專利名稱：4－(氨基)－(乙氨基)－羥吲哚多巴胺自身受體激動(dòng)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列具有多巴胺能性質(zhì)的4-氨基-(乙氨基)-羥吲哚。該發(fā)明的化合物用于治療受多巴胺激動(dòng)劑影響的各種疾病，比如帕金森氏病、圖雷特氏癥候群、精神分裂癥和酒精與藥品成癮。
WO 9109849廣泛公開了一系列吲哚氨化合物，比如下面的化合物A和B，它們被公開作為治療愛滋病的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑。 然而，在這篇文獻(xiàn)中沒有公開或建議這些化合物有D2受體激動(dòng)劑活性或起緩解帕金森氏病、精神分裂癥或受多巴胺影響的其他疾病癥狀的作用。
本發(fā)明的化合物是通式Ⅰ所示4-氨基-(乙氨基)-羥吲哚或其藥學(xué)上可以接受的鹽 其中R1和R2分別獨(dú)立為氫，C1-10烷基，或(CH2)mR4，式中R4是苯基或萘基，它們可以被一個(gè)或兩個(gè)選自C1-6烷基，鹵素，C1-6醇鹽和三氟甲基中的基團(tuán)取代并且m是1到5；R3是氫或C1-6烷基。
本發(fā)明的化合物是具有不同程度內(nèi)在多巴胺能活性的多巴胺激動(dòng)劑。這些化合物中的一些是選擇性的自身受體激動(dòng)劑，(也就是僅僅激活自身受體而不是突觸后D2多巴胺受體的部分激動(dòng)劑)。這樣，這些化合物提供腦多巴胺系統(tǒng)的功能調(diào)整作用而不會(huì)引起突觸后多巴胺受體的過度阻斷。這樣的過度阻斷已被觀察到會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，這種副作用對(duì)于治療精神分裂癥臨床有效的已知試劑常常看到。而且本發(fā)明的化合物有很高的內(nèi)在活性，因此，它們可作為天然的神經(jīng)遞質(zhì)，也就是作為完全激動(dòng)劑。這樣，它們用于治療由不正常的多巴胺濃度引起的疾病，例如帕金森氏病。發(fā)明詳述本發(fā)明的化合物優(yōu)選通式為Ⅰ的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽，其中R1和R2分別獨(dú)立為C1-10烷基，或(CH2)mR4，式中R4是苯基并且m是1；R3是氫或C1-6烷基。
本發(fā)明的化合物最優(yōu)選自4-(2-芐氨-乙基氨基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮二鹽酸鹽；和4-[(2-芐基-甲基氨基)-乙基氨基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮二鹽酸鹽。
這里用的術(shù)語(yǔ)“烷基”和“烷氧基”分別指直鏈或支鏈烷基和烷氧基基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)“鹵素”指氯，溴，氟和碘。
本發(fā)明的化合物可以以其藥學(xué)上可以接受的酸加成鹽的形式使用，這些鹽有游離堿的功效。這些鹽可以由熟知本領(lǐng)域的人已知的方法制備，它們是同無機(jī)或有機(jī)酸形成鹽，比如，富馬酸，馬來酸，苯甲酸，抗壞血酸，pamoic，琥珀酸，雙亞甲基水楊酸，甲磺酸，乙二磺酸，乙酸，草酸，丙酸，酒石酸，水楊酸，檸檬酸，葡糖酸，乳酸，蘋果酸，扁桃酸，肉桂酸，檸康酸，天冬氨酸，硬脂酸，谷氨酸，苯磺酸，鹽酸，氫溴酸，硫酸，環(huán)己基氨基磺酸，磷酸，硝酸。
本發(fā)明的化合物是多巴胺自身受體激動(dòng)劑，它調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的合成和釋放。這樣，它們用于多巴胺能系統(tǒng)紊亂的治療；比如用于精神分裂癥、帕金森氏病、圖雷特氏癥候群。這些化合物也是突觸后D2多巴胺受體的部分激動(dòng)劑，這樣也用于治療受這些激動(dòng)劑影響的其他病癥，比如酒精和藥物成癮。
這些化合物可以由熟知本領(lǐng)域的人已知的任何適當(dāng)?shù)膫鹘y(tǒng)方法制備。然而，這些化合物優(yōu)選由方案Ⅰ和Ⅱ描述的全過程來制備。
方案Ⅰ
