被小孔)、[1251]-cAMP示蹤劑與細(xì)胞cAMP之間達(dá)到平衡。利用合適的ECADA相容性方案(Protocol75)在PackardTopcountNXT上計(jì)數(shù)平板。冷凍安瓿的復(fù)蘇從液氮中取出安瓿，使它們平衡2分鐘，因?yàn)樗都臍怏w或液體可能導(dǎo)致安瓿迅速膨脹而爆炸。也可以在融化之前將它們置于-20°C下2分鐘。在37。C水浴中使安瓿快速完全融化。將細(xì)胞懸液轉(zhuǎn)移至含有l(wèi)OmL生長培養(yǎng)基的75cm2燒瓶中，在37°C5%C02下培育24小時(shí)。細(xì)胞附著后(3-6小時(shí))，除去培養(yǎng)基，換入新鮮培養(yǎng)基(以除去DMSO)。24小時(shí)后，如果接近融合，則將細(xì)胞轉(zhuǎn)移至225cm2燒瓶中。如果沒有，則培養(yǎng)細(xì)胞直至它們的融合率為60%。細(xì)胞收獲與分瓶在星期五對(duì)細(xì)胞分瓶，以提供在星期一和星期二測(cè)定的細(xì)胞。一周其余時(shí)間所需細(xì)胞在星期一分瓶。有必要切勿使細(xì)胞生長超過60%融合，因?yàn)檫@對(duì)它們的增殖反應(yīng)具有有害影響，并且將隨后影響細(xì)胞進(jìn)行測(cè)定的能力。使細(xì)胞生長在225ci^燒瓶(Jurabos)中。向細(xì)胞加入的每種組分必須在使用前溫?zé)嶂?7°C。細(xì)胞收獲從燒瓶中除去生長培養(yǎng)基，將細(xì)胞用溫?zé)岬腜BS(Gibco.14040-091)洗滌，除去。向細(xì)胞加入5mL細(xì)胞分散緩沖液，置于培育器中大約5分鐘。急劇地拍打燒瓶，以從組織培養(yǎng)塑料瓶中拍下所有剩余細(xì)胞。向細(xì)胞加入5mLPBS,用于洗滌基底和燒瓶。將細(xì)胞在160g(1000rpm)下離心5分鐘，使細(xì)胞沉淀。棄去上清液，將細(xì)胞重新懸浮在5mL刺激緩沖液中。進(jìn)行臺(tái)盼藍(lán)排除測(cè)定法，以測(cè)定活細(xì)胞的數(shù)量。將細(xì)胞稀釋在刺激緩沖液中，得到濃度lx1()S細(xì)胞/mL。為了使細(xì)胞傳代，省略離心步驟，將細(xì)胞懸液分配到新的含有50mL培養(yǎng)基的T225燒瓶中。分瓶比例GH4C1/D2的分瓶比在1:3至1:5之間。細(xì)胞系的低溫保藏有必要建立你們自己細(xì)胞的細(xì)胞庫，以復(fù)蘇供進(jìn)一步使用。如前節(jié)所述收獲細(xì)胞。在臺(tái)盼藍(lán)排除測(cè)定法之后，將細(xì)胞稀釋在含有10%DMS0的培養(yǎng)基中，達(dá)到2至4x10'細(xì)胞/mL。將細(xì)胞分為lmL等分試樣，立即冷凍在"MrFrosty"(含有新鮮IPA)中，逐漸降溫至-80。C，然后轉(zhuǎn)移至氣相液氮貯存容器中(細(xì)胞可以在"MrFrosty"中貯存長達(dá)2天)。最好還是在冷凍之后融化一只安瓿來測(cè)試細(xì)胞活力?；盍Φ陀?0%可能會(huì)因細(xì)胞數(shù)量低、并且存在碎屑而導(dǎo)致回收率的問題。數(shù)據(jù)分析利用ECADA分析數(shù)據(jù)。經(jīng)由下式對(duì)全部化合物進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化％(相對(duì)于普拉克索)標(biāo)準(zhǔn)化°/。-(X-BO)/(Max-BO)x100其中X=就給定濃度供試化合物而言的平均凈細(xì)胞數(shù)，BO=最小對(duì)照(0nM普拉克索)的平均凈細(xì)胞數(shù)，Max=最大對(duì)照(100nM普拉克索)的平均凈細(xì)胞數(shù)。將標(biāo)準(zhǔn)化％(y)對(duì)激動(dòng)劑濃度nM(x)作圖，生成曲線。利用非線性回歸擬合數(shù)據(jù)，斜率約定為1。由此測(cè)出供試化合物的EC50和％Emax。測(cè)定平板布局(10點(diǎn)EC50):<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>第l欄小孑LA-D=MAX:高對(duì)照(細(xì)胞+毛喉素+lOOnM普拉克索)小孔E-H=MIN:低對(duì)照(細(xì)胞+毛喉素+載體)第12欄小孑LA-D=MIN:低對(duì)照(細(xì)胞+毛喉素+載體)小孔E-H-MAX:高對(duì)照(細(xì)胞+毛喉素+100]^普拉克索)第2-ll欄供試化合物的IO點(diǎn)系列稀釋液(一式兩份)。濃度從第2欄到第11欄遞減(1000nM至0.03nM)。在第一平板中用普拉克索代替C1。利用上述測(cè)定法，本發(fā)明化合物全部對(duì)D3受體具有功能效力(以EC50表示，低于1000nM)，并且對(duì)D3的選擇性高于D210倍。實(shí)施例8所述化合物對(duì)D3受體具有的功能效力以EC50表示為7.6nM，對(duì)D3的選擇性高于D21315.8倍。選擇性是通過將D2EC50值除以D3EC50值而計(jì)算出來的。若D2EC50大于10000，則取10000用于計(jì)算。不言而喻，本文對(duì)治療的所有稱謂包括治愈、減輕和預(yù)防性處置。適合用在本發(fā)明組合中的輔助活性成分包括1)天然存在或合成的前列腺素或其酯。適用于此的前列腺素包括如下化合物，例如前列地爾、前列腺素Ei、前列腺素E。、13,14-二氫前列腺素E,、前列腺素E2、eprostinol，天然、合成與半合成的前列腺素及其衍生物，包括WO00/33825和/或2000年3月14日頒布的US6，037，346中所述的那些(這些文獻(xiàn)都引用在此作為參考)，PGE0、PGE,、PGA,、PGB^PGFia、19-羥基-PGA!、19-羥基-PGB!、PGE2、PGB2、19-羥基-PGA2、19-羥基-PGB2、PGE3a、卡前列素氨丁三醇、地諾前列素氨丁三醇、地諾前列酮、lipoprost、吉美前列素、甲烯前列素(metenoprost)、碌u前歹'J酉同(sulprostune)、塞前歹寸素和莫西賽利；2)a-腎上腺素能受體拮抗劑化合物，也稱為a-腎上腺素受體或a-受體或a-阻滯劑。適用于此的化合物包括如1998年6月14日公布的PCT申請(qǐng)WO99/30697所述a-腎上腺素能受體阻滯劑(其中涉及a-腎上腺素能受體的公開內(nèi)容引用在此作為參考)，包括選擇性ar腎上腺素受體或a廠腎上腺素受體阻滯劑，以及非選擇性腎上腺素受體阻滯劑，適合的a廣腎上腺素受體阻滯劑包括芬妥胺、曱磺酸芬妥胺、曲唑酮、阿夫唑溱、p引味拉明、萘哌地爾、坦洛新、達(dá)哌唑、酚千明、咪唑克生、依法克生、育亨賓、蘿芙木生物堿、Recordati15/2739、SNAP1069、SNAP5089、RS17053、SL89.0591、多沙喳溱、特拉哇溱、阿巴諾喹和哌唑"秦；來自US6，037，346(2000年3月14日)的a廣阻滯劑地苯那明、妥拉唑林、曲馬唑溱和地苯那明；如下列美國專利所述a-腎上腺素能受體4,188,390、4，026，894、3，511，836、4，315，007、3，527，761、3,997,666、2，503，059、4,703,063、3，381，009、4,252,721和2，599，000，各自引用在此作為參考；a廣腎上腺素受體阻滯劑包括可樂定、罌粟堿、鹽酸罌粟堿，可選地在強(qiáng)心劑例3口pirxamine的存在下；3)NO-供體(NO-激動(dòng)劑)化合物。適用于此的NO-供體化合物包括有機(jī)硝酸鹽，例如單-、二-或三-硝酸鹽，或者有機(jī)硝酸酯，包括三硝酸甘油酯(也稱硝酸甘油)、異山梨醇5-單硝酸酯、異山梨醇二硝酸酯、季戊四醇四硝酸酯、赤蘚醇四硝酸酯、硝普酸鈉(SNP)、3-嗎啉代sydnonimine、嗎多明、S-亞硝基-N-乙?；嗝拱?SNAP)、S-亞硝基-N-谷胱苷肽(SNO-GLU)、N-羥基-L-精氨酸、硝酸戊基酯、林西多明、林西多明氯水合物(SIN-1)、S-亞硝基-N-半胱氨酸、重氮鏘二醇酸化物(diazeniumdiolates)(N0N0酸酯)、1,5-戊烷二硝'酸酯、L-精氨酸、人參、大棗、嗎多明、Re-2047、亞硝基化莫西賽利衍生物，例如腿-678-11和NMI-937，如已公布的PCT申請(qǐng)W000/12075所述；4)鉀通道開放劑或調(diào)控劑。適用于此的鉀通道開放劑/調(diào)控劑包括尼可地爾、色滿卡林、左色滿卡林、來馬卡林、吡那地爾、cliazoxide、米i若地爾、charybdotoxin、格列本脲、4-氨基吡咬、BaCl2;5)血管舒張劑。適用于此的血管舒張劑包括尼莫地平、吡那地爾、環(huán)扁桃酯、異克舒令、chloroprumazine、氟派咬醇、Rec15/2739、曲哇酮；6)血栓烷A2激動(dòng)劑；7)CNS活性劑；8)麥角生物堿。合適的麥角生物堿描述在2000年3月14日頒布的美國專利6，037，346中，包括醋麥角胺、溴麥角林、溴麥角脲、氰麥角林、地麥角腈(delorgotrile)、地舒勒近、馬來酸麥角新堿、酒石酸麥角胺、乙舒麥角、麥角腈、麥角二乙胺、美舒麥角、甲麥角林、甲麥角胺、尼麥角林、培高利特、普羅麥角、丙麥角脲和特麥角脲；9)調(diào)控鈉尿因子作用的化合物，特別是心鈉素(也稱心房鈉尿肽)，B型與C型鈉尿因子，例如中性內(nèi)肽酶或抑制劑；10)抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的化合物，例如依那普利，和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶與中性內(nèi)肽酶的聯(lián)合抑制劑，例如奧馬曲拉；11)血管緊張素受體拮抗劑，例如氯沙坦；12)N0合成酶底物，例如L-精氨酸；13)釣通道阻滯劑，例如氨氯地平；14)內(nèi)皮素受體拮抗劑和內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；15)膽固醇降低劑，例如他汀類(例如阿托伐他汀/Lipitor-商標(biāo))和貝特類(fibrates);16)抗血小板劑和抗血栓劑，例如tPA、uPA、華法令、水蛭素與其他凝血酶抑制劑、肝素、組織促凝血酶原激酶活化因子抑制劑；17)胰島素致敏劑，例如曲格列酮片劑，和降血糖劑，例如格列吡嗪；18)L-DOPA或卡比多巴；19)乙酰膽堿酯酶抑制劑，例如donezipil;20)甾族或非甾族抗炎劑；21)雌激素受體調(diào)控劑和/或雌激素激動(dòng)劑和/或雌激素拮抗劑，優(yōu)選雷洛昔芬或拉索昔芬、(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2_吡咯烷-1-基-乙氧基)-笨基]_5，6,7，8-四氫萘-2-酚及其藥學(xué)上可接受的鹽，它們的制備描述在WO96/21656中；22)PDE抑制劑，更確切為PDE2、3、4、5、7或8抑制劑，優(yōu)選PDE2或PDE5抑制劑，最優(yōu)選PDE5抑制劑(見下)，所述抑制劑優(yōu)選地對(duì)相應(yīng)酶的IC50小于100nM(其條件是PDE3和4抑制劑僅僅是局部或者對(duì)陰莖注射給藥的)；23)血管活性腸肽(VIP)、VIP模擬物、VIP類似物，更確切地受到下列物質(zhì)的介導(dǎo)一種或多種VIP受體亞型VPAC1、VPAC或PACAP(垂體腺苷酸環(huán)化酶活化肽)，一種或多種VIP受體激動(dòng)劑或VIP類似物(例如Ro-125-1553)或VIP片段，一種或多種與VIP聯(lián)合的a-腎上腺素受體拮抗劑(例如Invicorp、Aviptadil);24)黑皮素(raelanocortin)受體激動(dòng)劑或調(diào)控劑或者黑皮素增強(qiáng)劑，例如melanotanII、PT-14、PT-141或者如WO99/64002、WO00/74679、WO99/55679、WO01/05401、WO00/58361、WO01/14879、WO01/13112、WO99/54358所要求保護(hù)的化合物；25)血清素受體激動(dòng)劑、拮抗劑或調(diào)控劑，更確切為5HT1A(包括VML670)、5HT2A、5HT2C、5HT3和/或5HT6受體的激動(dòng)劑、拮抗劑或調(diào)控劑，包括WO99/02159、WO00/02550和/或WO00/28993中所述的那些；26)睪酮替代劑(包括脫氫雄甾二酮)、睪酮(Tostrelle)、二氫睪酮或睪酮植入劑；27)雌激素、雌激素與曱羥孕酮或乙酸曱羥孕酮(MPA)(也就是作為組合)或者雌激素與曱基睪酮激素替代治療劑(例如HRT,尤其是Premarin、Cenestin、Oestrofeminal、Equin、Estrace、Estrofem、EllesteSolo、Estring、EastradermTTS、EastradermMatrix、Dermestril、Premphase、Preempro、Prempak、Premique、Estratest、EstratestHS、Tibolone);28)去甲腎上腺素、多巴胺和/或血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)控劑，例如安非他酮、GW-320659;29)噤呤能受體激動(dòng)劑和/或調(diào)控劑；30)神經(jīng)激肽(NK)受體拮抗劑，包括WO99/64008中所述的那些；31)阿片樣受體激動(dòng)劑、拮抗劑或調(diào)控劑，優(yōu)選0RL-1受體的激動(dòng)劑；32)催產(chǎn)素/加壓素受體激動(dòng)劑或調(diào)控劑，優(yōu)選選擇性催產(chǎn)素激動(dòng)劑或調(diào)控劑；33)大麻素受體調(diào)控劑；34)SEP抑制劑(SEPi)，例如IC50小于100nM、更優(yōu)選小于50nM的SEPi。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的SEP抑制劑具有大于30倍、更優(yōu)選大于50倍優(yōu)于中性內(nèi)肽酶NEPEC3.4.24.11和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)而選擇SEP的選擇性。優(yōu)選地，SEPi也具有大于IOO倍優(yōu)于內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶(ECE)的選擇性。通過本文對(duì)可以按照本發(fā)明所采用的專利和專利申請(qǐng)中所含有的化合物進(jìn)行交叉參考，我們把治療活性化合物定義在權(quán)利要求書(特別是權(quán)利要求l)和具體實(shí)施例中(全部引用在此作為參考)。如果給以活性成分的組合，那么它們可以是同時(shí)、分開或順序給藥的。輔助成分-PDE5抑制劑利用文獻(xiàn)方法評(píng)價(jià)其效力和選擇性，繼之以按照標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐評(píng)價(jià)其毒性、吸收、代謝、藥動(dòng)學(xué)等，可以容易地確定任何特定cGMPPDE5抑制劑的適合性。利用PDE5測(cè)定法可以測(cè)定cGMPPDE5抑制劑的IC50值(見下)。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合中使用的cGMPPDE5抑制劑對(duì)PDE5酶具有選擇性。優(yōu)選地(當(dāng)口服使用時(shí))，它們有優(yōu)于PDE3、更優(yōu)選優(yōu)于PDE3和PDE4的選擇性。優(yōu)選地(當(dāng)口服時(shí))，本發(fā)明的cGMPPDE5抑制劑優(yōu)于PDE3、更優(yōu)選優(yōu)于PDE3和PDE4的選擇性比例大于100、更優(yōu)選大于300。技術(shù)人員可以容易地測(cè)定選擇性比例。