專利名稱:天冬氨酰基二肽酯衍生物及甜味劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及新型的天冬氨?;孽パ苌镆约耙环N甜味劑和具有甜味的如食品之類的產(chǎn)品,這類產(chǎn)品中含有作為特效組分的該甜味劑。
背景技術(shù):
近年來,伴隨著飲食水平的提高,因過量攝入糖而引起的肥胖癥以及因肥胖而引發(fā)的疾病已經(jīng)成為人們關(guān)注的問題。因此,一直需要開發(fā)一種替代糖的低熱值甜味劑?,F(xiàn)令已廣泛使用的甜味劑是一種在安全性和口感方面均優(yōu)的天冬氨酰基苯丙氨酸甲酯。但是,在穩(wěn)定性上仍存在一些問題。在WO94/11391中公開了若干衍生物,其中因在構(gòu)成天冬氨?;奖彼峒柞サ奶於彼岬陌被幸肓送榛?,從而顯著改善了致甜效力,且其穩(wěn)定性也略有改善。據(jù)報(bào)道,在該專利中所述的最佳化合物是N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯,其中作為烷基的是3,3-二甲基丁基,該化合物的致甜效力因而提高了10,000倍。該專利中介紹了引入20種非3,3-二甲基丁基的取代基的天冬氨?;奖彼峒柞パ苌?,而據(jù)報(bào)導(dǎo)這些衍生物的致甜效力均低于2,500倍。該專利中還敘述了以3-(取代苯基)丙基為烷基的各種衍生物。但是據(jù)報(bào)導(dǎo),N-[N-(3-苯基丙基)-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯的致甜效力是1,500倍,而N-[N-[3-(3-甲氧基-4-羥苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯的致甜效力是2,500倍。因此,這兩者的致甜效力均遠(yuǎn)低于N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯的致甜效力(10,000倍)。
發(fā)明要解決的問題及目的本發(fā)明的目的在于提供一類新型的天冬氨酰基二肽酯衍生物,該衍生物在安全性方面是優(yōu)良的且其致甜效力等于或高于N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯,以及提供一種含有該類衍生物作為特效組分的低熱值甜味劑。
發(fā)明公開內(nèi)容為了解決上述問題,本發(fā)明人合成了若干天冬氨?;奖彼峒柞パ苌铮渲?,在構(gòu)成天冬氨?;奖彼峒柞パ苌锏奶於彼岬陌被幸肓烁鞣N3-(取代苯基)丙基,所采用的原料是在含各種取代基的3-苯丙醛上具有各種取代基的肉桂醛,由此能夠很容易衍生出一種前體物醛;同時(shí),我們還考察了這些衍生物的致甜效力。結(jié)果發(fā)現(xiàn),在致甜效力方面,我們所發(fā)現(xiàn)的這類新型化合物不僅遠(yuǎn)比N-[N-(3-苯基丙基)-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯為高,后者的致甜效力在WO94/11391的報(bào)導(dǎo)中為1,500倍,而且也遠(yuǎn)比N-[N-(3,3-二甲基丁基)-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯為高,后者的致甜效力在WO94/11391的報(bào)導(dǎo)中為10,000倍;同時(shí)還發(fā)現(xiàn),尤其是由以下通式(1)所代表的化合物作為甜味劑是極佳的。這些發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致了本發(fā)明的完成。
本發(fā)明(權(quán)利要求1)旨在提供由通式(1)所代表的一類新型的天冬氨?;孽パ苌?包括其鹽的形式) 式中R1、R2、R3、R4和R5彼此獨(dú)立地代表選自氫原子(H)、羥基(OH)、含1~3個(gè)碳原子的烷氧基(OR;甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、含1~3個(gè)碳原子的烷基(R;甲基、乙基、丙基等)以及含2或3個(gè)碳原子的羥烷氧基(例如O(CH2)2OH或OCH2CH(OH)CH3)中的取代基;或者,R1同R2或R2同R3一起形成亞甲二氧基(OCH2O),其中R4、R5以及不形成亞甲二氧基且不成為其組成部分的R1或R3彼此獨(dú)立地代表上面提及的、分別對(duì)R1、R3、R4和R5所指定的任何取代基,其條件是其中R1~R5全為氫原子,以及R2為甲氧基、R3為羥基的衍生物應(yīng)排除在外;R6代表氫原子或羥基;而R7代表選自甲基(CH3)、乙基(CH2CH3)、異丙基(CH(CH3)2)、正丙基(CH2CH2CH3)和叔丁基(C(CH3)3)中的取代基。
發(fā)明實(shí)施方案本發(fā)明的新型天冬氨?;孽パ苌锇ㄍㄊ?1)所代表的化合物以及其鹽。
構(gòu)成該衍生物的氨基酸優(yōu)選為L(zhǎng)-異構(gòu)體,因?yàn)檫@些氨基酸是天然存在的。
關(guān)于本發(fā)明的化合物,優(yōu)選包括如下的發(fā)明點(diǎn)。
〔1〕通式(1)的一類化合物,其中R3為選自羥基、含1~3個(gè)碳原子的烷氧基、含1~3個(gè)碳原子的烷基及含2或3個(gè)碳原子的羥烷氧基中的取代基;R1、R2、R4和R5彼此獨(dú)立地為選自氫原子、羥基、含1~3個(gè)碳原子的烷氧基、含1~3個(gè)碳原子的烷基以及含2或3個(gè)碳原子的羥烷氧基中的取代基;或者,R1同R2或R2同R3一起形成一個(gè)亞甲二氧基(OCH2O),其中R4、R5以及不形成亞甲二氧基且不成為其組成部分的R1或R3彼此獨(dú)立地代表上述提及的R1、R3、R4和R5所表示的任何取代基;R6為氫原子或羥基,而R7是選自甲基、乙基、異丙基、正丙基和叔丁基中的取代基。