方案Ⅱ 本發(fā)明提供了通式Ⅰ的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽的制備方法，其中(a)處理通式C的化合物除去可除去的保護(hù)基團(tuán)，X4-NX3-CH2-CH2-NX2-X1(C)其中X1是可除去的保護(hù)基團(tuán)或R1；X2是可除去的保護(hù)基團(tuán)或R2；X3是可除去的保護(hù)基團(tuán)或R3并且X1、X2和X3中至少一個(gè)是可除去的保護(hù)基團(tuán)；X4是2-氧代-1,3-二氫-吲哚-4-基；或(b)處理通式D的化合物將X5轉(zhuǎn)化成2-氧代-1,3-二氫-吲哚-4-基；X5-NX3-CH2-CH2-NX2-X1(D)其中X1是可除去的保護(hù)基團(tuán)或R1；X2是可除去的保護(hù)基團(tuán)或R2；X3是可除去的保護(hù)基團(tuán)或R3并且X5是2-氧代-1,3-二氫-吲哚-4-基的前體；當(dāng)X1、X2和X3中至少一個(gè)是可除去的保護(hù)基團(tuán)時(shí)，處理反應(yīng)產(chǎn)物除去可除去的保護(hù)基團(tuán)；或(c)通式E的化合物和通式F的化合物反應(yīng)X4-NR3-H (E)通式(E)中X4和R3按以上定義，X6-CH2-CH2-NX2-X1(F)通式(F)中X1是可除去的保護(hù)基團(tuán)或R1；X2是可除去的保護(hù)基團(tuán)或R2；并且X6是離去基團(tuán)；當(dāng)X1和X2中至少一個(gè)是可除去的保護(hù)基團(tuán)時(shí)，處理反應(yīng)產(chǎn)物除去可除去的保護(hù)基團(tuán)；或(d)通式Ⅰ的化合物用酸處理形成藥學(xué)上可以接受的酸加成鹽。
在方法(a)中，優(yōu)選三氟乙?；鳛榭沙サ谋Ｗo(hù)基團(tuán)。它可以以合適的堿性條件比如，用甲醇中的氫氧化鈉除去。通式C的化合物可以由多種方法制備，比如，作為步驟(b)或(c)的初級(jí)反應(yīng)產(chǎn)物。步驟(b)可以以3-氯-1H-吲哚-4-基作為X5。步驟(c)可以以制備胺的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行。X6比如可以是氯，溴，烷基磺酰氧基，芳基磺酰氧基。
本發(fā)明通過下面具體的非限制性的實(shí)施例予以解釋。
中間體12-氫-N-(1H-吲哚-4-基)-乙酰胺4-氨基吲哚(1.0克，7.57mmol)，三乙胺(1.07ml，7.57mmol)置于50ml二氯甲烷中形成懸浮物，保持0℃，滴加入氯乙酰氯(0.615ml，7.57mmol)溶于5ml二氯甲烷形成的溶液。30分鐘后，溶液由(2×100ml)水洗；以無水硫酸鎂干燥。由硅膠色譜(60克，40％乙酸乙酯-己烷)純化并且從己烷-乙酸乙酯中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，為白色固體(1.17克，74.1％)，mp114-116℃；MS EI m/e 208/210(M+)。
C10H9CIN2O的元素分析計(jì)算值C,57.54；H,4.39；N,13.31實(shí)測(cè)值C,57.32；H,4.19；N13.19中間體2a2-芐氨基-N-(1H-吲哚-4-基)-乙酰胺2-氯-N-(1H-吲哚-4-基)-乙酰胺(3.0克，14.4mmol)，芐胺(4.76克，43.1mmol)置于60mlDMSO中形成溶液，在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)?；旌衔飪A入700m水中，粗品結(jié)晶出固體。濾出以后，固體溶于乙酸乙酯(600ml)，以200ml水和200ml鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾。乙酸乙酯濃縮得到標(biāo)題化合物，是白色固體，(3.36克，83.6％)mp158-161℃；MS EI m/e 279(M+)。
C17H17N3O的元素分析計(jì)算值C,73.10；H,6.13；N,15.04實(shí)測(cè)值C,73.19；H,6.17；N,14.68中間體2b2-(芐基-甲基-氨基)-N-(1H-吲哚-4-基)-乙酰胺用N-芐基甲胺重復(fù)制備中間體2a描述的方法。標(biāo)題化合物是黃綠色的油(98.0％)；MS EI m/e 293(M+)。