利用既定文獻(xiàn)方法可以測(cè)定對(duì)PDE3和PDE4酶的IC50值，參見SABallardetal，JournalofUrology,1998，vol.159，pages2164—2171和下文所述。適用于本發(fā)明的cGMPPDE5抑制劑包括公開在EP-A-0463756中的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；公開在EP-A-0526004中的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；公開在已公布的國際專利申請(qǐng)WO93/06104中的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；公開在已公布的國際專利申請(qǐng)WO93/07149中的異構(gòu)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；公開在已公布的國際專利申請(qǐng)WO93/12095中的喹唑啉-4-酮；公開在已公布的國際專利申請(qǐng)WO94/05661中的吡啶并[3，2-d]嘧啶-4-酮；公開在已公布的國際專利申請(qǐng)WO94/00453中的噤呤-6-酮；公開在已公布的國際專利申請(qǐng)WO98/49166中的吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮；公開在已公布的國際專利申請(qǐng)W099/54333中的吡唑并[4，3-d]嘧咬-7-酮；公開在EP-A-0995751中的吡唑并[4，3-d]嘧啶-4-酮；公開在已公布的國際專利申請(qǐng)W000/24745中的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；乂^開在EP-A-0995750中的吡唑并[4，3-d]嘧啶-4-酮；公開在已公布的國際申請(qǐng)W095/19978中的化合物；公開在已公布的國際申請(qǐng)W099/24433中的化合物；公開在已公布的國際申請(qǐng)W093/07124中的化合物；公開在已公布的國際申請(qǐng)W001/27112中的吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮；公開在已公布的國際申請(qǐng)WO01/27113中的吡唑并[4，3-d]嘧咬-7-酮；公開在EP-A-1092718中的化合物；公開在EP-A-1092719中的化合物。進(jìn)一步適用于本發(fā)明的PDE5抑制劑包括5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-l-哌嗪基磺?；?苯基]-l-甲基-3-正丙基-l，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)，也稱l-[[3-(6，7-二氫-l-甲基-7-氧代-3-丙基-lH-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺?；鵠-4-甲基哌噪(參見EP-A-0463756);5-(2-乙氧基-5-嗎啉代乙酰基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(參見EP-A-0526004);3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-l-基磺?；?-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧咬-7-酮(參見WO98/49166);3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-曱氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(參見WO99/54333);(+)-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?；?-2-(2-甲氧基-1(R)-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-2,6-二氫-7H-吡唑并K3-d]嘧啶-7-酮，也稱3-乙基-5-{5-[4-乙基哌噪-l-基磺?；鵠-2-([(lR)-2-甲氧基-l-甲基乙基]氧基)吡啶-3-基}-2-甲基-2，6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(參見W099/54333);5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-l-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嗜啶-7-酮，也稱1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6,7-二氫-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺?；鶀-4-乙基哌溱(參見W001/27113，實(shí)施例8);5-[2-異丁氧基-5-(4-乙基哌溱-1-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(參見W001/27113,實(shí)施例15);5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌"秦-l-基磺?；?吡啶-3-基]-3-乙基-2-苯基-2，6-二氬-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(參見W001/27113，實(shí)施例66);5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(l-異丙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2,6-二氬-7H-吡唑并[4，3-dl嘧啶-7-酮(參見W001/27112，實(shí)施例124);5-(5-乙?；?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(l-乙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮(參見W001/27112，實(shí)施例132);(6R,12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-甲基-6-(3，4-亞曱二氧基苯基)-吡嗪并[2'，1':6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(IC-351),也就是已公布的國際申請(qǐng)WO95/19978中的實(shí)施例78和95化合物，以及實(shí)施例1、3、7和8化合物；2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌"秦-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-曱基-7-丙基-3H-咪唑并[5，l-f][1，2，4]三噪-4-酮(伐地那非)，也稱1-[[3-(3，4-二氫-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5，l-f]-as-三嗪-2-基)_4-乙氧基苯基]磺?；鵠-4-乙基哌溱，也就是已公布的國際申請(qǐng)WO99/24433中的實(shí)施例20、19、337和336化合物；已公布的國際申請(qǐng)WO93/07124中的實(shí)施例11化合物(EISAI);和來自RotellaDP，J.Med.Chem.，2000，43，1257的化合物3和14。進(jìn)而其他適合的PDE5抑制劑包括4-溴-5-(吡啶基甲基氨基)-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-3(2H)噠嗪酮；1-[4-[(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-會(huì)唑啉基]-4-哌啶_羧酸，一鈉鹽；(+)-順式-5，6a,7,9，9，9a-六氬-2-[4-(三氟曱基)-苯基曱基-5-曱基-07(;1(^61^[4，5]咪唑并[2，l-b]噤呤一4(3H)酮；furazlocillin;順式一2—己基-5-甲基一3，4，5，6a，7，8，9，9a-八氫cyclopent[4，5]-咪峻并[2，1-b]噤呤一4一酮；3-乙?；?l-(2-氯千基)-2-丙基吲哚-6-羧酸酯；3-乙?；?l-(2-氯芐基)-2-丙基吲哚-6-羧酸酯；4-溴-5-(3-吡啶基曱基氨基)-6-(3-(4-氯苯基)丙氧基)-3-(2H)噠嗪酮；1-甲基-5-(5-嗎啉代乙酰基-2-正丙氧基苯基)-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮；1-[4-[(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-會(huì)喳啉基]-4-旅咬羧酸，一鈉鹽；Pha函projectsNo.4516(GlaxoWellcome);PharmaprojectsNo.5051(Bayer);PharmaprojectsNo.5064(KyowaHakko;參見W096/26940);PharmaprojectsNo.5069(ScheringPlough);GF-196960(GlaxoWellcome);E-8010和E-4010(Eisai);Bay-38-3045&38-9456(Bayer)和Sch-51866。式(I)化合物可以單獨(dú)給藥，但是一般將與適合的藥物賦形劑、稀釋劑或載體混合給藥，這些賦形劑、稀釋劑或載體根據(jù)預(yù)期給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐加以選擇。因此，本發(fā)明提供組合物，其中包含式(I)、(Ia)或(Ib)化合物和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或栽體。例如，式(I)、(Ia)或(Ib)化合物可以被口服、經(jīng)頰或舌下給藥，劑型為片劑、膠嚢劑、卵狀體劑、酏劑、溶液或懸液，其中可以含有矯味劑或著色劑，用于立即、延遲、改性、持續(xù)、脈沖或控制釋放的應(yīng)用。這類片劑可以含有賦形劑，例如微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鉤、二堿式磷酸鉤和甘氨酸，崩解劑，例如淀粉(優(yōu)選玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和某些復(fù)合硅酸鹽，和造粒粘合劑，例如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。另外，可以包括潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸、甘油山崳酸酯和滑石。也可以采用相似類型的固體組合物作為明膠膠嚢劑中的填充劑。在這一點(diǎn)上優(yōu)選的賦形劑包括乳糖、淀粉、纖維素、奶糖或高分子量聚乙二醇。就水性懸液和/或酏劑而言，式(I)、(Ia)或(Ib)化合物可以與各種甜味劑或矯味劑、著色物或染劑混合，與乳化劑和/或懸浮劑混合，與稀釋劑(例如水、乙醇、丙二醇和甘油)混合，及其組合。式(I)、(Ia)或(Ib)化合物也可以被腸胃外給藥，例如靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、尿道內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)或皮下，或者它們可以借助輸注技術(shù)給藥。就這類腸胃外給藥而言，它們最好采用無菌水溶液的形式，其中可以含有其他物質(zhì)，例如足夠的鹽或葡萄糖，使溶液與血液等滲。如果必要的話，水溶液應(yīng)當(dāng)被適當(dāng)緩沖(優(yōu)選地緩沖至pH3-9)。借助本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)技術(shù)，容易實(shí)現(xiàn)適合的腸胃外制劑在無菌條件下的制備。式(I)、(Ia)或(Ib)化合物也可以被鼻內(nèi)給藥或者吸入給藥，通常以干粉的形式(自身，或者與乳糖形成的干燥混合物，或者混合組分粒子，例如與磷脂混合而成)以干粉吸入劑或氣霧噴霧劑形式從加壓容器、泵、噴霧器或霧化器中釋放出來(優(yōu)選霧化器，其中利用電子水力學(xué)產(chǎn)生細(xì)霧)，其中利用或者不用適合的推進(jìn)劑，例如二氯氟甲坑o加壓容器、泵、噴霧器或霧化器含有活性化合物的溶液或懸液，其中例如包含乙醇(可選地含水乙醇)或適合的代用劑,供活性成分、作為溶劑的推進(jìn)劑和可選的表面活性劑的分散、溶解或延時(shí)釋放，所述表面活性劑例如脫水山梨醇三油酸酯或寡乳酸。在用于干粉或懸液制劑之前，將藥物產(chǎn)品粉碎成適合于吸入遞送的大小(通常小于5微米)。這可以借助任意適當(dāng)?shù)姆鬯榉椒▉韺?shí)現(xiàn)，例如螺旋噴射研磨、流化床噴射研磨、超臨界流體加工成納米粒、高壓均質(zhì)化或者噴霧干燥。適合用在利用電子水力學(xué)產(chǎn)生細(xì)霧的霧化器中的溶液制劑可以每撳含有l(wèi)pg至10rag本發(fā)明化合物，每撳體積可以從l|iiL至lOO^L不等。典型的制劑可以包含式(I)、(Ia)或(Ib)化合物、丙二醇、無菌水、乙醇和氯化鈉?？梢允褂么萌軇┐姹迹ǜ视秃途垡叶?。用在吸入器或吹入器中的膠嚢、泡眼和藥筒(例如由明膠或HPMC制成)可以被配制成含有本發(fā)明化合物、適合的粉末基質(zhì)(例如乳糖或淀粉)與改性劑(例如1-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂)的粉末混合物。吸入/鼻內(nèi)給藥制劑可以被配制成立即和/或改性釋放。作為替代選擇，式(I)、(Ia)或(Ib)化合物可以以栓劑或陰道栓劑的形式給藥，或者它們可以以凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、霜?jiǎng)④浉鄤┗蛉霾挤蹌┑男问骄植坑盟?。?I)、(Ia)或(Ib)化合物還可以被經(jīng)皮或透皮給藥，例如利用皮膚貼劑。它們還可以通過肺或直腸途徑給藥。它們還可以通過眼部途徑給藥。就眼用而言，化合物可以;敗配制成在等滲的、pH調(diào)節(jié)的、無菌鹽水中的微粉化懸、;^或者優(yōu)選在等滲的、pH調(diào)節(jié)的、無菌鹽水中的溶液，其可選地與防腐劑聯(lián)用，例如苯扎氯銨。作為替代選擇，它們可以被配制在軟膏、例如凡士林中。就皮膚局部用藥而言，式(I)、(Ia)或(Ib)化合物可以被配制成適合的軟膏劑，其中含有懸浮或溶解在下列一種或多種的混合物中的活性化合物礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。作為替代選擇，它們可以被配制成適合的洗劑或霜?jiǎng)?，懸浮或溶解在下列一種或多種的混合物中礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚乙二醇、液體石蠟、聚山梨酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟醇、2-辛基十二烷醇、苯曱醇和水。式(I)、(Ia)或(Ib)化合物還可以與環(huán)糊精聯(lián)合使用。已知環(huán)糊精與藥物分子形成包埋和非包埋的復(fù)合體。藥物-環(huán)糊精復(fù)合體的形成可以改變藥物分子的溶解度、溶解速率、生物利用度和/或穩(wěn)定性。藥物-環(huán)糊精復(fù)合體一般可用于大多數(shù)劑型和給藥途徑。作為與藥物直接復(fù)合的替代選擇，環(huán)糊精可以用作輔助性添加劑，例如載體、稀釋劑或增溶劑。