〔2〕通式(1)的一類化合物,其中R3為氫原子,R1、R2、R4和R5彼此獨(dú)立地為選自羥基、含1~3個(gè)碳原子的烷氧基、含1~3個(gè)碳原子的烷基以及含2或3個(gè)碳原子的羥烷氧基中的取代基;或者,R1同R2或R2同R3一起形成一個(gè)亞甲二氧基(OCH2O),其中R4、R5以及不形成亞甲二氧基且不成為其組成部分的R1或R3彼此獨(dú)立地代表上述提及的R1、R3、R4和R5所表示的任何取代基;R6為氫原子或羥基,而R7是選自甲基、乙基、異丙基、正丙基和叔丁基中的取代基。
〔3〕通式(1)的一類化合物,其中R3為羥基,R1、R2、R4和R5各自為選自氫原子、羥基、含1~3個(gè)碳原子的烷氧基、含1~3個(gè)碳原子的烷基以及含2或3個(gè)碳原子的羥烷氧基中的取代基;或者,R1同R2或R2同R3一起形成一個(gè)亞甲二氧基(OCH2O),其中R4、R5以及不形成亞甲二氧基且不成為其組成部分的R1或R3彼此獨(dú)立地代表上述提及的R1、R3、R4和R5所表示的任何取代基;R6為氫原子或羥基,而R7是選自甲基、乙基、異丙基、正丙基和叔丁基中的取代基。
〔4〕通式(1)的一類化合物,其中R2為羥基,R3為甲氧基,R1、R4、R5和R6各自為氫原子,而R7為甲基。
〔5〕通式(1)的一類化合物,其中R2和R3各自為甲氧基,R1、R4、R5和R6各自為氫原子,而R7為甲基。
〔6〕通式(1)的一類化合物,其中R2同R3一起形成亞甲二氧基,R1、R4、R5和R6各自為氫原子,而R7為甲基。
〔7〕通式(1)的一類化合物,其中R3為羥基,R1、R2、R4、R5和R6各自為氫原子,而R7為甲基。
〔8〕通式(1)的一類化合物,其中R3為甲氧基,R1、R2、R4、R5和R6各自為氫原子,而R7為甲基。
〔9〕通式(1)的一類化合物,其中R3為乙氧基,R1、R2、R4、R5和R6各自為氫原子,而R7為甲基。
〔10〕通式(1)的一類化合物,其中R2為羥基,R1、R3、R4、R5和R6各自為氫原子,而R7為甲基。
〔11〕通式(1)的一類化合物,其中R2為甲氧基,R1、R3、R4、R5和R6各自為氫原子,而R7為甲基。
〔12〕通式(1)的一類化合物,其中R3為甲氧基,R2和R6各自為羥基,R1、R4和R5各自為氫原子,而R7為甲基。
〔13〕通式(1)的一類化合物,其中R1是羥基,R3是甲氧基,R2、R4、R5和R6各自為氫原子,而R7為甲基。
〔14〕通式(1)的一類化合物,其中R1為羥基,R2為甲氧基,R3、R4、R5和R6各自為氫原子,而R7為甲基。
〔15〕通式(1)的一類化合物,其中R1為羥基,R4為甲氧基,R2、R3、R5和R6各自為氫原子,而R7為甲基。
〔16〕通式(1)的一類化合物,其中R1為羥基,R3和R7各自為甲基,而R2、R4、R5和R6各自為氫原子。
〔17〕通式(1)的一類化合物,其中R1和R3各自為甲氧基,R2、R4、R5和R6各自為氫原子,而R7為甲基。
〔18〕通式(1)的一類化合物,其中R1為乙氧基,R3為甲氧基,R2、R4、R5和R6各自為氫原子,而R7為甲基。
〔19〕通式(1)的一類化合物,其中R2和R7各自為甲基,R3為羥基,而R1、R4、R5和R6各自為氫原子。
〔20〕通式(1)的一類化合物,其中R2為羥基,R3和R7各自為甲基,而R1、R4、R5和R6各自為氫原子。
〔21〕通式(1)的一類化合物,其中R2和R7各自為甲基,R3為甲氧基,而R1、R4、R5和R6各自為氫原子。
〔22〕通式(1)的一類化合物,其中R2和R4各自為甲氧基,R1、R3、R5和R6各自為氫原子,而R7為甲基。
〔23〕通式(1)的一類化合物,其中R3為2-羥基乙氧基,R1、R2、R4、R5和R6各自為氫原子,而R7為甲基。
〔24〕通式(1)的一類化合物,其中R3和R7各自為甲基,而R1、R2、R4、R5和R6各自為氫原子。
本發(fā)明化合物的鹽類的實(shí)例包括與堿金屬如鈉和鉀形成的鹽類,與堿土金屬如鈣和鎂形成的鹽類,與氨形成的銨鹽類,與氨基酸如賴氨酸和精氨酸形成的鹽類,與無(wú)機(jī)酸如鹽酸和硫酸形成的鹽類,以及與有機(jī)酸如檸檬酸和醋酸形成的鹽類。這些鹽類均包括在上述的本發(fā)明的衍生物范圍內(nèi)。
本發(fā)明的天冬氨酰基二肽酯衍生物可采用含各種取代基的肉桂醛和一種還原劑(例如氫/鈀碳催化劑)對(duì)天冬氨?;奖彼峒柞パ苌镞M(jìn)行還原性烷基化的方法很容易制得?;蛘?,可采用下述方法來制備所說的衍生物,即用含各種取代基的肉桂醛和一種還原劑(例如NaB(OAc)3H)對(duì)一類含有對(duì)β位上的羧基有保護(hù)作用的基團(tuán)的天冬氨酰基苯丙氨酸甲酯衍生物(例如β-O-芐基-α-L-天冬氨?;?L-苯丙氨酸甲酯)(這類衍生物可采用通常的肽合成方法制得;參見Izumiya等人的“肽合成基礎(chǔ)及其實(shí)驗(yàn)方法”一書,Maruzen,1985年1月20日出版)進(jìn)行還原性烷基化反應(yīng)(參見“Tetrahedron Letters”,A.F.Abdel-Magid等人,31,5595(1990)),然后再除去保護(hù)基團(tuán)。但是,制備本發(fā)明化合物的方法不限于此。當(dāng)然,含各種取代基的3-苯基丙醛或其乙縮醛衍生物可用作還原性烷基化的前體物醛類,用以代替含各種取代基的肉桂醛類。