C18H19N3O的元素分析計(jì)算值C,73.69；H,6.53；N,14.32實(shí)測(cè)值C,73.47；H,6.31；N,13.97中間體3aN-芐基-N’-(1H-吲哚-4-基)-乙烷-1,2-二胺·0.25水2-芐氨基-N-(1H-吲哚-4-基)-乙酰胺(3.03克，10.8mmol)溶于300ml四氫呋喃中，氮?dú)庀戮徛尤?.0M的四氫鋁鋰四氫呋喃溶液(54ml)?；旌衔锘亓?小時(shí)，冷卻，以四氫呋喃水溶液迅速停止反應(yīng)，加入氫氧化鈉(1.0M，100ml)，分出有機(jī)層。水層以乙酸乙酯(2×200ml)洗滌。合并的有機(jī)層以水(2×200ml)，鹽水(200ml)洗滌，以無水硫酸鎂干燥。過濾，溶劑濃縮得到標(biāo)題化合物是棕色油(2.80克，99.0％)；MS EI m/e 265(M+)。
C17H19N3·0.25H2O的元素分析計(jì)算值C,75.66；H,7.28；N,15.57實(shí)測(cè)值C,75.40；H,7.23；N,15.31
中間體3bN-芐基-N’-(1H-吲哚-4-基)-N-甲基-乙基-1,2-二胺用2-(芐基甲基氨基)-N-(1H-吲哚-4-基)-乙酰胺重復(fù)制備中間體3a闡述的方法。標(biāo)題化合物為灰白色的固體(63.9％)，mp73-74℃；MS EI m/e 279(M+)。
C18H21N3的元素分析計(jì)算值C,77.38；H,7.58；N,15.04實(shí)測(cè)值C,77.24；H,7.64；N,15.07中間體4aN-[2-(芐基-三氟乙?；被?乙基]-2,2,2-三氟-N-(1H-吲哚-4-基)-乙酰胺N-芐基-N’-(1H-吲哚-4-基)-乙烷-1,2-二胺(1.22克，4.60mmol)，三乙胺(2.56ml，18.4mmol)和二氯甲烷(40ml)混合成溶液，保持0℃，滴入三氟乙酸酐(1.56ml，11.0mmol)溶于5ml二氯甲烷形成的溶液。1小時(shí)后，溶液以水(2×100)洗滌，以無水硫酸鎂干燥，過濾。由硅膠色譜(60克，40％乙酸乙酯-己烷)純化并且從己烷中重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，是白色固體(1.79克，85.7％)，mp174-177℃；MS EI m/e 459(M+)。
C21H17F6N3O2的元素分析計(jì)算值C,55.15；H,3.75；N,9.19實(shí)測(cè)值C,55.19；H,3.62；N,9.15中間體4bN-[2-(芐基-甲基-氨基)-乙基]-2,2,2-三氟-N-(1H-吲哚-4-基)-乙酰胺用N-芐基-N’-(1H-吲哚-4-基)-N-甲基-乙基-1,2-二胺重復(fù)制備中間體4a闡述的步驟。標(biāo)題化合物是灰白色固體(91.2％)，mp105-108℃；MS EI m/e 375(M+)。
C20H20F3N3O的元素分析計(jì)算值C,63.99；H,5.37；N,11.19實(shí)測(cè)值C,64.06；H,5.32；N,11.22中間體5aN-[2-(芐基-三氟乙酰基氨基)乙基]-2,2,2-三氟-N-(3-氯
-1H-吲哚-4-基)-乙酰胺N-[2-(芐基-三氟乙?；被?乙基]-2,2,2-三氟-N-(3-氯-1H-吲哚-4-基)-乙酰胺(5.9克，12.9mmol)，N-氯琥珀酰亞胺(1.76克，12.9mmol)和乙腈(40ml)的溶液在環(huán)境溫度下攪拌16小時(shí)。混合物濃縮，殘余物溶于50ml乙酸乙酯中。有機(jī)層以水(2×100ml)，鹽水(100ml)洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾。溶劑濃縮，從己烷中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，是白色固體(6.0克，95.4％)，mp139-142℃；MS EI m/e 491/493(M+)。
C21H16CIF6N3O2的元素分析計(jì)算值C,51.29；H,3.28；N,8.54實(shí)測(cè)值C,51.17；H,3.05；N,8.43中間體5bN-[2-(芐基-甲基-氨基)乙基]-N-(3-氯-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺用N-[2-(芐基-甲基-氨基)乙基]-2,2,2-三氟-N-(1H-吲哚-4-基)-乙酰胺重復(fù)制備中間體5a的步驟。標(biāo)題化合物是灰白色固體(72.6％),mp150-153℃；MS EI m/e 409/411(M+)。