a-、p-與y-環(huán)糊精是最常用的，適合的實(shí)例描述在WO-A-91/11172、W0-A-94/02518和WO-A-98/55148中。下列非限制性實(shí)施例進(jìn)一步例證本發(fā)明。以下列非限制性實(shí)施例闡述本發(fā)明，其中使用下列縮寫和定義aD587nm下的旋光度Arbacel過濾劑b寬峰Boc叔丁氧羰基CDC13氯仿-dlCD30D甲醇-d4S化學(xué)漂移d雙峰dd雙重雙峰翻二氯甲烷N，N-二曱基甲酰胺DMS0二甲基亞砜h小時(shí)HC1氯化氫L面低分辨率質(zhì)譜m多重峰m/z質(zhì)譜峰min分鐘Mpt炫點(diǎn)NaOH氫氧化鈉NMR核磁共振q四重峰s單峰t三重峰Tf三氟甲磺?；鵗FA三氟乙酸THF四氫呋喃TLC薄層色i普熔點(diǎn)是利用PerkinElmerDSC7測(cè)定的，加熱速率為20。C/分鐘。X-射線衍射數(shù)據(jù)是在室溫下、利用BrukerAxsSmart-ApexCCD面積檢測(cè)衍射計(jì)(MOKa放射)記錄的。從若干系列曝光求強(qiáng)度積分。每一曝光覆蓋0.3。INco，曝光時(shí)間為60秒，全部曝光數(shù)據(jù)組多于一個(gè)球面。實(shí)施例12-氨基-l-(3-甲氧基苯基)乙醇OH在室溫下，將3-甲氧基苯甲醛(27.2g，0.2mol)的THF(150ml)溶液加入攪拌著的3NHC1(aq)(150ml，0.3mo1)與亞硫酸鈉(37.8g，0.3mol)溶液。10分鐘后，分批加入氰化鉀(19.53g,0.3mo1),然后將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。加入二乙醚(800ml)和水(300ml)，隨后分層。水層用二乙醚(500ml)反萃取，合并有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，然后在真空中濃縮，得到氰醇中間體，為無色的油(35.57g，0.22rao1，>100%)。然后將硼烷-四氫呋喃配合物(lMTHF溶液)(400ml，0.4mol)小心地加入到氰醇的THF溶液(100ml)中。一旦泡騰停止，繼續(xù)在氮?dú)夥障?、在回流下攪?.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，然后用甲醇(40ml)猝滅，再在真空中濃縮，得到無色的油。加入固HC1(aq)(200ml)，將反應(yīng)物在回流下攪拌2小時(shí)，然后在真空中濃縮，得到白色固體。將其預(yù)吸附到二氧化硅上，然后經(jīng)過柱色譜純化，用二氯甲烷甲醇氨(90:10:1)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為無色的油(31.3g,0.19mol，94%)。1HNMR(CDCI3,400MHz)5:1.60(bs,2H)，2.80(dd,1H)，3.02(dd'1H)，3.46(s，1H)，3.81(s,3H)，4.60(dd,1H)，6.81(d,1H)'6.91(d,1H),6.93(s,1H),7.22(t,1H).LRMS:m/z168(M-H+).分析實(shí)測(cè)值C,56.66;H,8.28;N,6.91%.C9H13N02'1.33H20理論值C,56.33;H,8.27;N'7.30%.實(shí)施例2N-[2-羥基-2-(3-甲氧基苯基)乙基]丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>將三乙胺(52ml，0.37mol)加入到實(shí)施例1的胺(31.3g，0.19mol)在二氯甲烷(400ml)中的溶液中，將反應(yīng)混合物在0°C氮?dú)夥障聰嚢鐸O分鐘。加入丙酰氯(16.3ml,0.19mol),然后攪拌30分鐘，使反應(yīng)溫度升至室溫達(dá)另外5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用INHC1(aq)(lOOml)猝滅，然后用二氯甲烷萃取(2x50ml)。合并有機(jī)部分，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物，為無色的油，放置后結(jié)晶為白色晶體(28g，0.13mol，67%)。1HNMR(CDCI3，400MHz)5:1.18(t，3H),2.22(q,2H),2.51(bs,1H),3.31(m，1H),3.71(dd，1H),3.80(s,3H),4.81(m,1H)，5.95(bs,1H),6.80(d,1H),6.90(d,1H)，6.91(s,1H),7.22(t,1H).LRMS:m/z224.Mpt:77-78。C.分析實(shí)測(cè)值C,63.86;H,7.82;N,6.28%.C12H17NO3'0.1H2O'理論值C'64.04;H，7.70;N,6.22%.實(shí)施例31-(3-甲氧基苯基)-2-丙基氨基乙醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>將硼烷-四氫呋喃配合物(1MTHF溶液)(376ml，0.4mol)加入到實(shí)施例2的酰胺(28g，0.13mol)在無水THF(100ml)的溶液中，然后使在氮?dú)庀聰嚢璧姆磻?yīng)混合物回流達(dá)2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，然后用曱醇(40ml)猝滅，再在真空中濃縮，得到不透明白色的油。加入6NHC1(aq)(200ml),將反應(yīng)混合物在回流下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，然后加入二氯甲烷(200ml)，分離各層。向水層加入碳酸鉀使之呈堿性，然后用二氯曱烷反萃取(2x200ml)。合并有才幾萃取液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物，為無色的油，放置后結(jié)晶，得到無色晶體(15.3g，0.07mol，59%)。NMR(CDCI3,400MHz)S:0.93(t，3H),1.62(q，2H)，2.71(q，2H)，2.81(t，2H),3.00(d，1H),3.80(s，3H)，4.30(bs，1H)'4.89(d，1H),6.81(d，1H),6.91(d'1H)，6.93(s，1H)，7.22(t，1H)丄RMS:m/z210.Mpt:50-51oC.'分析實(shí)測(cè)值C，67.47;H,9.02;N'6.450/0.C12H19NO2'0.2H2O理論值C,67.70;H,9.19;N，6.58%.實(shí)施例42-氯-N-[2-羥基-2-(3-甲氧基苯基)乙基]-N-丙基乙酰胺將氫氧化鈉(15.1g，0.38mol)的水(180ml)溶液加入到實(shí)施例3的胺(15.8g，0.OSmol)在二氯曱烷(SOOml)的溶液中，將溶液在室溫下劇烈攪拌。然后加入氯乙酰氯(7."ml,0.09mol)，將反應(yīng)混合物攪拌另外30分鐘。分離各層，水層用二氯曱烷GOOml)反萃取。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物，為無色的油(17.8g，0.06mol,83%)。1HNMR(CDCI3，400MHz)S:0.96(t，3H)，1.62(q，2H)，3.21(q，2H)，3.57-3.71(m,2H)，3.82(s，3H)，4.014.21(bq，1H)，4.16(s，2H)，5.00(m，1H)，6.82(m，1H)，6.91-6.99(m,2H)，7.22(m，1H).LRMS:m/z286.分析實(shí)測(cè)值C，57.38;H,6.95;N,4.67%.C14H20NO3CI.0.33H2O理論值C,57.64;H'7.14;N，4.80%.實(shí)施例56-(3-曱氧基苯基)-4-丙基嗎啉-3-酮將氫氧化鉀(4.2g，0.07mol)、異丙醇(500ral)和實(shí)施例4的酰胺(l7.8g,0.06mol)—起與水(15ml)攪拌成不透明溶液達(dá)2小時(shí)。在真空中濃縮反應(yīng)混合物，將黃色殘余物溶于乙酸乙酯(200ral)。將其用水(200ml)、再用鹽水(200ml)分配。將有機(jī)部分經(jīng)無水疏酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色的油(15.8g，0.06mol，100°/。)。1HNMR(CDCI3,400MHz)S:0.96(t，3H),1.62(m,2H)，3.36(m'2H),3.51(q，2H)'3.81(s,3H),4.30"4.62(bq,2H)'4.79(d,1H),6.85(d,1H)，6.91(d，1H)，6.95(s，1H)，7.29(t，1H).LRMS:m/z272.分析實(shí)測(cè)值C，66.80;H,7.78;N,5.52%.C14H19NO3.0.1H2O.理論值C,66.96;H,7.71;N,5.58%.實(shí)施例62-(3-曱氧基苯基)-4-丙基嗎啉在氮?dú)夥障?，將硼?四氫呋喃配合物(1MTHF溶液)(200ml，0.19mol)歷經(jīng)30分鐘滴加到實(shí)施例5所述的嗎啉-3-酮(15.8g，0.06mol)的無水THF(100ml)溶液中。將反應(yīng)混合物回流達(dá)3小時(shí)，然后冷卻，加入曱醇(30ml)猝滅。然后在真空中濃縮反應(yīng)混合物，將無色殘余物小心地懸浮在4NHC1(aq)(400ml)中，然后回流2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，加入二氯甲烷(200ml)。分離各層，向水層加入碳酸鉀使之呈堿性，然后用二氯甲烷反萃取(3x100ml)。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物，為無色的油(12.51g，0.05mol，84%)。H剛R(CDCI400MHz)S:0.95(t,3H)，1.59(q，2H)'2.05(t，1H),2.23(t，1H)，2.40(t，2H),2.81(d,1H),2.98(d,1H),3.80(s,3H),3.85(t，1H)，4.05(d,1H)，4.60(d,1H),6.81(d,1H),6.91(d'1H),7.21(t，1H),7.23(s，1H).LRMS:m/z236.分析實(shí)測(cè)值C,68.94;H'8.80;N,5.79%.C14H21NO2.0.5H2O理論值C,68.82;H，9.08;N，5.73%.實(shí)施例7AR-(-)-3-(4-丙基嗎啉-2-基)苯酚實(shí)施例7BS-(+)-3-(4-丙基嗎啉-2-基)苯酚將氫溴酸(250ml)和實(shí)施例6的茴香醚(8.62g，0.03mol)—起加熱至回流達(dá)l小時(shí)。冷卻后，將反應(yīng)混合物用水(100ml)稀釋，然后加入NH4OH(20ral)中和。然后用二氯甲烷萃取(2x100ml)黃色不透明溶液。合并有機(jī)萃取液，然后經(jīng)無水石克酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物的外消旋混合物，為黃色的油(7.78g，0.03fflo1,96%)。借助手性色譜分離對(duì)映體(ChiralpakAD250*20mm柱)，用己烷異丙醇二乙胺(70:30:0.05)洗脫，得到對(duì)映體1(ee>99.5%)和對(duì)映體2(ee〉99%)。每種對(duì)映體經(jīng)過二氧化硅柱色譜純化，用二氯曱烷甲醇(95:5)洗脫，得到對(duì)映體1(7a)(3.02g，0.014mol，39%)和對(duì)映體2(7b)(3.15g，0.014mol，40%),為無色的油。對(duì)映體1(7a):1HNMR(CDC13，400MHz)5:0.96(t,3H),1.60(q，2H),2.13(t,1H),2.31(t，1H)，2.41(t,2H),2.85(d,1H),3.02(d,1H)'3.90(t,1H),4.02(dd，1H)，4.60(d，1H),6.78(d,1H),6.80(s，1H)'6.91(d,1H)，7.20(t，1H).LRMS:m/z222(M-H+).對(duì)映體2(7b):1HNMR(CDCI3,400MHz)S:0.96(t，3H),1.60(q，2H》2.13(t,1H),2.31(t，-1H),2.41(t，2H),2.85(d,1H),3.02(d,1H)，3.90(t，1H)'4.02(dd，1H)，4.60(d，1H)'6.78(d'1H)，6.80(s,化)，6.91(d，1H)，7.20(t'1H).LRMS:m/z222(M-實(shí)施例8R-(_)-3-(4-丙基嗎啉-2-基)苯酚鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>將實(shí)施例7的對(duì)映體1(7a)(3.OOg，0.014raol)溶于二乙醚a(bǔ)80mi)，加入氯化氫(2.OM二乙醚溶液)(10ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后潷析溶劑，在真空中干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(3.115g，0.012mol，90%)。1HNMR(CD3OD，400MHz)S:1.06(t，3H)，1.81(m'2H)，3.02(t,1H),3.16(t，2H)，3.20(t,1H)，3.60(t，2H)，4.01(t，1H)，4.26(d，1H)'4.71(d,1H),6.78(d，1H)'6.82(s,1H),6.83(d，1H),7.21(t，1H).LRMS:m/z222(M-H+).分析實(shí)測(cè)值C,59.74;H，7.98;N，5.25%.C13H19N02.CU8H20理論值C,59.82;H，7.86;N，5.37%.aD=-5.660(Methanol10.6mg/10ml).使標(biāo)題化合物樣品借助蒸汽擴(kuò)散從甲醇二乙醚混合物中重結(jié)晶，得到X-射線晶體結(jié)構(gòu)。借助Flack1的方法從衍射數(shù)據(jù)確定標(biāo)題化合物的絕對(duì)立體化學(xué)，顯示具有R構(gòu)型。參考文獻(xiàn)l:H.D.FLACK，ACTACRYST.1983，439，876-881實(shí)施例92-氨基-l-(3，5-二曱氧基苯基)乙醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>遵循與實(shí)施例1相同的方法，從3,5-二甲氧基苯甲醛(5.00g，0.03mol)開始制備。在6MHC1(aq)中回流后，將反應(yīng)混合物冷卻，用二乙醚萃取(2x80ml)。棄去有機(jī)層，向水層加入碳酸鉀堿化。水性殘余物然后用乙酸乙酯萃取(3x70ml)。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色油(3.47g0.OlSmol，59%)。1HNMR(CD3OD，400MHz)5:2.77—2.86(m,2H),3.78(s,6H)，4.60(m，1H)，6.38(s'1H),6.52(s，2H).LRMS:m/z198(M-H+),實(shí)施例10N-[2-(3，5-二甲氧基苯基)_2-羥基乙基]丙酰胺遵循與實(shí)施例2相同的方法，從實(shí)施例9所述胺(3.41g，0.017mol)開始制備。粗反應(yīng)混合物經(jīng)過二氧化硅柱色譜純化，用二氯曱烷甲醇(95:5)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色油(3.08g，0.012mol，70%)。