口感評(píng)價(jià)的結(jié)果表明,本發(fā)明的化合物及其鹽類具有很強(qiáng)的致甜效力,其口感類似于糖。例如,N-[N-[3-(3-甲基-4-羥苯基)丙基]-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯的致甜效力約為35,000倍(相對(duì)于糖),N-[N-[3-(2-羥基-4-甲基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯的致甜效力約為30,000倍(相對(duì)于糖),N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯的致甜效力約為20,000倍,N-[N-[3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯的致甜效力約為20,000倍(相對(duì)于糖),N-[N-[3-(3-羥基-4-甲基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯的致甜效力約為15,000倍(相對(duì)于糖),N-[N-[3-(3-羥基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯的致甜效力約為8,000倍(相對(duì)于糖),N-[N-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯的致甜效力約為6,500倍(相對(duì)于糖),以及N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-酪氨酸1-甲酯的致甜效力約為16,000倍(相對(duì)于糖)。
關(guān)于所制備的一類天冬氨酰基二肽酯衍生物(用通式(2)代表),其結(jié)構(gòu)和口感評(píng)價(jià)結(jié)果列于表1。
表1天冬氨酰基二肽酯衍生物的結(jié)構(gòu)和致甜效力化合物R1R2R3R4R5R6致甜序號(hào)效力*)1 H OH OCH3H HH200002 HOCH3OCH3H HH25003 H OCH2OH HH50004 H HOHH HH50005 H HOCH3H HH65006 H H OCH2CH3H HH15007 H OH H H HH80008 HOCH3H H HH35009 H OH OCH3H HOH 1600010OHHOCH3H HH2000011OH OCH3H H HH1000012OHH HOCH3HH150013OHHCH3H HH3000014 OCH3HOCH3H HH400015 OCH2CH3HOCH3H HH250016HCH3OH H HH3500017H OHCH3H HH1500018HCH3OCH3H HH800019HOCH3HOCH3HH80020H H OCH2CH2OHH HH100021H H CH3H HH4000*)相對(duì)于4%蔗糖水溶液的致甜效力從表1結(jié)果可以看出,本發(fā)明的新型衍生物的致甜效力是優(yōu)異的。
當(dāng)采用本發(fā)明的化合物(包括其鹽的形式)作為甜味劑時(shí),理所當(dāng)然,這些化合物可與其它甜味劑合并使用,除非這樣做會(huì)遭致特殊的問題。
當(dāng)采用本發(fā)明的衍生物作為甜味劑時(shí),可根據(jù)需要加入適當(dāng)?shù)妮d體和/或適當(dāng)?shù)奶畛鋭@?,可以使用迄今一直在使用的某種載體。
本發(fā)明的衍生物可用作甜味劑或致甜組分,還可用作許多產(chǎn)品的甜味劑,例如用于食品以及諸如需要賦予甜味的產(chǎn)品如糖果點(diǎn)心、口香糖、保健食品、化妝品、美容品、藥品以及動(dòng)物用的獸醫(yī)產(chǎn)品之中。再則,本發(fā)明的衍生物還可用于使產(chǎn)品獲得甜味的方法之中。這種方法例如可以是一種常見的方法,即對(duì)多種甜味劑中的某種甜味劑施以增甜組分,或者可以是賦予某種甜味的方法。
發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案本發(fā)明引用以下實(shí)施例作具體說明。
實(shí)施例1N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成將5ml 4N鹽酸和二烷的溶液加入到485mg(1.0毫摩爾)的N-叔丁氧基羰基-β-O-芐基-α-L-天冬氨?;?L-苯丙氨酸甲酯中,并在室溫下將該混合物攪拌1小時(shí)。在減壓下將反應(yīng)溶液濃縮。將30ml 5%碳酸氫鈉水溶液加入到所得的濃縮物中,然后用30ml乙酸乙酯萃取該混合物兩次。用飽和的氯化鈉水溶液洗滌該有機(jī)層,再用無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥。然后,經(jīng)過濾除去硫酸鎂,再在減壓下濃縮所得的濾液,從而得到385mg的β-O-芐基-α-L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯,系一種粘稠油狀物。
將該β-O-芐基-α-L-天冬氨?;?L-苯丙氨酸甲酯(385mg,1.0毫摩爾)溶于15ml THF中,并將該溶液保持在0℃。向此溶液中加入268mg(1.0毫摩爾)的3-芐氧基-4-甲氧基肉桂醛、0.060ml(1.0毫摩爾)的醋酸和318mg(1.5毫摩爾)的NaB(OAc)3H。在0℃下將該混合物攪拌1小時(shí)并繼續(xù)在室溫下攪拌過夜。向該反應(yīng)溶液中加入50ml飽和的碳酸氫鈉水溶液,然后用30ml乙酸乙酯對(duì)該混合物萃取兩次。用飽和的氯化鈉水溶液洗滌該有機(jī)層,并用無(wú)水硫酸鎂進(jìn)行干燥。隨后過濾以除去硫酸鎂,并在減壓下濃縮該濾液。采用PTLC法(制備薄層色譜法)純化所得濃縮物,從而得到523mg(0.82毫摩爾)的N-[N-[3-(3-芐氧基-4-甲氧基苯基)丙烯基]-β-O-芐基-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯,系為一種粘稠油狀物。