C20H19CIF3N3O的元素分析計(jì)算值C,58.61；H,4.67；N,10.25實(shí)測(cè)值C,58.64；H,4.73；N,10.19中間體6aN-[2-(芐基-三氟乙?；被?-乙基]-2,2,2-三氟-N-(2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)-乙酰胺N-[2-(芐基-三氟乙?；被?乙基]-2,2,2-三氟-N-(3-氯-1H-吲哚-4-基)-乙酰胺(1.4克，2.85mmol)溶于18ml乙酸中，加入10ml 85％的磷酸和3ml水的混合物。反應(yīng)于75-80℃16加熱小時(shí)?；旌衔锏饺?00ml水中，粗品結(jié)晶出固體。過濾后，固體溶于100ml乙酸乙酯中，以50ml水，50ml飽和碳酸氫鈉溶液，和20ml鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾。由硅膠色譜(40％己烷-乙酸乙酯)純化并且從乙醚-石油醚中結(jié)晶得到標(biāo)題化合物，是白色固體(0.31克，23.0％)，mp108-111℃；MS EI m/e 473(M+)。
C21H17F6N3O3的元素分析計(jì)算值C,53.28；H,3.62；N,8.88實(shí)測(cè)值C,53.01；H,3.37；N,8.92實(shí)施例14-(2-芐基氨基-乙基氨基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮·二鹽酸鹽·0.1水N-[2-(芐基-三氟乙?；被?乙基]-2,2,2-三氟-N-(2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-4-基)-乙酰胺(1.0克，2.1mmol)溶于40ml四氫呋喃，室溫下，加入50％的氫氧化鈉(1.0ml)溶于10ml甲醇形成的溶液。15分鐘后，混合物濃縮，殘余物溶于50ml乙酸乙酯。有機(jī)層以2×50ml水，50ml鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾。由硅膠色譜純化(7％2N氨甲醇-乙酸乙酯)，從乙酸乙酯中結(jié)晶得到游離堿，是淡綠色固體(0.7克，87.5％),mp120-124℃；MS EI m/e 281(M+)。
C17H19N3O·0.25H2O的元素分析計(jì)算值C,71.43；H,6.88；N,14.70實(shí)測(cè)值C,71.81；H,6.71；N,14.734-(2-芐基氨基-乙基氨基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮(0.45克，1.6mmol)溶于25ml四氫呋喃和20ml甲醇中形成溶液，加入1M的氯化氫乙醚(4.0ml)溶液。溶劑濃縮，標(biāo)題化合物結(jié)晶，灰色固體(0.52克，91.2％)mp184-195℃；MS EI m/e 281(M+)。
C17H19N3O·2HCI·0.1H2O的元素分析計(jì)算值C,57.34；H,6.00；N,11.94實(shí)測(cè)值C,57.00；H,5.90；N,11.72實(shí)施例24-[2-(芐基-甲基-氨基)-乙基氨基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮·二鹽酸鹽·0.8水N-[2-(芐基-甲基-氨基)乙基]-N-(3-氯-1H-吲哚-4-基)-2,2,2-三氟乙酰胺(5b，1.75克，4.27mmol)溶于27ml乙酸中形成溶液，加入70％的磷酸(20ml)。反應(yīng)于75-80℃加熱16小時(shí).混合物傾入到100ml水中，粗品結(jié)晶出固體。過濾后，固體溶于100ml乙酸乙酯*，以50ml水，50ml飽和碳酸氫鈉溶液和20ml鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾。乙酸乙酯濃縮，得到粗品中間體6b，是深綠色殘余物(1.5克)。不經(jīng)進(jìn)一步提純，該物質(zhì)溶于40ml四氫呋喃，室溫下，加入1.0ml 50％氫氧化鈉溶于10ml甲醇形成的混合物。15分鐘后，混合物濃縮，殘余物溶于50ml乙酸乙酯。有機(jī)層以2×50ml水，50ml鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾。由硅膠色譜純化(7％2N氨甲醇-乙酸乙酯)，從乙酸乙酯中結(jié)晶得到游離堿，是灰白色固體(0.48克，40.4％)，mp122-124℃；MS EI m/e 295(M+)。
C18H21N3O 0.25H2O的元素分析計(jì)算值C,72.09；H,7.23；N,14.01實(shí)測(cè)值C,72.11；H,7.16；N,14.05標(biāo)題化合物從HCI-四氫呋喃制備，得到褐色固體，MS EI m/e 295(M+)。