NMR(CDCI3，糊MHz)S:1.18(m，3H)，'2.24(m，2H),3.34(m，1H)，3.68(m,1H),3.81(s,6H),4.80(dd，1H)，5.95(bs，1H)，6.39(s，1H)，6.51(s，2H).LRMS:m/z252(M-hT).實(shí)施例11遵循實(shí)施例3的方法，從實(shí)施例10所述酰胺(3.06g,0.012mol)開始制備，得到標(biāo)題化合物，為橙色的油(2.72g,0.Ollmol，94%)。1HNMR(CD3OD，400MHz)5:0.95(t，3H)，1.56(m,2H)，2.61(m，2H),2.77(d,2H)，3.78(s，6H),4.70(t，1H)，6.38(s'1H),6.51(s，2H).LRMS:m/z240(M-H+).l-(3，5-二甲氧基苯基)-2-丙基氨基乙醇實(shí)施例122-氯-N-[2-(3，5-二曱氧基苯基)-2-羥基乙基]-N-丙基乙酰胺遵循與實(shí)施例4相同的方法，從實(shí)施例11所述胺(2.70g0.Ollmol)開始制備，得到標(biāo)題化合物，為黃色的油(3.56g，0.Ollmol100%)。1HNMR(CDCI3,400MHz)S:0.92(t，3H),1.61(m,2H)，3.20(m，2H)，3.51—3.64(m，2H)，3.80(d，6H),4.13(s，2H)，4.95(m,1H)，6.40(m,1H),6.55(s,2H).LRMS:m/z316(M-H+).實(shí)施例136-(3，5-二甲氧基苯基)-4-丙基嗎啉-3-酮遵循與實(shí)施例5相同的方法，從實(shí)施例12所述酰胺(3.54g0.Ollmol)開始制備，得到標(biāo)題化合物，為黃色的油(2.44g，0.0Q9mo13.30(m,2H)，3.49(m，2H)，3.80(s，6H)，4.30(d,1H),4.42(d,1H),4.73(dd,1H)，6.42(s,1H),6.53(s'2H).LRMS:m/z280(關(guān)+).實(shí)施例142-(3，5-二曱氧基苯基)-4-丙基嗎啉78%)。HNMR(CDC13，400MHz)5:0.94(t,3H)，1.61(m，2H),<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>遵循實(shí)施例6的方法，從實(shí)施例13所述酰胺(2.42g，0.009mol)開始制備。在6MHC1(aq)中回流后，將冷卻了的反應(yīng)混合物用二乙醚萃取(2x80ml)。棄去有機(jī)層，向水層加入碳酸鉀堿化。水性殘余物然后用乙酸乙酯萃取(3x80ral)，合并有機(jī)萃取液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，然后在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淡橙色油(2.14g，0.008mol，93%)。1HNMR(CD3OD,400MHz)5:0.95(t'3H),1.58(m,2H)，2.01(m，化)，2.22(dt，1H)，2.38(t'2H)，2.83(d,1H)，2.93(d,1H),3.78(m，7H),4.01(dd，1H)，4.45(dd,1H)，6.39(s，1H)，6.49(s，2H).LRMS:m/z266(M-H+).實(shí)施例15AR-5-(4-丙基嗎啉-2-基)苯-1，3-二酚實(shí)施例15BS-5-(4-丙基嗎啉-2-基)笨-1，3-二酚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>遵循與實(shí)施例7相同的途徑，從實(shí)施例14所述3，5-二甲氧基苯基化合物(1.00g，0.004mol)開始制備，得到標(biāo)題所示外消旋化合物，為褐色的油(145mg，0.61mmo1，16°/。)。借助手性色鐠分離對(duì)映體(ChiralpakAD250*20mm柱)，用己烷異丙醇(80:20)洗脫，得到對(duì)映體l(15a)(5.2mg)(ee>98.94%)和對(duì)映體2(15b)(5.lmg)(ee>96.46%),為褐色的油。對(duì)映體l(15a):1HNMR(CD3OD,400MHz)S:0.96(t，3H)，1.58(m，2H)，2.01(t，1H)'2.20(dt，1H),2.37(t'2H),2.81-2.92(m,2H),3.89(dt,1H)，3.99(dd，1H)，4.38(dd,1H)，6.18(t，1H)，6.26(s,2H).LRMS:m/z238(M-H+).對(duì)映體2(15b):1HNMR(CD3OD,400MHz)5:0.95(t，3H)，1.58(m，2H),2.01(t，1H)，2.20(dt,1H),2.38(t,2H),2.80-2.92(q,2H)，3.78(dt'1H)，3.98(dd,1H)，4.38(dd,1H),6.18(s，1H)，6.25(s'2H).LRMS:m/z238(M-H+).實(shí)施例164-氟-3-甲氧基苯甲酪在氮?dú)夥障?，?4_氟-3-甲氧基苯基)甲醇(5.00g,0.03mol)和二氧化錳(33.化，0.S8mol)在二氯甲烷(100ml)中、在輕微回流下攪拌16小時(shí)。然后將冷卻了的反應(yīng)混合物通過arbacel過濾，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(4.18g,0.027mol，85%)。1HNMR(CDCI3，400MHz)S:3.96(s'3H)，7.23(d，1H)，7.43(m,1H),7.50(d'1H)9.91(s，1H).Mpt:61-630C.分析實(shí)測(cè)值C，62.18;H,4,54%.C8H7F02理論值C,62.34;H，4.58%.實(shí)施例172-氨基-1-"-氟-3-甲氧基苯基)乙醇遵循與實(shí)施例1相同的方法，從4-氟-3-曱氧基苯甲醛(4.17g，0.03fliol)開始制備。在6MHC1(aq)中回流后，將反應(yīng)混合物冷卻，用二乙醚萃取(2x60ml)。棄去有機(jī)層，向水層加入碳酸鉀堿化。水性殘余物然后用乙酸乙酯萃取(3x80ral)。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物，為橙色的油(2.36g:0.013mol，47%W,R(CD3OD,400MHz)5:2.80—2.91(m，2H),3.86(s,3H)，4.64(m，1H),6.89(m，1H)，7.03(t，1H),7.11(dd,1H).LRMS:m/z'^186(M-H+).實(shí)施例18N-[2-(4-氟-3-曱氧基苯基)-2-羥基乙基]丙酰胺遵循與實(shí)施例2相同的方法，從實(shí)施例17所述胺(1.32g，0.007mol)開始制備。粗反應(yīng)混合物經(jīng)過二氧化硅柱色譜純化，用乙酸乙酯戊烷(2:1)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為黃色的油，放置后結(jié)晶(0.59g，0.002mol,35%)。1HNMR(CDCl3,400MHz)S:1.18(t，3H),2.24(q，2H),2.58(bs，1H)，3.34(m，1H),3.63(m,1H)，3.88(s,3H)，4.82(dd，1H),5.98(bs,1H)'6.82(m，1H)，7.01(m，2H).LRMS:m/z242(M-H+).實(shí)施例19l-(4-氟-3-曱氧基苯基)-2-丙基氨基乙醇遵循與實(shí)施例3相同的方法，從實(shí)施例18所述酰胺(585mg，2.42mmol)開始制備。在6MHC1(aq)中回流后，將反應(yīng)混合物冷卻，用二乙醚萃取(2x50ml)。棄去有機(jī)層，向水層加入碳酸鉀堿化。水性殘余物然后用乙酸乙酯萃取(3x50ml)。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色油(448mg1.97mmol，81%)。1HNMR(CD3OD，400MHz)5:0.96(t,3H),1.58(m，2H)，2.63(m,2H)，2.79(d，2H)，3.96(s,3H)，4.7f(t,1H),6.90(m，1H),7.03(t，1H)，7.11(d，1H).LRMS:m/z228(M-H+).實(shí)施例202-氯-N-[2-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2-羥基乙基]-N-丙基乙酰胺遵循與實(shí)施例4相同的方法，從實(shí)施例19所述胺(0.84g，4.OOmmol)開始制備，得到標(biāo)題化合物，為黃色的油(O.97g，3.OOmraol,87%)。LRMS:m/z304(M-H+)。粗品即可使用。實(shí)施例216-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-丙基嗎啉-3-酮遵循與實(shí)施例5相同的方法，從實(shí)施例20所述酰胺(0.96g3.OOramol)開始制備，得到標(biāo)題化合物，為黃色的油(0.64g，2.40睡175%)。1HNMR(CDCI3，400MHz)5:0.94(t，3H)，1.62(m,2H),3.33(m，2H)，3.48(m,2H),3.91(s，3H)，4.34(d,1H)，4.43(d，1H)，4.76(dd，1H),6.85(m'1H)，7.01-7.08(m,2H).LRMS:m/z268(M-H+).實(shí)施例222-(4-氟-3-甲氧基苯基)-4-丙基嗎啉遵循與實(shí)施例6相同的方法，從實(shí)施例21所述嗎啉-3-酮(633mg，2.37mmol)開始制備。在6MHC1(aq)中回流后，將反應(yīng)混合物冷卻，用二乙醚萃取(2x20ral)。棄去有機(jī)層，向水層加入碳酸鉀堿化。水性殘余物然后用乙酸乙酯萃取(3x20ml)。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色的油(552mg，400MHz)5:0.95(t'3H),1.58(m，2H),2.02(t，1H),2.22(dt,1H),2.38(t,2H)2.85(d,1H),2.93(d,1H)'3.80(m，1H)'3.84(s，3H)，4.01(dd'1H)，4.50(dd,1H),6.88(m,1H),7.02(t,1H)，7.09(d,1H).LRMS:m/z254(M-H+).實(shí)施例23AR-(+)-2-氟-5-(4-丙基嗎啉-2-基)苯酚實(shí)施例23BS-(-)-2-氟-5-(4-丙基嗎啉-2-基)苯酚遵循與實(shí)施例7相同的方法制備，從實(shí)施例22所述茴香醚(200mg，0.789ramol)開始制備。粗反應(yīng)混合物經(jīng)過二氧化硅柱色譜純化，用二氯甲烷甲醇(90:IO)洗脫，得到標(biāo)題所示外消旋化合物，為深黃色粘性油(149mg，0.62mmo1，79%)。借助手性色譜分離對(duì)映體(ChiralpakAD25(^20mm柱)，用己烷異丙醇(90:10)洗脫，得到對(duì)映體1(23a)，為不透明油(15mg)(ee〉99.5%),和對(duì)映體2(23b),為結(jié)晶性固體(16mg)(ee>99%)。對(duì)映體1(23a):1H國R(CD3OD,400MHz)S:0.95(t，3H)'1.58(m,2H),2.01(t，1H)，2.21(dt,1H)，2.37(t,2H)'2,82-2.97(bq，2H)，3.78(dt，1H),3.99(dd，1H),4.43(d，1H),6.78(m，1H),6.89-7.01(m，2H).LRMS:m/z240(M-H+).aD=+0.91(Ethanol"l.10mg/ml).對(duì)映體2(23b):1HNMR(CD3OD,400MHz)5:0.96(t，3H)，1.58(m，2H),2.01(t，1H),2.22(dt,1H),2.38(t,2H),2.78(dd，2H)，3.78(dt，1H),4.00(dd,1H)，4.43(dd，1H)，6.78(m，1H)，6.91(d,1H)，6.98(t,1H).LRMS:m/z240(M-H+).ctD=-0.40(EthanolI.OOmg/ml).2.18mmol，92%)。HNMR(CD3OD實(shí)施例242-氨基-1-(4-節(jié)氧基苯基)乙醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>將氰化鉀(20.1^,0.Slmol)和氯化銨a6.4g，0.31raol)溶于水(60ml)，向其中加入4-節(jié)氧基苯甲醛(32.9g，0.155mol)，繼之以二乙醚(100ml)。將反應(yīng)混合物在室溫下劇烈攪拌48小時(shí)，然后用乙酸乙酯萃取(2x200ral)。合并有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮，得到氰醇中間體，為黃色固體(34.2g，0.14rao1，90%)。然后將氰醇溶于無水THF(300ml)，加入硼烷-甲基硫配合物(26.6ml，0.28mol)。將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，然后用甲醇(50ml)猝滅。加入水(50ml),繼之以濃HC1(40ml),將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)直至放熱停止。然后在真空中濃縮反應(yīng)混合物，殘余物用水(100ml)稀釋。然后向水溶液加入NH4OH(30ml)堿化，用乙酸乙酯萃取(3x150ml)。將有機(jī)萃取液經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(24.8g，0.lOmol，73%)。1HNMR(CDCI3，400MHz)S:1.62(bs,3H),2.81(dd,1H)，2.99(d，1H)，4.61(q，1H),5.07(s，2H)'6.95(d，2H),7.22-7.45(m,7H),LRMS:m/z244(M-H+).實(shí)施例25N-[2-(4-千氧基苯基)-2-羥基乙基]丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>將實(shí)施例24所述胺(24.8g，0.10mol)溶于二氯甲烷(700ml)，向其中加入三乙胺(20.86ml，0.15mol)。將反應(yīng)混合物攪拌，冷卻至0°C，然后滴加丙酰氯(7.12ml，0.082mol)。使反應(yīng)〉,合物歷經(jīng)16小時(shí)溫?zé)嶂潦覝兀缓笥?MHC1(aq)(20ml)和水(100ml)猝滅。反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取(3x200ml)，合并有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物，為澄清粘性樹膠(27.5g，0.092mol，90%)。1HNMR(CDCI3，400MHz)S:1.10(t'3H),2.19(q,2H)，3.32-3.43(m，4H)，4,81(s，2H)，5.11(m，1H),6.99(d，2H),7.25-7.42(m，7H).LRMS:m/z298(M4T).實(shí)施例261-(4-節(jié)氧基苯基)-2-丙基氨基乙醇向?qū)嵤├?5所述酰胺(27.5g，0.092mol)的無水THF(100ml)溶液加入硼烷-曱基硫配合物(17.5ml，0.18mol),將反應(yīng)混合物在回流下攪拌2小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻，然后用曱醇(30ml)猝滅。加入水(50ml)和濃HCl(35ml)，將反應(yīng)混合物攪拌直至不再冒泡，然后在真空中濃縮。向殘余物加入水(250ml),然后加入NIU)H(30ml)堿化。