將N-[N-[3-(3-芐氧基-4-甲氧基苯基)丙烯基]-β-O-芐基-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯(523mg,0.82毫摩爾)溶于由30ml甲醇與lml水配成的混合溶劑中,并向該混合物中加入200mg10%的鈀碳(水含量為50%)。在室溫下的氫氣氛中使該混合物產(chǎn)生還原反應(yīng)3小時(shí)。過濾以除去催化劑,并在減壓下使濾液濃縮。為了消除所吸附的臭味,用PTLC法純化該濃縮物,從而得到228mg(0.48毫摩爾)的N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯,系為固體物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.50-1.60(m,2H),2.15-2.40(m,6H),2.87-2.97(dd,1H),3.05-3.13(dd,1H),3.37-3.43(m,1H),3.62(s,3H),3.71(s,3H),4.50-4.60(m,1H),6.52(d,1H),6.60(s,1H),6.79(d,1H),7.18-7.30(m,5H),8.52(d,1H),8.80(brs,1H)。
ESI-MS459.2(MH+)。
致甜效力(相對(duì)于糖)20,000倍。
實(shí)施例2N-[N-[3-(3,4-二甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成重復(fù)實(shí)施例1的操作,所不同的是用3,4-二甲氧基肉桂醛代替3-芐氧基-4-甲氧基肉桂醛,從而得到N-[N-[3-(3,4-二甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯,總產(chǎn)率為48.7%,系固體物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.52-1.62(m,2H),2.18-2.50(m,6H),2.86-2.76(dd,1H),3.04-3.12(dd,1H),3.37-3.44(m,1H),3.62(s,3H),3.71(s,3H),3.73(s,3H),4.52-4.62(m,1H),6.66(d,1H),6.76(s,1H),6.83(d,1H),7.18-7.30(m,5H),8.50(d,1H)。
ESI-MS473.2(MH+)。
致甜效力(相對(duì)于糖)2,500倍。
實(shí)施例3N-[N-[3-(3,4-亞甲二氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成重復(fù)實(shí)施例1的操作,所不同的是用3,4-亞甲二氧基肉桂醛代替3-芐氧基-4-甲氧基肉桂醛,從而制得N-[N-[3-(3,4-亞甲二氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯,總產(chǎn)率為42.1%,系為固體物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.48-1.60(m,2H),2.14-2.48(m,6H),2.86-2.96(dd,1H),3.03-3.12(dd,1H),3.37-3.43(m,1H),3.62(s,3H),4.54-4.59(m,1H),5.94(s,1H),5.95(s,1H),6.61(d,1H),6.74(s,1H),6.78(d,1H),7.15-7.30(m,5H),8.47(d,1H)。
ESI-MS457.2(MH+)。
致甜效力(相對(duì)于糖)5,000倍。
實(shí)施例4N-[N-[3-(4-羥苯基)丙基]-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成重復(fù)實(shí)施例1的操作,所不同的是用4-芐氧基肉桂醛代替3-芐氧基-4-甲氧基肉桂醛,從而制得N-[N-[3-(4-羥苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯,總產(chǎn)率為40.6%,系為固體物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.48-1.60(m,2H),2.14-2.43(m,6H),2.86-2.96(dd,1H),3.04-3.14(dd,1H),3.37-3.42(m,1H),3.62(s,3H),4.52-4.62(m,1H),6.65(d,2H),6.93(d,2H),7.16-7.29(m,5H),8.49(d,1H),9.12(brs,1H)。
ESI-MS429.2(MH+)。
致甜效力(相對(duì)于糖)5,000倍。
實(shí)施例5N-[N-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成(1)重復(fù)實(shí)施例1的操作,所不同的是用4-甲氧基肉桂醛代替3-芐氧基-4-甲氧基肉桂醛,從而制得N-[N-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯,總產(chǎn)率為50.0%,系為固體物。ESI-MS443.3(MH+)。1.50-1.62(m,2H),2.16-2.48(m,6H),2.84-2.94(dd,1H),3.04-3.12(dd,1H),3.38-3.44(m,1H),3.62(s,3H),3.71(s,3H),4.52-4.62(m,1H),6.83(d,2H),7.08(d,2H),7.17-7.29(m,5H),8.50(d,1H)。ESI-MS443.3(MH+)。
致甜效力(相對(duì)于糖)6,500倍。