C18H21N3O·HCI·0.8H2O的元素分析計(jì)算值C,62.56；H,6.99；N,11.79實(shí)測(cè)值C,62.49；H,6.79；N,11.63對(duì)多巴胺自身受體的親和力由Seemen和Schaus在EuropeanJournal of Pharmacology,203105-109(1991).中記載的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)程序確定。根據(jù)這個(gè)程序，均化的鼠紋狀體腦組織以合適濃度的檢測(cè)化合物培育，過濾，洗滌并以Betaplate閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。
對(duì)多巴胺D-2受體的高親和力由Fields.等人在Brain Res.136578(1977)和Yamamura等人在Neurotransmitter ReceptorBinding,Raven Press,N.Y.(1978)中記載的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)檢測(cè)程序確定。均化的邊緣腦組織以3H-螺環(huán)哌啶酮(Spiper.)和合適濃度的檢測(cè)化合物一起培育，過濾，洗滌，以Hydrofluor scintillationcocktail(從National Diagnostics獲得)震搖，以Packard 460 CD閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。
本發(fā)明的代表化合物的檢測(cè)結(jié)果闡述如下
因此，可以看出，本發(fā)明的化合物實(shí)現(xiàn)了神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的合成，并且因而是多巴胺自身受體激動(dòng)劑。這些化合物用于治療多巴胺能紊亂比如精神分裂癥，帕金森氏病，圖雷特氏癥候群，酒精成癮，可卡因成癮，和類似藥物成癮。
本發(fā)明化合物可以以單獨(dú)或和傳統(tǒng)藥物載體結(jié)合的形式口服或非腸道方式服用。能夠應(yīng)用的固體載體可以包括一種或多種物質(zhì)，它們也作為調(diào)味劑，潤(rùn)滑劑，加溶劑，懸浮劑，填充劑，glidant，壓縮輔助劑，黏合劑，藥片崩解劑，或膠囊材料。采用粉狀形式時(shí)，載體是粉碎良好的固體，此固體同粉碎良好的活性組分混合。采用片劑形式時(shí)，活性組分同具有必需的可壓縮性的載體以合適的比例混合，壓成理想的形狀和尺寸。粉劑和片劑優(yōu)選包含高達(dá)99％的活性組分。熟悉本領(lǐng)域的人知道任何固體載體都可用于和本發(fā)明化合物制成制劑。特別合適的固體載體包括比如磷酸鈣，硬脂酸鎂，滑石，糖，乳糖，糊精，淀粉，凝膠，纖維素，甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，聚乙烯吡咯烷酮，低熔點(diǎn)的蠟和離子交換樹脂。
液體載體可以用于制備本發(fā)明化合物的溶液，懸浮劑，乳劑，糖漿，和酏劑。本發(fā)明的化合物可以溶于或懸浮于藥學(xué)上可以接受的液體載體比如水，有機(jī)溶劑，兩者的混合物或藥學(xué)上可以接受的油和脂肪。液體載體可以包括其他合適的藥用添加劑比如加溶劑，乳劑，緩沖液，防腐劑，增甜劑，調(diào)味劑，懸浮劑，增稠劑，著色劑，黏度調(diào)節(jié)劑，穩(wěn)定劑或滲透調(diào)節(jié)劑?？诜头悄c道給藥服用合適的液體載體包括水(特別包括上面的添加劑比如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)，醇(包括單羥基醇和多羥基醇比如乙二醇)它們的衍生物和油(比如分餾后的椰子油和花生油)。對(duì)非腸給藥而言，載體也可以是油酯比如油酸乙酯，肉豆蔻異丙酯。對(duì)非腸道給藥而言，無菌液體載體作為無菌液體載體形式組分使用。
無菌溶液或懸浮液形式的液體藥學(xué)組合物可以進(jìn)行例如肌肉內(nèi)，腹膜內(nèi)，或皮下的注射。無菌溶液也可以進(jìn)行靜脈注射?？诜慕M合物可以是液體或固體組合物形式。
含有本發(fā)明化合物的藥學(xué)組合物優(yōu)選以單位劑量的形式比如片劑或膠囊使用。在這種形式中，組合物可以再細(xì)分為含有這些化合物的適當(dāng)?shù)膯挝粍┝?。單位劑量的形式可以是包裝后的組合物，比如，包裝后的粉末，小瓶，安瓿，予填充的注射器和含有液體的小袋。另外，單位劑量形式可能是比如膠囊或片劑本身或任何以包裝形式存在的合適數(shù)量的組合物。