水層用乙酸乙酯萃取(3x200ml),合并有機(jī)萃取液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(26.lg，0.09mol，99%)。1HNMR(CD3OD，400MHz)5:0.95(t,3H)，1.58(q'2H)，2.62(m，2H)，2.81(m,2H),4.72(dd，1H)，5.05(s，2H)，6.95(d,2H),7.24(m，3H),7.35(t'2H),7.41(d,2H).LRMS:m/z286(M-H+).實(shí)施例276-(4-芐氧基苯基)-4-丙基嗎啉-3-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>將氫氧化鈉(22.5g，0.56mol)的水(100ml)溶液加入到實(shí)施例26所述胺(26.Og，Q.09mol)的二氯曱烷(400ml)溶液中，將溶液在室溫下劇烈攪拌。然后加入氯乙酰氯(8.6ml，0.llmol)，將反應(yīng)混合物攪拌另外60分鐘。分離各層，水層用二氯甲烷(200ml)再萃取。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮，得到無色的油。將氫氧化鉀(15.Og，0.27mol)、異丙醇(400ml)和無色的油殘余物一起與水(30ral)攪拌成不透明溶液達(dá)2小時(shí)。在真空中濃縮反應(yīng)混合物，將黃色殘余物溶于乙酸乙酯(200ml)。將其用水(200ml)、再用鹽水(200ral)分配。將有機(jī)部分經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(19.9g，0.06mol,67%)。1HNMR(CDCI3,400MHz)S:0.95(t,3H),1.62(m，2H)，3.34(m,2H)，3.51(m，2H)，4.32(d,1H)，4.41(d，1H),4.72(dd，1H)，5.04(s，2H),6.98(d'2H),7.31-7.43(m,7H).LRMS:m/z326(M-H+).實(shí)施例282-(4-芐氧基苯基)-4-丙基嗎啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>遵循與實(shí)施例26相同的方法，從實(shí)施例27所述嗎啉-3-酮(19.9g0.061mol)開始制備，得到標(biāo)題化合物，為無色的油(17g，0.055mol90%)。HNMR(CDCI3，400MHz)&0.95(t，3H)，1,55(q,2H),2.06(t，1H)'2.21(dt'1H),2.35(dd,2H),2.80(d,1H)，2.91(d，1H)，3.82(dt,1H)，4.02(dd,1H),4.52(dd，1H)，5.05(s，2H),6.98(t，2H)，7.24-7.42(m，7H).LRMS:m/z312(M-H+).實(shí)施例294-(4-丙基嗎啉-2-基)苯酚將實(shí)施例28所述千基醚(3.0g，9.64mmol)溶于曱醇(150ml)，加入10。/。披鈀碳(800mg)。將反應(yīng)混合物攪拌幾分鐘，然后分批加入甲酸銨(6.17g，96.4mmo1)。將反應(yīng)混合物小心地加熱至80°C，直至不再放出氣體。冷卻后，將反應(yīng)混合物通過arbacel過濾，用曱醇(50ml)洗滌，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶性固體(1.51g，6.83隱1,71%)。1H,R(CDCI3，400MHz)5:0.91(t,3H),1.58(q，2H)'2.10(t，1H),2.22(t，1H)，2.40(dd'2H),2.81(d，1H),2.93(d，1H)，3.85(t,1H),4.02(dd，1H)'4.57(d,1H),6.79(d'2H),7.21(d'2H).LRMS:m/z222(M-H+).實(shí)施例302-溴-4-(4-丙基嗎啉-2-基)苯酚向?qū)嵤├?9所述苯酚(200mg，0.9mmo1)的二氯甲烷(5ml)溶液加入N-溴琥珀酰亞胺(161mg，0.9mmo1)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌55分鐘，然后在真空中濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過二氧化硅柱色鐠純化，用二氯甲烷甲醇(95:5)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫(117.5mg，0.39ram6l，44%)。1HNMR(CDCI3，400MHz)5:0.96(t，3H)，1.59(q，2H),2.03(t，1H)，2.23(t'1H),2.40(t，2H)，2.81(d，1H),2.98(d，1H),3.82(t,1H),4.01(d，1H),4.56(d，1H),6.96(d,1H),7.20(d，1H),7.49(s，1H).LRMS:m/z幼2(M-H+,Brisotope).實(shí)施例312-(4-千氧基-3-溴苯基)-4-丙基嗎啉在氮?dú)夥障?，向?qū)嵤├?0所述苯酚(117.5mg，0.39ramol)的無水DMF(10ml)溶液加入碳酸鉀(75mg,0.54mmo1)和節(jié)基溴(0.07ml，0.54咖o1)。將反應(yīng)混合物加熱至150°C達(dá)48小時(shí)。冷卻后，在真空中濃縮反應(yīng)混合物，使殘余物在乙酸乙酯(5Ora1)與水(50m1)之間分配。然后用乙酸乙酯再萃取(2x20ml)水層。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮，得到粗產(chǎn)物，為褐色的油。經(jīng)過二氧化硅柱色譜純化，用二氯曱烷甲醇(98:2)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為無色的油(153mg，0.39mmo1，100%)。1HNMR(CDCI3，400MHz)5:0，93(t,3H)，1.56(q，2H)'2.05(t,1H),2.25(t,1H),2.37(t'2H),2.82(d,1H),2.92(d,1H),3.85(t，1H),4.02(d，1H),4.52(d，1H),5.15(s，2H),6.87(d，1H)'7.20(d'1H),7.30(d,1H),7.37(t,2H),7.45(d,2H),7.58(s，1H).LRMS:m/z392(M-H+).實(shí)施例322-千氧基-5-(4-丙基嗎啉-2-基)苯曱酸甲基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>向?qū)嵤├?1所述溴化物(153mg，0.39咖o1)的無水DMF(4ml)溶液加入三乙胺(2.lml，0.78mmol)和曱醇(2ral),將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。加入[l，1，-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷的配合物(l:l)U6mg，0.02咖o1)，然后向反應(yīng)混合物通入一氧化碳(g)(3只充氣氣嚢)。在一氧化碳?xì)夥障聦⒎磻?yīng)混合物加熱至100°C達(dá)16小時(shí)。冷卻后，在真空中濃縮反應(yīng)混合物，使殘余物在乙酸乙酯(25ml)與水(20ml)之間分配。分離有機(jī)層，用鹽水(20ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮，得到黑色固體。經(jīng)過二氧化硅柱色譜純化，用二氯甲烷甲醇氨(90:10:l)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為無色的油(105mg，0.28mmo1，73%)。3H),1.60(m，2H)，2.18(s,4H),2.43(m,2H)，3.00(m,2H)'3.90(s,3H),4.04d，1H),5.18(s,2H),5.97(d,1H),7.26-7.47(m,6H),7.82(s,1H).LRMS:m/z370向?qū)嵤├?2所述甲基酯(105邁g，0.28mmol)的甲醇(5ml)溶液加入10y。氫氧化鈉(aq)(15ml),將乳白色懸液回流2小時(shí)。將現(xiàn)為無色的反應(yīng)混合物冷卻，然后加入2MHC1(aq)(幾滴)中和。然后在真空中濃縮反應(yīng)混合物，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(99mg，0.28mino1，100%)。LRMS:m/z355(M-H+)。該物質(zhì)以粗產(chǎn)物形式直接用于實(shí)施例34。實(shí)施例342-芐氧基-5-(4-丙基嗎啉-2-基)苯甲酰胺HNMR(CDCI3,400MHz)5:0.94(t(M-H+).實(shí)施例332-千氧基-5-(4-丙基嗎啉-2-基)苯曱酸向?qū)嵤├?3所述粗苯曱酸(99mg，0.28mmol)加入亞硫酰氯(5ml),將反應(yīng)混合物加熱至50。C達(dá)2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，在真空中除去過量亞硫酰氯。然后將殘余物溶于二氯甲烷(10ml),向反應(yīng)混合物通入氨(g)達(dá)10分鐘。將所得懸液在室溫下攪拌1小時(shí)，然后在真空中濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過二氧化硅柱色譜純化，用二氯曱烷甲醇氨(95:5:0.5)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(88mg，0.25mmo1，90%)。""hNMR(CDCI3，400MHz)S:0.94(t,3H)，1.59(m,2H),2.15-2.42(m'4H)，2.87(m，1H),3.03(m,1H),3.96(m，1H)，4.02(d，1H)，4.67(m,1H)，5.19(s,2H)，5.72(m，1H),7.04(d,1H),7.41(m，5H),7.50(d,1H)，7.70(m,1H)，8.21(s，1H).LRMS:m/z355(M-H+).實(shí)施例352-羥基-5-(4-丙基嗎啉-2-基)苯曱酰胺利用與實(shí)施例29相同的方法，從實(shí)施例34所述節(jié)基酯(80mg,0.22mmo1)開始制備，得到標(biāo)題化合物，為灰白色固體(56mg，0.21咖o12H),2.13(t，1H)，2.29(t,1H),2.42(m，2H),2.88(d,1H)，2.97(d,1H)，3.81(t，1H),4.00(d,1H),4.49(d，1H)'6.87(d，1H)，7.42(d，1H)，7.78(s,1H).LRMS:m/z265(M-H+).實(shí)施例3696%)。HNMR(CD3OD,400MHz)S:0.95(t，3H)，1.55(m2-硝基-4-(4-丙基嗎啉-2-基)苯酚o，O，N、將實(shí)施例29所述苯酚(100mg，0.45mmo1)溶于硝酸水(1:3)(2ffll)，在室溫下攪拌10分鐘。然后將反應(yīng)混合物用水(5ffll)稀釋，用NH40H(lml)堿化，然后用乙酸乙酯萃取(3xl0ml)。合并有機(jī)萃取液,經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(95mg，0.35咖o1，79%)。，HNMR(CDCI3'400MHz)S:0.97(t3H),1.33(t，2H)，1.43-1.79(bm，4H)，2.02(d,3H),4.06(m,2H)'7.17(d'1H),7.60(d、1H)，8.16(s，1H),10.55(bs,1H).LRMS:m/z267(M-H+).實(shí)施例372-氨基-4-(4-丙基嗎啉-2-基)苯酚向?qū)嵤├?6所述硝基化合物(95mg，0.35mmol)的乙醇(10ml)溶液加入10%披鈀碳(50mg)和甲酸銨(100rag，XS)。將反應(yīng)混合物輕微加熱至70。C，在該溫度下保持l小時(shí)，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物通過arbacel過濾，先用乙醇(20ml)、再用二氯曱烷(20ml)洗滌。合并有機(jī)洗滌液，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(65mg，0.28mmo1，78%)。1HNMR(CDCl3,400MHz)5:0.91(t，3H),1.55(m,2H)，2.12(t,1H),2.25(dt,1H),2.40(t，2H)，2.81-2.92(dd，2H),3.82(t，1H)，4.00(d，1H)，4.42(d，1H),6.60(m'2H)，6.71(s，1H).LRMS:m/z237(M-H+).實(shí)施例385-溴-2-(2，5-二甲基吡咯-l-基)吡啶將5-溴吡啶-2-基-胺(13.8g，0.08mol)、丙酮基丙酮(14.lml，0.12mol)和對(duì)-甲苯磺酸(100mg)溶于曱苯(180ral)，在DeanStark條件下回流14小時(shí)。冷卻后，將褐色溶液倒入水(200ml)中，用甲苯萃取(2x200ml)。合并有機(jī)萃取液，用鹽水(50ml)洗滌，然后經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮，得到粗產(chǎn)物。經(jīng)過二氧化硅柱色鐠純化，用乙酸乙酯戊烷(l:3)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為褐色的油(18.4g,0.073mol，92%)。1HNMR(CDCI3，400MHz)5:2.18(s,6H)'5.90(s，2H),7."(d,1H),7.92(d'1H)，8.62(s，1H).LRMS:m/z253(M-H+,Brisotope).實(shí)施例392-氯-1-[6-(2，5-二甲基吡咯-l-基)吡啶-3-基]乙酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>在-78。C下，向?qū)嵤├?8所述溴代吡啶(2g，8.Oramol)的無水THF(30ml)溶液歷經(jīng)20分鐘滴加丁基鋰(2.5M己烷溶液)(3.5ml,8.8mmo1)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后滴加2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(1.2g，8.8mmo1)的無水THF(20ml)溶液，保持溫度為-78°C。繼續(xù)在該溫度下攪拌30分鐘，然后加入1MHC1(aq)(50ml)，使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍７蛛x有機(jī)層，水層用乙酸乙酯(56ml)洗滌。合并有機(jī)層，然后用3MNa0H(aq)(10ml)和鹽水(10ml)洗滌，再經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮，得到粗的標(biāo)題化合物，為褐色的油(1.34g，5.4mmo1，67°/。)。1HNMR(CDCI3,400MHz)S:2.20(s，6H)，4.68(s，2H)，5.92(s'+2H),7.32(d，1H),8.38(d，1H),9.16(s,1H).LRMS:m/z249(M-H).實(shí)施例402-(2，5-二甲基吡咯-l-基)-5-環(huán)氧乙烷基吡啶向冷卻至0°C的、實(shí)施例39所述酮(1.34g，5.4mmol)溶于無水THF(20ml)的溶液分批加入硼氬化鈉(308mg,8.lmmol)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，然后加入3MNaOH(aq)(10ml)，繼續(xù)攪拌另外16小時(shí)。