實(shí)施例6N-[N-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成(2)將4-甲氧基肉桂醛(405mg,2.5毫摩爾)、735mg(2.5毫摩爾)的天冬氨?;奖彼峒柞ズ?50mg的10%鈀碳(水含量為50%)加入到由15ml甲醇與5ml水配成的混合溶劑中,然后在室溫下的氫氣氛中將該混合物攪拌過夜。過濾以除去催化劑,然后在減壓下濃縮濾液。向濃縮液中加入30ml乙酸乙酯,然后攪拌該混合物一會(huì)兒。隨后過濾收集不溶物質(zhì)。用少量乙酸乙酯洗滌所收集到的不溶物質(zhì)。向此物質(zhì)中加入50ml由乙酸乙酯和甲醇(5∶2)配成的混合溶劑,然后攪拌該混合物一會(huì)兒。過濾除去不溶物質(zhì),再濃縮濾液。隨后,使全部濃縮液固化。在減壓下對(duì)其進(jìn)行干燥,然后用甲醇與水的混合溶劑進(jìn)行重結(jié)晶,從而得到N-[N-[3-(4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯,總產(chǎn)率為43.4%,系為固體物。
實(shí)施例7N-[N-[3-(4-乙氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成重復(fù)實(shí)施例1的操作,所不同的是用4-乙氧基肉桂醛代替3-芐氧基-4-甲氧基肉桂醛,從而制得N-[N-[3-(4-乙氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯,總產(chǎn)率為57.1%,系為固體物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.30(t,3H),1.50-1.62(m,2H),2.16-2.48(m,6H),2.85-2.95(dd,1H),3.02-3.12(dd,1H),3.39-3.44(m,1H),3.62(s,3H),3.96(q,2H),4.52-4.59(m,1H),6.81(d,2H),7.05(d,2H),7.17-7.28(m,5H),8.50(d,1H)。
ESI-MS457.2(MH+)。
致甜效力(相對(duì)于糖)1,500倍。
實(shí)施例8N-[N-[3-(3-羥基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成重復(fù)實(shí)施例1的操作,所不同的是用3-芐氧基肉桂醛代替3-芐氧基-4-甲氧基肉桂醛,從而制得N-[N-[3-(3-羥基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯,總產(chǎn)率為46.6%,系為固體物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.50-1.62(m,1H),2.10-2.48(m,6H),2.87-2.96(dd,1H),3.40-3.12(dd,1H),3.33-3.38(m,1H),3.62(s,3H),4.52-4.60(m,1H),6.53-6.60(m,3H),7.04(t,1H),7.17-7.30(m,5H),8.50(d,1H),9.40(brs,1H)。
ESI-MS429.2(MH+)。
致甜效力(相對(duì)于糖)8,000倍。
實(shí)施例9N-[N-[3-(3-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成重復(fù)實(shí)施例1的操作,所不同的是用3-甲氧基肉桂醛代替3-芐氧基-4-甲氧基肉桂醛,從而制得N-[N-[3-(3-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯,總產(chǎn)率為55.6%,系為固體物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.54-1.66(m,2H),2.18-2.50(m,6H),2.86-2.96(dd,1H),3.02-3.12(dd,1H),3.40-3.46(m,1H),3.62(s,3H),3.73(s,3H),4.53-4.61(m,1H),6.70-6.78(m,3H),7.13-7.30(m,5H),8.50(d,1H)。
ESI-MS443.1(MH+)。
致甜效力(相對(duì)于糖)3,500倍。
實(shí)施例10N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-酪氨酸1-甲酯的合成重復(fù)實(shí)施例1的操作,所不同的是用N-叔丁氧羰基-β-O-芐基-α-L-天冬氨酰基-L-酪氨酸甲酯代替N-叔丁氧基羰基-β-O-芐基-α-L-天冬氨?;?L-苯丙氨酸甲酯,從而制得N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?;鵠-L-酪氨酸1-甲酯,總產(chǎn)率為45.4%,系為固體物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.52-1.64(m,2H),2.24-2.48(m,6H),2.74-2.84(dd,1H),2.91-2.99(dd,1H),3.47-3.54(m,1H),3.61(s,3H),3.72(s,3H),4.45-4.53(m,1H),6.54(d,1H),6.60(s,1H),6.65(d,2H),6.79(d,1H),6.98(d,2H),8.54(d,1H),8.78(brs,1H),9.25(brs,1H)。
ESI-MS475.2(MH+)。
致甜效力(相對(duì)于糖)16,000倍。
實(shí)施例11N-[N-[3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成重復(fù)實(shí)施例1的操作,所不同的是用2-芐氧基-4-甲氧基肉桂醛代替3-芐氧基-4-甲氧基肉桂醛,從而制得N-[N-[3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯,總產(chǎn)率為54.4%,系為固體物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.52-1.57(m,2H),2.20-2.31(m,2H),2.26-2.41(m,4H),2.88-3.11(m,2H),3.41-3.44(m,1H),3.62(s,3H),3.65(s,3H),4.53-4.59(m,1H),6.28-6.36(m,2H),6.88-6.90(d,1H),7.19-7.29(m,5H),8.55(d,1H)。