服用本發(fā)明化合物的治療有效量和服用方式根據(jù)很多因素，包括患者的體重，年齡，性別和醫(yī)療狀況，疾病的嚴(yán)重程度，服用的途徑和頻率，所用的具體化合物等變化很大。然而，認(rèn)為藥學(xué)組合物可以包含本發(fā)明化合物的典型范圍是約0.1至約2000毫克，較好的是約0.5至約500毫克，更好的是在約1至100毫克之間?；钚曰衔锏耐茰y(cè)日用量是每公斤體重約0.01至100毫克，日用量可以方便地每天2至4次給藥。
本發(fā)明在不背離其精神和基本特征前提下可以體現(xiàn)在各種形式中，因此參考文獻(xiàn)應(yīng)當(dāng)附加在權(quán)利要求中而不僅是附于前面說明本發(fā)明范圍的說明書中。
權(quán)利要求
1．通式為下式的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽 其中R1和R2分別獨(dú)立為氫，C1-10烷基，或(CH2)mR4，式中R4是苯基或萘基，它們可以被一個(gè)或兩個(gè)選自C1-6烷基，鹵素，C1-6醇鹽和三氟甲基中的基團(tuán)取代并且m是1到5；和R3是氫或C1-6烷基。
2．權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽，其中R1和R2分別為C1-10烷基，或(CH2)mR4，式中R4是苯基和m是1；和R3是氫或C1-6烷基。
3．權(quán)利要求1的化合物，其是4-(2-芐氨基-乙基氨基)-1,3-二氫-吲哚-2-酮或其藥學(xué)上可以接受的酸性加成鹽。
4．權(quán)利要求1的化合物，其是4-[(2-芐基甲基氨基)-乙基氨基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮或其藥學(xué)上可以接受的酸性加成鹽。
5．含有以下通式化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽的藥物組合物 其中R1和R2分別獨(dú)立為氫，C1-10烷基，或(CH2)mR4，式中R4是苯基或萘基，它們可以被一個(gè)或兩個(gè)選自C1-6烷基，鹵素，C1-6醇鹽和三氟甲基中的基團(tuán)取代并且m是1到5；和R3是氫或C1-6烷基。
6．一種治療不正常的多巴胺能傳遞相關(guān)疾病的方法，包括給病人施用有效量的通式如下化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽 其中R1和R2分別獨(dú)立為氫，C1-10烷基，或(CH2)mR4，式中R4是苯基或萘基，它們可以被一個(gè)或兩個(gè)選自C1-6烷基，鹵素，C1-6醇鹽和三氟甲基中的基團(tuán)取代并且m是1到5；和R3是氫或C1-6烷基。
7．一種治療患帕金森氏癥病病人的方法，包括給該病人施用有效量的通式如下的化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽 其中R1和R2分別獨(dú)立為氫，C1-10烷基，或(CH2)mR4，式中R4是苯基或萘基，它們可以被一個(gè)或兩個(gè)選自C1-6烷基，鹵素，C1-6醇鹽和三氟甲基中的基團(tuán)取代并且m是1到5；R3是氫或C1-6烷基。
8．一種治療的患精神分裂癥病病人的方法，包括給該病人施用抗精神分裂癥有效量的通式如下化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽 其中R1和R2分別獨(dú)立為氫，C1-10烷基，或(CH2)mR4，式中R4是苯基或萘基，它們可以被一個(gè)或兩個(gè)選自C1-6烷基，鹵素，C1-6醇鹽和三氟甲基中的基團(tuán)取代并且m是1到5；和R3是氫或C1-6烷基。
全文摘要
提供了具有多巴胺能活性的通式(Ⅰ)所示化合物或其藥學(xué)上可以接受的鹽,其中R
文檔編號(hào)C07D209/34GK1297439SQ99805030
公開日2001年5月30日 申請(qǐng)日期1999年4月12日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月13日
發(fā)明者J·A·內(nèi)爾森, M·A·坎澤貝格爾, R·E·穆肖 申請(qǐng)人:美國(guó)家用產(chǎn)品公司