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取(2x20ml)，合并有機(jī)萃取液，用鹽水(5ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂千燥，過濾，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過二氧化硅柱色i普純化，用乙酸乙酯戊烷(l:5)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為無色的油(900mg，4.2mmol,78%)。1HNMR(CDC13，400MHz)S:2.13(s,6H),2.91(dd,1H)，3.25(t，1H)，3.98(t'1H)'5.90(s，2H),7.20(d，1H)，7.62(dd，1H),8.58(s，尊LRMS:m/z215(M-H+).實(shí)施例411-[6-(2，5-二甲基吡咯-l-基)吡啶-3-基]-2-丙基氨基乙醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>向?qū)嵤├?0所述環(huán)氧化物(900mg，4.2mmol)的DMSO(5ml)溶液加入丙胺(4ml，4.8咖o1)，將反應(yīng)混合物加熱至40。C達(dá)4天。然后將反應(yīng)混合物冷卻，加入3MHC1(aq)(10ml)和水(10ml)，再用二乙醚洗滌(2xl0ml)。棄去該有機(jī)層。水層用NIU)H(5ml)堿化，用乙酸乙酯萃取(3x10ml)。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物，為油(1.15g，4.2咖o1，100%)。(CDCI3，400MHz)5:0.93(t'3H),1.62(m，2H),2.11(s，6H)，2.69-2.82(m,3H),3.06(dd，1H)，3.60(bs，2H),4.92(dd，1H),5.84(s,2H)，7.20(d，1H)，7.88(d,1H),8.61(s，1H).LRMS:m/z274(M-H+).實(shí)施例426-[6-(2，5-二甲基吡咯-1-基)吡啶-3-基]-4-丙基嗎啉-3-酮遵循與實(shí)施例27相同的方法，從實(shí)施例41所述胺(l.15g，4.2讓ol)開始制備。經(jīng)過二氧化硅柱色鐠純化，用二氯甲烷甲醇(98:2)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為褐色的膜(191mg，0.61mmo1,14%)。1HNMR(CDCI3,400MHz)S:0.97(t，3H)，1.65(m,2H),2.13(s，6H),3.38(m'1H),.3.42-3.56(m,2H),6.61(t，1H)，4.35(d,1H)，4.45(d'1H)，4.91(dd,1H)，6.91(s，2H),7.22(d,1H)'7.89(d，1H)，8.61(s,1H).LRMS:m/z314(M-H+).實(shí)施例436-[6-(2，5-二甲基吡咯-l-基)吡啶-3-基]-4-丙基嗎啉向?qū)嵤├?2所述嗎啉-3-酮(191mg，0.61mmol)的無水THF(5ml)HNMR溶液加入氬化鋁鋰(1M二乙醚溶液)(1.25ml，0.61mmol),將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂粱亓鬟_(dá)2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后加入1MNaOH(1.25ml),得到白色沉淀。將反應(yīng)混合物過濾，在真空中濃縮。棄去白色固體。濃縮濾液，經(jīng)過二氧化硅柱色譜純化，用二氯曱烷甲醇(95:5)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色的膜(108mg，0.36mmol，(q,2H),2.10(s，6H),2.15(m,1H)'2,29(dt,1H)'2.40(t,2H)，2.82(d，1H)，3.02(d，1H),3.90(t,1H)，4.08(d,1H)，4.71(d，1H),5.89(s，2H),7.20(d，1H),7.81(d,1H),8.60(s,1H).LRMS:m/z300(M-H+).實(shí)施例44A和44B5-(4-丙基嗎啉-2-基)吡啶-2-基胺向?qū)嵤├?3所述2，5-二甲基吡咯(45mg,0.15mmo1)的乙醇(3ml)溶液加入鹽酸羥胺(52mg,0.75mmo1),將反應(yīng)混合物加熱至80°C達(dá)20小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過二氧化硅柱色i普純化，用二氯曱烷曱醇氨(90:10:l)洗脫，得到外消旋化合物，為無色的膜(31mg,0.14mmo1，94%)。1HNMR(CDCI3，400MHz)S:0.92(t，3H)，1.60(m，2H)，2."(t'1H)，2.25(dt'1H),2.41(t，2H),2.82-2.91(dd,2H),3.89(dt,1H),4.01(dd，1H),4.57(bd，3H)，6.49(d,1H)，7.42(d'1H)，8.02(s，1H).LRMS:m/z222(M-H+).借助手性HPLC將該外消旋產(chǎn)物樣品(58Omg)分離為它的對(duì)映體。所用條件ChiralpakAD柱(250x21.2mm)，洗脫劑甲醇乙醇(1:1)，流速15mL/min。得到較快洗脫的對(duì)映體實(shí)施例44A(保留時(shí)間8.3min)，〉99%ee.NMR(CDC13，400MHz)與外消旋物相同.LRMS:m/z222.分析實(shí)測(cè)59%)。HNMR(CDC13，400MHz)5:0.92(t，3H)，1.61C,63.54;H，8.60;N，18.38%.C12H19N30.3H20理論值C，63.58;H,8.71;N，18.53%.[a]6-2.1(c=0.12，MeOH);[a]6-8.9(c=0.12，MeOH).得到較慢洗脫的對(duì)映體實(shí)施例44B(保留時(shí)間9.4min)，>98.9%ee.HNMR(CDC13，400MHz)與外消旋物相同.LRMS:m/z222.分析實(shí)測(cè)C，63.53;H，8.57;N，18.36%.C12H19N30.3H20理論值C,63.58;H，8.71;N，18.53%.[a]25"6+2.4(c=0.12，MeOH);[a]25"6+7.2(c=0.12，MeOH).實(shí)施例452-乙基-6-(3-曱氧基-苯基)-4-丙基-嗎啉-3-酮將氫氧化鈉(O.48g,12.0咖ol)的水(2ml)溶液加入到實(shí)施例3所述產(chǎn)物(O.50g，2.4mmol)的二氯曱烷(5ml)溶液中，將混合物在室溫下攪拌。然后滴加2-氯丁酰氯(0.28ral，2.87mmo1)，將反應(yīng)混合物攪拌60小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(10ml)稀釋，分離水層。將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮，得到粗產(chǎn)物，為澄清的油(含有環(huán)化與未環(huán)化產(chǎn)物的混合物)(0.57g)。LRMS:m/z314(未環(huán)化產(chǎn)物的M-H+)，296(少量水的M-H+)，278(環(huán)化產(chǎn)物的M-H+)。將氫氧化鉀(O.13g，2.20mmo1)溶于水(lml)，加入到粗產(chǎn)物(0.57g，1.83mmol)的異丙醇(5ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后在真空中蒸發(fā)有機(jī)溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯(10ml)，分離水層。將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮，得到粗產(chǎn)物，為油。殘余物經(jīng)過二氧化硅柱色語純化，用乙酸乙酯戊烷(l:5至1:1)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為澄清的油(326mg，1.17mmo1，49%),為非對(duì)映體混合物。1HNMR(CDCI3,400MHz)0.90(t，3H)，1.00(t,3H),1.60(m，2H)'2.00(bm，2H),3.10-3.60(m，4H),3.80(s,3H),4.20(d，0.5H),4.25(d，0.5H),4.75(d,'0.5H)'4.90(d，0.5H)'6.80(d，1H),6.90(m，2H),7.25(m,1H).LRMS(APCI):m/z278(MH+),276(MHT).實(shí)施例46A和46B2-乙基-6-(3-曱氧基-苯基)-4-丙基-嗎啉在氮?dú)夥障?，將硼?四氫呋喃配合物(1MTHF溶液)(3ml，3咖o1)滴加到實(shí)施例45所述產(chǎn)物(O.33g,1.18mmol)的無水THF(4ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在85°C下加熱3小時(shí)，然后冷卻，加入甲醇(lml)猝滅。然后在真空中濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物懸浮在6NHC1(aq)(10ml)中，加熱至60。C達(dá)1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，用二乙醚萃取(2xl0ral)。向水層加入固體碳酸鉀使之呈堿性(pH9-10)，然后用二氯曱烷再萃取(2x15ml)。將二氯甲烷萃取液經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮，得到粗產(chǎn)物，為澄清的油。經(jīng)過二氧化硅柱色譜純化，用乙酸乙酯戊烷(l:IO)洗脫，得到兩種標(biāo)題化合物，為單一的非對(duì)映體。實(shí)施例46A:澄清的油(O.10g，0.38mmo1，32%):1HNMR(CDCI3，400MHz)5:1.00(m6H),1.60(bm，3H)，1.85(m,1H)，2.25(bt，2H)，2.35(s'1H),2.45(m，1H)'2.60(m，1H),2.65(m，1H)，3.70(s,1H),3.80(s'3H)，4.80(s，1H)，6.80(d，1H)，7.00(m,2H)'7.25(m,1H).LRMS(APCI):m/z264(M-H+).實(shí)施例46B:澄清的油(O.10g，0.38mmo1，32%):1H,R(CDCb，400MHz)5:0.90(t,3H)，1.00(t，3H)，1.60(bm,4H),1.80(bs，1H)，2.00(bs,1H)，2.35(bs,2H)'2.85(bd，1H),2.95(bd'1H),3.60(s,1H),3.80(s,3H),4.60(s，1H)，6.80(d，1H)，6.95(s，2H)，7.25(t，1H).LRMS(APCI):m/z264(MH+).實(shí)施例47A3-(6-乙基-4-丙基-嗎啉-2-基)-苯酚將氫溴酸(48%aq.，5ml)和實(shí)施例46A所述產(chǎn)物(O.10g，0.38mraol)在80。C下加熱16小時(shí)。冷卻后，在真空中濃縮反應(yīng)混合物。使殘余物在氨水(O.880，15ml)與二氯甲烷(15ml)之間分配，分離各層，水層用二氯甲烷再萃取(2x15ml)。合并有機(jī)層萃取液，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過二氧化硅柱色譜純化，用二氯曱烷、再用二氯曱烷甲醇(99:1至95:5)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為澄清的油(65mg，0.26mmo1，69°/。)，為單一的非對(duì)映體。柳MHz)S:0.95(m6H)，1.60(m,3H)，1.85(m,1H)，2.25(m,2H),2.45(m，2H)，2.55(q,1H),2.75(d,1H),3.75(s'1H)'4.80(m，1H)，6.70(d，1H)，6.90(s,1H),7.00(1H，d),7.25(t，1H),LRMS(APCI):m/z250(MH+).分析實(shí)測(cè)值C，70.94%;H，9.16%;Nr5.53%.C15H23NO2.0.3H20理論值C,70.72%;H,9.34%;N，5.50%.實(shí)施例47B3-(6-乙基-4-丙基-嗎啉-2-基)-苯酚遵循與實(shí)施例47A相同的方法，從實(shí)施例46B所述產(chǎn)物(O.10g，0.38mmol)開始制備。無需經(jīng)過二氧化硅柱色譜純化。得到標(biāo)題化合物，HNMR(CDCI為黃色的油(57mg，0.23mmol，60%)，為單一的非對(duì)映體。1HNMR(CDCI3，400MHz)S:0.90(t，3H)，1.00(t，3H)，1.60(m,4H),1.85(t,1H),2.00(t,1H),2.35(m，2H),2.90(d，1H),3.00(d,1H)，3.65(m，1H)，4.60(m'1H)，6.75(d'1H),6.80(s,1H),6.90(1H，d)，7.20(t,1H).LRMS(ESI):m/z250(MH+)，248(M4T).分析實(shí)測(cè)值foundC，71.63%;H,9.19%;N，5.55%.C15H23NO2.0.1H20理論值C,71.73%;H'9.31%;N'5.58%.實(shí)施例482-甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-4-丙基-嗎啉-3-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>遵循與實(shí)施例45相同的方法，從實(shí)施例3所述產(chǎn)物(0.44g，2.10mmol)和2-氯丙酰氯(0.25ml，2.50mmo1)開始制備。對(duì)標(biāo)題化合物無需經(jīng)過二氧化硅柱色譜純化。得到標(biāo)題化合物，為澄清的油(0.42g1.60m邁o1，76%),為非對(duì)映體的混合物。1HNMR(CDCI3，400MHz)S:0.95(t,3H)，1.60(m，5H)，3.30(bm，2H),3.50(bm，2H),3.80(s，3H)，4.40(q，0.5H)，4.55(q，0.5H)，4.80(dd'0.5H)，4.95(dd，0.5H)，6.85(d,1H),6.95(s'2H)，7.25(m,1H).LRMS(APCI):m/z264(MH+)，262(MH-).實(shí)施例49A和49B2-甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-4-丙基-嗎啉<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>遵循與實(shí)施例46相同的方法，從實(shí)施例48所述產(chǎn)物(0.42g，1.6mmol)開始制備。經(jīng)過二氧化硅柱色i普純化，用乙酸乙酯戊烷(l:6)洗脫，得到兩種標(biāo)題化合物，為單一的非對(duì)映體。實(shí)施例49A:澄清的油(O.10g，0.40mrno1，25%):7HNMR(CDCb，400MHz)S:0.95(t3H),1.30(d，3H)'1.60(m,2H),2,20-2.35(m，3H)，2.50(d,1H),2.60(m，1H)，2.65(d，1H),3.80(s,3H)，4.00(s，1H),4.85(s，1H)，6.80(d,1H),7.05(m,2H)，7.25(m，化).LRMS(APCI):m/z250(MH+).