ESI-MS459.3(MH+)。
致甜效力(相對(duì)于糖)20,000倍。
實(shí)施例12N-[N-[3-(2-羥基-3-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成重復(fù)實(shí)施例1的操作,所不同的是用2-芐氧基-3-甲氧基肉桂醛代替3-芐氧基-4-甲氧基肉桂醛,從而制得N-[N-[3-(2-羥基-3-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯,總產(chǎn)率為33.4%,系為固體物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.53-1.58(m,2H),2.04-2.25(m,2H),2.26-2.32(m,4H),2.90-3.12(m,2H),3.51-3.53(m,1H),3.61(s,3H),3.76(s,3H),4.52-4.58(m,1H),6.64-6.78(m,3H),7.18-7.29(m,5H),8.52(d,1H)。
ESI-MS459.4(MH+)。
致甜效力(相對(duì)于糖)10,000倍。
實(shí)施例13N-[N-[3-(2-羥基-5-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成重復(fù)實(shí)施例1的操作,所不同的是用2-芐氧基-5-甲氧基肉桂醛代替3-芐氧基-4-甲氧基肉桂醛,從而制得N-[N-[3-(2-羥基-5-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯,總產(chǎn)率為57.6%,系為固體物。
1HNMR(DMSO-d6)61.52-1.63(m,2H),2.19-2.35(m,2H),2.27-2.47(m,4H),2.89-3.14(m,2H),3.47-3.50(m,1H),3.62(s,3H),3.65(s,3H),4.50-4.58(m,1H),6.57-6.71(m,3H),7.19-7.30(m,5H),8.62(d,1H).8.84(brs,1H)。
ESI-MS459.3(MH+)。
致甜效力(相對(duì)于糖)1,500倍。
實(shí)施例14N-[N-[3-(2-羥基-4-甲基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成重復(fù)實(shí)施例1的操作,所不同的是用2-芐氧基-4-甲基肉桂醛代替3-芐氧基-4-甲氧基肉桂醛,從而制得N-[N-[3-(2-羥基-4-甲基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯,總產(chǎn)率為35.7%,系為固體物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.52-1.58(m,2H),2.17(s,3H),2.19-2.32(m,2H),2.37-2.44(m,4H),2.87-3.11(m,2H),3.39-3.42(m,1H),3.62(s,3H),4.53-4.58(m,1H),6.50(d,2H),6.58(s,1H),6.80(d,1H),7.15-7.29(m,5H),8.54(d,1H)。
ESI-MS443.3(MH+)。
致甜效力(相對(duì)于糖)30,000倍。
實(shí)施例15N-[N-[3-(2,4-二甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成重復(fù)實(shí)施例1的操作,所不同的是用2,4-二甲氧基肉桂醛代替3-芐氧基-4-甲氧基肉桂醛,從而制得N-[N-[3-(2,4-二甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯,總產(chǎn)率為32.4%,系為固體物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.50-1.54(m,2H),2.20-2.31(m,2H),2.25-2.43(m,4H),2.88-3.12(m,2H),3.44-3.82(m,1H),3.62(s,3H),3.72(s,3H),3.75(s,3H),4.54-4.59(m,1H),6.40-6.50(m,2H),6.96-6.98(m,1H),7.19-7.29(m,5H),8.51(d,1H)。
ESI-MS473.3(MH+)。
致甜效力(相對(duì)于糖)4,000倍。
實(shí)施例16
N-[N-[3-(2-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成重復(fù)實(shí)施例1的操作,所不同的是用2-乙氧基-4-甲氧基肉桂醛代替3-芐氧基-4-甲氧基肉桂醛,從而制得N-[N-[3-(2-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯,總產(chǎn)率為35.6%,系為固體物。
1HNMR(DMSO-d6)δ:1.30-1.34(t,3H),1.50-1.57(m,2H),2.19-2.41(m,2H),2.24-2.43(m,4H),2.87-3.11(m,2H),3.38-3.42(m,1H),3.62(s,3H),3.71(s,3H),3.70-4.03(q,2H),4.53-4.60(m,1H),6.40-6.48(m,2H),6.96-6.98(m,1H),7.19-7.29(m,5H),8.51(d,1H)。
ESI-MS487.4(MH+)。