實(shí)施例49B:澄清的油(0.10g，0.40mmo1，25%):1HNMR(CDCI3,400MHz)S:0.90(t3H),1.25(m,3H),1.60(m,2H),1.80(m，1H),2.00(bm,1H)，2.35(s，2H)，2.80(d,1H)，2.90(d,1H),3.80(s，3H)，3.85(s，1H)，4.60(s，1H)，6.80(d，1H)，7.00(m，2H),7.25(m,1H).LRMS(APCI):m/z250(MH+).實(shí)施例5OA3-(6-甲基-4-丙基-嗎啉-2-基)-苯酚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage79</formula>遵循與實(shí)施例47A相同的方法，從實(shí)施例49A產(chǎn)物(O.10g，0.4mmol)開始制備。經(jīng)過二氧化硅柱色語純化，用二氯甲烷、再用二氯甲烷甲醇(99:1)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為澄清的油(70mg，0.30mmol，74%)，為單一的非對(duì)映體。，HNMR(CDCI3,400MHz)S:0.95(t,3H)，1.35(d'3H〉，1.55(m，2H),2.25(m，2H)'2.35(m，1H),2.50(m，1H),2.55(m，1H)，2.75(d,1H)，4.05(s，1H)，4.85(m，1H),6.70(d，1H)，6.90(s,1H),7.00(1H，d)，7.20(t，1H).LRMS(APCI):m/z236(MH+).分析實(shí)測(cè)值C，70.62%;H，8.89%;N，5.95%.C14H21NO2.0.1H20理論值C,70.91%;H,9.01%;N，5.91%.實(shí)施例50B3-(6-甲基-4-丙基-嗎啉-2-基)-苯酚遵循與實(shí)施例47A相同的方法，從實(shí)施例49B所述產(chǎn)物(O.10g0.4觀oi)開始制備。無需經(jīng)過二氧化硅柱色謙純化。得到標(biāo)題化合物200710104935.4說明書第76/87頁為黃色的油(100mg,0."薩o1，103%-含有3%原料)，為單一的非對(duì)2H),1.85(m，1H)'2.00(m,1H)，2.35(m，2H),2.85(d，1H)，3.00(d，1H)'3.85(s,1H),4.60(d，1H)，6.75(d，1H),6.80(s，1H),6.90(1H,d)，7.20(m,1H).LRMS(APCI):m/z236(MH+).分析實(shí)測(cè)值C,69.38%;H,8.86%;N，5.73%.C14H2iNO2.0.45H20理論值C，69.33%;H,9.06%;N，5.78%.實(shí)施例511-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-2-丙基氨基-乙醇將三乙酰氧基硼氫化鈉(1.2&，5.89mniol)小心地加入到2-氨基-1-(4-氯-3-曱氧基-苯基)-乙醇(J.Med.Chem.，30(10)，1887，(1987))(600mg，2.98mmol)與丙醛(0.22ml，2.96ramo1)的二氯曱烷(10ml)溶液中，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。滴加碳酸氫鈉溶液(飽和水溶液，10ml)，然后將反應(yīng)混合物進(jìn)一步用水(20ml)和二氯曱烷(20ml)稀釋。分離水層，用二氯甲烷再萃取(2x20ml)。合并有機(jī)層，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮。粗產(chǎn)物經(jīng)過二氧化硅柱色譜純化，用二氯甲烷曱醇0.880氨(95:5:0.5至92:8:0.8)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為固體(320mg，1.31邁ino1，44%)。2.70(m,5H),2.90(dd,1H)，3.80(s，3H)，4.65(dd,1H),6.85(d，1H),7.00(1H'd)，7.30(bd，1H).LRMS(APCI):m/z244(MH+),226(MH+lessH20).實(shí)施例526-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-4-丙基-嗎啉-3-酮映體。HNMR(CDCI3，400MHz)S:0.90(t，3H)'1.25(d，3H)，1.60(mHNMR(CDCI3，400MHz)5:0.90(t，3H)，1.50(q，2H)，2.50-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage80</formula>將氯乙酰氯(0.llml，1.33mmol)加入到實(shí)施例51所述產(chǎn)物(0.31g，1.27mmol)與三乙胺(0.19ml,1.36mmol)的二氯曱烷(10ml)溶液中，在室溫下攪拌60小時(shí)。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷(20ml)稀釋，用鹽酸(aq.1N，10ml)、水(10ml)和碳酸氫鈉溶液(飽和水溶液，10ml)洗滌。將有機(jī)層經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮，得到未環(huán)化產(chǎn)物，為油(O.40g)。LRMS(APCI):m/z320(未環(huán)化產(chǎn)物的MH+)，302(少量水的MH+)，284(環(huán)化產(chǎn)物的MH+)。將氫氧化鉀(0.75g，1.33咖ol)加入到未環(huán)化產(chǎn)物(0.40g，1.23mmol)的異丙醇UOral)與水(0.4ral)溶液中，在室溫下攪拌16小時(shí)。在真空中濃縮反應(yīng)混合物，在二氯甲烷(30ml)與水(30ml)之間分配。分離各層，水層用二氯甲烷再萃取(2x20ml)。合并有機(jī)層，用水(30ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物，為油(O.34g，1.19mmo1，94%)。i薩r(CDCI3,400MHz)5:0.95(t,3H),1.60-1.70(m,2H)，3.30-3.40(m，2H)，3.40-3.55(m，2H)'3.95(s'3H)'4.35(bd,1H),4.42(bd,1H),4.78(dd,1H),6.85(dd，1H)，7.00(s，1H)，7.38(dd,1H).LRMS(APCI):m/z284(MH+).實(shí)施例536-(4-氯-3-甲氧基-苯基)-4-丙基-嗎啉在氮?dú)夥障拢瑢⑴鹜?四氫呋喃配合物(1MTHF溶液)(3.5ml，3.5mmol)滴加到實(shí)施例52所述產(chǎn)物(0.33g，1.16mmol)的無水THF(3ffll)溶液中。將反應(yīng)混合物回流2.5小時(shí)，然后冷卻，加入甲醇(lml)猝滅。在真空中濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物懸浮在4NHC1(aq.，8ml)中，回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，用二氯曱烷萃取(2x10ml)。棄去有機(jī)層。向水層加入固體碳酸鉀使之呈堿性(pH9-10),然后用二氯甲烷再萃取(2x15ml)。將二氯甲烷萃取液用水(10ml)洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，過濾，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物，為油(O.31g,0.95(t，3H〉，1.45-1,60(m，2H)，2.00(t,1H),2.20(t,1H)，2.35(t,2H)，2.80(d，1H)，2.90(d,1H)，3.80(t,1H)，3.90(s，3H),4.03(dd'1H)，4.55(d,1H),6.85(dd，1H)，7.00(s，1H)，7.30(dd，1H).LRMS(APCI):m/z270(MH+).實(shí)施例542-氯-5-(4-丙基-嗎啉-2-基)-苯紛遵循與實(shí)施例7b相同的方法(不過回流持續(xù)2.5小時(shí)而非1小時(shí))，從實(shí)施例53所述產(chǎn)物(0.28g，1.02咖ol)開始制備。無需經(jīng)過二氧化硅柱色語純化。得到標(biāo)題化合物，為淡褐色樹膠(0.21g，0.82mrao1,81%)。1HNMR(CDCI3,400MHz)S:0.93(t，3H),1.55(q，2H)，2.0(t，1H),2.20(dt,1H),2.30-2.40(m，2H),2.80(bd'1H),2.90(bd'1H)，3.80(dt，1H),4.0(dd,1H)'4.30(d，1H)'6.87(dt,1H)，7.02(fd，1H),7.25(s，1H).LRMS(APCI):m/z256(MH+).分析實(shí)測(cè)值C'60.71%;H,7.10%;N,5.45%.C13H18N02CI理論值C,61.05%;H,7.09%;N，5.48%.實(shí)施例55(2S)-2-(丙酰氨基)丙酸甲酯將L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(14g，0.lmol)溶于二氯曱烷(150ml)，用三乙胺(30.45g，0.3fflmol)處理。攪拌該溶液，滴加丙酰氯。攪拌過夜1.15mmo1，99%)。HNMR(CDCI3，400MHz)S:后，向混合物加入1M鹽酸G00ml)猝滅，分離有機(jī)層。水層用二氯曱烷再萃取(3x200ml),合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)，得到澄清的油(16.Og，定量)。1HNMR(DMS0-d6,400MHz)5:0鄰(t,3H),1.25(d，3H)，2.1(q，2H),3.6(s'3H),4.2(quin,化)'8.2(bd,1H).LRMS(ESI+)m/z160(MH+)實(shí)施例56(1S)-2-羥基-l-甲基乙基(丙基)氨基甲酸叔丁基酯將實(shí)施例55所述產(chǎn)物溶于四氫呋喃(200ral)，在室溫下向攪拌著的溶液加入硼烷-四氫呋喃配合物(300ml，0.3niol)。然后將混合物在回流下加熱過夜。冷卻至室溫后，向反應(yīng)物小心地加入6M鹽酸(100ral)以幹滅反應(yīng)，然后加熱至回流達(dá)6小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫過夜，然后蒸發(fā)至千(ll.77g)。粗混合物的m/z為118，與所需氨基醇中間體一致。然后將粗混合物溶于曱醇(50ml)與水(400ml)，再加入氬氧化鉀(28.22g，0.5rao1)。向混合物加入二碳酸二叔丁酯(32.87g，0."inol),繼續(xù)攪拌3天。使反應(yīng)混合物在DCM(500ml)與水(100ml)之間分配，分離有機(jī)層，水層用DCM再萃取兩次。合并有機(jī)部分，用疏酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。經(jīng)過Si02快速色譜純化，用二氯曱烷甲醇880NH3(97:3:0.3)洗脫，得到所需產(chǎn)物(為澄清的油(4.5g，21%))，以及另外10g部分純化的產(chǎn)物。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)5:0.8(t,3H)，1.05(bs，3H),1.4\(m，11H)，2.95(bs,2H),3.35(bm，3H)，4.6(bs,1H)LRMS(ESI+)m/z240(MNa+)實(shí)施例57(2S)-2-(丙基氨基)丙-l-醇鹽酸鹽NH將實(shí)施例56所述純產(chǎn)物(4.2g，0.021mol)溶于二噍烷(10ml)，用4MHC1的二噁烷溶液(30ffll)處理。將混合物在室溫下攪拌16小時(shí)，然后蒸發(fā)得到白色固體(2.74g，92%)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)S:0.9(t，3H)，1.15(d，3H)，1.6(m,2H)，2.8(m,將實(shí)施例57所述產(chǎn)物(l.Og，6.6mmol)溶于甲苯(10ml),用三乙胺(1.38g，14咖ol)處理，然后加入2-溴-3'-甲氧基苯乙酮(1.5g,6.6mmo1)。將混合物加熱至65°C，攪拌3天。冷卻至室溫后，使混合物在鹽水與乙酸乙酯之間分配，分離有機(jī)層，用硫酸鎂千燥，過濾，蒸發(fā)。殘余物經(jīng)過Si02快速色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到所需嗎啉醇(raorpholinol)化合物，為立體異構(gòu)體的混合物，淡黃色油(1.0g，58%)。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)5:0.8(m，3H)，0.95(d，3H),1.35(m，2H)，2.1(m，2H),2.4(bm，1H),2.6(m，1H),2.75(m，1H)，3.5(d，1H)，3.75(m，4H)，6.0(s，0.75H),6.1(s，0.25H),6.85(d，1H)，7.05(m，2H),7.25(t，1H).LRMS(ESI+)m/z248(M-H20)，266(MH+),288(MNa+)2H),3.15(m,1H),3.5(bm,1H)，3.6(m,1H),5.4(bs,1H),8.8(bd'2H).LRMS(APCI+)118(MH+)實(shí)施例58(5S)-2-(3-甲氧基苯基)-5-曱基-4-丙基嗎啉-2-醇實(shí)施例59(5S)-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基-4-丙基嗎啉將實(shí)施例58所述產(chǎn)物(770mg，2.9mrao1)溶于二氯曱烷(20ml),在氮?dú)夥障吕鋮s至-78°C。向攪拌著的混合物加入三乙基硅烷(3.7ml，23mmo1)，繼而加入三曱代甲珪烷基三氟曱磺酸酯(1.lml，5.8mmo1)。繼續(xù)攪拌過夜，使反應(yīng)混合物達(dá)到室溫。向反應(yīng)物加入飽和碳酸氫鈉水溶液以猝滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取(三次)。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)。粗產(chǎn)物經(jīng)過Si02快速色譜純化，用二氯甲烷甲醇880氨(97:3:0.3)洗脫，得到所需嗎啉化合物(600mg，83°/。)。1HNMR(CDCI3,400MHz)S:0.95(m,3H)，1.1(b'd，3H),1.6(bm,2H)'2.2-3.1(5H)，3.5(bm，1H),4.85(m，4H)，4.6(b,1H)，6.8(d,1H)，6,95(m，2H)，7.25(m，1H+CHC13)LRMS(APCI+)m/z250(MH+)分析實(shí)測(cè)值c,71.53%;H,9.21%;N'5.55%.C15H23NO2.0.15H20理論值C'71.48%;H,9.32%;N,5.56%.實(shí)施例603-[(5S)-5-曱基-4-丙基嗎啉-2-基]苯酚<formula>formulaseeoriginaldocumentpage85</formula>將實(shí)施例59所述產(chǎn)物(400mg，1.6ramol)溶于48%氫溴酸水溶液(8ml)，將混合物加熱至80°C過夜。冷卻至室溫后，向混合物加入飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅反應(yīng)，混合物用二氯甲烷萃取(三次)。