致甜效力(相對(duì)于糖)2,500倍。
實(shí)施例17N-[N-[3-(3-甲基-4-羥基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成重復(fù)實(shí)施例1的操作,所不同的是用3-甲基-4-芐氧基肉桂醛代替3-芐氧基-4-甲氧基肉桂醛,從而制得N-[N-[3-(3-甲基-4-羥基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯,總產(chǎn)率為32.2%,系為固體物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.50-1.58(m,2H),2.08(s,3H),2.09-2.30(m,2H),2.26-2.38(m,4H),2.89-3.09(m,2H),3.35-3.42(m,1H),3.62(s,3H),4.54-4.59(m,1H),6.65-6.83(m,3H),7.19-7.28(m,5H),8.52(d,1H).9.04(brs,1H)。
ESI-MS443.4(MH+)。
致甜效力(相對(duì)于糖)35,000倍。
實(shí)施例18N-[N-[3-(3-羥基-4-甲基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成重復(fù)實(shí)施例1的操作,所不同的是用3-芐氧基-4-甲基肉桂醛代替3-芐氧基-4-甲氧基肉桂醛,從而制得N-[N-[3-(3-羥基-4-甲基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯,總產(chǎn)率為46.9%,系為固體物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.51-1.58(m,2H),2.06(s,3H),2.18-2.32(m,2H)2.24-2.39(m,4H),2.87-3.11(m,2H),3.39-3.43(m,1H),3.62(s,3H),4.54-4.60(m,1H),6.47-6.58(m,2H),6.90-6.93(m,1H),7.12-7.29(m,5H),8.52(d,1H).9.12(brs,1H)。
ESI-MS443.4(MH+)。
致甜效力(相對(duì)于糖)15,000倍。
實(shí)施例19N-[N-[3-(3-甲基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成重復(fù)實(shí)施例1的操作,所不同的是用3-甲基-4-甲氧基肉桂醛代替3-芐氧基-4-甲氧基肉桂醛,從而制得N-[N-[3-(3-甲基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯,總產(chǎn)率為34.0%,系為固體物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.52-1.59(m,2H),2.11(s,3H),2.20-2.38(m,2H)2.26-2.43(m,4H),2.89-3.10(m,2H)3.39-3.43(m,1H),3.62(s,3H),3.73(s,3H),4.52-4.59(m,1H),6.79-6.82(m,1H),6.92-6.94(m,2H),7.19-7.28(m,5H),8.53(d,1H)。
ESI-MS457.4(MH+)。
致甜效力(相對(duì)于糖)8,000倍。
實(shí)施例20N-[N-[3-(3,5-二甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成重復(fù)實(shí)施例1的操作,所不同的是用3,5-二甲氧基肉桂醛代替3-芐氧基-4-甲氧基肉桂醛,從而制得N-[N-[3-(3,5-二甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯,總產(chǎn)率為41.0%,系為固體物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.56-1.62(m,2H),2.18-2.38(m,2H),2.25-2.47(m,4H),2.88-3.11(m,2H),3.38-3.44(m,1H),3.62(s,3H),3.71(s,6H),4.53-4.59(m,1H),6.30-6.35(m,3H),7.19-7.28(m,5H),8.55(d,1H)。
ESI-MS473.3(MH+)。
致甜效力(相對(duì)于糖)800倍。
實(shí)施例21N-[N-[3-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)丙基]-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成重復(fù)實(shí)施例1的操作,所不同的是用4-(2-羥基乙氧基)肉桂醛代替3-芐氧基-4-甲氧基肉桂醛,從而制得N-[N-[3-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯,總產(chǎn)率為33.8%,系為固體物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.52-1.60(m,2H),2.18-2.35(m,2H),2.24-2.47(m,4H),3.38-3.43(m,1H),3.62(s,3H),3.67-3.71(m,2H),3.92-3.95(m,2H),4.53-4.59(m,1H),6.82-6.85(d,2H),7.05-7.07(d,2H),7.19-7.29(m,5H),8.51(d,1H)。
ESI-MS473.3(MH+)。
致甜效力(相對(duì)于糖)1,000倍。