合并有機(jī)層，用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)，得到產(chǎn)物，為白色固體(285mg，76%)。1HNMR(CDCI3，400MHz)S:0.9(m,3H),1.1+1.2(2xd,3H)，1.5(m，2H),2.3(m,2H),2.5(bm,1H),2.8(bm,1H),3.1(d，1H),3.5(bm,1H),3.85(bm，1H),4.6(d,1H)'6.8(m，2H),6.95(m，1H)，7.2(t，1H)LRMS(APCI+),236(MH+)分析實(shí)測(cè)值C，70.61%;H,9.00%;N,5.86%.C14H21NO2.0.1H20理論值C，70.91%;H,9.01%;N'5.91%.在ChiralcelOJ-H(250*21.2mm)HPLC柱上分離該非對(duì)映體混合物。移動(dòng)相100。/。MeOH，流速15ml/min。將200mg溶于4mlMeOH，制備樣品，注射250iaL。得到兩個(gè)主峰，保留時(shí)間為5.822min(實(shí)施例60A，57mg28%)和7.939min(實(shí)施例60B，12mg,6%)。2H+H20)，2.2(m，2H)'2.4(m，1H)，2.8(m,1H)，3.0(d，1H)，3.4(t，1H),3.9(dd，1H)，4.55(d,1H)，5.6(bs，1H)，6.75(d，1H)，6.85(s，1H)，6.95(d，1H),7.2(t,1H)HRMSm/z236.1643,+)實(shí)施例60B:iHNMR(CDCI3,400MHz)S:0.95(t，3H),1.15(d，3H)，1.55(m,2H)，2.4(m,2H),2.55(t,1H),2.65(dd,1H),2.95(bm，1H)，3.8(d,1H)，3.95(d，1H)，4.55(dd,1H),6.75(d'1H)，6.85(s,1H)'6.95(d，1H)，7.2(t,1H)HRMSm/z236.1643(MH+)實(shí)施例61(S)-2-丙基氨基-丙-1-醇鹽酸鹽實(shí)施例60A:iHNMR(CDCI3,400MHz)&0.85(t，3H),1.05(d'3H)，1.5(m，向(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇(19,6g，0.26mol)的二氯甲烷(500ml)溶液加入丙醛(20.9ml，0.28mol),繼而加入預(yù)干燥的、經(jīng)過粉碎的4A分子篩(40g)，將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物通過C鹽墊過濾，用二氯甲烷洗滌墊子，蒸發(fā)溶劑，得到澄清的油。將該油溶于甲醇(200ral)，歷經(jīng)15分鐘分批加入NaBH"將混合物在室溫下攪拌過夜，然后小心地加入2MHC1(aq)(200ml)猝滅反應(yīng)，加入2MNaOH(200ml)堿化，蒸發(fā)除去甲醇。加入二碳酸二叔丁酯(115g,0.52mol),繼而加入1，4-二噁烷(200ml)，將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)除去1，4-二惡烷，得到澄清的油。向該油加入4MHC1的1，4-二噴.烷溶液(200ml),將混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)除去溶劑，得到白色固體(24g)。1HNMR(DMSO,400MHz)S:0.95(t，3H)，1.2(d'3H),1.6(m,2H),2.8(m，2H),3.15(m,1H),3.5(bm'1H)，3.6(m，1H),5.4(b,1H)，8.6-8.9(bd，2H)LRMS(APCI+)，118,+)實(shí)施例62(5S)-4-丙基-5-甲基嗎啉-2-酮將實(shí)施例61產(chǎn)物(4g，26mmol)溶于苯，繼之以加入N-乙基二異丙胺(9.07ml，52mmol)和溴乙酸甲酯(2.4ml，26mmo1)。將混合物加熱至回流過夜，同時(shí)共彿除去水。蒸發(fā)除去溶劑，將粗產(chǎn)物溶于曱醇，預(yù)吸附到Si02上，經(jīng)過Si02快速色譜處理，用40%EtOAc/戊烷洗脫，得到標(biāo)題所示嗎啉酮，為澄清的油(1.78g)。1H,R(CDCI3,400MHz)S:0.9(t,3H),1.1(d'3H)，1.5(m,2H),2.25(m,1H),2.6(m，1H)'2.8(m，1H),3.2(d,1H)，3.6(d,化)，4.05(dd'1H)，4.3(dd，1H)Uc.Rf=0.18(50%EtOAc/Pentane,UVvisualisation)實(shí)施例63(5S)-2-[6-(2，5-二曱基-lH-吡咯-l-基)吡啶-3-基]-4-丙基-5-甲基嗎啉-2-醇將5-溴-2-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)-吡啶(l.5g5.9mmol)與甲苯共沸，溶于THF(2Qml)。將該混合物冷卻至-78。C，加入叔丁基鋰(l.7M戊烷溶液，7ml，11.9ramo1)，同時(shí)維持溫度低于-70。C。將實(shí)施例62產(chǎn)物溶于THF(20ml)，加完叔丁基鋰后立即加入到混合物中。將混合物在-78。C下攪拌30分鐘，此時(shí)加入冊(cè)4C1(10%aq，150ml)，將混合物用Et0Ac(200ml)萃取，用硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)。經(jīng)過Si02快速色謙處理，用25%Et0Ac/戊烷至50%EtOAc/戊烷分步梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物，為非對(duì)映體的混合物，比例大約3.5:1，為黃色的油(480mg)。1HNMR(CDCI3，400MHz)(非對(duì)映體)5:0.95(m，3H)'1.1,1.2(2xd，3H)1.5(m,2H),2.15(s，6H)，2.4(m,1H),2.5(d,1H),2,6(m，1H),2.75(m'1H)3.85-3.95(m,1H),3.6,3.75,4.4(3xm，2H),5.15(bs,1H),5.9(s，2H)，7.2(d，1H)，8.05(dd,1H),8.8(s,1H)LRMS(ES+)，330(MH+),352,a+)LRMS(ES國)，328(M-H)實(shí)施例64(2S)-2-[{(2RS)-2-[6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基]-2-羥基乙基)丙基]氨基]丙-l-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>將(5S)-2-[6-(2，5-二曱基-lH-吡咯-l-基)吡啶-3-基]-4-丙基-5-曱基嗎啉-2-醇(480mg，1.45mmo1)溶于乙醇(5ml)和水(2ml)，用硼氫化鈉(220mg，5.8mmol)處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后加入飽和NH4C1水溶液(50ml)猝滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取(2x100ral)。合并有機(jī)萃取液，用MgS04干燥，蒸發(fā)，得到400mg絨毛狀白色固體，無需進(jìn)一步純化即可使用。1HNMR(CDCI3，400MHz)非對(duì)映體S:0.8-1.1(m,6H)，1.15,1.35(2xd，3H)，1.6-2.0(m,2H)2.1(s，6H)，2.5-4.05(m，7H)，4.8-5.2(m，1H)，5.9(s,2H),7.2(m，1H),7.8-8.1(m,1H)'8.55(m,1H).Lf/WS(￡S+),332(一實(shí)施例65(2S)-2-[[(2RS)-2-(6-氨基吡啶-3-基)-2-羥基乙基](丙基)氨基]丙-l-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage89</formula>將(2S)-2-[[(2RS)-2-(6-氨基吡啶-3-基)-2-羥基乙基](丙基)氨基]丙-l-醇(400mg，1.2咖01)溶于Et0H(5ml)，加入鹽酸羥胺(419mg，6ramo1),將混合物加熱至80°C過夜。在真空下除去溶劑，殘余物經(jīng)過Si02快速色譜純化，用二氯曱烷/甲醇/880氨(95:5:0.5，極性增至93:7:l)洗脫，得到標(biāo)題化合物，為非對(duì)映體的混合物(300mg，98%)。1HNMR(CDCI3'400MHz)(2(種非對(duì)映體)S:0.82-0.97(6H'm),2.40-2.77(2H，m)，3.27-3.51(2H,m)，4.51(1H，m),6.58(1H,m),7.49(1H，m)，7.86(1H，m)LRMS(APCI+)，254(MH+)實(shí)施例66和675-[(2S,5S)-5-甲基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺和5-[(2R,5S)-5-曱基-4-丙基嗎啉-2-基]吡啶-2-胺將實(shí)施例65的"二醇，，(300mg，1.2mmol)溶于二氯甲烷(3ml)，加入濃硫酸(3ml)。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)物冷卻至0°C，小心地加入6M氫氧化鈉溶液猝滅反應(yīng)，然后用二氯甲烷萃取(4x50氾1)。合并萃取液，干燥(MgS0》，蒸發(fā)，得到褐色膠狀固體。經(jīng)過Si02快速色譜純化，用含10%曱醇的乙酸乙酯洗脫，得到5mg富集了弱極性非對(duì)映體的產(chǎn)物(約80%d.e.)、12mg富集了弱極性非對(duì)映體的產(chǎn)物(約80%d.e.)和150mg非對(duì)映體的約1:1混合物(總收率167mg59%)。使后者1:1混合物經(jīng)過ChiralpakOD-H柱(250x21.2mm)HPLC純化，用曱醇/乙醇(l:l)洗脫。得到較快洗脫的非對(duì)映體(保留時(shí)間8.lmin)，>99%d.e.(60mg，21%)。1HNMR(CDCI3，400MHz)0.88(3H，t)'1.01(3H,d)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>D得到較慢洗脫的非對(duì)映體(保留時(shí)間10.5min)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>權(quán)利要求1、式(Ia)或(Ib)化合物其中A選自C-X，B選自C-Y，R1選自H和(C1-C6)烷基，R2選自H和(C1-C6)烷基，X選自H、HO、C(O)NH2和NH2，Y選自H、HO、NH2、Br、Cl和F，Z選自H、HO、F、CONH2和CN；或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物；其條件是X、Y和Z至少有一個(gè)必須是OH。2、如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的式(Ia)或(Ib)化合物，其中R'選自H、甲基和乙基。3、如權(quán)利要求1或2所要求保護(hù)的式(Ia)或(Ib)化合物，其中R2選自H和曱基。4、如權(quán)利要求1或2所要求保護(hù)的式(Ia)或(Ib)化合物，其中X選自H、OH和NH2。5、如權(quán)利要求l或2所要求保護(hù)的式(Ia)或(Ib)化合物，其中Y選自H、NH2、CI和F。6、如權(quán)利要求l或2所要求保護(hù)的式(Ia)或(Ib)化合物，其中Z選自H、OH和F。7、根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，它是r一(一)_3_(4-丙基嗎啉-2-基)苯酚；S-(+)-3-(4-丙基嗎啉-2-基)苯酚；R-(-)-3-(4-丙基嗎啉-2-基)苯酚鹽酸鹽；R-5-(4-丙基嗎啉-2-基)苯-1，3-二酚；S-5-(4-丙基嗎啉-2-基)苯-1，3-二酚；R-(+)-2-氟-5-(4-丙基嗎啉-2-基)苯酚；S-(-)-2-氟-5-(4-丙基嗎啉-2-基)苯酚；2-氯-5-(4-丙基嗎啉-2-基)苯酚；或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。8、根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，它是R-(-)-3-(4-丙基嗎啉-2-基)苯酚。9、根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其為鹽酸鹽的形式。10、如權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所要求保護(hù)的式(Ia)或(Ib)化合物在制備治療病癥的藥品中的用途，所述病癥選自性功能障礙、高血壓、神經(jīng)變性、抑郁、廣泛性焦慮癥、恐怖癥、創(chuàng)傷后精神緊張綜合征、逃避人格陣礙、進(jìn)食障礙、肥胖、化學(xué)品依賴、疼痛、阿爾茨海默氏病、強(qiáng)迫性神經(jīng)失調(diào)、恐慌癥、記憶障礙、帕金森氏病、內(nèi)分泌障礙、血管痙攣、小腦共濟(jì)失調(diào)、胃腸道障礙、精神分裂癥的負(fù)性癥狀、經(jīng)前期綜合征、纖維肌痛綜合征、緊張性尿失禁、圖雷特氏綜合征、拔毛發(fā)噼、盜竊辨、注意缺陷多動(dòng)癥、情緒不穩(wěn)定、病理性哭喊、睡眠障礙、猝倒和休克。11、如權(quán)利要求10所要求保護(hù)的用途，其中所述病癥是女性性功能障礙、男性勃起功能障礙、神經(jīng)變性和抑郁。12、如權(quán)利要求11所要求保護(hù)的用途，其中所述病癥是男性勃起功能障礙。13、如權(quán)利要求11所要求保護(hù)的用途，其中所述病癥是女性的性欲過少癥、性喚起障礙、性高潮障礙和性交痛癥。14、如權(quán)利要求13所要求保護(hù)的用途，其中所述病癥是女性性喚起障礙和伴隨的性欲過少癥。15、如權(quán)利要求IO所要求保護(hù)的用途，其中所述病癥是疼痛。16、如權(quán)利要求10所要求保護(hù)的用途，其中所述病癥是慢性發(fā)作'性疼痛。17、一種組合物，其中含有如權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所要求保護(hù)的式(Ia)或(Ib)化合物和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或栽體。全文摘要本發(fā)明提供式(I)、(Ia)和(Ib)化合物，其中A選自C-X和N，B選自C-Y和N，R¹選自H和(C₁-C₆)烷基，R²選自H和(C₁-C₆)烷基，X選自H、HO、C(O)NH₂、NH₂，Y選自H、HO、NH₂、Br、Cl和F，Z選自H、HO、F、CONH₂和CN；及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和前體藥物；其條件是就式(I)、(Ia)或(Ib)化合物而言，若A是C-X，B是C-Y，則X、Y和Z至少有一個(gè)必須是OH；就式(I)化合物而言，若A是C-X，B是C-Y，Y是H，Z是H，R¹是H，R²是H，則X不能是OH；這些化合物可用作多巴胺激動(dòng)劑，用于治療例如性功能障礙。文檔編號(hào)A61K31/5377GK101117335SQ20071010493公開日2008年2月6日申請(qǐng)日期2003年12月2日優(yōu)先權(quán)日2002年12月10日發(fā)明者A·D·巴克斯特,A·S·庫克,C·M·N·阿勒頓,D·赫普沃思,S·K-F·翁申請(qǐng)人:輝瑞大藥廠