實(shí)施例22N-[N-[3-(4-甲基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯的合成重復(fù)實(shí)施例1的操作,所不同的是用4-甲基肉桂醛代替3-芐氧基-4-甲氧基肉桂醛,從而制得N-[N-[3-(4-甲基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯,總產(chǎn)率為54.1%,系為固體物。
1HNMR(DMSO-d6)δ1.50-1.63(m,2H),2.18-2.39(m,2H),2.25(s,3H),2.29-2.46(m,4H),2.87-3.11(m,2H),3.41-3.47(m,1H),3.61(s,3H),4.53-4.61(m,1H),7.03-7.09(m,4H),7.17-7.29(m,5H),8.58(d,1H)。
ESI-MS427.4(MH+)。
致甜效力(相對(duì)于糖)4,000倍。
發(fā)明效果本發(fā)明的新型天冬氨?;孽パ苌镙^之常見的甜味劑具有特別優(yōu)異的致甜效力。本發(fā)明可以提供作為甜味劑的、具有優(yōu)良口感的新型化學(xué)物質(zhì)。因此,本發(fā)明中的這類新型衍生物可用作甜味劑,并能賦予軟飲料及食品等需要甜味的這樣一類產(chǎn)品以甜味。
權(quán)利要求
1.由通式(1)所代表的一類新型的天冬氨酰基二肽酯衍生物(包括其鹽的形式) 式中R1、R2、R3、R4和R5彼此獨(dú)立地代表選自氫原子、羥基、含1~3個(gè)碳原子的烷氧基、含1~3個(gè)碳原子的烷基以及含2或3個(gè)碳原子的羥烷氧基中的取代基;或者,R1同R2或R2同R3一起形成亞甲二氧基,其中R4、R5以及不形成亞甲二氧基且不成為其組成部分的R1或R3彼此獨(dú)立地代表上面提及的、分別對(duì)R1、R3、R4和R5所指定的任何取代基;R6代表氫原子或羥基;而R7代表選自甲基、乙基、異丙基、正丙基和叔丁基中的取代基,其條件是其中R1~R5全為氫原子,以及R2為甲氧基、R3為羥基的衍生物應(yīng)排除在外。
2.權(quán)利要求1的衍生物,其中R2是羥基,R3是甲氧基,R1、R4、R5和R6是氫原子,而R7是甲基。
3.權(quán)利要求1的衍生物,其中R2和R3是甲氧基,R1、R4、R5和R6是氫原子,而R7是甲基。
4.權(quán)利要求1的衍生物,其中R2同R3一起形成亞甲二氧基,R1、R4、R5和R6是氫原子,而R7是甲基。
5.權(quán)利要求1的衍生物,其中R3是羥基,R1、R2、R4、R5和R6是氫原子,而R7是甲基。
6.權(quán)利要求1的衍生物,其中R3是甲氧基,R1、R2、R4、R5和R6是氫原子,而R7是甲基。
7.權(quán)利要求1的衍生物,其中R3是乙氧基,R1、R2、R4、R5和R6是氫原子,而R7是甲基。
8.權(quán)利要求1的衍生物,其中R2是羥基,R1、R3、R4、R5和R6是氫原子,而R7是甲基。
9.權(quán)利要求1的衍生物,其中R2是甲氧基,R1、R3、R4、R5和R6是氫原子,而R7是甲基。
10.權(quán)利要求1的衍生物,其中R3是甲氧基,R2和R6是羥基,R1、R4和R5是氫原子,而R7是甲基。
11.權(quán)利要求1的衍生物,其中R1是羥基,R3是甲氧基,R2、R4、R5和R6是氫原子,而R7是甲基。
12.權(quán)利要求1的衍生物,其中R1是羥基,R2是甲氧基,R3、R4、R5和R6是氫原子,而R7是甲基。
13.權(quán)利要求1的衍生物,其中R1是羥基,R4是甲氧基,R2、R3、R5和R6是氫原子,而R7是甲基。
14.權(quán)利要求1的衍生物,其中R1是羥基,R3和R7是甲基,而R2、R4、R5和R6是氫原子。
15.權(quán)利要求1的衍生物,其中R1和R3是甲氧基,R2、R4、R5和R6是氫原子,而R7是甲基。
16.權(quán)利要求1的衍生物,其中R1是乙氧基,R3是甲氧基,R2、R4、R5和R6是氫原子,而R7是甲基。
17.權(quán)利要求1的衍生物,其中R2和R7是甲基,R3是羥基,而R1、R4、R5和R6是氫原子。
18.權(quán)利要求1的衍生物,其中R2是羥基,R3和R7是甲基,而R1、R4、R5和R6是氫原子。
19.權(quán)利要求1的衍生物,其中R2和R7是甲基,R3是甲氧基,而R1、R4、R5和R6是氫原子。
20.權(quán)利要求1的衍生物,其中R2和R4是甲氧基,R1、R3、R5和R6是氫原子,而R7是甲基。
21.權(quán)利要求1的衍生物,其中R3是2-羥基乙氧基,R1、R2、R4、R5和R6是氫原子,而R7是甲基。
22.權(quán)利要求1的衍生物,其中R3和R7是甲基,而R1、R2、R4、R5和R6是氫原子。
23.一種甜味劑或諸如具有甜味的食品之類的產(chǎn)品,其中包含至少一種選自權(quán)利要求1的一類衍生物作特效組分的衍生物,所說的甜味劑或產(chǎn)品還可包含用于甜味劑的載體和/或填充劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一類新型的天冬氨?;孽パ苌?包括其鹽),這類衍生物具有優(yōu)良的致甜效果并可用作甜味劑如N-[N-[ 3-(3-甲基-4-羥基苯基)丙基]-L-α-天冬氨?;鵠-L-苯丙氨酸1-甲酯和N-[N-[3-(3-羥基-4-甲氧基苯基)丙基]-L-α-天冬氨酰基]-L-苯丙氨酸1-甲酯;本發(fā)明還提供了一類含這類新型衍生物的優(yōu)良甜味劑等。因此,有可能提供一類尤其在甜度方面優(yōu)于傳統(tǒng)甜味劑的低熱值甜味劑。
文檔編號(hào)C07K5/072GK1296493SQ99804920
公開日2001年5月23日 申請(qǐng)日期1999年3月11日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月9日
發(fā)明者網(wǎng)野裕右, 湯澤和子, 竹本正, 中村良一郎 申請(qǐng)人:味之素株式會(huì)社